TW448142B - New [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics - Google Patents

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TW448142B
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Description

448 1 42 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 發明範圍 2發明係關於醫藥上有用化合物，尤其是[(3_烷氧基_ 笨氧基）-乙基μ二烷胺衍生物，其作爲藥物，尤其麻醉劑 (例如局部麻醉劑），含有這些化合物的醫藥組合物，及 其製造的合成方法β 先前技藝 某些[(4-甲氧基_苯氧基烷基]_二乙胺衍生物在歐洲專 利申4書0 103 252中被稱爲除草劑。並未提議其作爲藥 劑。 從美國專利Ν〇 3,221，〇54得知某些[3_與[(4_烷氧基苯氧 基烷基]•烷基-丙块基與-環丙胺衍生物可用以治療精神 '、名，且[(2,6-一甲氧基-苯氧基）_乙基]_二甲胺在碑國專 利N° 3,205，136中被稱爲抗劑。並爲提議該化合物作爲麻 醉劑。 在法國專利N0 1 173 1S6號中[(4-烷氧基_苯氧基）_乙基]_ 嗎啉與-呱啶衍生物被稱爲局部麻醉劑。而且，在美專利 N°3，105,854及法國特殊藥物專利（FrenchSpedal Medicament patent) N〇 302 M中苯氧基乙胺衍生物包含（3_ 燒氧基-苯氧基）-乙基]-二乙胺衍生物，被稱爲局部麻醉 劑。 然而，仍有需要更有效的麻醉劑化合物β而且特別有 需要可以局部投予至例如皮膚的有效局部麻醉劑。 我們頃發現在’美國專利No3，105,854説明書中並未明確 揭示，但是卻包括在説明書的範圍内之某些化合物，具 -4- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公兹1 -- (請先閱讀背面之注意事項{ (ί寫本頁) -裝.
*1T 線 448 14 2 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 有令人砑異的良好麻醉性質，五尤其可作爲局部麻醉劑 Ο 發明揭示 根據本發明係提供一種式I化合物，
其中 R1表示C3_5烷基；卫 R2與R3獨立表示Ci3烷基； 其限制條件爲當與R3皆表示乙基時，Rl並不表示正_ 丁基，異-丁基或正-戊基； 或其商藥上可接受之鹽（下文中被稱爲，，本發明之化合物„) 藥上可接受之鹽類包括非毒性有機或無機酸加成鹽 ^ 例如’鹽酸鹽’溴化氫，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸 : 乳酸鹽，檸檬酸鹽’苯曱酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸 鹽，二氟醋酸鹽類，及諸如此類。較佳之酸加成鹽類包 含鹽酸鹽類。 本發明 < 化合物亦可含有—個或多個不對稱碳原子， 且因此可以顯示_光學及/或非對映異構現象。可以 知技術（例如’色層分析法或分步結晶）分離全部非斜映 本紙張尺度適用( CNS ) A4規格（21〇X29y公釐）— ----- ----------种本------iT------線 \·. (請先閱貧背面·<·注意事項寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 448 142 A7 , --------B7 五、發明説明（3 ) --- 異構物。可以使用習知技術（例如，分步結晶或取⑹經 由孩化合物之外消旋物或其它混合物之分離作用，離析 各種光學異構物。另外，該所需光學異物可以於不會引 起外消旋作用之條件下，由適當之光學活性起始物質之 反應、或由例如同對掌性酸之衍生作用，繼而由習知方 法（例如，肌C，在梦石上之色層分析法）使非對映異構 衍生物分離而製成。所有立體異構物被包括在本發明之 範園内。 R1 ’ R2與R3烷基可以是直鏈或矣鏈。可·能提及的一般 烷基包含甲基，乙基，正-丙基，異_丙基，正_丁基.，異_ 丁基，正-戊基，及異-戊基，且較佳烷基爲那些其中R2 輿R3皆未表示乙基者。 本發明之較佳化合物爲那些其中Ri表示正-丙基，正_丁 基或正-戊基，R2表示甲基，乙基或異-丙基，且y表示異 -丙基者。本發明之更佳化合物爲那些其中Rl表示正-丙 基或正-丁基，R2表示曱基，乙基或異-丙基，且R3表示異 -两基者。本發明之還更佳化合物爲那些其中…表示正— 丙基或正-丁基，R2表示曱基或乙基，且R3表示異-丙基者 。本發明尤佳化合物爲那些其中Rl表示正-丙基，R2表示 曱基或乙基’且R3表示異-丙基者。本發明之最佳化合物 爲那些其中R1表示正-丙基，R2表示曱基，且R3表示異-丙 基者。 製法 . 根據本發明亦係提供一種製造式I化合物之方法，此方 -6- 本紙張尺度適財目( CNS ) A4規格（2I0X 297公费) ---------^------,訂------# \—/. - - V) (請先閱讀背面之注意事項：W寫本頁) 4481 42 經濟部中央標準局勇工消費合作社印製 A7 ΊΒ7 五、發明説明（4 ) 法包含： (a)例如於高溫（例如回流溫度）下，在適合之有機溶劑（例 如甲苯）存在下，使式II化合物，
其中R1係如上定義，與式III化合物， HN(R2)R3 III - 其中R2與R3係如上定義反應；或 (b)例如於高溫（例如回流溫度）下，在適合之鹼（例如乙醇 納）與適合之有機溶劑（例如乙醇）存在下，使式IV化合物
其中R1係如上定義，與式V化合物，
R2(R3)NCH2CH2Hal V 其中Hal表示Cl，Br或I，而R2及R3係如上定義，或其酸加 成鹽反應。 - 式II化合物可以使用類似在美國專利N。3,105,854中所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） I I n n 裝 II 訂 線 \^/ (請先閲^-背面'5-注意事項(\./寫本頁) 448 142 A7 -<B7 五、發明説明（5 ) 説明之方法，例如經由式IV化合物（係如上文定義）與式 VI，
HalCH2CH2Hal VI 其中Hal係如上文所定義.進行反應而製成。式II化合物 可以用這種方式，例如於或約在室溫下，在雙相溶劑系 統與適當離子對萃取劑存在下製成=該雙相系統所適合 之有機溶劑包含式VI過量烷基二自化物，且適合之離子 對萃取劑包含氫氧化四丁基銨。 式IV化合物係商業上可得，或可以便利地使用已知技 術製成。例如式IV化合物可以例如於高溫（例如回流溫度） 下，在適合之鹼（例如乙醇鈉）與適當之有機溶劑（例如乙 醇）存在下，經由間苯二酚與式VII化合物，
RiHal VII 其中Hal與R1係如上定義進行反應而製成。 式III，V，VI及VII化合物係商業上可得，或使用已知 技術得到。 本發明之化合物可以使用習知技術，從其反應混合物 離析出來。 醫學及醫藥用途 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項'"』:"本頁) 本發明化合物之所以有用，係因爲它們具有藥理活性 。因此被稱爲藥劑。 根據本發明之另一方面係提供一種如上定義.之式I化合 物或其醫藥上可.接受之鹽，作爲藥劑。 尤其，本發明之化合物具有例如在下述試驗中所説明 ，8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） 448142 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —<B7 五、發明説明（6 ) 的麻醉劑性質。因此’它們可作爲麻醉劑，尤其是局部 麻醉劑，及特別是局部性應用之局部麻醉劑， 因此，本發明之化合物可用以治療疼痛（包含局部性的 疼痛）〇 醫藥調配物 本發明之化合物通常可以被非經腸的投予，尤其以含 有呈醫藥上可接受之劑量型式之有效成份之醫藥調配物 型式局部性的投予。 我們較喜歡局部性地投予至皮膚之用藥法。 可能提及的本發明化合物局部投予至皮膚的用藥方式 ’包含乳液’乳劑’外用藥水，軟膏，及皮膚貼藥。含 .有可局邵用藥之本發明化合物之組合物可以包含其它一 瓜在醫藥活性化合物之胃腸外給藥中所使用之成份。 根據本發明之另一方面，因此係提供一種醫藥調配物 ’其包含與醫藥上可接之佐劑’稀釋劑或載劑混合之式I 化合物（係如上文定義）或其醫藥上可接受之鹽。 包含本發明化合物之調配物可以經由本質上已知之技 術製成。通常該製劑含有〇·5與15重量％之間的有效物質 ’更準確地説介於5與1 〇重量％之間。 根據本發明之另—方面，係提供一種治療疼痛之方法 ，此方法包括將治療上有效量之式j化合物（係如上定義） 或其醫藥上可接受之鹽投予患有或易感染疼痛之人。 本發明之化合.物具有可以局部性敷用至無傷的皮膚上 之優點’且亦具有比在先前技藝中已知的化合物還快之 本紙張尺度適h ( CNS ) 格⑺Gx29;公澄j (請先閣讀背面之注意事項-^/寫本頁) 裝- 訂 448 1 42 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 :B7 五、發明説明（7 ) 作用開始及較長的持續期。
生物學試驗 試驗A 在天竺鼠中之局部麻酔法 根據類似從藥理學與實驗治療雜誌（j. Pharmacol. Exp. Ther.) 85, 78(1945)中得知之方法，應用局部麻醉劑之脂 類調配物來研究在天竺鼠之無傷皮膚的咬合時之局部麻 醉法與止痛法，且詳細於下。 使用除髮藥（Opilca® ; Hans Schwarzkopf GmbH， Hamburg, Germany)除去雄性天竺鼠（Dimkin-Hartley種；重 量範園300至400克）背部之毛髮。以肥皂水沖洗無毛光滑 的皮膚，且在進一步實驗前，在枱燈下，將該動物放在 籠裡約2小時。 使用套管（22G ; Kifa，無尖端）或凡弗瑞絲纖維（von Frey filament)(4.74 ; Semmes-Weinstein壓力觸覺測量計刺 該動物背部之皮膚以引出顫.搐反應。在薄塑膠杯（4.5厘 米2)中，以試驗調配物浸透一張圓形網（〗至8層），且敷用 至該動物背部中間。然後以自動性繃帶（FixomuU® ; bdF Beirsdorf AG，Hamburg’，Germany)蓋住該杯，接著該咬合 處最後經彈性繃帶保護。2組，各試驗調配物使用3或6隻 動物。 在除去裝配前，該區域經處理至高15分鐘。接著該已 處理區經薄紙擦栻’然後檢查局部刺激之徵象。於恆廢 下’以套管或von Frey絲’在不同的位置刺已經與該調配 -10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝- 訂 443142 A7 .¾ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 物接觸之皮膚6次，且記下有無顫搐反應。於5分鐘的規 則間隔重覆此種程序。 不會引起反應的扎刺次類係表示感覺麻醉法或無痛法 之程序。在實際接觸時間後之麻醉法/無痛法百分比係以 扎刺總數百分比之不致引起反應的扎刺總數表示。 實例
起始物質 實例A 3 -(正-丙氧基）-酚 添加鈉（11.5克，0.5莫耳）至乙醇（500毫升）中，而製成 乙醇鈉溶液。添加間苯二酿' (55克；〇. 5莫耳）至該已授拌 形成之溶液中’半小時後，接著添加正-丙基溴（67.5克； 〇 55莫耳）。然後使反應混合物加熱至回流3小時。當冷卻 時，經由過濾除去所形成之鹽，且使溶劑蒸發。在稀氫 氧化鈉水溶液與醚之間搖動殘留物。該醚相經稀氫氧化 鈉水溶液萃取，且使用稀鹽酸水溶液中和已化合之水相 。已沉澱之產物經醚萃取，經水洗滌，且在硫酸鎂上乾 燥。蒸發後，使用甲苯：二異丙醚（2:1)作爲溶離劑，在矽 膠上使殘留物經色層分析，以產生如油（93%純度）之標题 化合物27.4克（36%)。該標題化合物進—步經由蒸餾純化 〇 沸點 118-12(TC (6 毫米 Hg) MW=152 (GC-MS) 本纸張尺度適用中國囯家操準（CNS ) A4規格（2!OX 297公釐） -1 I I— n I !裝—! ί I I 訂—— n (請先閱it·背面t注意事項寫本頁) 8 4 4 ;t 42 A7 "B7 五、發明説明（9
實例B 3 -(正-丁氧基）驗 根據以上實例A所述及之方法，從間笨二酚（5s克；〇.5 莫耳）與正-丁基苯製成（75.4克；〇·55莫耳），以產生如油 (92%純度）之標題化合物32.4克（39°/〇)。 沸點148Ϊ (12毫米Hg) MW=166 (GC-MS)
實例C 3-(正-戊氧基）酉分 根據以上實例A所述及之方法，從間笨二酚（55克；〇.5 莫耳）與正-戍基溴製成（S3.1克；〇.55莫耳），以產生如油 (9 2 %純度）之標題化合物3 6. 〇克（4 0 % )。 沸點 128-13 TC (5 毫米 Hg) MW=180 (GC-MS)
實例D 1-(2 -溴乙氧基）-3 -正-丙氧基茉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 添加3-(正-丙氧基）酚（15.2克；0.1莫耳；從上述實例A 製得）之1，2-二溴乙烷（100毫升；1，16莫耳）溶液至硫酸氫 四丁基銨（34克；0.1莫耳）與氩氧化鈉（8,〇克；〇.2莫耳）之 水溶液（100毫升）中。激烈攪拌該混合物，同時以半小時 一滴滴添加50%氫氧化鈉水溶液（33毫升）。然後持續授掉 —小時。分離有機相，經水洗滌，且在硫酸鎂上乾澡.。 該溶劑被蒸發，，且殘留物經二乙醚（15 〇毫升）處理。經由 過濾除去已沉澱之鹽，且該二乙醚蒸發·使殘留物蒸麵， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 448 142 A7 _ '"B7 五、發明説明（1〇 ) 以產生如油（97%純度）之標題化合物14.0克（54%)。 沸點 1I2-115T (0.05 毫米 Hg) MW=259 (GC-MS)
實例E W2 -溴乙氧基）-3 -正-丁氧基苯 以類似以上實例D所述及之方法，從3-(正-丁氧基）醇 (16.6克；0.1莫耳；得自上述實例B)與1,2-二溴乙烷（1〇〇 毫升；1.16莫耳）製成。加工整理後，使用二異丙醚作爲 溶離劑，在矽膠上使殘留物經色厚分析。使所形成的油 蒸餾，以產生如油之標題化合物23_1克（85%)、接著使該 化合物晶化（98%純度）。 沸點 105-108°C(0.01 毫米 Hg) 熔點 32-34X： MW=273 (GC-MS)
實例F 1-(2 -漠乙氧基）-3 -正-戊氧基苯 根據以上實例E所述及之方法，從3-(正-戊氧基）酚〇8_0 克；0.1莫耳；得自上述實例C)與1,2-二溴乙燒（100毫升 ;1.16莫耳）製成。加工整理後，使用二異丙醚作爲溶離 劍，在碎膠上使殘留物經色層分析，以產生如油之標題 化合物26· 1克（91%)，接著使該化合物晶化（96%純度）。 MW=287 (GC-MS) -13 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公楚） (请先閲讀背&之注意事項本育)
裝I 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 448 ΐ 42 Α7 _ < 1 ___ _____ Β7 ..丨 _ * _ _ 五、發明説明（”）
製備式I化合物之一般方法 方法A 3 -烷氧基酚類之胺基乙烷| 經由添加鈉（2.3克；0.1莫耳）至乙醇中（1〇〇毫升；163莫 耳）製成乙醇鈉溶液。添加適合之3·烷氧基紛（〇 〇5莫耳； 得自上述實例A至C)至所形成之溶液中，半小時搜拌後 ’接著添加適當之2-二烷基胺乙基氯鹽酸鹽（〇〇5毫莫耳） ’在那裡使該反應混合物於回流下加熱丨與10小時之間。 一旦冷卻時，經由過濾除去所形成之鹽，且使溶劑蒸發 。使殘留物溶解在過量稀鹽酸中’且使該酸溶液經二乙 醜萃取。然後該溶液經稀氫氧化鈉鹼化，該產物經二乙 醇萃取’且使萃取物在碳酸鉀上乾燥。該產物在眞空中 經蒸餾純化。
方法B 1_- ( 2 -溴乙氧基）-烷氣某苽泛妝化. 於回流下，使1-(2-溴乙氧基）_烷氧基苯（〇 〇4莫耳；得 自上述實例D至F)與適當胺（0.12莫耳）在曱苯（80毫升）中 之混合物加熱50與1000小時之間，或在壓熱器中加熱至 110°C 7小時。冷卻後，經由過濾除去所形成之鹽，且蒸 發該溶劑。使殘留物溶解在過量稀鹽酸中，且該酸溶液 經二乙醚萃取。然後該溶液經稀氫氧化鈉鹼化，產物經 二乙链萃取’且使萃取物在碳酸鉀上乾燥。該產物在眞 空中經蒸餾純化-。 -14- 尺度適用中國國家;^ ( CMS > Α4現格（21GX297^釐) I---------种衣------、玎------綠 (·>.· · {請先聞t背面^/注_項|;^寫本頁) 448142 A7 -rf.> * B7 五、發明説明（12 實例1至9 •式I化合物 以下式I化合物係根據上述一般方法所製成： 異丙基-甲基-正-丙氧基-苯氧基）-乙基]-胺（實例1); 乙基-異丙基正-丙氧基-苯氧基）-乙基]••胺（實例2); 二乙基-[2-(3-正、丙氧基-苯氧基）_乙基]_胺（實例3); 二乙基-0(3-正-兩氧基-苯氧基）_乙基]_胺（實例4); 異丙基-甲基-[2-(3-正-丁氧基-苯氧基）_乙基]_胺（實例5); 乙基-異丙基-[2-(3_正_丁氧基_苯氧基）_乙基]_胺（實例6); 二異丙基-[2-(3-正-丁氧基-苯氧基）_乙基卜胺（實例7) 乙基-異丙基-[2-(3_正-戊氧基_苯氧基）·乙基]_胺（實例8); 及 一異丙基-[2-(〇-正_戊氧基_苯氧基）_乙基卜胺（實例9)。 所使用之方法，反應時間，產率及特性資料之詳述提 供在下表I中。 實例1 0 實例1至9之化合物全部皆在上述試驗a中試驗，真使 用15分鐘接觸時間，發現具有ι〇〇%麻醉性/無痛 一錆先閱讀背面之注意事項广令寫本莨) 装. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 4 4 2 4
7 7 A B 五、發明説明（13) 表I 實例 R1 R2 R3 方法 反應時間 (小時） 產率 (%) 沸點(°C) (毫米Hg) 1 C3H7 ch3 CH(CH3)2 B 71 73 106-109 (0.02) 2 c3h7 c2h5 CH(CH3)2 B 120 66 119420(0.05) 3 c3h7 CH(CH3)2 CH(CH3)2 A 5 62 132-136 (0.08) 4 c3h7 c2h5 c2h5 A η J 35 104-107 (0.02) 5 ch3 CH(CH3)2 B 7ι 78 114-117(0.01) 6 QHg c2h5 CH(CH3)2 B 138 72 131-134(0.05) 7 CH(CH3)2 ch(ch3)2 A 2.5 67 134-138 (0.04) 8 c5hu c2h5 CH(CH3)2 B 3.5 77 137-140 (0.06) 9 C5Hu CH(CH3)2 CH(CH3)2 B 476 58 135-138 (0.02) 1在壓氣器中 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項灰：.寫本頁)

Claims (1)

  1. 448142 第85112594號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（9〇年5月） 六pr申讀專利範谨 葡充 L -種衫整皮膚用作為局部麻醉劑之幻化
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1表示丙基；且 R2代表甲基，乙基或異丙基； 及R3代表異丙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2. —種於完整皮膚作為局部麻醉劑之醫藥组合物，其包 括根據申請專利範園第1項化合物，其係選自由 異丙基-甲基-[2-(3-正-丙氧基-苯氧基）_乙基]， 乙基-異丙基-[2-(3-正-丙氧基-苯氧基）_乙基_]_胺， 一異丙基-[2-(3-正-丙乳基-苯氧基）_乙基]、胺所組成之 群。 * 根據申請專利範圍第1項所定義之式I化合物，或其醫藥 上可接受之鹽，其係用為藥费!I。 4. 根據申請專利範圍第i項所定義之式I化合物，或其醫藥 上可接受之鹽，係用於治療疼痛。 5. 根據申請專利範圍第2項所定義之醫藥组合物，其係用 於治療疼痛。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) M現格（210X297公釐） I —r H -裝 II - 訂·~ "· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448142 第85112594號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（9〇年5月） 六pr申讀專利範谨 葡充 L -種衫整皮膚用作為局部麻醉劑之幻化
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1表示丙基；且 R2代表甲基，乙基或異丙基； 及R3代表異丙基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2. —種於完整皮膚作為局部麻醉劑之醫藥组合物，其包 括根據申請專利範園第1項化合物，其係選自由 異丙基-甲基-[2-(3-正-丙氧基-苯氧基）_乙基]， 乙基-異丙基-[2-(3-正-丙氧基-苯氧基）_乙基_]_胺， 一異丙基-[2-(3-正-丙乳基-苯氧基）_乙基]、胺所組成之 群。 * 根據申請專利範圍第1項所定義之式I化合物，或其醫藥 上可接受之鹽，其係用為藥费!I。 4. 根據申請專利範圍第i項所定義之式I化合物，或其醫藥 上可接受之鹽，係用於治療疼痛。 5. 根據申請專利範圍第2項所定義之醫藥组合物，其係用 於治療疼痛。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) M現格（210X297公釐） I —r H -裝 II - 訂·~ "· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
TW085112594A 1995-10-27 1996-10-15 New [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics TW448142B (en)

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