UA120926C2 - Спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення - Google Patents

Спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення Download PDF

Info

Publication number
UA120926C2
UA120926C2 UAA201609908A UAA201609908A UA120926C2 UA 120926 C2 UA120926 C2 UA 120926C2 UA A201609908 A UAA201609908 A UA A201609908A UA A201609908 A UAA201609908 A UA A201609908A UA 120926 C2 UA120926 C2 UA 120926C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
cells
antibodies
combination
snor
Prior art date
Application number
UAA201609908A
Other languages
English (en)
Inventor
Парул Доші
Парул Доши
Original Assignee
Янссен Байотек, Інк.
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байотек, Інк., Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Інк.
Publication of UA120926C2 publication Critical patent/UA120926C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4612—B-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
    • A61K39/4622—Antigen presenting cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001126—CD38 not IgG
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування суб’єкта, який має СD38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до CD38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (CHOP), де антитіло до CD38 індукує знищення клітин, які експресують CD38, in vitro шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції in vitro ферментативної активності CD38.

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується способу лікування суб'єкта, який має СОЗ3З8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СО38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ38, /л мМто шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції /л м/о ферментативної активності СОЗ8. : 3000 4 «аве Контропе Ще : «ве Дараетумумай і і «а НОВ т ! «в ВАнНОР Шо Й - іш на ІННО даратумумає 1; . :
ЩЕ 0 нею ВАСНО Р двратумуюмай | і т ож 2000 4 й р и ши» ож Н зд Н ше | ти , щ в 1000 4 . І я щ-Н ! : : де пд у Долю і ! вк Я ост ник ЧК и ееівнюноддеютянн ! о 14 28 42 де !
День :
Фіг. 1А
Види комбінованої терапії з застосуванням антитіл до сазв
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується видів комбінованої терапії з застосуванням антитіл до СОЗ8.
Рівень техніки
СО038 являє собою багатофункціональний білок, який виконує функцію в опосередкованій рецепторами адгезії й передачі сигналів, а також опосередковує мобілізацію кальцію через його ектоферментативну активність, каталізуючи утворення циклічної АДФ-рибози (ЦАДФР) і
АДФР. СО38 опосередковує секрецію цитокінів, активацію й проліферацію лімфоцитів (Гипаго еї аї., У Іттипоїод 145:2390-6, 1990; Тетогві еї аї., Се! 771-80, 1981; Сиве еї аї., Майте 398:70-3, 1999|. За допомогою своєї глікогідролазної активності щодо НАД СОЗ38 також регулює позаклітинні рівні НАД", залучені до модулювання компартменту регуляторних Т- клітин (Аагіоисі еї аї!., 14:1284-92, 2012; Спіагиді еї а!І., Маште Немівемув 12:741-52, 20121). На додаток до передачі сигналу за допомогою Са? опосередкована СО38 передача сигналу відбувається шляхом перехресної взаємодії з комплексами антиген-рецептор на Т- і В- клітинах або інших типах рецепторних комплексів, наприклад на молекулах головного комплексу гістосумісності (МНС), включаючи СОЗ8, з декількома клітинними відповідями, а також з перемиканням і секрецією Ідс1.
СО38 являє собою трансмембранний глікопротеїн І типу, який експресується на гемопоетичних клітинах, таких як медулярні тимоцити, активовані Т- і В-клітини, "спочиваючі"
МК-клітини й моноцити, лімфобласти зародкового центра лімфатичного вузла, плазматичні В- клітини, внутрішньофолікулярні клітини й дендритні клітини. Частина нормальних клітин кісткового мозку, певні клітини-попередники, а також клітини пуповини є СОЗ8-позитивними.
На додаток до лімфоїдних клітин попередників СОЗ8 також експресується в еритроцитах і тромбоцитах, його експресія також зустрічається в деяких твердих тканинах, таких як кишечник, головний мозок, передміхурова залоза, кістки й підшлункова залоза. Експресія в зрілих "спочиваючих" Т- і В-клітинах не обмежується поверхневим СОЗ8.
СОЗ38 також експресується під час різних злоякісних гематологічних захворювань, включаючи множинну мієлому, лейкози й лімфоми, такі як В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз, Т- і В-клітинний гострий лімфоцитарний лейкоз, макроглобулінемію
Вальденстрема, первинний системний амілоїдоз, лімфому 3 клітин зони мантії, пролімфоцитарний/промієлоцитарний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, фолікулярну лімфому, лімфому Беркітта, лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів (ВГЛ), лейкоз із МК-клітин і лейкоз із плазматичних клітин. Експресія СОЗ8 описана для епітеліальних/ендотеліальних клітин різного походження, включаючи залозистий епітелій передміхурової залози, острівцеві клітини підшлункової залози, епітелій проток у залозах, включаючи привушну залозу, клітини бронхіального епітелію, клітини яєчка, яєчників і епітелію пухлин аденокарциноми ободової й прямої кишки. Інші захворювання, де може бути залучена експресія СЮОЗ38, включають, наприклад, бронхоепітеліальні карциноми легенів, рак молочної залози (що розвинувся зі злоякісної проліферації епітеліальної вистилки проток і часточок молочної залози), пухлини підшлункової залози, що розвинулися з р-клітин (інсуліноми), пухлини, що розвинулися з епітелію кишечнику (наприклад, аденокарцинома й карцинома лускових клітин), карциному передміхурової залози, семіноми в яєчках і ракові захворювання яєчників. У центральній нервовій системі СОЗ38 експресуються нейробластомами.
В-клітинні злоякісні новоутворення можуть виникати в усіх лімфоїдних тканинах, де зазвичай виробляються В-клітини. У більшості пацієнтів із В-клітинними злоякісними новоутвореннями спочатку діагностують захворювання із залученням кісткового мозку або лімфатичних вузлів. У разі залучення кісткового мозку трансформовані В-клітини часто циркулюють через кров і стають широко розповсюдженими в усіх периферичних лімфоїдних тканинах. Однак В-клітинні злоякісні новоутворення можуть також виникати в деяких нелімфоїдних тканинах, таких як щитоподібна залоза, шлунково-кишковий тракт, слинні залози й кон'юнктива.
Добре відомі В-клітинні злоякісні новоутворення включають В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому з клітин зони мантії, лімфому Беркітта, фолікулярну лімфому, дифузну
В-великоклітинну лімфому, множинну мієлому, ходжкінську лімфому, волосатоклітинний лейкоз, первинну ексудативну лімфому й неходжкінську лімфому (НХЛ), пов'язану зі СНІД. В- клітинні злоякісні новоутворення становлять більш ніж 85 95 від діагностованих лімфом.
НХЛ являє собою широку класифікацію лімфом, які походять з лімфатичної системи, коли лімфоцити (В-клітини або Т-клітини) стають злоякісними й відбувається їхня безконтрольна (610) проліферація з утворенням пухлинної маси. Загалом НХЛ охоплює приблизно 30 різних підтипів лімфом із варіюванням фенотипів і прогнозів. За прогнозами до 2019 р. захворюваність
НХЛ у найбільших розвинутих країнах досягне більше 140000 випадків.
Дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ) є найбільш поширеним агресивним підтипом
НХЛ, що становить 30-40 95 від лімфоїдних злоякісних новоутворень і охоплює біологічно й клінічно різноманітну низку захворювань. Під час досліджень профілів експресії генів було запропоновано розділити ДВВКЛ на дві групи (на основі профілів експресії генів); ці групи відомі як лімфоми, пов'язані з В-клітинами зародкового центра (СВ), і лімфоми з активованими В- клітинами (АВС).
Стандарт медичної допомоги для лікування ДВВКЛ зазвичай називають СНОР (комбінація циклофосфаміду, гідроксидаунорубіцину (доксорубіцину), вінкристину й преднізону) або БК-
СНОР (комбінація антитіла до СО2О ритуксимабу й СНОР). Крім того, після ремісії може бути розглянута трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.
Незважаючи на існуючі варіанти лікування, показник 5-річної виживаності в межах груп високого ризику агресивної НХЛ може становити лише 30 95. Таким чином, існує необхідність у ефективних видах лікування й комбінованих видах лікування НХЛ і В-клітинних злоякісних новоутворень.
Суть винаходу
Одним варіантом втілення винаходу є спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СОЗ8.
Короткий опис рисунків
На Фіг. 1А продемонстровано ефективність даратумумабу в моделі дифузної В- великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), отриманої від пацієнта, як єдиного препарату або в комбінації з протоколом хіміотерапії СНОР або К-СНОР. Після резекції пухлини ДВВКЛ імплантували бежевим мишам лінії 5СІЮ. Лікування розпочинали після досягнення пухлиною об'єму приблизно 125-250 мм3. Даратумумаб вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів. СНОР ї К-СНОР (крім преднізону) вводили один раз на день 0, а преднізон вводили на дні 0-4 з використанням наступних схем: СНОР: (циклофосфамід (СТХ): 30 мг/кг в/в; доксорубіцин: 2,5 мг/кг в/в; вінкристин: 0,4 мг/кг в/в); преднізон: 0,15 мг/кг п/о; В-
СНОР: ритуксимаб 20 мг/кг в/о ДЕНЬ 0. Об'єм пухлини вимірювали кожні три дні. На осі У представлено об'єм пухлини ж стандартна похибка.
На Фіг. 18 продемонстровано середній час виживання, нанесений на графік залежно від кількості днів після інокуляції пухлини з дослідження, зображеного на Фіг 1А.
На Фіг. 2 продемонстровано ефективність даратумумабу в доклінічній моделі неходжкінської лімфоми як єдиного препарату або в комбінації з СНОР. Мишам лінії МОЮ ЗСІО імплантували 2 х 105 клітин МАМАГМУА у матригелі, і після того, як розмір основної пухлини досягав приблизно 189 мм3, розпочинали лікування. Даратумумаб вводили в дозі 10 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів. СНОР вводили щодня на дні 0-5 із застосуванням наступних доз: циклофосфамід (СТХ): 5 мг/кг в/в; доксорубіцин: 0,5 мг/кг в/в; вінкристин: 0,08 мг/кг в/в, преднізон: 0,03 мг/кг п/о. Об'єм пухлини вимірювали кожні три дні. На осі ХУ представлено об'єм пухлини х стандартна похибка.
На Фіг. 3 продемонстровано ефективність даратумумабу в доклінічній моделі ДВВКЛ як єдиного препарату або в комбінації з СНОР. Мишам лінії МОЮ ЗСІО імплантували 5 х 105 клітин
ЗИ-ОНІ-6, і після того, як розмір основної пухлини досягав приблизно 154 ммУу, розпочинали лікування. Даратумумаб вводили в дозі 10 мг/кг один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів.
СНОР вводили щодня на дні 0-5 із застосуванням наступних доз: циклофосфамід (СТХ): 5 мг/кг в/в; доксорубіцин: 0,5 мг/кг в/в; вінкристин: 0,08 мг/кг в/в, преднізон: 0,03 мг/кг п/о. Розмір пухлини наносили на графік як середнє хх стандартна похибка.
На Фіг. 4 продемонстровано ефективність даратумумабу в моделі дифузної В- великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), отриманої від пацієнта, у комбінації з СНОР або К-СНОР, який вводять одночасно або послідовно до дня 45 дослідження. Даратумумаб вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень протягом трьох тижнів на день 0 або на день 7. СНОР (крім преднізону) вводили один раз на день 0, а преднізон вводили на дні 0-4 з використанням наступних схем: СНОР: (циклофосфамід (СТХ): 30 мг/кг в/в; доксорубіцин: 2,5 мг/кг в/в; вінкристин: 0,4 мг/кг в/в); преднізон: 0,15 мг/кг п/о. Ритуксимаб вводили в дозі 20 мг/кг в/о на (610) день 0 або на день 7. Розмір пухлини наносили на графік як середнє ж стандартна похибка.
СМТО3930: ізотипний контроль. Значення в дужках указують на день введення дози. Дані представляють результати поточного дослідження на день 44.
На Фіг. 5 продемонстровано ефективність даратумумабу в моделі ДВВКЛ, отриманої від пацієнта, у комбінації з СНОР або К-СНОР, який вводять одночасно або послідовно до дня 101 дослідження. Дозування відповідає наведеному на Фіг. 4. Розмір пухлини наносили на графік як середнє ж стандартна похибка. СМТОЗ3930: ізотипний контроль. Значення в дужках указують на день введення дози. Статистичні відмінності об'єму пухлин визначали, використовуючи двосторонній однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА з наступним виконанням тесту множинних порівнянь Даннета для порівняння груп, яких лікують одним агентом, з контролем і груп, яких лікують комбінаціями агентів, зі стандартним агентом. " Р « 0,05 порівняно з контрольною групою, Ї Р « 0,05 порівняно з СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон); ДВВКЛ - дифузна В-великоклітинна лімфома. ІГХ - імуногістохімія; в/в - внутрішньовенно; в/о - внутрішньоочеревинно.
Детальний опис винаходу "СО38" відноситься до білка СО38 людини (синоніми: АДФ-рибозилциклаза 1, цАДФР- гідролаза 1, циклічна АДФ-рибоза-гідролаза 1). СО38 людини має амінокислотну послідовність, наведену в 5ЕО ІЮ МО: 1
У контексті цього документа термін "антитіла" використовується в широкому значенні й включає молекули імуноглобуліну, у тому числі поліклональні антитіла, моноклональні антитіла, у тому числі мишачі, людські, адаптовані до людини, гуманізовані й химерні моноклональні антитіла, фрагменти антитіл, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, димерні, тетрамерні або мультимерні антитіла й одноланцюгові антитіла.
Імуноглобуліни можна віднести до п'яти основних класів, а саме ІдА, дО, І9ЗЕ, Ідс і ом, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів. (ДА й дО додатково поділяють на ізотипи ІдА:, ІдАг, даси, ІДС», ІдСз ії дя. Легкі ланцюги антитіл будь- якого виду хребетних можна віднести до одного з двох чітко відмінних типів, а саме каппа (Кк) і лямбда (ХА), на основі амінокислотних послідовностей їхніх константних доменів.
Термін "фрагменти антитіл" відноситься до частини молекули імуноглобуліну, яка зберігає антигензв'язуючий сайт важких ланцюгів і/або легких ланцюгів, наприклад області, що визначають комплементарність важких ланцюгів (НСОК) 1, 2 ії 3, області, що визначають комплементарність легких ланцюгів (СО) 1, 2 і 3, варіабельну область важких ланцюгів (МН) або варіабельну область легких ланцюгів (МІ). Фрагменти антитіла включають фрагмент Раб, одновалентний фрагмент, що складається з доменів МІ, МН, Сі і СНІ; фрагмент Е(аб)», двовалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язаних дисульфідним містком у шарнірній ділянці; фрагмент Ба, що складається з доменів МН ії СНІ; фрагмент Ем, що складається з доменів МІ. і МН єдиного плеча антитіла; фрагмент доменного антитіла ЗАБ (Мага еї а!І., Майте 341:544-546, 1989), який складається з домену УН. Домени МН і МІ можуть бути сконструйовані й зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, де домени УН/Л/І. паруються внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і Мі експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл з утворенням одновалентного антигензв'язуючого сайту, наприклад одноланцюговим Ем (5ЗсЕм) або діатілом; описані, наприклад, у (міжнародних патентних публікаціях МоМо МУО1998/44001, ММО1988/01649, УУО1994/13804 ії УМО1992/01047). Ці фрагменти антитіл отримують з використанням добре відомих фахівцям у цій галузі способів, і проводять скринінг цих фрагментів на корисність у такий самий спосіб, що й для повнорозмірних антитіл.
Фраза "виділене антитіло" означає антитіло або фрагмент антитіла, який по суті не містить інших антитіл, що мають відмінні антигенні властивості (наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язується з СЮОЗ38). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8 людини, може мати перехресну реактивність до інших антигенів, таких як ортологи людського СОЗ38, наприклад СОЗ8 Масаса їазсісціагі5 (яванського макака). Крім того, виділене антитіло може по суті не містити іншого клітинного матеріалу й/або хімічних речовин.
Варіабельна область антитіла складається з області "каркаса", що переривається трьома "антигензв'язуючими сайтами". Антигензв'язуючі сайти визначають з використанням різних термінів, таких як області, що визначають комплементарність (СОК), три у МН (НСОМКІ1, НСОКМК2,
НОСОК) і три у МІ (І СОМ1, І СОК2, І СОМ), на основі варіабельності послідовностей (Ми апа
Кабаї У) Ехр Меа 132:211-50, 1970; Кабаї евї а! Зедиепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, Бій
Е4Я. Рибіїс Неанй 5егмісе, Маїйопаї Іпзійшез ої Неакй, Веїйезаа, Ма., 1991) або "гіперваріабельні області", НМЕ або НУ, три у МН (НІ, Н2, НЗ) і три у МІ (11, 12, ІЗ), відносяться до областей (610) варіабельних доменів антитіл, які мають гіперваріабельну структуру за визначенням СпПоїпіа і
І езк (Споїніа апа І е5К Мої! Віо! 196:901-17, 1987). Інші терміни включають "ІМОТ-СОВ" (І еїтапс еї аі., Оєм Сотрагаї Іттипо!ї 27:55-77, 2003| і "використання залишку, який визначає специфічність" (ЗОКІ) |АІтадго, Мої Кесодпії 17:132-43, 2004|. Міжнародна база даних
ІпМипосСепетТісз (ІМОеТ) ІпЕр://млим.ітогСого| пропонує стандартизовану нумерацію й визначення антигензв'язуючих сайтів. Відповідність між визначеннями СОК, НМУ і ІМОСТ описана в публікації (еїтапс еї аІ., Оем Сотрагаї Іттипої! 27:55-77, 20031.
У контексті цього документа "залишки Споїйіа" є залишками Мі і МН антитіл, пронумерованих відповідно до А!-І агікапі |А1-І агіКапі єї а!., У Мої Віо! 273:927-48, 1997). "Каркас" або "каркасні послідовності" -- це інші послідовності варіабельної області, крім тих, які визначено як антигензв'язуючі сайти. Оскільки антигензв'язуючі сайти можна визначити за допомогою різних термінів, як описано вище, точна амінокислотна послідовність у каркасі залежить від того, як визначено антигензв'язуючий сайт. "Гуманізоване антитіло" стосується антитіла, у якому антигензв'язуючі сайти отримані з видів не людського походження, а каркаси варіабельної області отримано з послідовностей імуноглобуліну людини. Гуманізовані антитіла можуть включати заміщення в областях каркасів, так що каркас може не бути точною копією експресованого людського імуноглобуліну або генних послідовностей зародкової лінії. "Адаптовані до людини" антитіла або "адаптовані до каркаса людського походження" антитіла (НЕА) стосуються гуманізованих антитіл, адаптованих згідно зі способами, описаними в (публікації патенту США Мо 052009/0118127)|. Адаптовані до людини антитіла гуманізують шляхом відбору акцепторних каркасів людини на основі максимальної схожості СОК і ЕК, сумісності довжини й схожості послідовностей петель СОКІ і СОКО2 і частини петель СОКЗ легкого ланцюга.
Термін "людське антитіло" означає антитіло, що має варіабельні області важкого й легкого ланцюгів, у яких каркас і антигензв'язуючі сайти отримані з послідовностей людського походження. Якщо антитіло містить константну область, цю константну область також отримують із послідовностей людського походження.
Людське антитіло містить варіабельні області важкого або легкого ланцюга, які "отримані з" послідовностей людського походження, якщо варіабельні області антитіла отримують із системи, в якій використовуються гени імуноглобулінів зародкової лінії людини або перебудованих імуноглобулінів. Такі системи включають бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фагові, і трансгенних тварин не людського походження, наприклад мишей з локусами імуноглобуліну людини, як описано в цьому документі. Людське антитіло може містити амінокислотні відмінності порівняно з послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну внаслідок, наприклад, природних соматичних мутацій або навмисного введення заміщень у каркасні або антигензв'язуючі сайти.
Зазвичай амінокислотна послідовність людського антитіла щонайменше приблизно на 80 95, 81 Фо, 82 95, 83 У, 84 95, 85 У, 86 95, 87 У, 88 95, 89 У, 90 Ус, 91 У, 92 Ус, 93 У, 94 Ус, 95 У, 96 9, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентична амінокислотній послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну. У деяких випадках людське антитіло може містити консенсусні каркасні послідовності, отримані з аналізу людської каркасної послідовності, наприклад, як описано в (публікації Кпаррік еї аї., У Мої Віо! 296:57-86, 20001, або синтетичну НСОКЗ, введену в бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фагові, наприклад, як описано в (публікації ОПі єї аї., У Мої Віо!ї 397:385-96, 2010 і міжнародній патентній публікації Мо УМО2009/0854621. Антитіла, у яких антигензв'язуючі сайти отримано з видів не людського походження, не включені у визначення терміну "людське антитіло".
Виділені гуманізовані антитіла можуть бути синтетичними. У той час, як людські антитіла отримують із послідовностей людського імуноглобуліну, вони можуть бути отримані з використанням таких систем, як фаговий дисплей, що включає синтетичні СОР. і/або синтетичні каркаси, або можуть піддаватись мутагенезу іп мйго, щоб покращити властивості антитіл, що призводить до отримання антитіл, які не існують у природі в репертуарі зародкової лінії антитіл людини іп мімо.
У контексті цього документа термін "рекомбінантне антитіло" включає всі антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені заснованими на рекомбінації способами, такі як антитіла, виділені з організму тварини (наприклад, миші), що є трансгенною або трансхромосомною для генів імуноглобуліну людини, або з гібридоми, отриманої від неї (додатково описано нижче), антитіла, виділені з клітини-хазяїна, трансформованої для експресії антитіла, антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки антитіл, і антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені будь-якими іншими способами, які включають 10) сплайсинг послідовностей генів імуноглобуліну людини з іншими послідовностями ДНК, або антитіла, отримані іп мйго з використанням обміну Раб-фрагментів, наприклад біспецифічні антитіла.
У контексті цього документа термін "моноклональне антитіло" стосується препарату молекул антитіл одномолекулярної композиції. Композиція моноклональних антитіл демонструє одну специфічність і афінність зв'язування з конкретним епітопом або, у разі біспецифічного моноклонального антитіла, подвійну специфічність зв'язування з двома різними епітопами.
У контексті цього документа термін "епітоп" означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних і гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних іМабо несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопу амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті складання білкової молекули.
Термін "різновид" у цьому документі стосується поліпептиду або полінуклеотиду, який відрізняється від еталонного поліпептиду або еталонного полінуклеотиду однією або більшою кількістю модифікацій, наприклад заміщень, інсерцій або делецій.
Термін "синергія" "синергізм" або "синергічний" означає, що спостерігається більший ефект, ніж очікуваний адитивний ефект комбінації.
У контексті цього документа термін "у комбінації з" означає, що описані два або більше терапевтичні засоби можна ввести суб'єктові разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку.
Терміни "лікувати" або "лікування" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів, метою яких є попередження або вповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такого як розвиток або поширення пухлини або пухлинних клітин. Сприятливі або бажані клінічні результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які можна виявити або не можна виявити. "Лікування" також може означати збільшення тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя суб'єкта за відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають тих, у кого вже є патологічний стан або порушення, а також тих, хто має схильність до такого патологічного стану або порушення, або тих, у кого патологічний стан або порушення необхідно попередити. "Інгібує ріст" (наприклад, стосовно клітин, таких як пухлинні клітини) означає вимірне зменшення росту клітин іп міо або іп мімо після контактування з терапевтичним засобом або комбінацією терапевтичних або лікарських засобів порівняно з ростом тих самих клітин у відповідних контрольних умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі. Інгібування росту клітин іп міго або іп мімо може становити щонайменше приблизно 10 95, 20 95, 30 Фо, 40 Фо, 50 Фо, 60 о, 70 95, 80 96, 90 9Уо, 99 95 або 100 95. Інгібування росту клітин може відбуватися за допомогою різних механізмів, наприклад, шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої токсичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу, некрозу або інгібування проліферації клітин
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного результату.
Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як стан захворювання, вік, стать, маса тіла пацієнта і здатність терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів викликати бажану відповідь у індивідуума. Ілюстративні показники ефективного терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів включають, наприклад, покращення стану здоров'я пацієнта, зниження пухлинного навантаження, зупинку або вповільнення росту пухлини й/або відсутність метастазування ракових клітин у інші місця в організмі.
У винаході запропоновано способи лікування пацієнтів, що мають СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення. Винахід грунтується на відкритті того факту, що введення антитіла до СЮО38 у комбінації з СНОР або К-СНОР забезпечує синергічно потужну терапевтичну ефективність іп мімо у відповідних моделях пухлин злоякісного гематологічного новоутворення.
Одним варіантом втілення винаходу, розкритим у цьому документі, включеним У перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, є спосіб лікування суб'єкта, який має (610) СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міго шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СОЗ38.
У деяких варіантах втілення винаходу, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міто шляхом АЗКЦ або КЗЦ. "СбО38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення" означає злоякісне гематологічне новоутворення, яке характеризується наявністю пухлинних клітин, які експресують СОЗ38, включаючи лейкози, лімфоми й мієлому. Приклади таких СОЗ8-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень включають В-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфому з клітин- попередників і В-клітинну неходжкінську лімфому; гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і В-клітинні новоутворення зі зрілих клітин, такі як В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (ДЛЛ), В-клітинний гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазматичну лімфому, лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ), фолікулярну лімфому (ФЛ), включаючи низькодиференційовану, средньодиференційовану й високодиференційовану ФЛ, шкірну лімфому з клітин фолікулярного центра, В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (МАГ Т- тип, вузловий і селезінковий тип), волосатоклітинний лейкоз, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), плазмоцитому, множинну мієлому, плазмоклітинний лейкоз, посттрансплантаційне лімфопроліферативне порушення, макроглобулінемію
Вальденстрема, плазмоклітинні лейкози й анапластичну великоклітинну лімфому (АВКЛ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому.
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому.
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою фолікулярну лімфому (ФЛ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою лімфому Беркітта (ЛБ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
В одному варіанті втілення винаходу, розкритому в цьому документі, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
Прикладами В-клітинних неходжкінських лімфом є лімфоматоїдний гранульоматоз, первинна ексудативна лімфома, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома, медіастинальна В-великоклітинна лімфома, хвороби важких ланцюгів (включаючи у, иі а- хвороби), лімфоми, викликані терапією імунодепресантами, такі як лімфома, викликана циклоспорином, і лімфома, викликана метотрексатом.
В одному варіанті втілення цього винаходу, включеному в перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, порушення за участю клітин, які експресують СОЗ8, являє собою неходжкінську лімфому.
Інші приклади порушень за участю клітин, які експресують СОЗ38, включають злоякісні новоутворення, що походять із Т- і МК-клітин, включаючи неоплазми зі зрілих Т- і МК-клітин, (610) включно з Т-клітинним пролімфоцитарним лейкозом, Т-клітинним лейкозом із великих гранулярних лімфоцитів, агресивним МК-клітинним лейкозом, Т-клітинним лейкозом/лімфомою дорослих, екстранодальною МК/І-клітинною лімфомою назального типу, Т-клітинною лімфомою ентеропатичного типу 78, печінково-селезінковою Т-клітинною лімфомою, підшкірною панікулітоподібною Т-клітинною лімфомою, бластною МК-клітинною лімфомою, грибоподібним мікозом/синдромом Сезарі первинними шкірними СОЗ0О-позитивними // Т-клітинними лімфопроліферативними порушеннями (первинною шкірною анапластичною великоклітинною лімфомою Ш-АВКЛ, лімфоматоїдним папульозом, пограничними ураженнями), ангіомунобластною Т-клітинною лімфомою, периферичною неуточненою Т-клітинною лімфомою й анапластичною великоклітинною лімфомою.
Приклади злоякісних новоутворень, що походять із мієлоїдних клітин, включають гострий мієлоїдний лейкоз, включаючи гострий промієлоцитарний лейкоз, і хронічні мієлопроліферативні захворювання включно з хронічним мієлоїдним лейкозом.
У способах винаходу, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, можна використовувати будь-яке антитіло до СОЗ8 за умови, що антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп мій шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СО38. Варіабельні області антитіл до СОЗ38 можна отримати з існуючих антитіл до СОЗ8 і клонувати як повнорозмірні антитіла з використанням стандартних способів. Ілюстративні варіабельні області, що зв'язуються з СОЗ38, які можна використовувати, описані, наприклад, у міжнародних патентних публікаціях МоМо УУО0О5/103083,
УМО06/125640, ММО07/042309, УМО08/047242, ММО12/092612, МУО06/099875 і УМО11/154453А11.
Ілюстративне антитіло до СЮОЗ38, яке можна використовувати, являє собою даратумумаб.
Даратумумаб містить амінокислотні послідовності варіабельної області важкого ланцюга (МН) і варіабельної області легкого ланцюга (МІ), продемонстровані в 5ЕО ІЮ МО: 4 і 5, відповідно,
СОК важкого ланцюга НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із БЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і СОК легкого ланцюга ГСОКІ, СОК2 і СОКЗ із БЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11, відповідно, і має підтип Ідс1/к.
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга даратумумабу продемонстрована в ЗЕО ІЮ МО: 12, а амінокислотна послідовність легкого ланцюга продемонстрована в 5ЕО ІЮ МО: 13. зо ЗЕОІЮО МО: 1
МАМСЕЕРЗРУЗИОКРОСВІ ЗАВАОІ СІ СУБ МП ММ АММУРАМУ ВОСОМУЗаРОТТКАЕРЕТМІ.
АВСУКУТЕІНРЕМАНУВССОЗУМСАЕКОСАРІЗКНРОМІТЕЕОМОРІ МК атТОТУуРОМКІ С М/ЗВІКОЇ А
НОЕТОМОВОМЕТІ ЕОТИ СМ АВОГТМУССЕЄМТЗКІММОВСР ОМ ВКОСЗМУМРУЗБМЕМУКТУЗАВЕАЕ
ААСОУУНУМІ МаЗАЗКІРЄОКМЗТРИЗМЕМНМІ ОРЕКМОТІ ЕАМУ/МІНСОСАВЕОЗАОІ СООЮРТІКЕЇ ЕБІЇ
ЗКАМОБЕЗСКМІМАРОКЕ ОСУКМРЕОЗЗСТ5ЕЇ
ЗЕОІЮ МО: 2
ЗКАМОБЗСКМ МА
ЗЕОІЮ МО: З
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС
ЗЕО ІЮ МО: 4
ЕМО ГЕЗССИЇ МОРССБІ ВІ БСАУЗИЕТЕМЗЕАМОУУВОАРИаКагЕММА
ІЗ,АазаасТтуУМАрБУКаВЕТІЗВОМ5КМТІ М ОММ5І ВАЕОТАММЕСАКОК
І МУРСЕРУЕЮО УМ СОСТІ МТУ
ЗЕОІЮО МО: 5
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РЕЕВАТІ ЗСВАБОБЗУЗЗМУ АММООКРИИОАРАЦІМО
АБМВААТаІРАВЕЗаЗавзаТтОвТтІ ТЗІ ЕРЕОРЕАУУУСООВЗММУРРТРИаО атТКкМєїК
ЗЕОІЮ МО: 6
ЗЕАМ5
ЗЕО ІЮ МО: 7 діІБазасатТУАрУКОа
ЗЕО ІЮ МО: 8
КІ М гСЕРМЕОУ
ЗЕОІЮО МО: 9
ВАБОБУЗЗМІ А
ЗЕО ІЮ МО: 10 рАБМВАТ
ЗЕО ІЮО МО: 11
ОСООВЗМУУРРТЕ бо ЗЕО ІЮ МО: 12
ЕМО ЕЗБОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСАМЗБИЕТЕМЗЕАМОЗУМУУНОАРОКОИЇ ЕМ УБАІЗОБОСОТУМАОБ
УКОаВЕТІЗБАОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУМЕСАКОКІЇ ММЕЄСЕРМЕО МУ СОСТІ МТУ5БАВТКаРБМ
ЕРГАРББО5КОТ5ИастААІ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗОАІ Т5ОаМНТЕРАМІ О55(2І М5І 55УМТМРБББ гато МміСМУМнНкРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ ЇЇ ССОРБЗМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАТРЕМТ
СУМУМОМ5НЕОРЕМКЕМУМУраМЕМНМАКТКРАЕЄєОММОТУВУМБМІ ТМ НОСІ МЕКЕУКСКМУ5М
КАГРАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5БІ ТС МКЕЕУРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТ
ТРРМ'ОБразеЕРІ УК ТМОКЗАМОСаММЕЗОСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ЗЕОІЮ МО: 13
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУЗБЗУЇ АММООКРИООСОАРВ ІМОАЗМААТаІРАВЕбИа5 аБОТОгЕТІТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСООВОММ РРТЕБОСТКМЕІКАТМААРБЗМЕБІЕРРБОБОЇ КИ ТАБУМ
СПЯІМЕУРАЕАКМОМКМОМАГОБааМЗОЕЗМТЕООБКОБТМУБІ 55ТІ ТІ БКМАОМЕКНКУМАСЕМТНО
СІ 55РУТК5ЕМАСОЕС
Інше ілюстративне антитіло до СЮОЗ38, яке можна використовувати, являє собою тАбБООЗ, яке містить послідовності МН і МІ із 5ЕО ІЮ МО: 14 і 15, відповідно, і описане в патенті США
Мо 7,829,693.
ЗЕО ІО МО: 14
ОМОЇ МОБСАЕУККРИаББЗУКУВСКАБИСТЕ5О5МАєЗММВОАРООССІ ЕМ МО ВМІР РЕ СПАМЗАОК
ЕОСАМТІТАОКОТОТАУ
МОЇ 55І В5БЕОТАМУМСАВООІААІ аРЕОММУСОСТІ МТМ55А5
ЗЕОІЮО МО: 15
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СВАБОСІЗБОУ АММООКРЕКАРКБІ ІМААБЗБОІ ОБаМРОНЕБОа5 аБатТОЕТІ ТІВ ОР
ЕОРБАТУУСООУМОУРАТРООСТКМЕЇК
Інше ілюстративне антитіло до СЮОЗ38, яке можна використовувати, являє собою тАбог24, яке містить послідовності МН і МІ із 5ЕО ІЮ МО: 16 ії 17, відповідно, описане в (патенті США
Мо 7,829,6931.
ЗЕОІЮО МО: 16
ЕМОЇ МОБОАЕМККРОЕБІ КІЗЄСКаБаУЗЕеЕЗМУУМИУМУВОМРаТкаТагЕММапиРНОЗОАВУБРБЕ
ОСОМТЕБАОКБІЗТАУ
ГОМ55І КАБОТАМУМСА АНУС аЗАУМ УР Мма7ваті Мт
ЗЕО ІО МО: 17
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУЗБЗУЇ АММООКРИООСОАРВ ІМОАЗМААТаІРАВЕбИа5 аБОаТОгЕТІТІЗБІ ЕР
ЕОРБАМУУСООВОММ РРТЕРЕСОСТКМЕЇК
Інше ілюстративне антитіло до СОЗ38, яке можна використовувати, являє собою МОК-202 (МОВ-03087), яке містить послідовності МН і МІ із БЕО ІО МО: 18 ії 19, відповідно, описане в
Іпатенті США Мо 8,088,8961.
ЗЕОІЮ МО: 18
ОМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УУММУМУНОАРОаКаИТг ЕМУБаіваОРБМТ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМ5КМТІ М
ГОММ5І ВАЕОТАУМУСАВОІ Р УМТагАММУ СМОСТІ МТМ55
ЗЕОІЮО МО: 19
ПІЕСТОРРОУМБМАРСОТАНІЗСЗИаОмМІ ВНУМУММУМООКРООАРМІ МІМА ОКА РОБИ РЕНЕБИЗМ
ЗОМТАТІ ТІБаИТОАЕ
РЕАОУУСОТУТОаСсАБІ МЕСОСОИТКІ ТМІ Сп
Антитіла до СОЗ38, які використовують у способах винаходу, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, також можуть бути вибрані де помо, наприклад із бібліотеки фагового дисплея, де фаг сконструйований для експресії людських імуноглобулінів або їх частин, таких як Раб, одноланцюгові антитіла (5СЕм), непарні або парні варіабельні області антитіла (КпаррікК еї аї., У Мої Віо! 296:57-86, 2000; Ктерз вї аї., У
Іттипої! Меїй 254:67-84, 2001; Мацднап еї аї., Майте Віоїесппоіоду 14:309-314, 1996; ЗНпевів єї а!І.,, РІТА5 (ОА) 95:6157-6162, 1998; Ноодепроот апа МУіпіег, У Мої Віо! 227:381, 1991; Матїк5 єї а!., У Мої Віої! 222:581, 1991). Варіабельні домени, що зв'язуються з СОЗ8 можуть бути виділені, наприклад, із бібліотек фагового дисплея, що експресують варіабельні області важкого й легкого ланцюгів антитіла, як гібридні білки з білюом оболонки ріХ бактеріофага, як описано в
ЇЗПЇ єї аї., У. Мої. ВіоІї. 397:385-96, 2010 і міжнародній публікації РСТ Мо УУО09/085462|.
Бібліотеки антитіл можна піддавати скринінгу на зв'язування з позаклітинним доменом людського СОЗ8; отримані позитивні клони можна додатково характеризувати, виділяти з лізатів клонів Раб, а потім клонувати як повнорозмірні антитіла. Такі способи з використанням способів 10) фагового дисплея для виділення людських антитіл визнані в цій галузі. |(Див., наприклад: патент
США Мо 5,223,409; патент США Мо 5,403,484; і патент США Мо 5,571,698, патент США
Мо 5,427,908, патент США Мо 5,580,717, патент США Мо 5,969,108, патент США Мо 6,172,197, патент США Мо 5,885,793; патент США Мо 6,521,404; патент США Мо 6,544,731; патент США
Мо 6,555,313; патент США Мо 6,582,915; і патент США Мо 6,593,0811.
Ес-фрагмент антитіла може опосередковувати ефекторні функції антитіла, такі як антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) або комплементзалежна цитотоксичність (КЗЦ). Такі функції можуть бути опосередковані зв'язуванням ефекторного (-их) домену (-ів) Ес із Ес-рецептором на імунній клітині з фагоцитарною або літичною активністю або зв'язуванням ефекторного (-их) домену (- ів) Ес з компонентами системи комплементу. Зазвичай ефект (-и), опосередкований (-ї). Ес- зв'язувальними клітинами або компонентами комплементу, призводить (-ять) до інгібування й/"або виснаження клітин-мішеней, наприклад клітин, які експресують СОЗ8. Ізотипи ЇДО людини
ІЧО1, Ідс2, ІдоЗ їі Ід4 проявляють різну здатність для здійснення ефекторних функцій. АЗКЦ може бути опосередкована Ідс1 і Їд53, АЗКФ може бути опосередкований Ідс1, Ідс2, ІдсЗ і
ІЧ4, а КЗЦ може бути опосередкована Ідс1 і Іде.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип ІДдДС1,
ІЧО2, ІдДЗ або Ідса4.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом АЗКЦ.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міто шляхом КЗЦ.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, шляхом АЗКФ іп міо.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, шляхом апоптозу іп міо.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, шляхом АЗКЦ ії КЗЦ іп міїко.
Без обмеження будь-якою конкретною теорією щодо механізму дії, очікується, що антитіло до СОЗ38 цього винаходу буде індукувати знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп мімо шляхом
АЗКЦ, КЗЦ, АЗКФ, апоптозу або модуляції іп мімо ферментативної активності СОЗ38. "Антитілозалежна клітинна цитотоксичність", або "антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність", або "АЗКЦ" є механізмом індукції загибелі клітин, який залежить від взаємодії покритих антитілами клітин-мішеней з ефекторними клітинами, які мають літичну активність, такими як природні клітини-кілери, моноцити, макрофаги й нейтрофіли, через Ес-гамма- рецептори (сук), що експресуються на ефекторних клітинах. Наприклад, МкК-клітини експресують рецептор ЕсукКІШа, тоді як моноцити експресують рецептори ЕсукКІ, ЕсуКІ! і
ЕсмАШа. Загибель покритої антитілами клітини-мішені, наприклад клітин, які експресують СОЗ8, відбувається в результаті активності ефекторних клітин внаслідок секреції мембранних пороформуючих білків і протеаз. Для оцінки АЗКЦ-активності антитіла до СОЗ8 іп мйго антитіло можна додавати до клітин, які експресують СОЗ38, у комбінації з імунними ефекторними клітинами, які можуть бути активовані комплексами антиген-антитіло, що призводить до цитолізу клітини-мішені. Зазвичай цитоліз виявляють за вивільненням із лізованих клітин мітки (наприклад, радіоактивних субстратів, флуоресцентних барвників або природних внутрішньоклітинних білків). Приклади ефекторних клітин для таких аналізів включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) ії МК-клітини. Приклади клітин-мішеней включають клітини Дауді (АТОСФ СС -2137М) або пухлинні клітини В-клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СО38. В ілюстративному аналізі клітини-мішені мітять 20 мкКі »'Сг протягом 2 годин і ретельно промивають. Концентрацію клітин-мішеней можна доводити до 1х105 клітин/мл і додавати різні концентрації антитіл до СОЗ38. Аналізи починають додаванням клітин Дауді у співвідношенні ефекторні клітини: клітини-мішені 40: 1. Після інкубації протягом З год. за 37 "С аналізи зупиняють шляхом центрифугування, і вивільнення »'Стг із лізованих клітин вимірюють у сцинтиляційному лічильнику. Відсоток клітинної цитотоксичності можна розрахувати як 95 максимального лізису, який можна індукувати додаванням З 95 хлорної 10) кислоти до клітин-мішеней. Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу,
можуть індукувати АЗКЦ на приблизно 20 95, 25 95, 30 Зо, 35 Зо, 40 95, 45 95, 50 95, 55 о, 60 бо, ббоє, 7095, 7590, 80 95, 8595, 9095, 9595 або 100 95 порівняно з контролем (лізис клітин індукують З 96 хлорною кислотою). "Антитілозалежний клітинний фагоцитоз" (АЗКФ) відноситься до механізму видалення покритих антитілами клітин-мішеней шляхом поглинання фагоцитарними клітинами, такими як макрофаги або дендритні клітини. іп міто АЗКФ можна оцінити з використанням моноцитарних макрофагів як ефекторних клітин і клітин Дауді (АТССФ ССІ-213 М) або пухлинних клітин В- клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СОЗ38, як клітин-мішеней, сконструйованих для експресії зеленого флуоресцентного білка (СЕР) або іншої міченої молекули.
Співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені може становити, наприклад, 4: 1. Ефекторні клітини можна інкубувати з клітинами-мішенями протягом 4 годин з антитілом до СОЗ38 або без нього. Після інкубації клітини можна відокремити з використанням акутази. Макрофаги можуть бути ідентифіковані з використанням антитіл до СЮО11Б ї СО14, зв'язаних із флуоресцентною міткою, а відсоток фагоцитозу можна визначати на основі 95 флуоресценції СЕР у макрофагах
СОр11-0014: із використанням стандартних способів. Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати АЗКФ на приблизно 20 95, 25 95, 30 Ус, 35 Ус, 40 о, 45 9, 50 Фо, 55 96, 60 9Уо, 65 95, 70 Зо, 75 Зо, 80 95, 85 95, 90 9, 95 90 або 100 95. "Комплементзалежна цитотоксичність" або "КЗЦ" відноситься до механізму індукції загибелі клітин, у якому Ес-ефекторний домен антитіла, зв'язаного з мішенню, зв'язується з компонентом
С14 комплементу й активує його, що, у свою чергу, активує каскад комплементу, призводячи до загибелі клітини-мішені. Активація комплементу може також призвести до відкладення компонентів комплементу на поверхні клітини-мішені, що полегшує АЗКЦ шляхом зв'язування рецепторів комплементу (наприклад, СКЗ) на лейкоцитах. КЗЦ клітин, які експресують СОЗ8, можна вимірювати іп міїго, наприклад, шляхом висіву клітин Дауді в кількості 1 х 105 клітин/ямка (50 мкл/ямка) у середовище КРМІ-В (ЕРМІ з додаванням 1 95 бичачого сироваткового альбуміну (БСА)), додавання в ямки 50 мкл антитіла до СОЗ38 у кінцевій концентрації 0-100 мкг/мл, інкубування реакційної суміші протягом 15 хв за кімнатної температури, додавання в ямки 11 мкл змішаної людської сироватки й інкубування реакційної суміші протягом 45 хв за 37 "с.
Відсоток (96) лізованих клітин можна визначити за допомогою аналізу сортування клітин з активацією флуоресценції (БАС5З) яко забарвлених йодидом пропідіуму клітин з використанням стандартних способів. Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати КЗЦ на приблизно 20 95, 25 о, 30 Фо, 35 95, 40 У, 45 У, 50 95, 55 Уо, 6О бо, 65 9, 70 У, 75 9о, 80 95, 85 У», 90 9, 95 90 або 100 95.
Здатність моноклональних антитіл індукувати АЗКЦ може бути підвищена шляхом конструювання їхнього олігосахаридного компонента. ідс!1 або ІдсЗ3 людини є М- глікозильованими на Азбп297 з більшістю гліканів у добре відомих біантенарних формах С0,
СОР, 1, С1Е, 52 або С2Р. Антитіла, отримані за допомогою несконструйованих клітин СНО, як правило, мають вміст фукози гліканів приблизно щонайменше 85 95. Видалення корової фукози з олігосахаридів типу біантенарних комплексів, приєднаних до Ес-областей, підвищує АЗКЦ антитіл через покращення зв'язування ЕсукКШа без впливу на зв'язування антигена або активність КЗЦ. Такі антитіла можна отримати з використанням різних способів, описаних як такі, що призводять до експресії антитіл із відносно високим рівнем дефукозилування, які несуть
Ес-олігосахариди типу біантенарного комплексу, наприклад контролю осмоляльності культури
ЇКоппо еї а!., Суюїесппоіоду 64:249-65, 20121, застосування варіанта Г ес13 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Зпієїаз еї аї., у Віої Снет 277:26733-40, 20021, застосування варіанта
ЕВб6 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Оїїміег еї аі., МАБ5; 2(4), 2010; електронна публікація до виходу з друку; РМІО:205625821, застосування щурячої гібридомної клітинної лінії
УВ2/0 як клітинної лінії-хазяїна (Зпіпкама єї аї., У Віої Снет 278:3466-3473, 2003), введення малих інтерферуючих РНК, зокрема проти гена а 1,6-фукозилтрансферази (РОТВ) (Могтгі еї аї!.,
Віоїеснпої Віоєпа 88:901-908, 20041 або коекспресії В-1,4-М-ацетилглюкозамінілтрансферази ЦП і а-манозидази ІЇ комплексу Гольджи або ефективного інгібітора альфа-манозидази І кіфунезину
І(Ееїттага єї аї., У Віої Спет 281:5032-5036, 2006, ГРеїтага єї аї., Віоїесппо! Віоєпд 93:851-861, 2006; Хпои еї а!., Віоїесппо! Віоепд 99:652-65, 2008). АЗКЦ, викликану антитілами до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна посилювати шляхом певних заміщень у Ес-фрагментах антитіл. Прикладами заміщень є, наприклад, заміщення в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків згідно з індексом Е)), як описано в патенті США Мо 6,737,056.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 містять заміщення у Ес-фрагментах антитіл.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 містять заміщення в Ес-фрагментах антитіл у позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків згідно з індексом ЕМ).
Іншим варіантом втілення винаходу, включеним у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, є спосіб лікування суб'єкта який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СЮОЗ8, іп мій шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міо ферментативної активності СОЗ8, де антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ФХЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮ МО: 5 (даратумумаб).
Антитіла можна оцінювати щодо їхньої конкуренції з даратумумабом, що має МН із 5ЕО ІЮ
МО: 4 ї Мі із БЕО ІЮО МО: 5, за зв'язування з СЮОЗ38 з використанням відомих способів іп міо. В ілюстративному способі клітини СНО, які рекомбінантно експресують СЮЗ8, можна інкубувати з неміченим даратумумабом протягом 15 хв за 4 С із подальшою інкубацією з надлишком флуоресцентно-міченого досліджуваного антитіла протягом 45 хв за 4 "С. Після промивання у
ФСОСБ/БСА флуоресценцію можна виміряти за допомогою проточної цитометрії з використанням стандартних способів. В іншому ілюстративному способі позаклітинну частину людського СОЗ8 можна нанести як покриття на планшет для аналізу ЕГІЗА. Протягом приблизно 15 хвилин можна додавати надлишок неміченого даратумумабу, після чого можна додати біотинільовані досліджувані антитіла. Після промивання у ФСБ/твіні зв'язування досліджуваних біотинільованих антитіл можна виявити з використанням стрептавідину, кон'югованого з пероксидазою хрону (НКР), і провести детекцію сигналу з використанням стандартних способів.
Цілком очевидно, що в конкурентних аналізах даратумумаб може бути міченим, а досліджуване антитіло -- неміченим. Досліджуване антитіло конкурує з даратумумабом, якщо даратумумаб інгібує зв'язування досліджуваного антитіла або досліджуване антитіло інгібує зв'язування даратумумабу на 20 95, 30 9, 40 9, 50 90, 60 95, 70 Фо, 80 9», 85 о, 90 ФУ, 95 95 або 100 95. Епітоп досліджуваного антитіла можна визначити додатково, наприклад, шляхом пептидного картування або аналізів захисту від обміну водню/дейтерію з використанням відомих способів.
Іншим варіантом втілення винаходу, розкритим у цьому документі, включеним У перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, є спосіб лікування суб'єкта, який має
СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке зв'язується з областю ЗКЕМОЕЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮ МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМ/Л/ЛІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СОЗ8 (ЗЕО ІЮ МО: 1), у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗІЦ), апоптозу або модуляції іп міт ферментативної активності СОЗ38. Епітоп антитіла включає деякі або всі залишки в цих областях, що мають послідовності, показані в ЗЕО ІЮ МО: 2 або 5ЕО ІЮ МО: 3. У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, епітоп антитіла містить щонайменше одну амінокислоту в області ЗКЕМІОРЗСКМІМК (5БО І МО: 2) і щонайменше одну амінокислоту в області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОЄ (ЗЕБО ІЮ МО: 3) людського СО38 (ЗЕБО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, епітоп антитіла містить щонайменше дві амінокислоти в області
ЗКАКМІОРЗСКМІМК (ЗЕБО ОО МО: 2) і щонайменше дві амінокислоти в області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОЄ (ЗЕБО ІЮ МО: 3) людського СО38 (ЗЕБО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, епітоп антитіла містить щонайменше три амінокислоти в області
ЗКАМІОРЗСКМІМК (ЗЕБЕО ОО МО: 2) і щонайменше три амінокислоти в області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОЄ (ЗЕБО ІЮ МО: 3) людського СО38 (ЗЕБО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані (610) варіанти втілення, антитіло до СЮОЗ8 зв'язується з епітопом, який містить щонайменше КЕКМ у області ЗКЕМІОРЗСКМІМК (5ЕО ІО МО: 2) і містить щонайменше МОЇ Т (5ЕО ІЮО МО: 20) у області ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СЮОЗ8 (ЗЕО ІО МО: 1).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ38 зв'язується з епітопом, який містить щонайменше ККМ у області ЗККЕКМІОЄЗСКМІК (5ЕО І МО: 2) і містить щонайменше МОЇ Т (5ЕО ІЮ МО: 20) у області ЕКМОТІ ЕАМУМІНООС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СОЗ38 (ЗЕО ІЮ МО: 1).
Прикладом антитіла, що зв'язується з областю ЗБКЕМІОРЄЗСКМІУЕ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю
ЕКМОТІГ ЕАМУМІНОЄС (ЗЕБЕО ІО МО: 3) людського СО38 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 1) або мінімально з залишками ККМ і МОГ Т (ЗЕО ІО МО: 20), як показано вище, є даратумумаб, який має певні послідовності МН, Мі ії СОК, описані вище. Антитіла, що зв'язуються 3 областю
ЗКАМОЕЗСКМІМА (5ЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) людського
СО38 (5ЕО ІЮО МО: 1) можуть бути отримані, наприклад, шляхом імунізації мишей пептидами, які мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕБЕО ІЮ МО: 2 їі 3, із використанням стандартних способів і як описано у цьому документі. Антитіла можна додатково оцінювати, наприклад, шляхом аналізу конкуренції між даратумумабом і досліджуваним антитілом за зв'язування з СОЗ8, як описано вище.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 може зв'язуватися з
СО38 людини з різними афінностями (Ко). В одному варіанті втілення згідно з винаходом і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 зв'язується з СЮОЗ8 із високою афінністю, наприклад із Ко, що дорівнює або є меншою ніж приблизно 107 М, наприклад, серед іншого, 1-9,9 (або будь-який діапазон або значення в цьому діапазоні, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9) Х 103, 109, 1070, 10-71, 10-72, 1075, 1079, 1075 або будь-який діапазон або значення в цьому діапазоні, як визначено за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або способом Кіпеха, який використовують фахівці в цій галузі. Один приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1 х 10- 8 М. Інший приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1 х 103 М.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози від приблизно 0 95 до приблизно 15 95, наприклад 1595,1495,1395, 12 96,11 95 10 90, 9 90, 8 У, 7 Уо, б о, 5 Уо, 4 Зо, З Зо, 2 о, 1 9 або
О Ор.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50 95, 40 95, 45 90, 40 9, 35 95,
ЗО бю, 2595, 20 Ую, 15 95,14 95, 1396, 12 95,11 9610 95,9 90, 8 У, 7 о, б У, 5 о, 4 9, З У, 2 о, 1 9 або 0 95.
Заміщення у Ес і зниження вмісту фукози можуть підвищувати активність АЗКЦ антитіла до
СО38. "Вміст фукози" означає кількість моносахариду фукози в ланцюзі цукрів у А5п297. Відносна кількість фукози являє собою відсоток фукозовмісних структур, пов'язаних з усіма глікоструктурами. Її можна охарактеризувати й визначити кількісно декількома способами, наприклад: 1) з використанням часопролітної матрично-активованої лазерної десорбціїЛонізації (МАЇ 0І-ТОЕ) зразків, оброблених М-глікозидазою Е (наприклад, комплексних, гібридних і оліго- й високоманозних структур), як описано в (міжнародній патентній публікації Мо УУМО2008/077546); 2) шляхом ферментативного вивільнення гліканів А5п297 із подальшою дериватизацією й виявленням/кількісним визначенням за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ або надпродуктивної рідинної хроматографії (НПРХ)) з рлуоресцентною детекцією й/або
ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 3) аналізом інтактних білків нативних або ослаблених тАБ, з обробкою або без обробки гліканів Аєп297 ферментом Епдо 5 або іншим ферментом, що розщеплює зв'язок між першим і другим моносахаридами СіІсСМАс, залишаючи фукозу прикріпленою до першого СІСМАс; 4) розщепленням тАбБ на складові пептиди за допомогою ферментативного розщеплення (наприклад, трипсином або ендопептидазою І убє-С) і наступним розділенням, виявленням і кількісним визначенням за допомогою ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); або 5) відділенням олігосахаридів тАБр від білка тАБр за допомогою специфічного ферментативного деглікозилювання з використанням РМСазе Е на Азп 297. Олігосахариди, вивільнені в такий спосіб, можуть бути мічені флуорофором, розділені й ідентифіковані з використанням різних взаємодоповнюючих способів, які забезпечують: точну характеристику гліканових структур за (610) допомогою матрично-активованої лазерної десорбції/онізації (МАО) мас-спектрометрії шляхом порівняння експериментальних мас з теоретичними масами, визначення ступеня сіалування шляхом іонообмінної ВЕРХ (Сіусозер С), розділення й кількісного визначення форм олігосахаридів згідно з критеріями гідрофільності за допомогою нормофазної ВЕРХ (СіІусозер
М) і розділення й кількісного визначення олігосахаридів способом високоефективного капілярного електрофорезу з лазерно-індукованою флуоресценцією (НРСЕ-ПІРЕ).
У контексті цієї заявки "низький рівень фукози" або "низький вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози в діапазоні приблизно 0 95-15 95.
У контексті цього документа "нормальний рівень фукози" або "нормальний вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози приблизно вище 50 95, як правило, приблизно вище 60 95, 70 Ус, 80 95 або вище 85 95.
Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть індукувати знищення
СОЗ8в-позитивних клітин іп мійго шляхом апоптозу. Способи оцінки апоптозу добре відомі й включають, наприклад, забарвлення аннексином ІМ із використанням стандартних способів.
Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати апоптоз у приблизно 20 то, 25 то, Зо то, 35 то, 40 то, 45 то, 50 Зо, 55 Уо, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 7 о, 80 то, 85 то, 90 Фо, 95 95 або 100 95 клітин.
Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть індукувати знищення
СОЗ8-позитивних клітин шляхом модуляції ферментативної активності СО38. СОЗ38 являє собою багатофункціональний ектофермент з активністю АДФ-рибозилциклази 1, що каталізує утворення циклічної АДФ-рибози (ЦАДФР) і АДФР із НАД", а також функціонує для гідролізу
НАД: і цАДФР з отриманням АДФР. СОЗ38 також каталізує обмін нікотинамідних груп НАДФ-» із нікотиновою кислотою (у кислому середовищі) З отриманням НКАДФ- (аденіндинуклеотидфосфат нікотинової кислоти). Модуляцію ферментативної активності СОЗ8 людини антитілом до СОЗ38, яке використовується в способах винаходу, можна виміряти в аналізі, описаному в (Ставї! єї аї., у. Віої. Снет. 269, 30260-30267 (1994)). Наприклад, субстрат нікотинамідгуаніндинуклеотиду НГД" можна інкубувати з СО38, і модуляцію вироблення циклічної ГДФ-рибози (ЦГДФР) можна відстежувати спектрофотометрично за довжини хвилі збудження 340 нм і довжини хвилі емісії 410 нм у різні моменти часу після додавання антитіла в різних концентраціях. Інгібування синтезу ЦАДФР можна визначити відповідно до способу ВЕРХ, описаного в |Мип5Ні еї аї., У. Віої. Спет. 275, 21566-21571 (2000)), Антитіла до СОЗ38 які використовуються в способах винаходу, можуть інгібувати ферментативну активність СОЗ38 на щонайменше приблизно 20 95, 25 95, ЗО Ус, 35 о, 40 95, 4590, 50 95, 5590, 60 90, 65 о, 70 ро, 75 У, 80 У, 85 95, 90 о, 95 95 або 100 95.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОНВІ), 2((НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із БЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8, відповідно.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (ІСОК) 1 (І СОВІ1), 2(1СсО0Кк2)13 (І СОКЗ) із БЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11, відповідно.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 12 ії легкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 13.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 Фо, 97 Фо, 98 90 або 99 95 ідентична послідовності із «ЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 9, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична послідовності із ЗЕО ІЮ МО: 13.
Антитіла, які по суті є ідентичними антитілу, що містить важкий ланцюг із БЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО ІЮО МО: 13, можна використовувати в способах винаходу й у деяких (610) варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення.
У контексті цього документа термін "по суті ідентичні" означає, що дві амінокислотні послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які порівнюють, є однаковими або мають "несуттєві відмінності". Несуттєві відмінності -- це заміщення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислот у послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які не мають негативного впливу на властивості антитіла. Відсоток ідентичності можна визначити, наприклад, шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля АїЇїдпХ Месіог МТ! м.9.0.0 (Іпмігодеп, м. Карлобад, штат Каліфорнія,
США). Послідовності білка згідно з цим винаходом можна використати як послідовність запиту для здійснення пошуку в публічно доступних або патентних базах даних, наприклад, для визначення споріднених послідовностей. Типовими програмами, які використовують для здійснення таких пошуків, є програми ХВГА5Т або ВІ А5ЗТР (пр /Лимли посбі піт/піпй дом) або комплект СепотеоОицевбі"м ((зепотеОицеві, м. Вестборо, штат Массачусетс, США) з використанням налаштувань за замовчуванням. Приклади заміщень, які можуть бути виконані в антитілах до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, являють собою, наприклад, консервативні заміщення амінокислотою, яка має аналогічний заряд, гідрофобні або стереохімічні характеристики. Для покращення властивостей антитіл, наприклад стабільності або афінності, або для покращення ефекторних функцій антитіл можуть також бути виконані консервативні заміщення. Можуть бути виконані 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислотних заміщень, наприклад, у важкому або легкому ланцюзі антитіла до СОЗ38. Крім того, будь-який нативний залишок у важкому або легкому ланцюзі може бути також заміщений аланіном, як було описано раніше для аланінскануючого мутагенезу (Масі еппап еї аї., Асіа
Рпузіої Зсапа Зиррі 643:55-67, 1998; Завзакі еї аї., Адм Віорпуз 35:1-24, 1998). Фахівці в цій галузі можуть визначити бажані заміщення амінокислот на момент, коли такі заміщення є бажаними. Амінокислотні заміщення можна провести, наприклад, за допомогою ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Бібліотеки різновидів можна отримувати з використанням добре відомих способів, наприклад із використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮОМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су, Ар, Сім, СУ, Гу, Азп, Агоу, зег,
Туг, Тгр), і скринінгу бібліотек на різновиди з бажаними властивостями. Отримані варіанти можуть бути протестовані на їхнє зв'язування з СОЗ8, їхню здатність індукувати АЗКЦ, АЗКФ або апоптоз іп міїго із використанням способів описаних у цьому документі.
У деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 є біспецифічним антитілом. Області МІ. і/або МН існуючого антитіла до СЮОЗ38 або області МІ і МН, ідентифіковані де помо, як описано вище, можуть бути сконструйовані в біспецифічні повнорозмірні антитіла. Такі біспецифічні антитіла можна створити шляхом модуляції взаємодій СНЗ між важкими ланцюгами двох моноспецифічних антитіл з отриманням біспецифічних антитіл із використанням методик, таких як ті, що описані в
Іпатенті США Мо 7,695,936; міжнародній патентній публікації Мо УМО04/111233; публікації патенту
США Мо О0О52010/0015133; публікації патенту США Ме 0О52007/0287170; міжнародній патентній публікації Мо ММО2008/119353; публікації патенту США Ме 052009/0182127; публікації патенту
США Мо Ш52010/0286374; публікації патенту США Мо ОШО52011/0123532; міжнародній патентній публікації Ме УУО2011/131746; міжнародній патентній публікації Ме УМО2011/143545; або публікації патенту США Ме 0О52012/0149876). Додатковими біспецифічними структурами, у які можна вбудувати області МІ. і/або МН антитіл згідно з винаходом, є, наприклад, імуноглобуліни з подвійним варіабельним доменом Іміжнародна патентна публікація Мо МУО2009/134776| або структури, які включають різноманітні димеризаційні домени для поєднання двох плечей антитіла з відмінною специфічністю, такі як "лейцинова застібка" або колагенові димеризаційні домени Іміжнародна патентна публікація Ме УМО2012/022811, патент США Мо 5,932,448; патент
США Мо 6,833,4411.
Іншим варіантом втілення винаходу є спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СЮОЗ8 індукує іп міо антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ), комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ), апоптоз або модуляцію іп мйто ферментативної активності СОЗ8, де
СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
Схема лікування антитілом до СО38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, (610) вінкристином і преднізоном (СНОР) може забезпечити синергічну ефективність знищення пухлини іп мімо порівняно зі стандартною медичною допомогою СНОР або К-СНОР і, таким чином, може забезпечити перевагу для популяції пацієнтів порівняно з застосуванням тільки
СНОР або -СНОР.
У винаході також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міго ферментативної активності СОЗ38, де суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20.
У винаході також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міо ферментативної активності СОЗ38, де суб'єкт припинив лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20 через побічні ефекти.
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, іфосфамід, карбоплатин або етопозид.
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію іфосфаміду, карбоплатину й етопозиду (ІСЕ).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де антитіло до СО20О0 являє собою ритуксимаб (КІТОХАМФ), офатумумаб (АКЛЕККАФ), велтузумаб, окрелізумаб, обінутузумаб (СА-101),
РКО13192 або ократузумаб (АМЕ-133У).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР), а антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб (КІТОХАМФ), офатумумаб (АКЛЕККАФ), велтузумаб, окрелізумаб, обінутузумаб (СА-101), РКО13192 або ократузумаб (АМЕ-133м).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію іфосфаміду, карбоплатину й етопозиду (ІСЕ), а антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб (КІТОХАМФЕ), офатумумаб (АКЛЕККАФ), велтузумаб, окрелізумаб, (610) обінутузумаб (СА-101), РКО13192 або ократузумаб (АМЕ-133У).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР), а антитіло до СО20О являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію іфосфаміду, карбоплатину й етопозиду (ІСЕ), а антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб.
Для визначення того, чи є суб'єкт резистентним, чи розвинулась у нього резистентність або чи є він схильним до розвитку резистентності до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20, можуть бути використані різні якісні й/або кількісні способи. Симптоми, які можуть бути пов'язані з резистентністю, включають, наприклад, погіршення або відсутність покращення стану здоров'я пацієнта, збільшення розміру пухлини, підвищення кількості ракових клітин, зупинення або сповільнення зниження росту пухлини або пухлинних клітин і/або розповсюдження ракових клітин у організмі з однієї локалізації в інші органи, тканини або клітини. Повернення або погіршення різних симптомів, пов'язаних із пухлиною, також може бути ознакою того, що в суб'єкта розвинулася резистентність або він є схильним до розвитку резистентності до щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20.
Симптоми, пов'язані з раком, можуть варіюватися залежно від типу раку. Наприклад, симптоми, пов'язані з В-клітинними злоякісними новоутвореннями, можуть включати збільшення лімфовузлів на шиї, у паху або в пахвах, гарячку, нічну пітливість, кашель, біль у грудях, безпричинну втрату маси тіла, здуття або біль у животі або почуття повноти. Ремісію злоякісних лімфом стандартизовано з використанням критеріїв Спезоп |(Спезоп еї аї., У Сіїй Опсоіоду 25:579-586, 2007|, рекомендації яких можна використовувати для визначення того, чи розвинулась у суб'єкта резистентність до щонайменше одного хіміотерапевтичного агента або комбінації щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20.
Амінокислотні послідовності важких і легких ланцюгів антитіл, ідентифіковані за їхньою назвою відповідно до довідника національних непатентованих назв США (О5АМ), зазвичай доступні на сайті американської медичної асоціації (пкр/Лумли.ата-авзп.ого|, або в реєстрі СА5, або на сайті міжнародних незареєстрованих назв (ІММ) |(пЕр:/Аммлиу.агидв.сот/пп. пЕті).
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО16 (генотип ЕсукПШа-158Е/Е) або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16 (генотип ЕсукШа-158Е/М). СО16 також відомий як рецептор
Ес гамма Ша (Есум Ша) або ізоформа ПІ-А рецептора Ес-області низькоафінного імуноглобуліну гамма. Було продемонстровано, що поліморфізм валіну/фенілаланіну (М/Е) у позиції залишку 158 білка ЕсукКІПа впливає на афінність ЕсуКІШа до дб людини. Рецептор з поліморфізмом
ЕсукШа-158Р/Е або ЕсукПШа-158Е// демонструє знижене залучення Ес і, таким чином, знижену
АЗКЦ порівняно з ЕсукШа-158М/У. Відсутність або низька кількість фукози в людських М- зв'язаних олігосахаридах покращує здатність антитіл індукувати АЗКЦ за рахунок покращеного зв'язування антитіл з людським ЕсукКШа (СО16) (ЗПпіеїд5 еї аї.,У Віої Снет 277:26733-40, 20021.
Пацієнтам можна виконати аналіз на поліморфізм Есуг Ша з використанням звичайних способів.
У винаході також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міо ферментативної активності СОЗ38, де суб'єкт є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО16 або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16.
Введення/фармацевтичні композиції
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 можуть бути забезпечені у відповідних (610) фармацевтичних композиціях, які містять антитіло до СОЗ8 ії фармацевтично прийнятний носій.
Носій може являти собою розріджувач, ад'ювант, наповнювач або носій, з яким вводять антитіло до СОЗ8. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 9о фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. Їх можна стерилізувати за допомогою загальноприйнятих, добре відомих способів стерилізації (наприклад, фільтрації). Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рн, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні агенти й барвники тощо.
Концентрація молекул або антитіл згідно з цим винаходом у такій фармацевтичній композиції може змінюватися в широких межах, тобто від менш ніж приблизно 0,595, звичайно до щонайменше приблизно 1 95, до 15 або 20 95 за масою, і буде вибрана в першу чергу виходячи з необхідної дози, об'ємів рідини, в'язкості тощо залежно від вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й композиції включно з іншими білками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, в публікації (|(Кетіпуїоп: Те Зсіепсе апа
Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Едйоп, Тгоу, О.В. ед., Гіріпсой М/ПШіатв апа УміїКіп5, Рпйааде!рніа, РА 2006, Рап 5, Рпаптасеціїса! Мапитасіигіпу рр 691-1092, див. особливо рр. 958-989).
Спосіб введення антитіла до СОЗ38 у способах винаходу може бути будь-яким відповідним способом, таким як парентеральне введення, наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, через слизові оболонки (пероральне, інтраназальне, інтравагінальне, ректальне), або іншими засобами, визнаними фахівцями й добре відомими в цій галузі.
Антитіло до СО3З8 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити пацієнтові будь-яким відповідним способом, наприклад парентерально шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії або болюсної ін'єкції внутрішньом'язово, або підшкірно, або внутрішньоочеревинно.
Внутрішньовенну (в/в) інфузію можна, наприклад, вводити протягом 15, 30, 60, 90, 120, 180 або 240 хвилин або впродовж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин.
Доза, яку вводять пацієнтові з СОЗ8-позитивним злоякісним гематологічним новоутворенням, є достатньою, щоб полегшити або щонайменше частково зупинити захворювання, що підлягає лікуванню ("терапевтично ефективна кількість"), і може іноді становити від 0,005 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, наприклад від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 30 мг/кг або від приблизно 5 мг до приблизно 25 мг/кг, або приблизно 4 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 16 мг/кг або приблизно 24 мг/кг, або, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг, але може бути навіть вищою, наприклад, приблизно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг.
Можна також вводити фіксовану одиничну дозу, наприклад 50, 100, 200, 500 або 1000 мг, або доза може грунтуватися на площі поверхні тіла пацієнта, наприклад 500, 400, 300, 250, 200 або 100 мг/м". Зазвичай для лікування СОЗ8-позитивного В-клітинного злоякісного новоутворення можна вводити від 1 до 8 доз (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8), але можна вводити 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше доз.
Введення антитіла до СОЗ38 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі. Наприклад, антитіло до СО38 у способах винаходу можна вводити в дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг з інтервалом один тиждень протягом 8 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні два тижні протягом додаткових 16 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні чотири тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 можна вводити як підтримуючу терапію, наприклад, один раз на тиждень протягом періоду 6 місяців або більше.
Наприклад, антитіла до СОЗ38 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можуть бути забезпечені у вигляді добової дози в кількості приблизно 0,1-100 мг/кг, наприклад 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5,2, 3,4, 5,6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу щонайменше в один із днів 1, 2, 3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, бо 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, З8,
39 або 40 або, альтернативно, щонайменше в один із тижнів 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 після початку лікування (або в будь-якій комбінації перерахованого) із використанням однократних або розділених доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години (або будь- якої комбінації перерахованого).
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СО3З8 також можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку раку, затримки початку наступного виникнення події прогресування раку й/або зменшення ризику рецидиву на стадії ремісії раку. Це може бути особливо корисним у пацієнтів, у яких важко визначити місце знаходження пухлини, присутність якої відома відповідно до інших біологічних факторів.
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 можна ліофілізувати для зберігання, а безпосередньо перед використанням розводити у відповідному носії. Доведено, що ця методика є ефективною при використанні звичайних білкових препаратів, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
Антитіло до СО3З8 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР).
Наприклад, СНОР і окремі складові цієї комбінації можна вводити так, як описано в ІМопаттасоє еї аї., Сип. Сапсег Ве5 25:4950, 2000; МеКеїмеу еї аї., Сапсег 1484-1493; 1976;
Агтіїаде еї аї., У. Сіїп. Опсої. 2:898-902, 1984; 5Кеві, В.Т., Напароок ої Сапсег СііетоїНегару, Зга
Еайіоп, І ІНІЄ, Вгомжпа Со., 1991:343). Стандартними шляхами введення Є внутрішньоочеревинний (в/о), внутрішньовенний (в/в) або пероральний (п/о). Схеми можуть включати введення щодня, через день або кожного четвертого дня. Стандартні дози компонентів СНОР є наступними: циклофосфамід до 30 мг/кг однократно в/в або в/о або 20 мг/кг щоденно протягом восьми днів в/в або в/о; доксорубіцин до 6 мг/кг однократно в/в або в/о; вінкристин від 0,2 до 0,5 мг/кг однократно в/о або в/в; преднізон до 10 мг/кг/ доба як єдиний агент п/о.
Наприклад, СНОР можна вводити в дозах: циклофосфамід 30 мг/кг, доксорубіцин 2,5 мг/кг, вінкристин 0,4 мг/кг, преднізон 0,15 мг/кг. Кожен цикл СНОР може становити 21 день, кількість циклів може бути різною. Циклофосфамід, доксорубіцин і вінкристин можна вводити як в/в інфузію. Преднізон можна давати у вигляді таблетки, яку приймають всередину щоденно протягом п'яти днів на початку кожного циклу.
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення комбінацію антитіла до СОЗ38 і СНОР можна вводити протягом будь-якого зручного періоду часу. Наприклад, антитіло до СО38 і СНОР можна вводити пацієнтові в той самий день і навіть у тій самій внутрішньовенній інфузії, окрім преднізону. Однак антитіло до СО38 і СНОР можна також вводити почергово в різні дні або почергово в різні тижні або місяці тощо. У деяких способах антитіло до СОЗ8 і СНОР можна вводити з достатньою близькістю за часом так, щоб вони були одночасно присутні (наприклад, у сироватці) на виявлюваних рівнях у пацієнта, якого лікують. У деяких способах увесь курс лікування антитілом до СОЗ8 складається з кількості доз, які вводять протягом певного періоду часу після або перед курсом лікування СНОР, який також складається з деякої кількості доз. Між введенням антитіла до СОЗ8 ії СНОР можна використовувати відновлювальний період із 1,2 або декількох днів або тижнів.
Антитіло до СОЗ3З8 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР).
Антитіло до СОЗ3З8 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, преднізоном і оантитілом до СО020 ритуксимабом (К-СНОР).
Ритуксимаб (4 або 8 доз) можна вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м? один раз на тиждень.
Комбінацію антитіла до СОЗ38 і СНОР можна вводити разом з будь-якою формою променевої терапії, включаючи зовнішню дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю (ІМКТ) і будь-яку форму радіохірургії, включаючи гамма-ніж, кібер- ніж, лінійний прискорювач і інтерстиціальне випромінювання (наприклад, імплантоване радіоактивне "насіння", балонну систему Сііазіе), і/або хірургії. Променеву терапію можна застосовувати в пацієнтів з масивним ураженням (розмір пухлини перевищує приблизно 10 см) або як паліативну допомогу для пацієнтів, які не придатні для хіміотерапевтичного лікування.
Хоча винахід описано в загальних рисах, варіанти втілення винаходу будуть додатково описані в наведених нижче прикладах, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг формули винаходу.
Додаткові варіанти втілення винаходу
Нижче наведені деякі додаткові варіанти втілення винаходу відповідно до розкриття, наведеного в іншому місці цього опису. Наведені вище особливості варіантів втілення винаходу, які описані як такі, що відносяться до винаходу, розкритого в цьому документі, також відносяться до всіх без винятку цих додаткових пронумерованих варіантів втілення. 1. Антитіло до СОЗ38 для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР). 2. Циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон (СНОР) для застосування в лікуванні суб'єкта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, у комбінації з антитілом до СОЗ8. 3. Комбінація антитіла до СО38, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР) для застосування в лікуванні суб'єкта. який має СОЗ3З8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення. 4. Антитіло до СО38 для застосування згідно з варіантом втілення 1, СНОР для застосування згідно з варіантом втілення 2 або комбінація згідно з варіантом втілення 3, де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ38, іп міо шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міо ферментативної активності СОЗ38, причому переважно антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ38 шляхом АЗКЦ або КЗЦ іп міїго. 5. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з варіантом втілення 1 або 4, СНОР для застосування згідно з варіантом втілення 2 або 4 або комбінація для застосування згідно з варіантом втілення З або 4, де антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5. б. Антитіло до СОЗ8 для застосування згідно з варіантом втілення 1, 4 або 5, СНОР для застосування згідно з варіантом втілення 2, 4 або 5 або комбінація для застосування згідно з варіантом втілення 3, 4 або 5, де антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5. 7. Антитіло до СЮОЗ3З8 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-6,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-6 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-6, де антитіло до СОЗ8 зв'язується з епітопом, що містить щонайменше одну амінокислоту в області ЗККМІОЄЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮ МО: 2) і містить щонайменше одну амінокислоту в області ЕКМОТГ ЕАМ/ЛЛІНОЄС (5ЕБО ІЮ МО: 3) людського СОЗ8 (5ЕО ІЮ МО: 1). 8. Антитіло до СОЗ38, СНОР або комбінація для застосування згідно з варіантом втілення 7, де антитіло до СО38 зв'язується з епітопом, що містить щонайменше ККМ у області
ЗКАМОБЗСКМІМК (5ЕБО ІЮ МО: 2) і містить щонайменше МОЇ Т (ЗЕО ІО МО: 20) у області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО І МО: 3) людського СОЗ38 (5ЕО ІЮО МО: 1). 9. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-8,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-8 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-4, де антитіло до СОЗ8: (ї) має ізотип ІДС1, Ідс2, ДОЗ або дося; (і) має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50 95, 40 95, 45 Фо, 40 95,
З5 У, 30 У, 25 96, 20905, 1590, 1495, 13 96, 1295, 11 96 1095, У бо, 8 У, 7 90, 6 о, 5 о, 4 о, З о, 2 9, 1 90 або 0 бо; (ії) містить заміщення в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 Рс-фрагмента антитіла, де нумерація залишків відповідає індексу ЄЮ; і/або (ім) зв'язується з СЮОЗ8 з афінністю 1 х 109 або менше, 1 х 1079 або менше, 1 х 10-77 або менше або 1 х 10-2 або менше. 10. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-9,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-9 або комбінація для 10) застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-9, де антитіло до СОЗ8 містить:
() послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОКЗ) і 3 (НСОКЗ) із БЕО ІЮ МО: 6, 7 і 8, відповідно; (ії) послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОМ) 1 (1 СОК1),2 (І СОК2) і 3 (І СОКЗ) із БЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11, відповідно; (ії) містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 ї варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮО МО: 5; (м) містить важкий ланцюг, який має амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 95, 97 95, 9895 або 99 95 ідентична послідовності із ЗЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 95, 97 9Уо, 98 95 або 99 95 ідентична послідовності із
ЗЕО ІЮ МО: 13; або (м) містить важкий ланцюг із зХЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 13. 11. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-10,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-10 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-10, де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ), особливо де СОЗ38- позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ДВВКЛ. 12. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-11,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-11 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-11, де: () суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20; і/або (і) суб'єкт припинив лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20 через побічні ефекти. 13. Антитіло до СОЗ38, СНОР або комбінація для застосування згідно з варіантом втілення 12, де антитіло до СО20О0 являє собою ритуксимаб (КІТОХАМФ), офатумумаб (АКЛЕККАФ), велтузумаб, окрелізумаб, обінутузумаб (СБА-101), РКО13192 або ократузумаб (АМЕ-133У), особливо де антитіло до СЮО20О являє собою ритуксимаб. 14. Антитіло до СОЗ38, СНОР або комбінація для застосування згідно з варіантом втілення 12 або 13, де щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, іфосфамід, карбоплатин або етопозид, причому необов'язково: () щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР); або (і) щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію іфосфаміду, карбоплатину й етопозиду (ІСЕ). 15. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-14,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-14 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-14, де антитіло до СОЗ38, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон вводять одночасно, послідовно або окремо. 16. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-15,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-15 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-15, де суб'єкта додатково лікують із застосуванням променевої терапії. 17. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-16,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-16 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-16, де: () антитіло до СОЗ8 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮ МО: 5; (ії) антитіло до СЮОЗ38 являє собою Ідс1; і (ії) де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ДВВКЛ. 18. Антитіло до СОЗ38 для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 1 або 4-16,
СНОР для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 2 або 4-16 або комбінація для застосування згідно з будь-яким із варіантів втілення 3-16, де: () антитіло до СОЗ8 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і (610) варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮ МО: 5;
(ії) антитіло до СЮОЗ38 являє собою Ідс1; і (ії де СО38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою лімфому
Беркітта.
Приклад 1. Комбінована терапія даратумумабом і СНОР у моделі неходжкінської лімфоми (НХЛ), отриманої від пацієнта
Способи
ЗІ1361 є моделлю із РОХ (отриманого від пацієнта ксенотрансплантата) НХЛ-ДВВКЛ (дифузної В-великоклітинної лімфоми), що походить від чоловіка латиноамериканського походження у віці п'ятдесят вісім років, який до збору метастатичних зразків не проходив хіміотерапевтичне лікування. Перед резекцією пацієнт проходив лікування 8 циклами К-СНОР із наступним лікуванням К-ІСЕ і Е-СЕМОХ.
Пухлини імплантували мишам із ослабленим імунітетом у віці 5-8 тижнів. Після досягнення пухлинами об'єму 125-250 мм?" (день 0) тварин рандомізували в групи лікування й контрольну групу й на день 0 починали введення дози. Даратумумаб вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень протягом З тижнів. СНОР і К-СНОР вводили один раз на день 0 у концентраціях, наведених нижче. СНОР (циклофосфамід: 30 мг/кг; доксорубіцин: 2,5 мг/кг; вінкристин: 0,4 мг/кг), в/в, день 0; преднізон: 0,15 мг/кг, дні 0-4; В-СНОР: ритуксимаб 20 мг/кг, в/о, день 0. Починаючи з дня 0 об'єм пухлини вимірювали двічі на тиждень цифровим штангенциркулем, і для кожної групи реєстрували дані, включаючи індивідуальний і середній оцінний об'єм пухлин (середнє значення об'єму пухлини (ОП) х стандартна похибка). У дослідженні вимірювали інгібування росту пухлини до кінця існування контрольної групи, а потім продовжували як дослідження виживаності для оцінки тривалості ефективності даратумумабу.
У цьому дослідженні, починаючи з дня 0, розміри пухлини вимірювали двічі на тиждень цифровим штангенциркулем, і для кожної групи реєстрували дані, включаючи індивідуальний і середній оцінний об'єм пухлин (середній ОП ж стандартна похибка). Об'єм пухлини (ОП) розраховували з використанням формули: ОП - ширина? х довжина х 0,52. Значення 95 інгібування росту пухлини (95 ІРП) розраховували для кожної групи лікування (Т) порівняно з контрольною групою (С) з використанням початкових (ії) і кінцевих (І) розмірів пухлини за формулою: 0) Фо ІРП -:1-1- Т/С,- б.
Результати
Даратумумаб у комбінації з СНОР або К-СНОР продемонстрував високу ефективність у цій моделі пухлини ДВВКЛ, отриманої від пацієнта. На день 31 схема з використанням тільки СНОР продемонструвала сповільнення росту пухлини на приблизно 27 95, тоді як даратумумаб інгібував ріст пухлини на «- 71 95. В-СНОР виявився ефективнішим видом терапії з інгібуванням росту пухлини на 82 95. Комбінація даратумумабу з СНОР або К-СНОР продемонструвала регресію пухлини і наприкінці дослідження жодна з тварин не мала вимірних пухлин. Після дня 31 100 95 тварин у групах
Таблиця 1 стандартна похибка
Пзотипнийконтроль////// 77777111 21еаіво ЇЇ у
Даратумумаб/сНОРЇ /-://Ї 77777770 (Даратумумаб/в-СНОРЇГ ЇЇ 77777770
Фо ІРП: відсоток інгібування росту пухлини
Лікування даратумумабом ї- СНОР і даратумумабом ї- К-СНОР вижили, в інших групах спостерігали втрату тварин через прогресування пухлини. На Фіг. ТА продемонстровано об'єм пухлини з плином часу для кожної групи лікування, а на Фіг. 18 продемонстровано середній Фо виживаності з плином часу. У таблиці 1 показано 95 ІРП до дня 31 дослідження. На нульовий день об'єм пухлини у кожній групі становив 145-146 мм3. Комбінація даратумумабу й СНОР призводила до 100 95 ІРП навіть через 60 днів після початку дослідження.
У цьому дослідженні ефективність даратумумабу оцінювали в моделі ДВВКЛ, отриманої від пацієнта. Пацієнта лікували К-СНОР, і спочатку він відповідав на лікування К-СНОР, але пізніше помер через прогресування захворювання. Метою цього дослідження було визначити, чи буде додавання даратумумабу надавати більші переваги для лікування пацієнтів із ДВВКЛ.
Порівняно з монотерапією (даратумумаб, СНОР або К-СНОР) додавання даратумумабу до
СНОР або К-СНОР призводило до регресії пухлини у всіх тварин, тоді як тварини в усіх інших групах загинули в результаті тягаря захворювання. Комбінація даратумумабу з СНОР або кК-
СНОР продемонструвала більше, ніж адитивний ефект щодо інгібування росту пухлини.
Приклад 2. Ефективність даратумумабу в комбінації з СНОР в лікуванні лімфоми Беркітта
Для дослідження ефективності тільки даратумумабу або його комбінації з СНОР використовували клітини МАМАГУМА як модель лімфоми Беркітта.
Способи
Клітини МАМАГУМА підтримували іп міїго в середовищі КРМІ 1640, доповненому фетальною бичачою сироваткою (10 95 об./об.) і | -глутаміном (2 мМ) за 37 "С в атмосфері 5 95 СО: у повітрі.
Клітини, як звичайно, пересівали двічі на тиждень з обробкою трипсином-ЕДТК (етилендіамінтетраоцтова кислота). Клітини, що ростуть у експоненційній фазі росту, збирали й підраховували для інокуляції пухлини. Мишам вводили шляхом підшкірної ін'єкції клітини
МАМАГУМА у кількості 2 х 105 у 0,1 мл ФСБ із матригелем (1: 1), і лікування розпочинали тоді, коли середній розмір пухлини досягав189 мм3. Дата інокуляції пухлинних клітин позначена як день 0. Головною кінцевою точкою було спостереження можливості уповільнення росту пухлини або можливості вилікування мишей, що несуть пухлину. Розміри пухлини вимірювали двічі на тиждень і розраховували значення 95 ІРП, як описано в прикладі 1.
Результати
Тварин розподіляли на чотири групи лікування і вводили носій (ізотипний контроль), даратумумаб, СНОР або даратумумаб у комбінації з СНОР у дозах, наведених у таблиці 2.
Таблиця 2 те р'енов ох» 4 10 сног ох» п: кількість тварин в/о: внутрішньоочеревинна ін'єкція в/в: внутрішньовенна ін'єкція п/о: пероральний прийом
Ор: щоденне введення
ОМУ: один раз на тиждень
СТХ: циклофосфамід
На Фіг. 2 показано результати ефективності тільки даратумумабу або його комбінації з
СНОР у моделі лімфоми Беркітта МАМАГУМА. Зменшення розмірів пухлини (виміряних як об'єм пухлини) у різних групах лікування в різні моменти часу після інокуляції пухлини показано на Фіг. 2. Середній розмір пухлини в групі введення носія (група 1) досягав 4281 мм? на день 26 після інокуляції пухлини. Лікування даратумумабом у дозі 10 мг/кг, СНОР, комбінацією даратумумабу в дозі 10 мг/кг з СНОР окремо спричиняло значущу протипухлинну дію на розмір пухлини на день 26 після інокуляції пухлини. Середні розміри пухлини становили 3017 мм" (значення
Т/С-70,46 95, р-значення « 0,001), 3304 мм3 (значення Т/С - 77,17 95, р-значення - 0,003) і 2303 мм (значення Т/С-53,79 95, р-значення « 0,001), у той самий час відбувалася затримка росту пухлини на 2,1 і 4 дні, відповідно, за розміру пухлини 2303 мм3.
Приклад 3. Ефективність даратумумабу в комбінації з СНОР у лікуванні неходжкінської лімфоми
Для дослідження ефективності тільки даратумумабу або його комбінації з СНОР використовували модель НХЛ-ДВВКЛ на основі клітинної лінії ХО-ОНІ -6.
Способи
Клітини БО-ОНІ -6 підтримували окремо іп міо в середовищі КРМІ 1640, доповненому 20 95 фетальною бичачою сироваткою (об./06.) за 37 "С в атмосфері 5 95 СО» у повітрі. Клітини, як звичайно, пересівали двічі на тиждень. Клітини, що ростуть у експоненційній фазі росту, збирали й підраховували для інокуляції пухлини. За 24 год. перед ін'єкцією мишей СІЮ піддавали впливу у-опромінення (200 рад). Кожній миші в ділянку правого боку робили підшкірну інокуляцію пухлинних клітин 5Ш-ЮНІ -6 (5 х 105) у 0,1 мл ФСБ з матригелем (1: 1) для розвитку пухлини. Лікування починали тоді, коли розмір пухлини досягав приблизно 154 мм. Дата інокуляції пухлинних клітин позначена як день 0. Розміри пухлини вимірювали двічі на тиждень і розраховували значення 95 ІРП, як описано в прикладі 1.
Тварин розподіляли на чотири групи лікування і вводили носій, даратумумаб, СНОР або комбінацію даратумумабу з СНОР у дозах, наведених у таблиці 3.
Результати розмірів пухлини в різних групах лікування в різні моменти часу після інокуляції пухлини показано на Фіг. 3. Середній розмір пухлини в групі введення носія (група 1) досягав 4281 мм3 на 32 день після інокуляції пухлини. Лікування даратумумабом у дозі 10 мг/кг, комбінацією даратумумабу в дозі 10 мг/кг з СНОР окремо спричиняло значущу протипухлинну дію на розмір пухлини на день 32 після інокуляції пухлини. Середні розміри пухлини становили 1946 мм (значення Т/С-45,45 95, р-значення - 0,006) ії 1611 мм3 (значення Т/С-37,62 95, р- значення - 0,002), у той самий час відбувалася затримка росту пухлини на З їі 3,5 дні, відповідно, за розміру пухлини 1500 мм3. Лікування СНОР могло зменшити розмір пухлини порівняно з групою введення носія, але зменшення не досягало значних відмінностей.
Таблиця З ре р'енов ох» 4 10 сног ох» п: кількість тварин в/о: внутрішньоочеревинна ін'єкція в/в: внутрішньовенна ін'єкція п/о: пероральний прийом
Ор: щоденне введення
ОМУ: один раз на тиждень
СТХ: циклофосфамід
Приклад 4. Послідовне або одночасне лікування даратумумабом у комбінації з СНОР або кК-
СНОР забезпечує ефективність у моделях неходжкінської лімфоми (НХЛ), отриманої від пацієнта
Ефективність лікування тільки даратумумабом або його комбінацією з СНОР або КЕ-СНОР оцінювали з використанням одночасного або послідовного введення в моделі 511361 пухлини
ДВВКЛ, отриманої від пацієнта, і відповідно до способів, описаних у прикладі 1.
Тварин розподіляли на групи лікування і вводили дози, наведені в таблиці 4. Даратумумаб і
В-СНОР вводили одночасно на день 0 або з інтервалом 7 днів.
Таблиця 4 176х 7 | 75 | вв | до 2 10 СНОР о Доксорубіциїї | 05 | вв | до о Вінкристин./ | 0008 | вв | до
З 10 7776х 7 | 5 | вв | до
В-СНОР | Доксорубіцин.ї | 05 | вв | до о Вінкристин./ | 0008 | вв | до
Ритуксимаб.// | 20 | во | до 4 10 7776х 7 | 5 | вв | до
В-СНОР | Доксорубіцин.ї | 05 | вв | до о Вінкристин./ | 0008 | вв | до Даратумумаб / Даратумумаб | 20 | во | до
Б 10 7776х 7 | 5 | вв | до
В-СНОР | Доксорубіцин.ї | 05 | вв | до о Вінкристин./ | 0008 | вв | до п: кількість тварин в/о: внутрішньоочеревинна ін'єкція в/в: внутрішньовенна ін'єкція п/о: пероральний прийом
Ор: щоденне введення
ОМУ: введення один раз на тиждень д 0 « введення надень 0 д 0-4 - введення один раз на день на дні д О0-д 4
Результати
На Фіг. 4 показані результати кривих росту пухлини у відповідь на лікування до 45 днів дослідження. Пухлини в контрольній групі введення носія досягали середнього об'єму пухлини 2134 мм до дня 17. У групі лікування даратумумабом ж СНОР відбувалася регресія пухлин до середнього об'єму пухлини 96 мм до дня 45. У тварин, яких лікували одночасно даратумумабом і Б-СНОР на день 0 (група 4), спостерігалася повна регресія пухлин до дня 45.
У тварин, яких лікували К-СНОР на день 0 із наступним введенням даратумумабу на день 7 (група 5), спостерігався середній об'єм пухлини 998 мм3. У пухлинах, які лікували даратумумабом на день 0 із наступним введенням К-СНОР на день 7 (група б), спостерігався середній об'єм пухлини 633 мм3. Дослідження продовжували до 101 дня. У тварин, яких лікували одночасно даратумумабом і К-СНОР на день 0 (група 4), також спостерігалася повна регресія пухлин до дня 101.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕИ
«1105 апзшеп Бірсесв, ЇВе. - Тс М е и пові, Бахкиї «120х Види комбінаванеї терапії З застосуванням антитій ло ср «МІ» СТВІ А МОРС «140О0х Перевідступлення прав хійьж 0185-03-94 «50 51846007 «1531» В014-0У-о8 «ЩО жІрОоБлВЕ «154312 5914-05-05 «1505 20 «РМ Бабепств; зерсія 3.5 5 «210» 1 «Вл Зо хз. Рв «шій» Щошо Баріене «ай
Ммеє АтТа Ав Сук СО105 ве бек Бо Чаї ек біу Авробув Вхо Сув Сув й З 18 ІБ
Ат без бах Ака Ак АВа біз Пец був іши біу Мі бек тів Пай уві о 25 30
Гез Тфїе бен Уві Уві Уві ей АТа уві Уві Уаі рхо Ак Тжр Ако 01 15 а 45
Зі Тер о Бех бі вко СіУ тн тТвЕ був Ака ве вко сіб ТВ Уві Бей во 55 59
Аів АК Суд Уві Був отух Таж Сі тів снів вВКко бій Меб Ак ніз Чаї 70 7 50
МвороСув бів бек уві Тер о йаБЮ АТа Ре був сіу Аза Риє ІТ бек Бує 5 Зо Ку нів реко Суб АБ о їіє ТБУ Бін бій АБО тує бій ро Сей о Мебє Був бецй 100 105 110
Ті хи ТЕ Рів отих Ма биср Су дв Ту т 5. Ту» 1 беж бе Ди Те паж ТБЕ ЗР ТлЕ Уві рю Сув Ав був Кіє Сей зи ТквБ о Бех Аку 1 115 150 ТБ пу вро рен АтТа нів Сів ре тик обі У«і бів АхЯ АЮ Меб па о спхЕ їЇ30 ї35 140 цей біб АвролЛтж Без о пемз сіу Тук реп віа Авр Аво Бей отйк ТттроСув 145 150 155 160 шу 100 пе Аа тТпжЖ Зеж цу їТ1е Ав оТУуЄ біп бек Сує рЕб Ав? ТтЕВ 125 7 Та
Ако Був дво Сує Бек АБпП два о Ргро Уві бер о Уаі ре Ткроцув Тк уві зе вк 5 ї50 155 190
Фо лини І як чия шк 7 а А гових оте 1 З я А -ої х; очи дек Ах дхч Раз Аза бій діа Аіїа Су Ав уаї Уаї нів ді Мес Пам 195 209 205 мя юю сш до га я Стир не ті се тк - сту пен ет и и ь вві СіУу бЗеї дкЗ бек пу ті вре Авр Був Ак беж Тв Бе біу Бех ій ів ай ре нт дош ш хх 2 Ех рр ях стояка але "а: пал. Є пд уаї іч чаї ців Ави ей бій робо 013 був уаі спій ТтвнжЖ Гей біз діа
З 235 24 дщещи а я. ол ях пух 4 с- яру тую Ж я ие нка ее з ге,
Ткр ах їі Пів бі БіУ Агщ пі АБродек АкхчЧ Авропец Сук бій Авр 25 як ко їж Тв отУув БІ цей бій Беж тів їТ1ів о Бек Був Дже АБ СМТе зши
Б же рН впе бех Суз пу Ав тіє тТук Ак ртЗз Аво оБПув Бе без біп сСув уві ст пай зах 75 зай 285 пу Ав Рко Біб АБр оЗек беж Сув ТИС Св Си тіє зва 2935 зп «й ОВ «115 ІЙ «війх БЕТ -53з Нощо зарієве «ОО хх чек Пув Аку Аби оїів біп Ре Бек Сув Пув Ап отіе Тук Ах
Й т ях
І 5 хо «10 З «ів 18 «Ей РЕТ «йа» НоОоню варіеца «400 З
Ззіч Пух Маї Зіп тах рей пі Аїа То Уві їтТе нів сі оду 1 Б 16 «Ей» й ей11 125 «5125 РЕЖ «їй» Штучна послідов «ех «каз ВО шАЮ ОУН «З» Я сі аз сім ема Се сіб шЖек Зі С1у сіУу Бен осі біб ро сі СЕУ ї 5 16 15 цех еи о Ака Пе; Бек був дід Уві бак піуУу рев Тпх Бе дап одех рве 3 АТ я; аіа Мей: бек Тко Ууаі Аа бій Аза вк оту Був Сі Бши СЬи ТЕв о Угї ту мол А ви 45 дет йіа Ті цех біу беж йіу ау бу Тас о Тух Тук Аза Авр»обек Уві 5) 55 ей
ПСув бі ака Ра тб іє Бех Акс обвр Ав Бак о Був дв ТОК Пе) отук 70 ту во їєм бій Мес АБи бек ей Аху дїа біз Ар тп Аза Уві Тую Бе сСує 85 0 5 дів Пув Деу Був Її Пцез ТЕ Ре 5іуУу біб ко уві Бо АвБротТук Тер 100 105 їо -ЗіУу біпоСіУу Твх Бео УВІ ТНК ді бек Бех 115 їхо ер 5 «11» 197 «вій» ВНТ «ії» Шжучна послідовність жил» «й 005 шАрОУК «аб 5 е ми ж: БЖ оощія ТРА ую и феод ту тв Абреаю го Зк Б ше ун ух я сій Іїе Уві бен Ти сів Бех Ро Аза Тай пед бас цем Беж Рус. БТу
А 5 10 Ії січ Ажа Аза Тк ої бок був оАКая АТ бет іп обех Уаії Бек бе ток то 5 30 без Аїа Ткр оТух біп бів Був Ро біу Пій Ава Ро Аку Сев о пев 118 чо ве
ТУК АБр дів Бех два АСУ діа Тпх БЗіу лі Его Аза ажу Ра бек біу зу бра во век сіу бах спіу ТИЖ дер ва Ту тей тп тліє Бех бвж Сей бів вКо 7 т5 БО сів Аже Не Аза Уві Тую Гук Сув бів саїту Ажоа беж дп отТко Бюро оБко 85 Зо 5 тп вив сіу Бій шу ТЕ Був уаО сій те пув тоо 105 «и» й «185 вит «8135 цптучна послідевнНнієти «ЖЕ «пай 00 АБО НОСОВІ «Ох Б зак ве діа Меї Бех 1 5 ей 7
Зо
«112 17 «аїшх РЕТ перу зрккик ж м що : Я «кій» ЦШетУучна поспіловність «й» «ййЗ» 05 шАБ НСОВАЯ -500» 7 вїа ге Бех ЗІКу Бех З1іу бі Бі Три Тук Тукх Аїа Ар бек чаї Пув 1 з що їз «йійж 8 «115 13 «й РЕТ «враз Штучне послідовність «ах «833» 005 падав Сов «ром В
Авропув Її Пец Тер овбБе бі Сі) Вко Уві бпе АввотТує ї 5 то «айв З «ІТТ 11 «з» шВЖ лю я Тек «йі3» Штучна посліловність кихОж
«вад» ПОЗ шаАБ ПОовКі1 «АИ» ОЗ
Ака Аіа бек бів бек сві ех Щек Тк їв АТа 1 5 10 «М ТО «ії 7 хрій ВЕТ «213» Штузвна послідовність «и щук «ей» 005 ВАБ' СОВИ «00» 10
АвроАїа беж Ав Акту Аіастве 1 я: «кій 11 «11 10 «Ай» РЕТ «Кай» ШеУЧчЧнЕЇ ПпОСсСНЕлШВНІСТВ «и «ший» 05 АБО ОТЛСВИЗ «Оп піп СІ Акч бек АБИ бр Бо РКО Тв вна ї їх ма нею ШИ
«Я» аа «їй» Рнт у лот Тепло дтет рої треку р ос уьея івтУуча теспладовиь «й» «і» ПОЗ шжАБ важкни ланцю «ще 15
КТ чи м 4 й щі ж - я т ут. Зх З в лек чо Я ен. Яд й зіз Уаї сій Бей Пе ців бек ві сі зЗзу бец Уві Сію Его сіу піуУ 1 з 10 ТВ т ж спе тою Стах й 2 пул біди ЗЛ ху У ти КУ 7 я Стевао ЗУ пек лей Ахч цей бек Сув Аїа Уві беж сіуУу ББе Так о рРБе Ав оБеє вда 2 5 0
Ко ІК шує пр хо вит Те АЕН у НИ АННИ ху нин Ка тя - та Меє Бак те ІФ УА АХЯа віп: діа вка З У М У У пев осів т що чаї о дв век діа Тіе бек сіу Беж БЗіуУу БІУу БіУ Тюх Тук тТук діа АвЮ бек Уді
ЗО п: 5 пу пбіу вже ре тн ї12е де Ага дво Ави Бех Був Ав Так ШцвМм тує 55 70 75 то т т ле Жозе схе і ре у з - зо щ пеня А Бона ко СФКує ня ях жуя. цей сій Мес Ав бех без ака Віа бій Аво ТВ діа Уві тТУЄ БНе Су 2 як - ті с в) 5 сш Гококоя ся Тофрке ду Будах ден ета ок стр ка у тре пПля уя у
Аіа Був АчО Пув Ті Без ТтЮ Рпш ЗіУ бін Вро Уві Бе АБО Тут ТтЮ ща 110 ї са Пити що ли тек Ідеш щу Бк - не сет Гр 1 Ме "я хА 1 супе Ше дій пек Тиу їх і піу бів сіє Тих ей; уаії Тех Уа ех : че 115 тб 5 115 д дл сх ТЕ ; с Пув дек Те о дек ОБу БіУу їпЕ ла1ї пе Бко цей Дів Бо бек о бет Був Зежх Тех бек о Біу Щі. ;
Зек Уаї Бпе Бо пейп А1а Бро бек 8 у 3 зав н М» ДЕ за 130 15
Е У в її б ;у Зв пра і З - даротуУюЮ Ве ркб був Бко Уві тних х. : в сіУу Сув о Пен сві Був Ав отТУую Бе ркб о
Аата Ачба мем слу Сук Пен ЧУваї Був оту що таа ів їв 145 159 пе се : ща Ту руду : ій НЕ дек бі уві БівотТвЕ РАЗ РІО 7 З я вів цей ТИП бах біУу Мак ошв чаї ек ТЕЗ Ач бвт о йтУ А1а Пей ТНІ джу 55 370 15
Чек їжак бек Бех ба Ма тве що зд Ябет сек обу БГем о Тух пес їжак Бех бет Уаії Уа
Аіа Маі Ббец сію беж сек обфу Би тТук : : ; з й 180 185 150 по - Ши 150 роя
З г кл реак зіУу бвх сіп Тв отТух ті Сув АвпоУавь Або . рожеве Туяає би дБ па їх їп тТвЕ ТУ Кола З чав вка бек БЕК Бех єм Оу і ук 2 сви Д, 1 З Бу а і й г щ- оди дух "аї дво був ойку Ууаї піс Бо Пув Бех щ ж ее їле ме ЕО ЗУ кщш У Кия - ж
Ніш бує Бко Бех АвпотТвк був Уві дво Гу т. у рас з 358
Рв: Вл я дя ач ж от : "і туз БкКО дів Ббкз Си пев осей : Її Ї Ї ВІ тв Сов Ше КО СУ КО пат М пув БЮ Ппув ТнпжЕ нія тп Сув руш В і і 335 235 2540 ши ал жк вл «3 тА ДЕБ ТЕ ПЕ я - отож оси ки Шу тр ВУ гу цу - двж ОТ Пі ще в стаж Сол бр Ми туї веКоВго вро БуБ ре ЕК с ЗіУу зіу Еко зак уві БМпе ієб Пе Бе
ЗЕ екв 245 ша ка 245 я я ах Я дищ дже Авр оуаї щехг і -еч тек рко Бі УВУ ТПУ Суб Уаї Уві Ух Авр о У
Мебс тів бек оаша Бе Бко вій Уві тп сх
2569 255 27
Нів'іч Аер оРго бін а1 Був пе АБИ Ттр Тує Уаії Авросї1у Уаї спів
ВО ВВ.
Уаїі нів 'АвБи діа пув тик був РКО да зі сі: сій Тук одвп бех ТВх 230 -55 30
Тук ху уві чаї бат чаї без ТВ Уві Пец нів бій дво отр обем Ап 05 Зіо 315 З8О еїу був іа тух був Су бує Уві Бех АБ Був Атїа Пец о РКО дій рКо 355 39 333
Тіїє біш Пув Тк їі бек уз Азіа Був СіУу біп рко Ак бів ре сів аку 345 259 уві ТУЮ Так Тем во РкОо беж Ак біз біз Меєсє тик Був о Авму сот Уч хз ЗБ 365
Зам пе тТае Сук рей Уді Був шіУу Бпеостук ро бек Аво оті вів Уві 370 МУЗ зо сій Твоїй Бех АвпосСіхж Зіп Бо біз два) АБ бує Гув ТП Тс рез
З85 95 35 800
РО Зазї їв) дер бек дер сіу бек Бе Ббе ге Тук Бех Буд цец ТНЕ
В 310 18 тУуаї АвроПув бек Аа ТЕр о біп бін біу Ап оУяі Бе беж Сув Баш Уві 230 425 430
Меб нів сь АТа пед МНівБ АБО Нів бує ТНЕ З1й бут Бех Пе) Беж ви 35 440 445
Зак реко біу Був 450 «0 13 «їх 215 -817 ВНТ «вій» Цтучва посліловність «их «заз Об штаю легкий ланцюг «400» 13 ім Те Уві цей тТВх біп Бех вхо Аїа ТП пев Бек о Ппей Бек во біУ 1 5 10 15 сід да діа топами іїва беж Су Ака Аїа бек осі беж Уві Шею бек Тук о 25 30 пез Аївз Тр тую бів біп Був рРжО пі бій Аа бго Ахя Ге опе Тіз 46 25 ту Аво» Аза бек авп Ахя ліз Тв сту тів рез Аза Аку Бе бек ПІіУ
Зо 35 о зек зіу Бек біУ Так АвБроБпе ТЕ ред Св Ії Бех бах реш Зі вКо 85 то Б Зо ота АБюЮ Бе АТв уваї отТук Тук Суй іп біп Ака Бек АвИи Тор Бгто Ро я що 5
ТОЖ вне пу пій йо Таж уз уаі йо тіє Бу5 дк тих Уві дів АТа 0 Мо 10 хо Бех Уаії Рре Тіїе РБе Еко рхо Бех Авробі бій бе Був бею пі 15 120 125 тпкойіа Бех Уві Уві Су би Бе Ав АБИ Бпе Тук Ркоо Аква біз лі
Її 135 153
Був Уві Сів отжхр обув Уві АБюЮ деп ЗІ їм біз бат о бСіУу АзЗпо бак біз 545 150 Мо 160
Зі Чех узі ТИЖ сіб бали ер беж пух дЕросви Тв о тТуж Яеж Сем ее 175 75 сей таж Бпей; ТПУ ев бек Гпув Аїа АБр отТУК СІЮ Був Нів Був ді Тут 185 125 іа Сув біз Уаї ТЦ Ні біп обі пев беж бех ке баї Три Був бек 155 ККЯКВ) ОБ
Ре Ав оАтач спіУ шви Сув : у у що «Ві» 14 «віх ТУ «гів ВНІ «йіЗ»м Штучна послідовність
Ва Цх ет ту я пил т г. «віх 003 шАВ'УН сти що «Ок ТА сів Узі бій опер ві біп бек бу Ата бій Узі Гу пу Рюксобіу Беж ш їз як ї З Її 15 ск у т ЧУ їжу Бо и на Я чи ре Ше . о с ие 7 г це Ум спич у я
Бек чаї Був Мі бек Су5 цув А1а Бек обі сбіУу ТМИкЕ вне беробек УК : що как я 25. 10 ше З я Так Три м 7 т ям АЛ ох мер НОЯ : То и я теж М сті
Атїа Брпе бек о тТЕр уві ду Бі Афа вхо спіу біп БіУу без Зі їхо Ме -Е Я: о зім Аж ВЕ Ті Ру пе це) о біУу їШіе йїа Аи бБеїшї Аіа біп уз ре:
БО
2 дя Га йокич їх сут 1 "- х -к тя Ху таибяютьно хуя ри Я Оп
Сів сіУу Ака Уві тик тів о ТК Аза дер о Був бек тик ощдет тп діа тує 05 то 75 по хоч спе би ШтТлютюе Ст я пи и я чо три Се КУ з Удздчю ТУК ух :
МЕЖ АБю Пец бек бек ем АкКоЯ Бек оз Аво тр Аза Уві Тут Ту сСув ліа Ажа АБр Ашр Тіз Ах АвБа Пец біУу РКО Бйе дар отУук ТЕр бпіу пів 120 135 няні сію Та Пец Уві ТвЕх Уві Бех 5ех Атїа бек -х от 155 М) «30» 15 «Ві 0107 «підт вет чиїй» Штучна послідовиі сть «880 ква ВОЗ АБО, «4005 15
Аве тіе сіз Ме тих бій Бех Ро Зах бер іо Сех АТа бек Уяї буу ї а 10 18 зви Акоа Уді ТЕ її Тип Суб дже Аза бек сів зі тїіє Бек бак то 8 их зо
Пез діа тТЕВв оТук Біт бЗіп був вто СТ пПувоАлЛа ко БУ бек оре) Її а
Тук Аїа йіва бек йеж їжа бСіп бек біу Уві Бо Чеж Ак БРае бек ЗТУ пек біу Бак Сі1Уу ТИЖ Аве о рпе Ту ем ТпжЖ їіє бек бех рей бів рко 55 79 т КВ сій вве РОє А1іа тих тТук Тухк Сув ІЙ Сіпотукє Ав бех Тук Ргб Аг за 5 так Рпе оту б бі тис пу Уа! біз лів пу
ЕН 1905 «0 16 211» 15 «ати» рат «2135 швуцна послідовність «рай «иа» 034 шАЮ УВ «а0О0х 16 атм Ус біт ей Узі Зі бек бі діа ів УдЬ ув пуб РО Б1У біц ї З ІС 15 бак Пец був лів бек Сув пу Сіу дат біу Тук Зеж рпе Яежх дЕД ТУЄ го 45 Зо тю її 5ЗУу Ткр оуаї дах сій Ме Еко Бі пу бі Пец бій ТеЕрБ мае 5 40 45 сіу її Т1іе тук рхо Кіз Ар беж дво діа Ару бух бек рко бБех рРце 50 5 бо
Сіп Сі біп Уві Ту Рає бек АТЗ Авробув бак т1іе Сбшк ТП діа тує 8 то 75 во
Пе вій Тср беж беж Пец Був діа бек Аво Ток Азіа Маб Тужх Тух Сув 85 зп 5
Аїа Аку Нів уаї 51у Тр обіу беж АКЧ тую Тк Тук ре дв Гей ТЕ 100 105 Мо піу ду шу тп пе) Уаі тво узі дек беж 115 12 «10 17 «їх 107 «Бійв рЕтТ «пла» Певручна послідовність «2205 кхтві» ий щАЮ У «а00з 17 сів Ті Уві без Ж бів беж ко АтТа ТБбтоїєт бек о їбей бек Вто сІ1у
І і. 15 18
Зі Ака Аба ТВЖ бев бек був Аж Аіа сбве ойій аж Уві бе БВ Срує го 25 за вн овіа Тткр ТУкК СІіЗ бій о Бпує Бго бу біп дів реко джч йебс ва їТіє 49 5 ді
Тух Авр Аза Бех АвпоАго А1з Ти бЗіу ї1е Ббко А13 Ак Боє бек СіІУ о 55 а пек піу беж піу Таж Ар о впе ТНІ без ТнЕ їі бес Ббеї їем сім РКО аа 78 7 8
Зі: Аве Рпа діа уві ТУЮ ТУЮ Су бій біб Аа бек Ав ТтрорКО вКо 85 за 25 тих вве піу біб бі тає був уві птн ї12е був 153 105 «10» 18 11» 180 «віз ЕТ «13» Штучна поглімсвність «ай» «йг3» мова йЙ УН «400 18 сіп Уві бін бец уві зЗійш бек бі ші пі Без ві йій Во бі -ЩіУ
Я 5 Вже 15
Чек Без: дкш Без бек о Сув о аіа Аба Бек о біУ Бе ТвкЕ Бле бек беж ТтТук дО 25 39
Тк Ме; АБВ Тр УВА АкЯ СІ Аза вгОо ШіУ Пуз шіУ Із біз тТхв Уві до в
Бак оку тів Бек СіУу Ар оРко БеК Ави Три тТУук Тук йха АвВр Беж чаї
З 55 во пув ді Ака Ре Тис тТіє бек ака АБО АБО Беж ПпувБ Аши Таб оцей тує аз 70 75 зо пен бій Мебс Ап бек пе)» ду А1а бій АЮ ТБ Аїа Уаї Тухк Тук Сув
Е насе ; ; ) : , : я5 Зо 5
Аза Аа Авробей Вко ев уві Тук ТК сту Ре Аза тую Те обіУ СІ ї00 5 18 ї і; - Ж и Я лщ олуже с лухя
ЗіУу Тк Пед Увш тТвк Уді бек бек 115 їх «-2105 15 «ві 0 «їй» ВК «Вій Штучна послідовно окь хи» «шиї» МОБООЙ М «-й00» 185
Яви жів піз Пец ТЕ Сіп ро Бо Бау Заї Беє сба1ї Аїа рко біу 0185 ї 5 КЗ 15 тн: АТа Ак їїє Бек Сув бек біу Ар и АшИ Пежо Ак Ні о Тух Тук Уві
Й на: 30
Тух тк о тую сій бій Сув ре б1у Бі Аза рРго Чаї Пт ад тЬе тує пі йвЮ ас пуд Ако Ро Бек біу Тіе Еко біо дго Бе ет Сіж беж о УЗ ВІ
Ав беж Ту дви Тих Аза Так о бей ТИП о Їїїе беж спІіу таж Бій" Аїа си 65 79 У5 БО
Авробій Аія АвротТух Тук Сув бів ТВ тТук Тиж 01у біж Аза бек Бей
БЕ а чеї пе бі ві» сі ТЕ Бу ГМей бік ді Бе сію БІВ 100 125 «210 80 «511» 4 «й1їйх Вр «213» нНОошО варієвв «00 о чаї ст їн ТИЖ

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування суб'єкта, який має СЮОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38 у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном (СНОР), де антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ8, /л уйто шляхом антитілозалежної клітинно-
опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції /л Уго ферментативної активності СО38, де антитіло до СОЗ38 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із БЕО ІЮО МО: б, 7 і 8, відповідно, де антитіло до СО38 містить послідовності областей, що визначають комплементарність легкого ланцюга (-СОК) 1 (І СОК1),2 1 СОК2) і з І СОКЗ) із БЕО ІО МО: 9, ї 11, відповідно.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин, які експресують СОЗ38, шляхом АЗКЦ або КЗЦ /п міго. 10 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдДО1, Ідс2, ІдДеЗ або
ІС.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14,13,12,11,10,9,8, 7,6, 5, 4,3,2,12або00 95.
5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 містить заміщення в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 Ес-фрагмента антитіла, причому нумерація залишків відповідає індексу ЕО.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) з ЗЕО ІО МО. 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) з БЕО ІЮ МО: 5.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що антитіло зв'язується з областю БКЕАМОБЗСКМІ УК (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМЛЛІНОС (5ЕО ІЮ МО: 3) людського СЮО38 (5ЕО І МО: 1).
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 містить варіабельну область важкого ланцюга (УН) з ЗЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) з БЕО ІЮ МО:
5.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентична послідовності із ЗЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентична послідовності з БЕО ІЮ МО: 13.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із ЗЕО ІО МО: 12 ії легкий ланцюг з 5ЕО ІЮ МО: 13.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛЕ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою ДВВКЛ.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що суб'єкт має резистентність або набуту резистентність до лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20.
14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що суб'єкт припинив лікування щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом або комбінацією щонайменше одного хіміотерапевтичного агента й антитіла до СО20 через побічні ефекти.
15. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб (КІТОХАМФ), офатумумаб (АК2ЕККАФ), велтузумаб, окрелізумаб, обінутузумаб (СА-101), РКО13192 або ократузумаб (АМЕ-133м).
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що антитіло до СО20 являє собою ритуксимаб.
17. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, іфосфамід, карбоплатин або етопозид.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину й преднізону (СНОР).
19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що щонайменше один хіміотерапевтичний агент являє собою комбінацію іфосфаміду, карбоплатину й етопозиду (ІСЕ).
20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що антитіло до СО38, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон вводять одночасно, послідовно або окремо.
21. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пацієнта додатково лікують із застосуванням променевої терапії.
! Зоо Знає Контропь Щі і ! іо ЕК Даратумумаб оо сНО? . Гоа ВЯсНОР ; о - і -ж Рот СНО даовтумумай їй й - ! : ШЕУ і ще КАСНОР даратумумай гот Її і Е : НИ Н зе уму К і у Н М Н ше КО М / ей тА В і Ша і ож ' КО Н й КЕ. й і Я ! є і т т й нс ! НИ Н Кі - що Н ше 1000 4 . Є, ВШ ! й 14 28 42 55 : ! День Я
Фіг. ТА : | зок КЗ НТрОолЬь ІО ї « | | фенннйня ї : х ! и й : : Ж 5 | ще пеонноння. ДВ КЕ ВАМ . : З | ! і і і я Н і З ний Хі : в | ш І : Е: | | й сення ДАЕНОРб нк. пе Даратумувай сно? : | пооонсно В з рату вау вна ВІ і 2 14 їв 42 56 Е
Фіг. 18 корок ен (ЕС 1 Мекку З мине во у х З 3 зей» Даратумумай МЕ мене З мкл ва У х З з 4 НІ ої ее СНО В мак ОЛЯ х 5 Кий КО я й ЗО я знюокіккк Лапатумума і СОР мгко я СНО Х мкл/т й до З ваз сСнНОРОжкІ Ох х Кї Н Ж дно ай й - 2 Я КУ Кей ! я В я ЗВО Я р и ся зн СУ І: я - - К м у хх т | з т Еш ЗНЮ я р ей Ж ж й й я ДМ оди ! й я ей хг шо ЯКОЮ Я ож ож Гай х ДИ до - Що З Шен С о 1500. я : : п у сне шк Кн І ; ни кох й шк 4 яв, о г ок вже й ; Вони т А, З я ЩО дю і. 14 7 а 3 як Днів після пнокуляції пухлани Н т
Фіг. 2 ооо теефн о НО ЗО мок З мклег вл СТУ х З УНЯК з хе Дератумуюай Мі муеке З еко ел) СУМУ х 5 і Жю шо сонне коток їх дк ее СМНОВ Я мхай Ох 5 и БА я Фо З зе вра туюух ай к СМОВІВ мук 8 СНО 5 мкліг Що с: ВН я во З СНО ОЖу ха Ох і й -х З я Ж мкю я не чо ЯН з ще ян - а | р В докютенкюетннееое о " Шу й й ща ей й а НО Я ШЕ й ет зн дн я кое к Ї но -- й ЕН 14 НВ 2 ра ке а З Днів схе кноКули пУхЛИНИ
Фіг. З нитинжнинвниннниннвинтннтнтннтнвтннтнтинтнничнвтвтнтвтчвнтвтвВтвТвавВатнвтатнвнтнНтнНтатовоавнатинтнтваьатнтнто,анантнтннтнннтататнтната,аннннвнвннаннннанвнннвнввн пп пон «я Контроль СТО 3930 і 3000 я ' щи І зе Дарат ід ПСО (д 0 : «ее Дарат. (я ОУВАСНОР (я 0) іх І : Е | | -в- Дараї, (д 7УВАСНОР (4 0) ро | і ож є - ; с ; ; ; х х і в ЛЮ Що «веДарат (д ВИВАСНОРІЯ ЛіДОЮ С Н й ДК - --- ж ор Н ! Й ояянннння в НН жи ВІНИК ! о 14 не 42 що День
Фіг. 4 2500 не контроль (У пейдне Дарат ід МОНО гд 2) і зефн» Ддіат. (в, ОМ ВСНОР ід здав 4 З «ооо» Дарат, їд 7МВ-СНОВ ід ОЇ З ! Е і і согфнея Дарат. їд ОДЯ-СНОР (д 7); бд 0 Ж і Ї ; | ; трІТІї! З 1508 І і жк Н ї Еш Як й і -- ! 4 м З Я НЕ і Е у ние с | Ї І ши и - - ї | Шежа Кай 3009 Е | | зу даній Х - Де о ух . . і «00 і у Що дуети ї ре
Ї. « ; Ї Ї Ї їй ; їх й Е а й г С век знаючі дод фу со фу оофрірофідногфиефутте «дефекту а 14 Зя 2 5 272а ща Б днк
Фіг. 5
UAA201609908A 2014-02-28 2015-02-25 Спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення UA120926C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461946002P 2014-02-28 2014-02-28
US201462006386P 2014-06-02 2014-06-02
PCT/US2015/017420 WO2015130728A1 (en) 2014-02-28 2015-02-25 Combination therapies with anti-cd38 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120926C2 true UA120926C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=54006264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609908A UA120926C2 (uk) 2014-02-28 2015-02-25 Спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9603927B2 (uk)
EP (1) EP3110843B1 (uk)
JP (1) JP6670248B2 (uk)
KR (1) KR20160126026A (uk)
CN (1) CN106459184B (uk)
AU (1) AU2015223205B2 (uk)
BR (1) BR112016019866A2 (uk)
CA (1) CA2940864C (uk)
CL (1) CL2016002158A1 (uk)
CR (1) CR20160388A (uk)
CY (1) CY1122398T1 (uk)
DK (1) DK3110843T3 (uk)
DO (1) DOP2016000224A (uk)
EA (1) EA201691747A1 (uk)
ES (1) ES2756349T3 (uk)
GT (1) GT201600172A (uk)
HR (1) HRP20192058T1 (uk)
HU (1) HUE046028T2 (uk)
IL (1) IL247392B (uk)
LT (1) LT3110843T (uk)
ME (1) ME03583B (uk)
MX (1) MX2016011186A (uk)
MY (1) MY180621A (uk)
PE (1) PE20161175A1 (uk)
PH (1) PH12016501700A1 (uk)
PL (1) PL3110843T3 (uk)
PT (1) PT3110843T (uk)
RS (1) RS59516B1 (uk)
SG (1) SG11201607028XA (uk)
SI (1) SI3110843T1 (uk)
SV (1) SV2016005267A (uk)
UA (1) UA120926C2 (uk)
WO (1) WO2015130728A1 (uk)
ZA (2) ZA201606682B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6618362B2 (ja) 2013-01-14 2019-12-11 ゼンコア インコーポレイテッド 新規異種二量体タンパク質
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
PE20161431A1 (es) 2014-03-28 2017-01-22 Xencor Inc Anticuerpos biespecificos que se unen a cd38 y cd3
BR112017004614A2 (pt) 2014-09-09 2018-02-27 Janssen Biotech, Inc. terapias de combinação com anticorpos anti-cd38
JP2017536830A (ja) 2014-11-26 2017-12-14 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３及びｃｄ３８に結合するヘテロ二量体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
HUE055115T2 (hu) 2014-11-26 2021-10-28 Xencor Inc CD3-at és CD20-at kötõ heterodimer antitestek
IL307913A (en) * 2014-12-04 2023-12-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of acute myeloid leukemia
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
MA42136A (fr) 2015-05-20 2018-03-28 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-cd38 pour le traitement de l'amyloïdose à chaînes légères et d'autres tumeurs malignes hématologiques positives à cd38
EA036789B1 (ru) 2015-06-22 2020-12-22 Янссен Байотек, Инк. Комбинированная терапия гемобластозов антителами к cd38 и ингибиторами сурвивина
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
KR20180012864A (ko) * 2015-06-24 2018-02-06 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Cd38과 특이적으로 결합하는 항체에 의한 고형 종양의 면역 조절 및 치료
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
PL3370770T3 (pl) 2015-11-03 2021-07-05 Janssen Biotech, Inc. Formulacje podskórne przeciwciał anty-cd38 i ich zastosowania
US11623957B2 (en) 2015-12-07 2023-04-11 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
AU2017285218B2 (en) 2016-06-14 2024-08-22 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
WO2018005706A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
WO2018083204A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Engmab Sàrl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EP3544612A4 (en) * 2016-11-23 2020-05-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR AND A CD38 INHIBITOR AND METHODS OF USING THE SAME
JP7208898B2 (ja) * 2016-12-02 2023-01-19 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
EP3703749A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
EP3720883B1 (en) 2017-12-05 2023-04-19 The Medical Research, Infrastructure, And Health Services Fund Of The Tel Aviv Medical Center T-cells comprising anti-cd38 and anti-cd138 chimeric antigen receptors and uses thereof
CA3091792A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives
KR101997519B1 (ko) * 2018-03-16 2019-07-09 주식회사 지니틱스 디스플레이 패널로부터의 노이즈에 의한 영향 및 공정편차에 따른 에러를 제거하는 터치감지칩
WO2019220368A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy
MX2021004465A (es) 2018-10-17 2021-08-24 Janssen Biotech Inc Método para proporcionar la administración subcutánea de anticuerpos anti-cd38.
EA202191352A1 (ru) * 2018-11-13 2021-08-11 Янссен Байотек, Инк. Контроль содержания микроэлементов-металлов во время продукции антител к cd38
EP3886824A1 (en) * 2018-11-30 2021-10-06 Fondazione Centro San Raffaele Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
US11414496B2 (en) * 2019-01-23 2022-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-CD38 binding domains
MX2021008790A (es) 2019-01-23 2021-08-24 Millennium Pharm Inc Proteinas de union a cd38 que comprenden efectores de la subunidad a de la toxina shiga desinmunizada.
WO2020223328A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for detection of disease-related antibody
JP2023516195A (ja) 2020-02-26 2023-04-18 バイオグラフ ５５，インク． Ｃ１９ ｃ３８二特異性抗体
BR112022021931A2 (pt) * 2020-04-29 2023-02-14 Onyx Pharma Inc Métodos de tratamento do mieloma múltiplo com uma terapia tripla de carfilzomibe, dexametasona e um anticorpo que reconhece especificamente cd38
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
JP2023538891A (ja) 2020-08-19 2023-09-12 ゼンコア インコーポレイテッド 抗ｃｄ２８組成物
WO2022047051A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 Servier Pharmaceuticals, Llc Use of a dhodh inhibitor compound in combination cancer therapy
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
US11859012B2 (en) 2021-03-10 2024-01-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3
US20230134748A1 (en) 2021-11-03 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody
IL313350A (en) * 2022-02-03 2024-08-01 Igm Biosciences Inc CD38 binding compounds and uses thereof

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT53672A (en) 1988-02-25 1990-11-28 Gen Hospital Corp Quick immunoselective cloning process
CA2087272C (en) 1990-07-13 2005-10-11 Brian Seed Cd53 cell surface antigen and use thereof
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
WO1998016245A1 (fr) 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Procede de determination d'un auto-anticorps
EP0932417B1 (en) 1996-10-17 2003-03-05 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
CA2288232A1 (en) 1997-05-02 1998-11-12 The Government Of The United States, Represented By The Secretary, Depar Tment Of Health And Human Services Immunotoxins directed against malignant cells
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
AU2001232286A1 (en) 2000-02-15 2001-08-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Fused imidazolium derivatives
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
WO2001097844A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
AU1331802A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Trudeau Inst Inc Cd38 modulated chemotaxis
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
ES2295639T3 (es) 2002-06-13 2008-04-16 Crucell Holland B.V. Agonistas del receptor ox40=(=cd134) y uso terapeutico descripcion.
NZ542873A (en) 2003-03-05 2008-07-31 Halozyme Inc Soluble, neutral-active hyaluronidase activity glycoprotein (sHASEGP) that is produced with high yield in a mammalian expression system by introducing nucleic acids that lack a narrow region encoding amino acids in the carboxy terminus of the human PH20 cDNA
EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2014-05-07 Astellas Pharma Inc. Bromide and its crystal
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US7902338B2 (en) * 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
ATE474599T1 (de) 2003-11-04 2010-08-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verwendung von antagonisten-anti-cd40- monoklonalen antikörpern zur behandlung von multiplem myelom
ES2378767T3 (es) 2003-12-23 2012-04-17 Crucell Holland B.V. Molécula de unión humana contra CD1a
CA2555185C (en) 2004-02-06 2020-03-24 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
DK2511297T3 (en) 2004-02-06 2015-06-15 Morphosys Ag Human anti-CD38 antibodies and their applications
NZ561883A (en) * 2005-03-23 2010-11-26 Genmab As Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
AR053489A1 (es) 2005-05-24 2007-05-09 Morphosys Ag Generacion perfilado de anticuerpos terapeuticos totalmente derivados de hucal gold humanos especificos para cd38 humano
CA2625681C (en) 2005-10-12 2016-08-02 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
MX2008007140A (es) * 2005-12-09 2009-03-04 Seattle Genetics Inc Metodos para utilizar agentes de union a cd40.
MX344865B (es) 2006-08-02 2016-12-19 Sunesis Pharmaceuticals Inc Metodos para usar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-(met ilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-ca rboxilico para el tratamiento de ciertos padecimientos hematologicos.
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
EP3569245A1 (en) 2006-09-26 2019-11-20 Genmab A/S Combination treatment of cd38-expressing tumors
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
UA96473C2 (uk) 2007-03-22 2011-11-10 Имклоун Ллк Рідка стійка композиція, яка містить антитіло імс-а12
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
JP2010529024A (ja) 2007-06-01 2010-08-26 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ結合分子
ES2616355T3 (es) 2007-06-18 2017-06-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
EP2211902A1 (en) * 2007-11-09 2010-08-04 Novartis AG Uses of anti-cd40 antibodies
WO2009062504A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Tnm Farmguard Aps Secure communication between a client and devices on different private local networks using the same subnet addresses
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
JP2011517320A (ja) 2008-03-03 2011-06-02 ダイアックス コーポレーション メタロプロテアーゼ９結合タンパク質およびメタロプロテアーゼ２結合タンパク質
KR101489028B1 (ko) 2008-03-06 2015-02-03 할로자임, 아이엔씨 가용성 히알루로니다아제의 대규모 제조
TWI489994B (zh) 2008-03-17 2015-07-01 Baxter Healthcare Sa 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
MX2010009647A (es) * 2008-03-25 2010-09-28 Roche Glycart Ag Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano.
EP2285402A2 (en) 2008-04-14 2011-02-23 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
KR101695327B1 (ko) 2008-11-07 2017-01-11 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 급성 림프구성 백혈병의 치료방법
EP2191841A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
LT2429524T (lt) 2009-05-14 2020-05-11 Ambit Biosciences Corporation Purškiant džiovinta ac220 kompozicija
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
BR112012005890B1 (pt) 2009-09-17 2023-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Co-formulação estável de hialuronidase e imunoglobulina e métodos de utilização da mesma
TR201804897T4 (tr) 2009-10-07 2018-06-21 Macrogenics Inc Fukosi̇lasyon ölçüsünün deği̇şi̇mleri̇nden dolayi geli̇şmi̇ş efektör i̇şlevi̇ sergi̇leyen fc bölgesi̇ni̇ i̇çeren poli̇pepti̇tler ve bunlarin kullanimlarina yöneli̇k yöntemler
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
US9956165B2 (en) 2010-03-01 2018-05-01 Cytodyn Inc. Concentrated protein formulations and uses thereof
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
WO2011121588A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
DE102010029970B4 (de) 2010-06-11 2021-06-02 Vitesco Technologies GmbH Batterie mit passivem Korrosionsschutz
NZ607473A (en) 2010-09-27 2014-11-28 Morphosys Ag Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) * 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
WO2013028186A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Oxford Oncology Inc. Low-dose combination chemotherapy
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
KR102096224B1 (ko) 2011-10-28 2020-04-03 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
LT3130347T (lt) 2011-12-30 2019-10-25 Halozyme Inc Ph20 polipeptido variantai, kompozicijos ir jų panaudojimas
NZ629261A (en) 2012-03-07 2017-08-25 Cadila Healthcare Ltd Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
LT2833905T (lt) 2012-04-04 2018-07-10 Halozyme, Inc. Derinių terapija su hialuronidaze ir į naviką nukreiptu taksanu
WO2013173223A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
HUE036518T2 (hu) 2012-09-25 2018-07-30 Morphosys Ag Kombinációk és alkalmazásaik
US9486547B2 (en) 2012-11-05 2016-11-08 Morphosys Ag Radiolabelled antibody and uses thereof
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
US9708404B2 (en) 2012-12-21 2017-07-18 Seattle Genetics, Inc. Anti-NTB-A antibodies and related compositions and methods
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
NZ713641A (en) * 2013-04-29 2019-08-30 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
US9326320B2 (en) 2013-07-11 2016-04-26 Google Technology Holdings LLC Systems and methods for antenna switches in an electronic device
EP3021866A4 (en) 2013-07-15 2017-02-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Medical uses of cd38 agonists
EP3805266A1 (en) 2013-10-31 2021-04-14 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
JP2016536361A (ja) 2013-11-06 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３３抗体及び脱メチル剤を含む医薬配合物
RU2714258C2 (ru) 2014-02-14 2020-02-13 Селлектис Клетки для иммунотерапии, сконструированные для нацеливания на антиген, присутствующий одновременно на иммунных клетках и на патологических клетках
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
BR112017004614A2 (pt) 2014-09-09 2018-02-27 Janssen Biotech, Inc. terapias de combinação com anticorpos anti-cd38
IL307913A (en) 2014-12-04 2023-12-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of acute myeloid leukemia
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
MA42136A (fr) 2015-05-20 2018-03-28 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-cd38 pour le traitement de l'amyloïdose à chaînes légères et d'autres tumeurs malignes hématologiques positives à cd38
EA036789B1 (ru) 2015-06-22 2020-12-22 Янссен Байотек, Инк. Комбинированная терапия гемобластозов антителами к cd38 и ингибиторами сурвивина
KR20180012864A (ko) 2015-06-24 2018-02-06 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Cd38과 특이적으로 결합하는 항체에 의한 고형 종양의 면역 조절 및 치료
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN107921050A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 阿布拉科斯生物科学有限公司 使用纳米颗粒mtor抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的方法
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
PL3370770T3 (pl) 2015-11-03 2021-07-05 Janssen Biotech, Inc. Formulacje podskórne przeciwciał anty-cd38 i ich zastosowania
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20230391884A1 (en) 2016-06-28 2023-12-07 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
JP2019527678A (ja) 2016-06-28 2019-10-03 ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
US11622961B2 (en) 2017-05-18 2023-04-11 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
EP3703749A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
JP7526099B2 (ja) 2018-03-28 2024-07-31 武田薬品工業株式会社 抗ｃｄ３８抗体の皮下投薬
US20190298827A1 (en) 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
WO2019220368A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy
MX2021004465A (es) 2018-10-17 2021-08-24 Janssen Biotech Inc Método para proporcionar la administración subcutánea de anticuerpos anti-cd38.
EA202191352A1 (ru) 2018-11-13 2021-08-11 Янссен Байотек, Инк. Контроль содержания микроэлементов-металлов во время продукции антител к cd38
US20200268847A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Newly Diagnosed Multiple Myeloma with a Combination of An Antibody that Specifically Binds CD38, Lenalidomide and Dexamethasone
US20200330593A1 (en) 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200308297A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20200308296A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
WO2020194243A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200316197A1 (en) 2019-03-28 2020-10-08 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib and Dexamethasone
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
WO2020243911A1 (zh) 2019-06-04 2020-12-10 上海科技大学 Nad+和/或nad+抑制剂和/或nad+激动剂的用途及其联合制剂
US20220275101A1 (en) 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis
US20220275090A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS59516B1 (sr) 2019-12-31
JP6670248B2 (ja) 2020-03-18
HRP20192058T1 (hr) 2020-02-21
EP3110843A1 (en) 2017-01-04
NZ723535A (en) 2023-09-29
ZA201606682B (en) 2022-05-25
PH12016501700A1 (en) 2016-10-03
US12060432B2 (en) 2024-08-13
US10800851B2 (en) 2020-10-13
CY1122398T1 (el) 2021-01-27
PT3110843T (pt) 2019-11-19
EP3110843B1 (en) 2019-09-11
CN106459184B (zh) 2021-04-13
US20170174780A1 (en) 2017-06-22
JP2017507953A (ja) 2017-03-23
SI3110843T1 (sl) 2019-11-29
MX2016011186A (es) 2017-01-23
US20150246123A1 (en) 2015-09-03
CN106459184A (zh) 2017-02-22
ZA201708541B (en) 2018-11-28
DOP2016000224A (es) 2017-03-31
IL247392B (en) 2020-10-29
ES2756349T3 (es) 2020-04-27
HUE046028T2 (hu) 2020-01-28
IL247392A0 (en) 2016-11-30
SG11201607028XA (en) 2016-09-29
US20210061920A1 (en) 2021-03-04
EA201691747A1 (ru) 2017-05-31
DK3110843T3 (da) 2019-11-11
KR20160126026A (ko) 2016-11-01
BR112016019866A2 (pt) 2017-10-17
CR20160388A (es) 2016-11-07
SV2016005267A (es) 2017-01-18
CA2940864A1 (en) 2015-09-03
EP3110843A4 (en) 2017-08-09
ME03583B (me) 2020-07-20
MY180621A (en) 2020-12-03
AU2015223205B2 (en) 2020-10-29
LT3110843T (lt) 2019-11-11
PE20161175A1 (es) 2016-11-03
PL3110843T3 (pl) 2020-02-28
CL2016002158A1 (es) 2017-07-28
GT201600172A (es) 2019-08-15
US9603927B2 (en) 2017-03-28
CA2940864C (en) 2022-07-12
WO2015130728A1 (en) 2015-09-03
AU2015223205A1 (en) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120926C2 (uk) Спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення
US11713355B2 (en) Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US11773162B2 (en) Anti-Siglec-7 antibodies for the treatment of cancer
CN109196121A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法
CN113196061A (zh) 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP2023539493A (ja) Ｂｃｌ－２阻害剤への低下した感度を有する患者の治療方法
BR122024010998A2 (pt) Uso de um anticorpo anti-cd38
NZ723535B2 (en) Combination therapies with anti-cd38 antibodies
NZ723538B2 (en) Anti-cd38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
EA040870B1 (ru) Варианты комбинированной терапии с антителами анти-cd38