RS59516B1 - Kombinovane terapije sa anti-cd38 antitelima - Google Patents

Kombinovane terapije sa anti-cd38 antitelima

Info

Publication number
RS59516B1
RS59516B1 RS20191455A RSP20191455A RS59516B1 RS 59516 B1 RS59516 B1 RS 59516B1 RS 20191455 A RS20191455 A RS 20191455A RS P20191455 A RSP20191455 A RS P20191455A RS 59516 B1 RS59516 B1 RS 59516B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
seq
chop
use according
cells
Prior art date
Application number
RS20191455A
Other languages
English (en)
Inventor
Parul Doshi
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of RS59516B1 publication Critical patent/RS59516B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/13—B-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/20—Cellular immunotherapy characterised by the effect or the function of the cells
    • A61K40/24—Antigen-presenting cells [APC]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovane terapije sa anti-CD38 antitelima.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] CD38 je multifunkcionalni protein koji ima funkciju u adheziji posredovanoj receptorom i signalizacijom kao i posredovana mobilizacije kalcijuma preko njegove ekto-enzimske aktivnosti, katalizovanja nastanka ciklične ADP-riboze (cADPR) i ADPR. CD38 posreduje u sekreciji citokina i aktivaciji i proliferaciji limfocita (Funaro et al., J Immunolog 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398:70-3, 1999). CD38, preko njegove NAD glikohidrolazne aktivnosti, takođe reguliše nivoe vanćelijskog NAD<+>, koji je umešan u modulaciju kompartmenta regulatorne T ćelije (Adriouch et al., 14:1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012).Pored signalizacije preko Ca<2+>, CD38 signalizacija se dešava preko unakrsnih interakcija sa antigenreceptorskim kompleksima na T- i B-ćelijama ili drugih tipova receptorskih kompleksa, npr., MHC molekula, uključujući CD38 kod nekoliko ćelijskih odgovora, ali takođe u prekopčavanju i sekreciji IgG1.
[0003] CD38 je tip II transmembranskog glikoproteina koji je eksprimiran na hematopoetskim ćelijama kao što su medularni timociti, aktivirane T- i B-ćelije, mirujuće NK ćelije i monociti, limfoblasti germinalnog centra limfnih čvorova, plazma B ćelije, intrafolikularne ćelije i dendritične ćelije. Porcija normalnih ćelija kostne srži, određene prekursorne ćelije kao što su ćelije iz pupčane vrpce su CD38-pozitivne. Pored limfoidnih prekursorskih ćelija, CD38 je eksprimiran na eritrocitima i pločicama, i ekspresija je takođe pronađena u nekim čvrstim tkivima kao što su creva, mozak, prostat, kosti, i pankreas. Zrele mirujuće T i B-ćelije ograničeno ispoljavaju ili ne ispoljavaju površinski CD38.
[0004] CD38 je takođe eksprimiran u različitim malignim hematološkim bolestima, uključujući multipli mijelom, leukemije i limfome, kao što je B-ćelijska hronična limfocitna leukemija, T- i B-ćelijska akuta limfocitna leukemija, Waldenstrom-ova makroglobulinemija, primarna sistemska amiloidza, limfom ćelija omotača folikula (eng. mantle cell), pro-limfocitna/mijelocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, folikularni limfom, Burkitov limfom, velika granularna limfocitna (LGL) leukemija, leukemija NK-ćelija i leukemija plazma ćelija. Ekspresija CD38 je opisana na epitelnim/endotelnim ćelijama različitog porekla, uključujući glandularni epitelijum prostate, ćelijama ostrvcima u pankreasu, duktalni epitelijum u žlezdama, uključujući parotidnu žlezdu, bronhijalne epitelne ćelije, ćelije u testisu i ovarijumu i tumorski epitelijum u kolorektalnom adenokarcinomu. Druge bolesti, gde CD38 ekspresija može da bude umešana, uključuje, e.g., bronho-epitelijalne karcinome pluća, kancer grudi (koji se razvija iz maligne proliferacije epitelijalnog oblaganja u duktovima i lobusima grudi), pankreasnim tumorima koji se razvijaju iz β-ćelija (insulinomi), tumora koji se razvijaju iz epitelijuma u crevu (npr., adenokarcinom i karcinom skvamozne ćelije), karcinom u žlezdi prostate, i seminomi u testisu kancera ovarijuma. U centralnom nervnom sistemu, neuroblastomi ekprimiraju CD38.
[0005] Prethodno je opisana potencijalna upotreba anti-CD38 antitela u lečenju kancera (Gopalakrishnan et. al., Blood And Lymphatic Cancer: Targets And Therapy, 2013(3):19-24, 2013; Richardson et. al., Drugs Of The Future, 38(8):545-554, 2013; De Weers et. al, The Journal Of Immunology, 186(3) 1840-1848, 2011; U.S. Pat. Publ. No 2009/076249).
[0006] B-ćelijski maligniteti mogu da se razviju u svim limfoidnim tkivima u kojima se B-ćelije normalno proizvode. Većina pacijenata sa B-ćelijskim malignitetima su inicijalno dijagnozirani sa bolesti koja uključuje kostnu srž ili limfne čvorove. U slučaju uključivanja kostne srži, transformisane B ćelje često cirkulišu kroz krv i postaju široko diseminovane kroz periferna limfoidna tkiva. Međutim, B-ćelijski maligniteti mogu takođe da se razviju u nekim nelimfoidnim tkivima kao što je štitna žlezda, gastrointestinalni trakt, pljuvačne žlezde i konjuktiva.
[0007] Dobro poznati B-ćelijski maligniteti uključuju B-ćelijsku hroničnu limfocitnu leukemiju, limfom ćelija omotača folikula, Burkitov limfom, folikularni limfom, limfom difuznih velikih B-ćelija, multipli mijelom, Hodčkinov limfom, leukemija dlakavih ćelija, primarni efuzioni limfom i AIDS-povezani Ne-Hodčkinov limfom (NHL). B-ćelijski maligniteti sadrže više od 85% dijagnoziranih limfoma.
[0008] NHL je široka klasifikacija limfoma koji nastaje iz limfatičnog sistema kada limfociti (B-ćelije ili T-ćelije) postaju maligne i nekotrolisano proliferišu da bi se obrazovala tumorska masa. Ukupno, NHL obuhvata oko 30 različitih podtipova limfoma sa opsegom fenotipova i prognozama. Projektovano je da će učestalost NHL dostići preko 140,000 u glavnim tržišnim zemljama do 2019.
[0009] Limfom difuznih velikih B-ćelija (DLBCL) je agresivni najviše uobičajeni podtip NHL, računajući za 30-40% limofoidnog maligniteta, i obuhvata biološki i klinički različite setove bolesti. Ispitivanja profilisanja genske ekspresije ukazuju da DLBCL može da bude razdvojen u dve grupe na osnovu profila genske ekspresije; ove grupe su poznate kao B-ćelije slične germinalnom centru (GCB) i aktivirani B-ćelijski slični (ABC) limfomi.
[0010] Standard nege za lečenje DLBCL je uobičajeno nazvan CHOP, kombinacija ciklofosfamida, hidroksidaunorubicina (doksorubicina), vinkristina i prednizona, ili R-CHOP, kombinacija anti-CD20 antitela rituksimaba i CHOP. Dodatno, nakon remisije, može da se razmatra transplantacija hematopoetskih stem ćelija. Komponente CHOP su prethodno opisane u oblasti tehnike (Intl. Pat. Publ. Nos. WO 2001/097844, WO 2009/062054 i WO 2009/118142)
[0011] Uprkos trenutnim mogućnostima lečenja, stope preživljavanja u grupama visokog rizika aggresivnog NHL mogu da budu niske do 30% tokom 5 godina. Prema tome, postoji potreba za efikasnim tretmanima i kombinovanim tretmanima za NHL i B-ćelijskim malignitetima.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Pronalazak obezbeđuje anti-CD38 antitelo, za upotrebu u lečenju subjekta koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet, pri čemu anti-CD38 antitelo je ordinirano u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemi anti-CD38 antitelo:
i. indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38-pomoću ćelijski posredovane citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze zavisne od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske aktivnosti;
ii. obuhvata regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) i 3 (HCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom; i
iii. obuhvata regione koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) i 3 (LCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom.
[0013] Jedno izvođenje iz pronalaska je postupak za lečenje subjekta koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet, koji obuhvata ordiniranje pacijentu kome je potrebno anti-CD38 antitelo kombinovano sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo indukuje ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 in vitro ćelijski posredovanom citotoksičnošću koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijskom fagocitozom koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnošću koja zavisi od komplementa (CDC), apoptozom, ili modulacijom CD38 enzimske aktivnosti.
KRATAK OPIS NACRTA
[0014]
Slika 1A pokazuje efikasnost daratumumaba u modelu difuznog velikog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) dobijenog od pacijenta zasebno ili u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP. Resecirani DLBCL tumori su implantirani kod SCID/Beige miševa. Tretmani su inicirani kada tumori dostignu približno 125-250 mm<3>. Daratumumab je ordiniran na 20 mg/kg jednom nedeljno u trajanju od tri nedelje. CHOP i R-CHOP su ordinirani jednom dnevno u danu 0 osim prednizona koji je ordiniran u danima 0-4 upotrebom sledećih režima: CHOP: (ciklofosfoamid (CTX): 30 mg/kg i.v.; doksorubicin: 2.5 mg/kg i.v; vinkristin: 0.4 mg/kg i.v); prednizon: 0.15 mg/kg p. o; R-CHOP: rituksimab 20 mg/kg i.p. DAN 0. Zapremina tumora je merena svaka tri dana. Y-osa predstavlja zapreminu tumora ± SEM.
Slika 1B prikazuje srednju vrednost preživljavanja prikazanu u odnosu na dane nakon inokulacije tumorom u ispitivanju na Slici 1A.
Slika 2 pokazuje efikasnost daratumumaba u prekliničkom modelu ne-Hodčkinovog limfoma zasebno ili u kombinaciji sa CHOP.2x10<5>NAMALWA ćelijama u matrigelu su ordinirani u NOD SCID miševima i tretman je iniciran kada glavna veličina tumora dostiže približno 189 mm<3>. Daratumumab je ordiniran na 10 mg/kg jednom nedeljno u trajanju tri nedelje. CHOP je dnevno ordiniran danima 0-5 korišćenjem sledećih doza: ciklofosfoamid (CTX): 5 mg/kg i.v.; doksorubicin: 0.5 mg/kg i.v; vinkristin: 0.08 mg/kg i.v., prednizon: 0.03 mg/kg p.o. Zapremina tumora je merena svaka tri dana. Y-osa predstavlja zapreminu tumora ± SEM
Slika 3 pokazuje efikasnost daratumumaba u prekliničkom modelu DLBCL zasebno ili u kombinaciji sa CHOP.5 x 10<6>SU-DHL-6 ćelije su implantirane u NOD SCID miševe i tretman se inicira kada glavna veličina tumora dostiže približno 154 mm<3>. Daratumumab je ordiniran na 10 mg/kg jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje. CHOP je dnevno ordiniran u danima 0-5 korišćenjem sledećih doza: ciklofosfoamid (CTX): 5 mg/kg i.v.; doksorubicin: 0.5 mg/kg i.v; vinkristin: 0.08 mg/kg i.v., prednizon: 0.03 mg/kg p.o. Veličina tumora je prikazana kao srednja vrednost ± SEM.
Slika 4 pokazuje efikasnost daratumumaba u modelu difuznog velikog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) dobijenog od pacijenta u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP koji se ordinira istovremeno ili sekvencijalo do dana 45 ispitivanja. Daratumumab je ordiniran u koncentraciji 20 mg/kg jednom nedeljno u trajanju od tri nedelje u danu 0 ili u danu 7. CHOP je ordiniran jednom u danu 0 osim prednizona koji se ordinira u danima 0-4 korišćenjem sledećih režima: CHOP: (ciklofosfoamid (CTX): 30 mg/kg i.v.; doksorubicin: 2.5 mg/kg i.v; vinkristin: 0.4 mg/kg i.v); prednizon: 0.15 mg/kg p.o. Rituksimab je ordiniran u koncentraciji od 20 mg/kg i.p. ili u danu 0 ili danu 7. Veličina tumora je prikazana kao srednja vrednost ± SEM. CNTO3930: izotipska kontrola. Vrednosti u zagradama označavaju dan doziranja. Podaci predstavljaju rezultate iz studije koja je u toku u danu 44.
Slika 5 pokazuje efikasnost daratumumaba u modelu DLBCL dobijenog od pacijenta u kombinaciji sa CHOP ili RCHOP koji se ordinira istovremeno ili sekvencijalno do dana 101 ispitivanja. Doziranje je kao što je naznačeno na Slici 4. Veličina tumora je prikazana kao srednja vrednost ± SEM. CNTO3930: izotipska kontrola. Vrednosti u zagradama označavaju dan doziranja. Statisičke razlike u zapremini tumora su određene korišenjem two-tailed, one-way ANOVA testa zatim sa Dunnettovim testom za višestruka poređenja kojim se porede grupe tretirane sa jednom sredstvom sa kontrolom i kombinacije sa standardnim sredstvom. *P <0.05 u odnosu na kontrolu, †P <0.05 u odnosu na CHOP, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, i prednizon; DLBCL, difuzni veliki B-ćelijski limfom. IHC, imunohistohemija; i.v., intravenozni; i.p., intraperitonealni.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0015] "CD38" se odnosi na humani CD38 protein (sinonimi: ADP-ribozil ciklaza 1, cADPr hidrolaza 1, Ciklični ADPriboza hidrolaza 1). Humani CD38 ima sekvencu aminokiselina prikazanu u SEQ ID NO: 1
[0016] Temin "antitela" kao što se ovde koristi se podrazumeva u širem smislu i uključuje imunoglobilinske molekule uključujući poliklonska antitela, monoklonska antitela uključujući mišje, humanom, humano-adaptirano, humanizovana i himerna monoklonska antitela, fragmente antitela, bispecifična ili multispecifična antitela, dimerna, tetramerna ili multimerna antitela, i jednolančana antitela.
[0017] Imunoglobulini mogu da se svrstaju u pet glavnih klasa, odnosno IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, u zavisnosti od aminokiselinske sekvence konstantnog domena teškog lanca. IgA i IgG su dalje podklasifikovani u pet podklasa IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Laki lanci antitela bilo kojih vrsta kičmenjaka mogu da se dodele jednom od dva jasno različita tipa, to jest kapa (κ) i lambda (λ), na osnovu aminokiselinskih sekvenci njihovih konstantnih domena.
[0018] Termin "fragmenti antitela" se odnose na porciju imunoglobulinskog molekula koji zadržava mesto vezivanja antgena u teškom lancu i/ili lakom lancu, kao što su regiono koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1, 2 i 3, regioni koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1, 2 i 3, varijabilni region teškog lanca (VH), ili varijabilni region lakog lanca (VL). Fragmenti antitela uključuju Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji iz VL, VH, CL i CHI domena; F(ab)2fragment, bivalentni fragment koji se sastoji iz Fab fragmenata spojenih sa disulfidnim mostom u regionu zgloba; Fd fragment koji se sastoji iz VH i CHI domena; Fv fragment koji se sastoji iz VL i VH domena jednog jednog vrha antitela; fragment domena antitela (dAb) (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), koji se sastoji iz VH domena. VH i VL domeni mogu da budu konstruisani i vezani zajedno da preko sintetičke grupe za povezivanje da se obrazuju različiti tipovi dizajna jednolančanih antitela u kojima se VH/VL domeni sparuju intramolekulski, ili intermolekulski u onim slučajevima kada su VH i VL domeni eksprimirani odvojenim konstruktima jednolančanih antitela, da se obrazuju monovalentna antigen vezujuća mesta, kao što su jednolančani Fv (scFv) ili diatelo; koji se opisuje na primer u Intl. Pat. Publ. Nos. WO1998/44001, WO1988/01649, WO1994/13804, and WO1992/01047. Ovi fragmenti antitela su dobijeni korišćenjem dobro poznatih postupaka stučnjacima iz oblasti tehnike, i izvršen je skrining fragmenata za korisnost na isti način kao za antitela pune dužine.
[0019] Fraza "izolovano antitelo" se odnosi na antitelo ili fragment antitela koje je u suštini slobodno od drugi antitela sa različitim specifičnostima prema antigenima (npr, antitelo koje se specifično vezuje za CD38. Izolovano antitelo koje specifično vezuje CD38, međutim, može ima unakrsnu reaktivnost prema drugim antigenima, kao što su ortolozi humanog CD38 kao što je Macaca fascicularis (cynomolgus) CD38. Osim toga, izolovano antitelo u suštini može da bude oslobođeno od drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija.
[0020] Varijabilni region antitela se sastoji iz "okvirnog" regiona koji je prekinut sa tri "mesta za vezivanje antigena". Antigen vezujuća mesta su definisana pomoću različitih termina kao što su regioni koji određuju komplementarnost (CDRs), tri u VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3), i tri u VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3), zanovani na varijabilnosti sekvence (Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991) ili "Hipervarijabilni regioni", "HVR", ili "HV", tri u VH (H1, H2, H3) i tri u VL (L1, L2, L3), se odnose na regione varijabilnih domena antitela koji su hipervarijabilni u strukturi kao što je definisano od strane Chothia i Lesk (Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987). Drugi termini uključuju "IMGT-CDRs" (Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003) i "Specificity Determining Residue Usage" (SDRU) (Almagro, Mol Recognit 17:132-43, 2004). Međunarodna ImMunoGeneTics (IMGT) baza podataka (http:// www_imgt_org) obezbeđuje standardizovano numerisanje i definiciju antigen vezujućih mesta. Sličnost između CDRs, HVs i IMGT razgraničenja je opisana u Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003.
[0021] "Chothia ostaci" kao što se ovde koriste su VL i VH ostaci antitela numerisani prema Al-Lazikani (Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273:927-48, 1997).
[0022] "Okvirni regin" ili "ili sekvence regiona okvira" su preostale sekvence varijabilnog regiona osim onih koje su definisane kao mete za vezivanje antigena. Zbog toga što antigen vezujuća mesta mogu da se definišu različitim terminima kao što je opisano gore u tekstu, tačna sekvenca aminokiselina okvira zavisi od načina kako je definisano antigen vezujuće mesto.
[0023] "Humanizovano antitelo" se odnosi na antitelo u kome su antigen vezujuća mesta dobijena iz ne-humanih vrsta i regioni okvira varijabilnog regiona se dobijaju iz sekvenci humanih imunoglobulina. Humanizovana antitela mogu da uključe supstitucije u regionima okvira tako da okvirni region može da ne bude identična kopija eksprimiranog humanog imunoglobulina ili germinativnih genskih sekvenci.
[0024] "Humano-prilagođena" antitela ili "prilagođena humanom regionu okvira (HFA)" antitela se odnosi na humanizovana antitela koja su prilagođena prema postupcima opisanim u U.S. Pat. Publ. No. US2009/0118127. Humana-prilagođena antitela su humanizovana odabirom akceptorskih regiona okvira na osnovu maksimalne sličnosti CDR i FR, usklađenosti dužina i sličnosti sekvence CDR1 i CDR2 petlji i porcija CDR3 petlji lakog lanca.
[0025] "Humano antitelo" se odnosi na antitelo koje ima varijabilne regione teškog i lakog lanca u kojima oba regiona okvira i antigen vezujuća mesta su dobijena iz sekvenci humanog porekla. Ukoliko antitelo sadrži konstantni region, konstantni region se takođe dobija iz sekvenci humanog porekla.
[0026] Humano antitelo obuhvata varijabilne regione teškog ili lakog lanca koji su "dobiveni iz" sekvenci humanog porekla u kojima su varijabilni regioni antitela dobijeni iz sistema koji koristi humane germinativne imunoglobulinske ili rearanžirane imunoglobulinske gene. Takvi sistemi uključuju biblioteke humanih imunoglobulinskih gena prikazanih na fagu, transgene ne-humane životinje kao što su miševi koji nose humane imunoglobulinske lokuse kao što je ovde opisano. Humano antitelo može da sadrži razlike u aminokiselinama kada se porede sa humanim germinativnim ili rearanžiranim imunoglobulinskim sekvencama zbog na primer somatskih mutacija koje se prirodno pojavljuju ili ciljano uvođenje supstitucija u regionu okvira ili antigen vezujućim mestima. Uobičajeno, humano antitelo je najmanje oko 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% identično u aminokiselinskoj sekvenci sa aminokiselinskom sekvencom koja je kodirana humanim germinativnim ili rearanžiranim imunoglobulinskim genom. U nekim slučajevima, humano antitelo može da sadrži konsenzusne sekvence regiona okvira koje se dobijaju iz analize sekvence humanog regiona okvira, na primer kao što je opisano u Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000), ili sintetički HCDR3 koji je uključen u biblioteke humanih imunoglobulinskih gena prikazanih na fagu, na primer kao što je opisano u Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010 and Intl. Pat. Publ. No. WO2009/085462). Antitela u kojima su antigen vezujuća mesta dobijena iz ne-humanih vrsta nisu uključena u definiciju humanog antitela.
[0027] Izolovana humanizovana antitela mogu da budu sintetička. Humana antitela, dok se dobijaju iz humanih imunoglobulinskih sekvenci, mogu da se dobiju korišćenjem sistema kao što je prikaz na fagu koji uključuje sintetičke CDR-e i/ili sintetičke regione okvira, ili mogu da se podvrgnu in vitro mutagenezi da bi se poboljšala svojstva antitela, pri čemu se dobijaju antitela koja se prirodno ne nalaze u germinativnom repertoaru humanog antitela in vivo.
[0028] Termin "rekombinovano antitelo" kao što se ovde koristi, uključuje sva antitela koja su dobijena, eksprimirana, stvorena ili izolovana sredstvima rekombinacije, kao što su antitela izolovana iz životinje (npr., miša) koja su transgena ili transhromozomalna za humane imunoglobulinske gene ili hibridom koji se iz njih dobija (dalje opisano u tekstu ispod), antitela izolovana iz ćelija domaćina koja je transformisana da bi se antitelo eksprimiralo, antitela koja su izolovana iz biblioteke kombinovanih rekombinovanih antitela, i antitela koja su pripremljena, eksprimirana, dobijena ili izolovana bilo kojim drugim sredstvima koja uključuju spajanje humanih imunoglobulinskih genskih sekvenci sa drugim DNK sekvencama, ili antitelima dobijenim in vitro upotrebom izmene Fab regiona kao što su bispecifična antitela.
[0029] Termin "monoklonsko antitelo" kao što se ovde koristi se odnosi na dobijanje molekula antitela iz jedne molekulske kompozicije. Kompozicija monoklonskog antitela ispoljava jednu specifičnost vezivanja i afinitet za određeni epitop, ili u slučaju bispecifičnog monoklonskog antitela, dualnu specifičnost vezivanja sa dva različita epitopa.
[0030] Termin "epitop" kao što se ovde koristi označava porciju antigena za koga se antitelo specifično vezuje. Epitopi se obično sastoje iz hemijski aktivnih (kao što su polarni, ne-polarni ili hidrofobni) ostaci grupisani na površini kao što su aminokiseline ili bočni polisaharidni lanci i mogu da imaju specifične tri-dimenzionalne strukturne karakteristike, kao i specifične karakteristike u naelektrisanju. Epitop može da se sastoji iz kontinuiranih i/ili diskontinuiranih aminokiselina koje obrazuju konformacionu prostornu jednicu. Za diskontinuirani epitop, aminokiseline iz različitih porcija linearne sekvence antigena dolaze u neposrednu blizinu 3-dimenzionalnog prostora preko savijanja proteinskog molekula.
[0031] "Varijanta" kao što se ovde koristi se odnosi na polipeptid ili polinukleotid koji se razlikuje od referentnog polipeptida ili referentnog polinukleotida za jednu ili više modifikacija na primer, supstitucijama, insercijama ili delecijama.
[0032] "Sinergija", "sinergizam" ili "sinergistički" znači više od očekivanog aditivnog efekta kombinacije.
[0033] Termin "kombinovano sa" kao što se ovde koristi označava dva ili više terapeutika koji subjektu mogu da se ordiniraju zajedno u smeši, istovremeno kao pojedinačni agensi ili sekvencijalno kao pojedinačni ageni bilo kojim redom.
[0034] Termini "lečiti" ili "tretman" se odnose i na terapeutski tretman i profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj da se uspori ili oslabi (umanji) neželjena fiziološka promena ili poremećaj, kao što je razvijanje ili širenje tumora ili tumorskih ćelija. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju ublažavanje simptoma, smanjivanje obima bolesti, stabilizaciju (tj., ne pogoršanje) stanja bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, ublažavanje ili palijacija stanja bolesti, i remisija (bilo parcijalna ili ukupna), koja može ili ne može da se detektuje. "Tretman" takođe žnači produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ukoliko subjekat nije primio tretman. Oni kojima je tretman potreban uključuju one koji već imaju stanje ili poremećaj kao i one koji su podložni razvijanju stanja ili poremećaja ili one kod kojih je potrebno izvršiti prevenciju stanja ili poremećaja.
[0035] "Inhibira rast" (npr., se odnosi na ćelije, kao što su ćelije tumora) se odnosi na smanjenje ćelijskog rasta in vitro ili in vivo koje može da se izmeri kada se dovede u kontakt sa terapeutikom ili kombinacijom terapeutika ili lekova kada se uporedi sa rastom istih ćelija koje se gaje u odgovarajućim uslovima u kulturi dobro poznatim stručnjaku iz oblasti tehnike. Inhibicija rasta ćelije in vitro ili in vivo može da bude bar oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, ili 100%. Inhibicija ćelijskog rasta može da se pojavi delovanjem različitih mehanizama, ćelijski posredovanoj toksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijskoj fagocitozi koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, nekroze, ili inhibicije ćelijske proliferacije.
[0036] "Terapeutski efikasna količina" se odnosi na efikasnu količinu, u dozama i potrebnim vremenskim periodima, da bi se postigao željeni terapeutski rezultat. Terapeutski efikasna količina može da se razlikuje u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starosna dob, pol, i težina individue, i sposobnosti terapeutika ili kombinacije terapeutika da pokrene željeni odgovor kod individue. Primeri indikatora efikasnog terapeutika ili kombinacije terapeutika koje uključuju, na primer, unapređeno opšte stanje pacijenta, smanjenje opterećenja tumorom, zaustavljanje ili usporavanje rasta tumora, i/ili odsustvo metastaza ćelija kancera ka drugim mestima u telu.
[0037] Pronalazak se odnosi na postupke za lečenje pacijenata koji imaju CD38-pozitivni hematološki malignitet. Pronalazak je zasnovan na otkriću gde se anti-CD38 antitelo ordinira u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP što obezbeđuje sinergistički potentnu terapeutsku efikasnost in vivo u relevantnim modelima tumora hematološkog maligiteta.
[0038] Ovde prikazani pronalazak je anti-CD38 antitelo, za upotrebu u lečenju subjekta koji ima CD38-pozitivi hematološki malignitet, pri čemu anti-CD38 antitelo je ordinirano u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo:
(i) indukuje ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 in vitro pomoću ćelijski posredovane citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske aktivnosti;
(ii) obuhvata regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) ili 3 (HCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom; i
(iii) obuhvata regione koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) i 3 (LCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom.
[0039] U nekim izvođenjima ovde prikazanog pronalaska, i uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 sa ADCC ili CDC.
[0040] "CD38-pozitivni hematološki malignitet" se odnosi na hematološki malignitet karakterisan prisustvom tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD38 uključujući leukemije, limfome i mijelome. Primeri takvih CD38-pozitivnih hematoloških maligniteta uključuju prekursorsku B-ćelijsku limfoblastičnu leukemiju/limfom i B-ćelijski ne-Hodčkinov limfom; akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju i neoplazme zrelih B-ćelija, kao što su B-ćelijska hronična limfocitna leukemija (CLL)/mala limfocitna leukemija (SLL), B-ćelijska akutna limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, limfoplazmacitni limfom, limfom ćelija omotača folikula (eng. mantle cells) (MCL), folikularni limfom (FL), uključujući FL niskog stadijuma, srednjeg stadijuma i visokog stadijuma, limfom centra folikula kože, limfom B-ćelija marginalne zone (MALT tip, tipa čvora i slezine), leukemija dlakavih ćelija, limfom difuzne velike B-ćelije (DLBCL), Burkitov limfom (BL), plazmacitom, multipli mijelom, leuemija plazma ćelije, post-transplantni limfoproliferativni poremećaj, Waldenstrom-ova makroglobulinemia, leukemije plazma ćelija i limfom anaplastične velike ćelije (ALCL).
[0041] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je multipli mijelom.
[0042] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je difuzni veliku B-ćelijski limfom (DLBCL).
[0043] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je ne-Hodčkinov limfom.
[0044] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je akutna limfoblastna leukemija (ALL).
[0045] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je folikularni limfom (FL).
[0046] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je Burkitov limfom (BL).
[0047] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjimakoji se navode u tekstu ispod, CD-38 pozitivni hematološki malignitet je limfom ćelija omotača folikula (MCL).
[0048] U jednom izvođenju ovde prikazanog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjimakoji se navode u tekstu ispod, CD38-pozitivni hematološki malignitet je multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija (ALL), ne-Hodčkinov limfom, difuni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), Burkitov limfom (BL), folikularni limfom (FL) ili limfom ćelija omotača folikula (MCL).
[0049] Primeri B-ćelijskih ne-Hodčkinovih limfoma su limfomatoidna granulomatoza, primarni efuzioni limfom, intravaskularni limfom velike B-ćelije, mediastinalni veliki B-ćelijski limfom, bolesti teškog lanca (uključujući γ, µ, i α bolesti), limfomi indukovani terapijom sa imunosupresivnim sredstvima, kao što je limfom indukovan ciklosporinom, i limfom indukovan metotreksatom.
[0050] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, poremećaj koji uključuje ćelije koje eksprimiraju CD38 je Hodčkinov limfom.
[0051] Drugi primeri poremećaja koji uključuju ćelije koje eksprimiraju CD38 uključuju malignitete koji su nastali iz T i NK ćelija uključujući : neoplazme zrelih T ćelija i NK ćelija uključujući T-ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, limfocitnu leukemiju velikih granularnih T-ćelija, leukemiju agresivnih NK ćelija, adultnu leukemiju/limfom T ćelija, ekstranodalni NK/T ćelijski limfom, nazalnog tipa, 78 enteropatski-tip T-ćelijskog limfoma, hepatosplenični T-ćelijski limfom, subkutanozni T-ćelijski limfom sličan panikulitisu, blastni NK ćelijski limfom, Mycosis Fungoides/Sezarijev sindrom, limfoproliferativni poremećaji primarnih kutanoznih CD30 pozitivnih T-ćelija (primarni kutanozni anaplastični limfom velikih ćelija C-ALCL, limfomatoidna papuloza, granične lezije), angioimunoblastni T-ćelijski limfom, limfom perifernih T-ćelija,i anaplastični limfom velikih ćelija.
[0052] Primeri maligniteta koji su nastali iz mijeloidnih ćelija uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju, uključujući akutnu promijelocitnu leukemiju, i hronične mijeloproliferativne bolesti, uključujući hroničnu mijeloidnu leukemiju.
[0053] Bilo koje nti-CD38 antitelo može da se koristi u ovde prikazanim postupcima, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, pod uslovom da anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 pomoću ćelijski posredovane citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili modulacije CD38 enzimske aktivnosti. Varijabilni regioni anti-CD38 antitela mogu da se dobiju iz postojećih anti-CD38 antitela, i kloniraju kao antitela pune dužine korišćnjem standarnih postupaka. Primeri varijabilnih regiona koji se vezuju za CD38 koji mogu da se koriste su opisani u, npr., in Intl. Pat. Publ. Nos. WO05/103083, WO06/125640, WO07/042309, WO08/047242, WO12/092612, WO06/099875 i WO11/154453A1.
[0054] Primer anti-CD38 antitela koje može da se koristi je daratumumab. Daratumumab sadrži sekvence aminokiselina varijabilnog regiona teškog lanca (VH) i varijabilnog regiona lakog lanca (VL) koje su prikazane u SEQ ID NO: 4 i 5, redom, CDR-i teškog lanca HCDR1, HCDR2 i HCDR3 SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom, i CDR-i lakog lanca LCDR1, LCDR2 i LCDR3 SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom, i IgG1/κ subtipa. Sekvenca aminokiselina teškog lanca daratumumaba je prikazana u SEQ ID NO: 12 i sekvenca aminokiselina lakog lanca je prikazana u SEQ ID NO: 13.
1
[0056] Drugi primer anti-CD38 antitela koje može da se koristi je mAb024 koje sadrži redom VH i VL sekvence SEQ ID NOs: 16 i 17, koje su opisane u U.S. Pat. No.7,829,693.
[0057] Drugi primer anti-CD38 antitela koje može da se koristi je MOR-202 (MOR-03087) koje redom sadrži VH i VL sekvence SEQ ID NOs: 18 i 19, koje su opisane u US. Pat. No.8,088,896.
[0058] Anti-CD38 antitela korišćena u ovde opisanim postupcima, uključujući u numerisanim izvođenjima koja se navode u tekstu ispod, može takođe da bude odabrano de novo iz, npr., biblioteke fagnog prikaza, pri čemu je fag dizajniran da eksprimira humane imunoglobuline ili njihove porcije kao što su Fab-ovi, jednolančana antitela (scFv), ili nesparene ili sparene regione antitela (Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000; Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991). CD38 vezujući varijabilni regioni mogu da budu izolovani iz npr., biblioteka fagnog prikaza koji eksprimiraju varijabilne regione lakog i teškog lanca kao kombinovane proteine sa bakteriofag pIX omotačem proteina kao što je eksprimirano u Shi et al., J. Mol. Biol.397:385-96, 2010 and PCT Intl. Publ. No. WO09/085462). Može da se izvrši skrining biblioteka antitela za vezivanje sa humanim CD38 ekstraćelijskim domenom, dobijeni pozitivni klonovi su dalje karakterisani, Fab-ovi izolovani iz lizata klonova, i zatim su klonirani kao antitela pune dužine. Takvi postupci fagnog prikaza za izolovanje humanog antitela su uspostavljeni u oblasti tehnike. Videti na primer: US Pat. No. 5,223,409; US Pat. No. 5,403,484; i US Pat. No.5,571,698, US Pat. No.5,427,908, US Pat. No.5,580,717, US Pat. No.5,969,108, US Pat. No.
6,172,197, US Pat. No.5,885,793; US Pat. No.6,521,404; US Pat. No.6,544,731; US Pat. No.6,555,313; US Pat. No.6,582,915; i US Pat. No.6,593,081.
[0059] Fc porcija antitela može da posreduje efektorskim funkcijama antitela kao što je citotoksičnost posredovana ćelijama koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijska fagocitoza koja zavisi od antitela (ADCP) ili citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC). Takve funkcije mogu da budu posredovane vezivanjem Fc efektorskog domen(a) sa Fc receptorom na imunskoj ćeliji sa fagocitnom ili litičkom aktivnošću ili vezivanjem sa Fc efektorskim domenom(ima) sa komponentama sistema komplementa.
Uobičajeno, efekat/ti posredovani sa Fc-vezujućim ćelijama ili komponentama komplementa dovode do inhibicije i/ili deplecije ciljnih ćelija, npr., ćelija koje eksprimiraju CD38. Humani IgG izotipovi IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 ispoljavaju diferencijalni kapacitet za efektorske funkcije. ADCC može da bude posredovana sa IgG1 i IgG3, ADCP može da bude posredovana sa IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, i CDC može da bude posredovana sa IgG1 i IgG3.
[0060] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antielo je IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa.
[0061] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eskprimiraju CD38 pomoću ADCC.
[0062] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eskprimiraju CD38 pomoću CDC.
[0063] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje ubijanje ćelija koje eskprimiraju CD38 ADCP pomoću in vitro.
[0064] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje ubijanje ćelija koje eskprimiraju CD38 pomoću apoptoze in vitro.
[0065] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo indukuje ubijanje ćelija koje eskprimiraju CD38 pomoću ADCC i CDC in vitro.
[0066] Bez želje za vezivanjem za bilo koju određenu teoriju ili mehanizam delovanja, očekuje se da anti-CD38 antitelo iz pronalaska indukuje in vivo ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38-pomoću ADCC, CDC, ADCP, apoptoze ili in vivo modulacije CD38 enzimske aktivnosti.
[0067] "Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela," ili "citotoksičnost posredovana ćelijama koja zavisi od antitela" ili "ADCC" je mehanizam kojim se indukuje ćelijska smrt koja zavisi od interakcije ciljnih ćelija obloženih antitelom sa efektorskim ćelijama koje imaju litičku aktivnost, kao što su prirodne ćelije ubice, monociti, makrofagi i neutrofili preko Fc gama receptora (FcyR) koji su eksprimirani na efektorskim ćelijama. Na primer, NK ćelije eksprimiraju FcyRIIIa, pri čemu monociti eksprimiraju FcyRI, FcyRII i FcvRIIIa. Smrt ciljih ćelija obloženi antitelom, kao što su ćelije koje eksprimiraju CD38, se dogaća kao rezultat aktivnosti efektorskih ćelija preko sekrecije proteina koji obrazuju pore u membrani i proteaza. Da bi se procenila ADCC aktivnost anti-CD38 antitela in vitro, antitelo može da se doda u ćelije koje eksprimiraju CD38 kombinovano sa imunskim efektorskim ćelijama, koje mogu da se aktiviraju sa antigen antitelo kompleksima koji dovode do citolize ciljne ćelije. Citoliza se generalno uočava oslobađanjem obeleživača (npr., radioaktivnih supstrata, fluorescentnih boja ili prirodnih unutarćelijskih proteina) iz liziranih ćelija. Primeri efektorskih ćelija za takve testove uključuju mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) i NK ćelije. Primeri ciljnih ćelija uključuju Daudi ćelije (ATCC® CCL-213™) ili B ćelije leukemije ili tumorske ćelije limfoma koje eksprimiraju CD38. U primeru testa, ciljne ćelije se obeležavaju sa 20 µCi<51>Cr 2 sata i nakon toga se intenzivno ispiraju. Ćelijska koncentracija ciljnih ćelija može da se prilagodi da bude 1x10<6>ćelija/ml, i dodaju se anti-CD38 antitela u različitim koncentracijama. Testovi se započinju dodavanjem Daudi ćelija u odnosu efector:ciljna ćelija koji iznosi 40:1. Posle inkubiranja 3 hr na 37°C testovi su zaustavljeni centrifugiranjem, i oslobođeni<51>Cr iz liziranih ćelija su mereni u scintilacionom brojaču. Procenat ćelijske citotoksičnosti
1
može da se izračuna kao % maksimalne lize koja može da se indukuje dodavanjem 3% perhlorne kiseline u ciljne ćelije. Anti-CD38 antitela korišćena u postupcima iz pronalaska mogu da indukuju ADCC za oko 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% kontrole (ćelijska liza indukovana sa 3% perhlornom kiselinom).
[0068] "Ćelijska fagocitoza zavisna od antitela" ("ADCP") se odnosi na mehanizam eliminacije ciljnih ćelija obloženim antitelom pomoću internalizacije od strane fagocitnih ćelija, kao što su makrofagi ili dendritične ćelije. In vitro ADCP može da se proceni upotrebom makrofaga koji se dobijaju iz monocita kao efektorskih ćelija i Daudijevih ćelija (ATCC® CCL-213™) ili B ćelije leukemije ili tumorskih ćelija limfoma koje eksprimiraju CD38 kao ciljne ćelije koje su konstruisane da eksprimiraju GFP ili drugi obeleženi molekul. Efektor: odnos ciljne ćelije na primer može da bude 4:1. Efektorske ćelije mogu da se inkubiraju sa ciljnim ćelijama 4 sata sa ili bez anti-CD38 antitela. Posle inkubiranja, ćelije mogu da se odvoje upotrebom accutase. Makrofagi mogu da se identifikuju sa anti- CD11b i anti-CD 14 antitelima koji su kuplovani sa fluorescentnim obeleživačem, i procenat fagocitoze može da se odredi na osnovu % fluorescentnog GFP-a u CD11<+>CD14<+>makrofagima korišćenjem standardnih postupaka. Anti-CD38 antitela korišćena u postupcima mogu da indukuju ADCP za oko 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% .
[0069] "Citotoksičnost zavisna od komplementa", ili "CDC", se odnosi na mehanizam za indukovanje ćelijske smrti u kome Fc efektorski domen antitela koje je vezano za ciljnu metu vezuje i aktivira komponentu komplementa C1q koja sa druge strane aktivira kaskadu komplementa koja dovodi do ciljane ćelijske smrti. Aktivacija komplementa može takođe da dovede do deponovanja komponenti komplementa na površini ciljne ćelije koja olakšava ADCC preko vezivanja za receptore komplementa (npr., CR3) na leukocitima. CDC ćelija koje eksprimiraju CD38 može da se izmeri in vitro na primer zasejavanjem Daudi ćelija u koncentraciji od 1x10<5>ćelija/bunariću (50 µl/bunariću) u RPMI-B (RPMI dopunjenom sa 1% BSA), dodavanjem 50 µl anti-CD38 antitela u bunariće na konačnoj koncentraciji između 0-100 mg/ml, inkubiranjem reakcije 15 min na sobnoj temperaturi, dodavanjem 11 µl ukupnog humanog seruma u bunariće, i inkubiranjem reakcije 45 min na 37° C. Procenat (%) liziranih ćelija može da se detektuje kao % ćelija obojenih propidijum jodidom u FACS testu korišćenjem standardnih postupaka. Anti-CD38 antitela korišćena u postupcima iz pronalaska mogu da indukuju CDC za oko 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100%
[0070] Sposobnost monoklonskih antitela da indukuju ADCC može da se pojača inženjeringom njihove oligosaharidne komponente. Humani IgG1 ili IgG3 su N-glikozilovani na Asn297 sa većinom glikana u dobro poznatim biantenarnim G0, G0F, G1, G1F, G2 ili G2F oblicima. Antitela koja u proizvedena iz CHO ćelija koje nisu obuhvaćene inženjerinom uobičajeno imaju sadržaj glikana fukoze približno bar 85%. Uklanjanje jezgra fukoze biantenarnog kompleksa-tipa oligosaharida koji su vezani sa Fc regionima pojačava ADCC antitela preko unapređenog FcyRIIIa vezivanja bez menjanja vezivanja antigena ili CDC aktivnosti. Takva antitela mogu da se postignu korišćenjem različitih postupaka za koje je prijavljeno da dovode do ekspresije relativno visokih defukozilovanih antitela koji nose biantenarni kompleks-tip Fc oligosaharida kao što je kontrola osmolariteta kulture (Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012), primena varijante CHO linije Lec13 kao ćelijske linije domaćina (Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002), primena varijante CHO linije EB66 kao ćelijske linije domaćina (Olivier et al., MAbs; 2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582), primena ćelijske linije hibridoma pacova YB2/0 kao ćelijske linije domaćina (Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003), uvođenje malih interferirajućih RNK specifično prema genu za α 1,6-fukoziltrasferazu (FUT8) (Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004), ili koekspresija β-1,4-N-acetilglukozaminiltransferaze III i Goldži αmanozidaze II ili potentnog inhibitora alfa-manozidaze I, kifunensina (Ferrara et al., J Biol Chem 281:5032-5036, 2006, Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006; Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008). ADCC koje se pokreće sa anti-CD38 antitelima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu takođe da se pojačaju određenim supstitucijama u Fc regionu antitela. Primeri supstitucija su, na primer, supstitucije na položajima aminokiselina 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430 (numerisanje ostataka prema EU indeksu) kao što je opisano u U.S. Pat. No.6,737,056.
[0071] U nekim ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitela sadrže supstituciju u Fc regionu antitela.
[0072] U nekim ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitela sadrže supstituciju u Fc regionu antitela na položajima aminokiselina 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430 (numerisanje ostataka prema EU indeksu).
[0073] Izvođenje iz pronalaska, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, je postupak za lečenje subjekta koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet, koji obuhvata ordiniranje pacijentu kome je potrebno anti-CD38 antitela u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelije koja eksprimira CD38 pomoću ćelijski posredovane citototoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske aktivnosti, pri čemu se anti-CD38 antitelo nalazi u kompeticiji sa CD38 sa antitelom koje se sastoji iz varijabilnog regiona teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5 (daratumumab).
[0074] Antitela mogu da budu procenjena za njihovu kompeticiju sa daratumumabom koji ima VH SEQ ID NO: 4 i VL SEQ ID NO: 5 za vezivanje sa CD38 korišćenjem dobro poznatih in vitro postupaka. U primeru postupka, CHO ćelije koje eksprimiraju rekombinovano CD38 mogu da se inkubiraju sa neobeleženim daratumumabom 15 min na 4°C, zatim sledi inkubacija sa fluorescentno obeleženim antitelom u višku koje se ispituje 45 min na 4°C. Posle ispiranja u PBS/BSA, fluorescencija može da se izmeri protočnom citometrijom korišćenjem standardnih postupaka. U drugo primeru postupka, vanćelijska porcija humanog CD38 može da bude obložena na površini ELISA ploče. Višak neobeleženog daratumumaba može da se doda tokom 15 minuta i zatim mogu da se dodaju biotinilovana antitela koja se ispituje. Posle ispiranja u PBS/Tween, vezivanje biotinilovanih antitela koja se ispituju može da se detektuje korišćenjem peroksidaze rena (HRP)-konjugovane sa streptovidinom i signal se detektuje korišćenjem standardnih postupaka. Brzo postaje očigledno da u testovima kompeticije, daratumumab može da bude obeležen i antitelo koje se ispituje je neobeleženo. Antitelo koje se ispituje se nalazi u kompeticiji sa daratumumabom kada daratumumab inhibira vezivanje antitela koje se ispituje, ili antitelo koje se ispituje inhibira vezivanje daratumumaba za 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% , 95% ili 100%. Epitop antitela koje se ispituje može dalje da se definiše, na primer, mapiranjem peptida ili vodonik/deuterijum zaštitnim testovima korišćenjem dobro poznatih postupaka.
[0075] Drugo ovde prikazano izvođenje, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, je postupak za lečenje subjekta koji ima pozitivni hematološki malignitet, koji obuhvata ordiniranje pacijentu kome je potrebno anti-CD38 antitelo koje se vezuje za region SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i region EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1) u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 korišćenjem ćelijski posredovane citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske aktivnosti. Pitop antitela uključuje neke ili sve ostatke u ovim regionima koji imaju sekvence prikazane u SEQ ID NO: 2 ili SEQ ID NO: 3. U nekim ovde prikazanim izvođenjima, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, epitop antitela obuhvata bar jednu aminokiselinu u regionu SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i bar jednu aminokiselinu u regionu EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1). U nekim ovde prikazanim izvođenjima, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, epitop antitela obuhvata bar dve aminokiseline u regionu SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO:
1
2) i bar dve aminokiseline u regionu EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1). U nekim ovde prikazanim izvođenjima, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, epitop antitela obuhvata bar tri aminokiseline u regionu SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i bar tri aminokiseline u regionu EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1). U nekim ovde prikazanim izvođenjima, uključujući u numerisanim izvođenjima koji se navode u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo se vezuje za epitop koji obuhvata bar KRN u regionu SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i obuhvata bar VQLT (SEQ ID NO: 20) u regionu EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1).
[0076] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo se vezuje za epitop koji sadrži bar KRN u regionu SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i koji sadrži bar VQLT (SEQ ID NO: 20) u regionu EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1).
[0077] Primer antitela koje se vezuje za region SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i region EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1) ili minimalno za ostatke KRN i VQLT (SEQ ID NO: 20) kao što je prikazao u tekstu ispod je daratumumab koji ima određene VH, VL i CDR sekvence kao što je opisano u tekstu iznad. Antitela koja se vezuju za region SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) i region EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) humanog CD38 (SEQ ID NO: 1) mogu da se dobiju, na primer, imunizacijom miševa sa peptidima koji imaju sekvence aminokiselina koje su prikazane u SEQ ID NOs: 2 i 3 korišćenjem standardnih postupaka koji se ovde opisuju. Antitela dalje mogu da budu procenjena, na primer, ispitivanjem kompeticije izmđu daratumumaba i antitela koje se ispituje za vezivanje sa CD38 kao što je opisano gore u tekstu.
[0078] U ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo može da veže humani CD38 sa opsegom afiniteta (KD). U jednom izvođenju prema pronalasku, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo se vezuje sa CD38 sa visokim afinitetom, na primer, sa KDjednakom sa ili manjom od oko 10<-7>M, kao što je ali nije ograničeno na, 1-9.9 (ili bilo koji opseg ili vrednost u njemu, kao što je 1, 23, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9) X 10<-8>, 10<-9>, 10<-10>, 10<-11>, 10<-12>, 10<-13>, 10<-14>, 10<-15>ili ili bilo koji opseg ili vrednost u njemu, kao što je određeno površinskom plazmon rezonancijom ili Kinexa postupkom, kao što praktikuju stručnjaci iz oblasti tehnike. Jedan primer afiniteta je jednak sa ili manji od 1x10<-8>M. Durgi primer afiniteta je jednak sa ili manji od 1x10<-9>M.
[0079] U nekim ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko između 0% do oko 15%, na primer 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0%.
[0080] U nekim ovde opisanim postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0%
[0081] Supstitucije u Fc i redukovan sadržaj fukoze može da pojača ADCC aktivnost anti-CD38 antitela.
[0082] "Sadržaj fukoze" označava količinu monosaharida fukoze u šećernom lancu na Asn297. Relativna količina fukoze je procenat struktura koje sadrže fukozu u odnosu na sve glikostrukture. Oni mogu da se karakterišu i kvantifikuju, na primer: 1) korišćenjem MALDI-TOF N-glikozidaze F tretiranog uzorka (npr. kompleks, hibrid i oligo- i visoko-manozne strukture) kao što je opisano u Int Pat. Publ. No. WO2008/077546; 2)enzimkim oslobađanjem Asn297 glikana naknadnom derivatizacijom i detekcijom/ kvantifikacijom sa HPLC (UPLC) sa detekcijom fluorescencije i/ili HPLC-MS (UPLC-MS); 3)
1
anaiza intaktnog proteina naivnog ili redukovanog mAt, sa ili bez tretmana Asn297 glikana sa Endo S ili drugim enzimom koji seče između prvog i drugog GlcNAc monosaharida, pri čemu fukozu ostavlja vezanu sa prvim GlcNAc; 4) digestija prvog mAt do sastavnih peptida enzimskom digestijom (npr., tripsinom ili endopeptidazom Lys-C), i zatim razdvajanjem, detekcijom i kvantifikovanjem HPLC-MS (UPLC-MS); ili 5) razdvajanjem oligosaharida mAt iz proteina mAt specifičnom enzimskom deglikozilacijom sa PNGazom F na Asn 297. Oslobođeni oligosaharidi mogu da se obeleže sa fluoroforom, razdvoje i identifikuju sa različitim komplementarnim postupcima koji omogućavaju finu karakterizaciju struktura glikana sa matriksom potpomognutom laserskom desorpcijom jonizacijom (MALDI) masenom spektrometrijom poređenjem eksprerimentalnih masa sa teorijskim masama, određivanjem stepena sijalilacije izmenjivanjem jona sa HPLC (GlycoSep C), razdvajanjem i kvantifikacijom oligosaharidnih oblika according u odnosu na kriterijume hidrofobnosti normalno faznom HPLC (GlycoSep N), i razdvajanjem i kvantifikacijom oligosaharida kapilarnom elektroforezom visokih performansi-laserom indokovane fluorescencije (HPCE-LIF).
[0083] "Niska fukoza" ili "nizak sadržaj fukoze" kao što se koristi u prijavi se odnosi na antitela sa sadržajem fukoze od oko 0% - 15%.
[0084] "Normalna fukoza" ili ’normalni sadržaj fukoze" kao što se ovde koristi se odnosi na antitela s sadrajem fukoze koji je preko 50%, uobičajeno preko 60%, 70%, 80% ili preko 85%.
[0085] Anti-CD38 antitela koja se koriste u postupku, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu da indukuju ubijanje CD38 pozitivnih ćelija in vitro apoptozom. Postupci za evaluaciju apoptoze su dobro poznati, i uključuju na primer bojenje aneksinom IV korišćenjem standardnih postupaka. Anti-CD38 antitela koja su korićena u postupcima iz pronalaska mogu da indukuju apoptozu u oko 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% ćelija.
[0086] Anti-CD38 antitela koja se koriste u postupcima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu da indukuju ubijanje CD38-pozitivne ćelije modulacijom CD38 enzimske aktivnosti. CD38 je multifunkcionalni ektoenzim sa aktivnošću ADP-ribozil ciklaze 1 koji katalizuje nastanak ciklična ADP-riboza (cADPR) i ADPR i NAD<+>, i takođe fukcioniše da hidrolizuje NAD<+>i cADPR do ADPR. CD38 takođe katalizuje izmenu nikotinamidne grupe NADP<+>sa nikotinskom kiselinom pod kiselim uslovima, da se dobije NAADP<+>(nikotinska kiselina-adenin dinukleotid fosfat). Modulacija enzimske aktivnosti humanog CD38 sa anti-CD38 antitelima iz pronalaska može da se meri u testu oji se opisuje u Graeff et al., J. Biol. Chem.269, 30260-30267 (1994). Na primer, supstrat NGD<+>može da se inkubira sa CD38, i modulacija proizvodnje ciklične GDP-riboze (cGDPR) može da se prati spektrofotometrijski na talasnoj dužini pobuđivanja 340 nM i emisije na 410 nM u različitim vremenskim tačkama posle dodavanja antitela u različitim koncentracijama. Inhibicija sinteze cADPR može da se odredi u skladu sa HPLC postupkom koji se opisuje u Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571 (2000). Anti-CD38 antitela iz pronalaska mogu da inhibiraju CD38 enzimsku aktivnost za bar 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% .
[0087] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska obuhvata regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) i 3 (HCDR3) sekvence SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom.
[0088] Anti-CD38 antitela iz pronalaska dalje obuhvata regione koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) i 3 (LCDR3) sekvence SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom.
[0089] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo obuhvata varijabili region teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5.
1
[0090] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo obuhvata teški lanac SEQ ID NO: 12 i laki lanac SEQ ID NO: 13.
[0091] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo obuhvata teški lanac koji sadrži sekvencu aminokiseline koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 12 i laki lanac koji sadrži sekvencu aminokiseline koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 13.
[0092] Antitela koja su u suštini identična sa antitelom koje sadrži teški lanac SEQ ID NO: 12 i laki lanac SEQ ID NO: 13 mogu da se koriste u pronalasku, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod. Termin "u suštini identičan" kao što se ovde koristi označava da aminokiselinske sekvence dva teška ili laka lanca antitela koja se porede su identične ili imaju "nesuštinske razlike." Nesuštinske razlike su supstitucije 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili 15 aminokiselina u teškom ili lakom lancu antitela koje nemaju negativan uticaj na svojstva antitela. Procent identičnosti može da se odredi na primer poravnanjem parova upotrebom podrazumevanim podešavanjima AlignX modula Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Proteinske sekvence iz predmetnog pronalaska mogu da se koriste kao sekvence za ispitivanje za izvođenje pretraživanja u odnosu na javne ili patentne baze podataka da bi se, na primer, identifikovane srodne sekvence. Primeri korišćenih programa za izvođenje takvih pretraga su XBLAST ili BLASTP programi (http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), ili GenomeQuest™ (GenomeQuest, Westborough, MA) pogodni korišćenjem podrazumevanih podeševanja. Primeri supstitucija koje mogu da se naprave u anti-CD38 antitelima koji se koriste u postupcima iz pronalaska su na primer konzervativne supstitucije sa aminokiselinom koja ima slično naelektrisanje, hidrofobnost, ili stereohemijske karakteristike. Konzervativne supstitucije mogu takođe da se naprave da bi se poboljšala svojstva antitela, na primer stabilnost ili afinitet, ili da poboljšaju efektorne funkcije antitela.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ili 15 aminokiselinskih supstitucija mogu da se naprave na primer u teškom ili lakom lancu anti-CD38 antitela. Dalje, bilo koji prirodni ostatak u teškom ili lakom lancu može takođe da bude supstituisan sa alaninom, kao što je prethodno opisano za skrining alanin mutageneze (MacLennan et al., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998; Sasaki et al., Adv Biophys 35:1-24, 1998). Poželjne aminokiselinske supstitucije mogu da se odrede od strane stručanja iz oblasti tehnike kada su supstitucije poželjne. Aminokiselinske supstitucije mogu da se dobiju na primer PCR mutagenezom (U.S. Pat. No.4,683,195). Biblioteke varijanti mogu da se razviju pomoću dobro poznatih postupaka, na primer upotrebom slučajnih (NNK) ili ne-slučajnih kodona, na primer DVK kodona, koji kodiraju 11 aminokiselina (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp) i skriningom biblioteka za varijantama sa željenim svojstvima. Dobijene varijante mogu da se ispitaju za njihovo vezivanje sa CD38, njihovu sposobnost da indukuju ADCC, ADCP ili apoptozu in vitro korišćenjem ovde opisanih postupaka.
[0093] U nekim izvođenjima, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitelo je bispecifično antitelo. VL i/ili VH regioni postojećih anti-CD38 antitela VL i VH regiona identifikovanih de novo kao što je opisano gore u tekstu mogu da se dizajniraju u bispecifična antitela pune dužine. Takva bispecifična antitela mogu da se dobiju modulacijom CH3 interakcija između teških lanaca dva monospecifična antitela da bi se obrazovala bispecifična antitela upotrebom postupaka kao što su oni koji su opisani u U.S. Pat. No. 7,695,936; Int. Pat. Publ. No. WO04/111233; U.S. Pat. Publ. No. US2010/0015133; U.S. Pat. Publ. No. US2007/0287170; Int. Pat. Publ. No. WO2008/119353; U.S. Pat. Publ. No. US2009/0182127; U.S. Pat. Publ. No. US2010/0286374; U.S. Pat. Publ. No. US2011/0123532; Int. Pat. Publ. No. WO2011/131746; Int. Pat. Publ. No. WO2011/143545; ili U.S. Pat. Publ. No. US2012/0149876. Dodatne bispecifične strukture u kojima VL i/ili VH regioni antitela iz pronalaska mogu da budu uključeni su na primer dualni varijabilni domeni imunoglobulina (Int. Pat. Publ. No. WO2009/134776), ili strukture koje uključuju različite domene dimerizacije da bi se spojila dva regiona vrha antitela sa različitim specifičnostima, kao što su domeni
1
leucinskog zatvarača ili domeni za dimerizaciju kolagena (Int. Pat. Publ. No. WO2012/022811, U.S. Pat. No.5,932,448; U.S. Pat. No.6,833,441).
[0094] Drugo izvođenje iz pronalaska je anti-CD38 antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu CD38-pozitivni hematološki malignitet je multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija (ALL), ne-Hodčkinov limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), Burkitov limfom (BL), folikularni limfom (FL) ili limfom ćelija omotača folikula (MCL).
[0095] Terapeutski režim anti-CD38 antitela u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP) može da obezbedi sinergističku efikasnost kod in vivo ubijanja tumora kada se uporedi sa standardnom zaštite CHOP ili R-CHOP, i prema tome može da obezbedi benefit u populaciji pacijenta kada se poredi sa CHOP ili R-CHOP korišćenim zasebno.
[0096] Pronalazak takođe obezbeđuje anti-CD38 antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekat rezistentan na ili je stekao rezistenciju na tretman sa bar jednim hemoterpaeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela.
[0097] Pronalazak takođe obezbeđuje anti-CD38 antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekat prekinuo lečenje sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemotrapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela zbog nepoželjnih sporednih efekata.
[0098] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je rezistentan ili je stekao rezistenciju na tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je bar jedno hemoterapeutsko sredstvo ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon, ifosfamid, karboplatin ili etopozid.
[0099] U nekim izvođenjima iz ovde opisanog pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je rezistentan ili je stekao rezistenciju na tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu je bar jedno hemoterapeutsko sredstvo kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (CHOP).
[0100] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom, pri čemu bar jedno hemoterpaeutsko sredstvo je kombinacija ifosfamida, karboplatina i etopozida (ICE).
[0101] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu anti-CD20 antitelo je rituksimab (RITUXAN®), ofatumumab (ARZERRA®), veltuzumab, okrelizumab, obinutuzumab (GA-101), PRO13192 ili okratuzumab (AME-133v).
[0102] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu je anti-CD20 antitelo rituksimab.
[0103] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i
1
prednizona (CHOP), i anti-CD 20 antitelo je rituksimab (RITUXAN®), ofatumumab (ARZERRA®), veltuzumab, okrelizumab, obinutuzumab (GA-101), PRO13192 ili okratuzumab (AME-133v).
[0104] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ifosfamida, karboplatina i etopozida (ICE), i anti-CD 20 antitelo je rituksimab (RITUXAN®), ofatumumab (ARZERRA®), veltuzumab, okrelizumab, obinutuzumab (GA-101), PRO13192 ili okratuzumab (AME-133v).
[0105] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (CHOP) i anti-CD20 antitelo je rituksimab.
[0106] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ifosfamida, karboplatina i etopozida (ICE), i anti-CD20 antitelo je rituksimab.
[0107] Različiti kvalitativni i/ili kvantitativni postupci mogu da se koriste da bi se odredilo da li je subjekat rezistentan, da li je razvio ili je podložan da razvije rezistenciju na tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela. Simptomi koji mogu da budu u vezi sa rezistencijom uključuju, na primer, opadanje ili plato dobrog stanja pacijenta, povećanje u veličini tumora, povećanje u broju ćelija kancera, zaustavljanje ili opadanje u rastu tumora ili tumorskih ćelija, i/ili širenje kancerogenih ćelija u telu iz jednog položaja do drugih organa, tkiva ili ćelija. Ponovno uspostavljanje ili pogoršanje različitih simptoma koji su povezani sa tumorom može takođe da bude indikacija da je subjekat razvio ili je podložan da razvije rezistenciju na bar jedno hemoterapeutsko sredstvo i anti-CD20 antitelo. Simpotomi povezani sa kancerom mog da se razlikuju prema tipu kancera. Na primer, simptomi povezani sa malignitetima B-ćelije mogu da uključe otekle limfne čvorove u vratu, preponi ili pazuhu, groznicu, noćna znojenja, kašalj, bol u grudima, gubitak telesne težine koji ne može da se objasni, abdominalno nadimanje ili bol, ili osećaj sitosti. Remisija u malignim limfomima je standardizovana korišćenjem Cheson kriterijuma (Cheson et al., J Clin Oncology 25:579-586, 2007), čiji vodiči mogu da se koriste da bi se odredilo da li je subjekat razvio rezistenciju na bar jedno hemoterapeutsko sredstvo ili kombinaciju bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela.
[0108] Aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca antitela su identifikovane njihovim United States Adopted Names (USAN) su obično dostupni preko American Medical Association at http://_www_ama-assn_org ili preko CAS registra, ili za International Nonproprietary Names (INN) na http://_www_drugs_com/inn_html.
[0109] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, subjekat koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet je homozigot za fenilalanin na položaju 158 CD16 (FcγRIIIa-158F/F genotip) ili heterozigot za valin i fenilalanin na položaju 158 CD16 (FcγRIIIa-158F/V genotip). CD16 je takođe poznat kao Fc gama receptor IIIa (FcγRIIIa) ili niskoafinitetna izoforma imunoglobulina gama Fc region receptora III-A. Valin/fenilalanin (V/F) polimorfizam na FcγRIIIa proteinskog ostatka položaja 158 je pokazano da utiče na afinitet FcγRIIIa prema humanom IgG. Receptor sa FcγRIIIa-158F/F ili FcγRIIIa-158F/V
2
polimorfizmima pokazuje smanjen angažman Fc i prema tome smanjenu ADCC kada se poredi sa FcγRIIIa-158V/V. Nedostatak ili niska količina fukoze na humanim N-vezanim oligosaharidima poboljšava sposobnost antitela da indukuje ADCC zbog unapređenog vezivanja antitela humanog FcγRIIIa (CD16) (Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002). Pacijenti mogu da se analiziraju FcyRIIIa polimorfizam korišćenjem rutinskim postupcima.
[0110] Pronalazak takođe obezbeđuje anti-CD38 antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekat homozigot za fenilalanin na položaju 158 CD16 ili heterozigot za valin i fenilalanin na položaju 158 CD16.
Ordiniranje/ Farmaceutske kompozicije
[0111] U nekim ovde opisanim izvođenjima iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, anti-CD38 antitela mogu da budu obezbeđena u pogodnim farmaceutskim kompozicijama koje obuhvataju anti-CD38 antitelo i farmaceutski prihvatljivi nosač. Nosač može da bude rastvarač, adjuvans, ekscipijent, ili nosač sa kojim se ordinira anti-CD38 antitelo. Takvi nosači mogu da budu tečnosti, kao što su voda i ulje, uključujući petroleum, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što je ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Na primer, 0.4% rastvor soli i 0.3% glicin može da se koristi. Ovi rastvori su sterilni i generalno oslobođeni od materija oblika čestica. Oni mogu da budu sterilisani konvencionalnim, dobro poznatim postupcima sterilizacije (npr., ceđenjem). Kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance kao što je potrebno za približavanje fiziološkim stanjima kao što je podešavanje pH i sredstva za puferovanje, stabilizaciju, stvrdnjavanje, lubrikaciju i sredstva za bojenje, itd. Koncentracija molekula ili antitela iz pronalaska u takvoj farmaceutskog formulaciji može u širokom opsegu da se razlikuje, tj., od manje od oko 0.5%, obično do bar oko 1% do 15 ili 20% u odnosu na težinu i biće primarno izabrano na osnovu zahtevane doze, zapremine tečnosti, viskoziteta, itd., prema specifično odabranom načinu ordiniranja. Pogodni nosači i formulacije, uključujući druge humane proteine, npr., albumin iz humanog seruma, su opisani, na primer, u npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp 691-1092, see especially pp.958-989.
[0112] Način ordiniranja anti-CD38 antitela iz pronalaska može da bude bilo koji pogodan način kao što je parenteralno ordiniranje, npr., intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, intravenozno ili subkutanozno, pulmonarno, transmuozalno (orano, intranazalno, intravaginalno, rektalno) ili drugi sredstvima cenjenim od strane obuhučenog stručnjaka, kao što je poznato iz oblasti tehnike.
[0113] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska, i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, može da se ordinira pacijentu bilo kojim pogodnim načinom, na primer parentalno intravenoznom (i.v.) infuzijom ili bolusnom injekcijom, intramuskularno ili subkutanozno ili intraperitonealno. i.v. infuzijom može da se daje tokom, na primer, 15, 30, 60, 90, 120, 180, ili 240 minuta, ili od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 časova.
[0114] Doza data pacijentu koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet je dovoljna da ublaži ili bar delom zaustavi bolest koja se tretira ("terapeutski efikasna količina") i može nekada da bude 0.005 mg/kg do oko 100 mg/kg, npr. oko 0.05 mg/kg do oko 30 mg/kg ili oko 5 mg do oko 25 mg/kg, ili oko 4 mg/kg, oko 8 mg/kg, oko 16 mg/kg ili oko 24 mg/kg , ili, npr., oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 mg/kg, može da bude veća, na primer 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili 100 mg/kg.
[0115] Fiksna jedinična doza može da se daje, na primer, 50, 100, 200, 500 ili 1000 mg, ili doza može da se zasniva na površinskoj oblasti pacijenta, npr., 500, 400, 300, 250, 200, ili 100 mg/m<2>. Obično između 1 i 8 doza, (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8) može da se ordinira za lečenje maligiteta CD38-pozitivne B-ćelije, ali 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili više doza mogu da se daju.
[0116] Ordiniranje anti-CD38 antitela iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, može da se ponovi nakon jednog dana, dva dana, tri dana, četiri dana, pet dana, šest dana, jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje, jednog meseca, pet meseci, šest meseci, sedam meseci, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, pet meseci, šest meseci ili duže. Mogući su ponovljeni kursevi lečenja, kao što je hronično ordiniranje. Ponovljeno ordiniranje može da bude u istoj dozi ili u različitoj dozi. Na primer, anti-CD38 antitelo iz pronalaska može da se ordinira u koncentraciji 8 mg/kg ili 16 mg/kg u nedeljnom intervalu trajanja 8 nedelja, nako čega sledi ordiniranje na 8 mg/kg ili 16 mg/kg svake dve nedelje dodatnih 16 nedelja, nakon čega sledi ordiniranje na 8 mg/ kg ili na 16 mg/kg svake četiri nedelje intravenoznom infuzijom.
[0117] Anti-CD38 antitela iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu se ordinirati terapijom održavanja, kao što je, npr ., jednom nedeljno u periodu 6 meseci ili više.
[0118] Na primer, anti-CD38 antitela iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu da budu obezbeđena kao dnevna doza u količini od oko 0.1-100 mg/kg, kao što je 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 ili 100 mg/kg, po danu, bar jednom u danu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ili 40, ili alternativno, bar jednom u nedelji 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 posle početka tretmana, ili bilo koja njihova kombinacija, upotrebom jedne ili podeljenih doza svakih 24, 12, 8, 6, 4, ili 2 sata, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0119] Anti-CD38 antitela iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, mogu takođe da se ordiniraju kao profilaksa da bi se smanjio rizik od razvoja kancera, odlaganja početka pojave događaja koji je odgovoran za napredovanje kancera, i/ili smanjenja rizika ponovnog pojavljivanja kada je kancer u remisiji. Ovo može da posebno bude od koristi za pacijente kod kojih je teško locirati tumor za koga se zna da je prisutan zbog drugih bioloških faktora.
[0120] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, može da bude liofilizovano za skladištenje i rekonstituisano u stabilnom nosaču pre upotrebe. Poznato je da je ovaj postupak efikasan sa konvencionalnim preparatima protreina i mogu da se koriste dobro poznati postupci za liofilizaciju i rekonstituciju.
[0121] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, se ordinira u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP).
[0122] Na primer, CHOP i njegovi individualni konstituenti, mogu da se ordiniraju kao što je opisano, u Moharhmad et al., Gun. Cancer Res 25:4950, 2000; McKelvey et al., Cancer 1484-1493; 1976; Armitage et al., J. Clin. Oncol. 2:898-902, 1984; Skeel, R.T., Handbook of Cancer Gliemotherapy, 3rd Edition, Little, Brown& Co., 1991:343. Uobičajeni načini ordiniranja su intraperitonealni (i.p)., intravenozni (i.v.) ili oralni (p.o.). Režimi mogu da budu ili dnevni, svakog drugog dana ili svakog četvrtog dana. Uobičajene doze CHOP komponeni su prema sledećim: ciklofosfamid, do 30 mg/kg jedne doze i.v. ili i.p., ili 20 mg/kg dnevno za osam dana i.v. ili i.p.; doksorubicin, do 6 mg/kg jedne doze i.v. ili i.p.; vinkristin, 0.2 do 0.5 mg/kg jedne doze i.p. ili i.v.; prednizon, do 10 mg/kg/danu kao jednog sredstva, p.o.
[0123] Na primer CHOP može da se ordinira u dozama: ciklofosfamid 30 mg/kg, doksorubicin 2.5 mg/kg, vinkristin 0.4 mg/kg prednizon 0.15 mg/kg. CHOP može da se daje svakih 21 dana za različite brojeve ciklusa. Ciklofosfamid, doksorubicin i vinkristin mogu da se daju u obliku i.v. infuzije. Prednizon može da se daje u obliku tablete, koja se dnevno oralno uzima u trajanju pet dana na početku svakog ciklusa.
[0124] Za anti-CD38 antitela iz pronalaska i u nekim izvođenjima svakog od numerisanog izvođenja navedenih u tekstu ispod, kombinacija anti-CD38 antitela i CHOP može da se ordinira u bilo kom pogodnom vremenskom okviru. Na primer, anti-CD38 antitelo i CHOP mogu da se ordiniraju pacijentu tokom istog dana, i čak u istoj intravenoznoj infuziji, izuzev prednizona. Međutim, anti-CD38 antitelo i CHOP mogu takođe da se ordiniraju naizmeničnim danima ili naizmeničnim nedeljama, i tako dalje. U nekim postupcima, anti-CD38 antitelo i CHOP mogu da se ordiniraju dovoljno blisko u vremenu tako da su istovremeno prisutni (npr., u serumu) na detektabilnim nivoima kod pacijenta koji se leči. U nekim postupcima, čitav kurs tretmana sa anti-CD38 antitelom se sastoji iz brojnih doza u vremenskom periodu koji prati ili kome prethodi kurs tretmana sa CHOP, koji se sastoji iz brojnih doza. Period oporavka od 1, 2 ili nekoliko dana ili nedelja može da se koristi između ordiniranja anti-CD38 antitela i CHOP.
[0125] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska i u svakom i svakim od numerisanih izvođenja koja se navode u tekstu ispod, je ordinirano u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP).
[0126] Anti-CD38 antitelo iz pronalaska i u nekim izvođenjima u svakom i svakim od numerisanih izvođenja koja se navode u tekstu ispod, može da se ordinira u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom, prednizonom i anti-CD20 antitelom rituksimabom (R-CHOP).
[0127] Rituksimab može da se daje kao intravenozna infuzija u dozi od 375 mg/m<2>i može da se ordinira jednom nedeljno kroz 4 ili 8 doza.
[0128] Kombinacija anti-CD38 antitela i CHOP može da se ordinira zajedno sa bilo kojim oblikom radioterapije uključući spoljašnje lasersko zračenje, terapija zračenjem modulisanog intenziteta (IMRT) i bilo koji oblik radiooperacije uključujući Gama nož, Cyberknife, Linac, i intersticijalno zračenje (npr. implantirana radioaktivna semena, GliaSite balloon), i/ili bez operacije. Radioterapija može da se koristi kod pacijenata koji imaju veliku bolest (veličina tumora oko 10 cm) ili u palijativnom podešavanju za pacijente koji nisu kandidati za hemoterapiju.
[0129] Dok se pronalazak opisuje u opštim terminima, izvođenja iz pronalaska će dalje biti prikazana u primerima koji slede koje ne bi trebalo tumačiti kao ograničenje obima patentnih zahteva.
[0130] Predstavljena su određena dalja izvođenja iz pronalaska prema prikazima iz drugih ovde navedenih mesta. Karakteristike iz izvođenja pronalaska predstavljenog gore u tekstu koje su opisane u vezi sa ovde prikazanim pronalaskom takođe se odnose na svaki i svaki od ovih dalje numerisanih izvođenja.
1. Anti-CD38 antitelo za upotrebu u lečenju subjekta koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet, u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo:
(i) indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 pomoću ćelijski posredovane citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske akivnosti;
2
(ii) obuhvata regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) i 3 (HCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom; i
(iii) obuhvata regione koji određuju komplementarnost lakog (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) i 3 (LCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom.
2. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema izvođenju 1, pri čemu anti-CD38 antitelo:
(i) je IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa;
(ii) ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0%;
(iii) obuhvata supstituciju u antitelu Fc na polžaju aminokiseline 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430, kada je numerisanje ostatka u skladu sa EU index; i/ili
(iv) vezuje CD38 sa afinitetom 1x10<-9>ili manje, 1x10<-10>ili manje, 1x10<-11>ili manje, ili 1x10<-12>ili manje.
3. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema izvođenju 1 ili 2, pri čemu anti-CD38 antitelo obuhvata: (i) obuhvata varijabilni region teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5;
(ii) obuhvata teški lanac koji se sastoji iz sekvence aminokiselina koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 12 i laki lanac koji se sastoji iz sekvence aminokiselina koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 13; ili
(iii) obuhvata teški lanac SEQ ID NO: 12 i laki lanac SEQ ID NO: 13.
4. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kom od izvođenja 1-3, pri čemu CD38-pozitivni hematološki malignitet je multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija (ALL), ne-Hodčkinov limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), Burkitov limfom (BL), folikularni limfom (FL) ili limfom ćelija omotača folikula (MCL), specifično pri čemu CD38-pozitivni hematološki malignitet je DLBCL.
5. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kom od izvođenja 1-4, pri čemu:
(i) subjekat je otporan na ili je stekao otpornost na bar jedno hemoterapeutsko sredstvo ili kombinaciju bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela; i/ili
(ii) subjekat ima diskontinuirani tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela zbog nepoželjnih sporednih efekata.
6. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema izvođenju 5, pri čemu anti-CD20 antitelo je rituksimab (RITUXAN®), ofatumumab (ARZERRA®), veltuzumab, okrelizumab, obinutuzumab (GA-101), PRO13192 ili okratuzumab (AME-133v), specifično pri čemu anti-CD20 antitelo je rituksimab.
7. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema izvođenju 5 ili 6, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon, ifosfamid, karboplatin ili etopozid, opciono pri čemu:
(i) bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (CHOP); ili
(ii) bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je kombinacija ifosfamida, karboplatina i etopozida (ICE).
8. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kojim izvođenjima 1-7, gde su anti-CD38 antitelo, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon su ordinirani istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno.
9. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kojim izvođenjima 1-8, gde je subjekat dalje tretiran radioterapijom.
10. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kojim izvođenjima 1-9, gde:
(i) anti-CD38 antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5;
(ii) anti-CD38 antitelo je IgG1; i
(iii) gde CD38-pozitivni hematološki malignitet je DLBCL.
11. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kojim izvođenjima 1 do 9, gde:
(i) anti-CD38 antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5;
(ii) anti-CD38 antitelo je IgG1; i
(iii) gde CD38-pozitivni hematološki malignitet je Burkitov limfom.
Primer 1 Kombinovana terapija sa daratumumabom i CHOP kod modela ne-Hodčkinovog limfoma (NHL) dobijenog iz pacijenta
Postupci
[0131] ST1361 je NHL-DLBCL (difuzni veliki B-ćelijski limfom) PDX (ksenograft dobijen iz pacijenta) model koji je dobijen od čoveka latinoameričkog porekla starosti pedeset osam godina koji je bio hemo-naivan pre sakupljanja metastatskog uzorka. Pacijent je tretiran sa 8 ciklusa R-CHOP pre resekcije, sa naknadnim tretmanima sa R-ICE i R-GEMOX.
[0132] Tumori su implantirani u imunski kompromitovane miševe starosti između 5-8 nedelja. Kada s tumori dostigli približno 125-250 mm<3>(dan 0) životinje su slučajno raspoređene u grupe koje primaju tretman i kontrolne grupe i doziranje je inicirano u Danu 0. Daratumumab je doziran na 20mg/kg jednom nedeljno tokom 3 nedelje. CHOP i R-CHOP na koncentracijama koje su opisane u tekstu ispod su dozirani jednom u danu 0. CHOP (ciklofosfoamid: 30 mg/kg; doksorubicin: 2.5 mg/kg; vinkristin: 0.4 mg/kg)-IV DAN 0; prednizon: 0.15 mg/kg DANI 0-4; R-CHOP: rituksimab 20 mg/kg-IP DAN 0. S početkom od Dana 0, zapremina tumora je merena dva puta nedeljno sa digitalnim šublerom i podaci uključujući individualne i srednje procenjene zapremine tumora (Srednje TV ± SEM) su zabeleženi za svaku grupu. Studija je korišćena za merenje inhibicije tumorskog rasta dok kontrolna grupa nije ukinuta zatim je nastavljena kao studija preživljavanja da se proceni trajanje efikasnosti daratumumaba.
[0133] Za studiju, počev od Dana 0, dimenzije tumora su merene dva puta nedeljno sa digitalnim šublerom i podaci uključujući individualne i srednje procenjene zapremine tumora (Srednje TV ± SEM) su zabeleženi za svaku grupu. Zapremina tumora (TV) je izračunata upotrebom formule: TV = širina<2>x dužina x 0.52. Vrednosti % inhibicije tumorskog rasta (%TGI) su izračunate za svaku grupu koja prima tertman (T) u odnosu na kontrolu (C) upotrebom početnih (i) i krajnjih (f) tumorskih merenja sa formulom: %TGI= 1-Tf-Ti/ Cf-C.
Rezultati
[0134] Daratumumab u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP je bio visoko efikasan u ovom modeulu tumora DLBCL koji se dobija od pacijenta. U danu 31, CHOP sam režim je usporio tumorki rast za oko 27% pri čemu je daratumumab inhibirao tumorski rast za oko ∼71%. R-CHOP je bila efikasnija terapija sa 82% inhibicijom tumorskog rasta. Kombinacija daratumumaba sa CHOP ili R-CHOP je pokazala regresiju
2
tumora i do kraja studije nijedna od životinja nije imala tumore koji su mogli da se izmere. Iza dana 31, 100% životinja u
Tabela 1.
daratumumab CHOP i daratumumab R-CHOP su preživele, druga grupa je pokazala gubitak životinja usled progresije tumora. Slika 1A pokazuje zapreminu tumora tokom vremena za svaku grupu koja prima tretman, i Slika 1B pokazuje srednji % preživljavanja tokom vremena. Tabela 1 pokazuje % TGI do dana 31 studije. U nultom danu, zapremina tumora za svaku grupu je bila 145-146 mm<3>. Kombinacija daratumumaba i CHOP je dovela do 100 %TGI čak nakon 60 dana od početka studije.
[0135] U ovoj studiji, efikasnost daratumumaba je procenjena u modelu DLBCL dobijenom od pacijenta. Ovaj pacijent je tretiran sa R-CHOP i inicijalno je odgovorio na R-CHOP ali je kasnije umro usled progresije bolesti. Cilj ovde studije je bio da se odredi da li bi dodavanje daratumumaba moglo da ponudi veći benefit za DLBCL pacijente. U poređenju sa monoterapijom (daratumumab, CHOP ili R-CHOP), dodavanje daratumumaba u CHOP ili R-CHOP je imalo za rezultat regresiju tumora kod svih životinja dok su životinje u drugim grupama podlegle smrti kao rezultata opterećenja bolesti. Kombinacija daratumumaba sa CHOP ili R-CHOP je pokazala veći aditivni efekat na inibiciju tumorskog rasta.
Primer 2. Efikasnost daratumumaba u kombinaciji sa CHOP u Burkitovom limfomu
[0136] Kao model za Burkitov limfom, NAMALWA ćelije su korišćene za ispitivanje efikasnosti daratumumaba zasebno ili u kombinaciji sa CHOP.
Postupci
[0137] Namalwa ćelije su održavane in vitro u RPMI 1640 medijumu dopunjenom sa serumum iz fetusa govečeta (10% v/v), i L-glutaminom (2 mM) na 37°C u atmosferi 5% CO2u vazduhu. Ćelije su rutinski podkultivisane dva puta nedeljno sa tripsin-EDTA tretmanom. Ćelije koje rastu u eksponencijalnoj fai rasta su sakupljene i brojane za inokulaciju tumorom. Miševima je ubrizgano 2 x 10<5>Namalwa ćelija u 0.1ml PBS sa matrigelom (1:1) subkutanozno i tretmani su započeti kada srednja veličina tumora dostigne 189 mm<3>. Datum inokulacije tumorskim ćelijama je naznačen sa danom 0. Glavna krajnja tačka je bila da se vidi da li tumorski rast može da se odloži ili miševi koji nose tumor mogu da se izleče0. Veličine tumora su merene dva puta nedeljno i % TGI vrednosti izračunato kao što je opisano za Primerom 1.
2
Dalja izvođenja pronalaska
Rezultati
[0138] Životinje su podeljene u četiri grupe koje primaju tretman i ordiniran im je nosač (izotipska kontrola), daratumumab, CHOP ili daratumumab kombinovano sa CHOP u dozama koje su opisane u Tabeli 2.
Tabela 2.
2
[0139] Slika 2 prikazuje rezultat efikasnosti samog daratumumaba ili kombinovano sa CHOP u NAMALWA modelu Burkitt-ovog limfoma. Smanjenje u veličinama tumora (mereno kao zapremina tumora) u različitim grupama koje primaju tretman u različitim vremenskim tačkama nakon inokulacije tumorom su prikazane na Slici 2. Srednja vrednost veličine tumora u grupi koja je tretirana sa nosačem (Grupa 1) je dostigla 4,281 mm<3>u danu 26 nakon inokulacije tumorom. Tretman sa daratumumabom u koncentraciji od 10 mg/kg, CHOP i daratumumabom u koncentraciji od 10 mg/kg kombinovan sa CHOP je proizveo značajnu antitumorsku aktivnost u veličini tumora u danu 26 nakon odvojene inokulacije tumorom. Srednje vrednsoti veličine tumora su bile 3,017 mm3(T/C vrednost =70.46%, p vrednost <0.001), 3,304 mm<3>(T/C vrednost =77.17%, p vrednost =0.003) i 2,303 mm<3>(T/C vrednost =53.79%, p vrednost <0.001) istovremeno sa odlaganjem tumorkog rasta 2,1 i 4 dan(a) u odnosu na veličinu tumora 2,303 mm<3>.
Primer 3. Efikasnost daratumumaba kombinovanog sa CHOP u ne-Hodčkinovom limfomu
[0140] NHL-DLBCL model zasnovan na SU-DHL-6 ćelijskoj liniji je korišćen za ispitivanje efikasnosti samog daratumumaba ili kombinovano sa CHOP.
Postupci
[0141] SU-DHL-6 ćelije su zasebno održavane in vitro u RPMI1640 medijumu dopunjenom sa 20% serumum iz fetusa govečeta (v/v) na 37°C u atmosferi 5% CO2u vazduhu. Ćelije su rutinski gajene u podkulturi dva puta nedeljno. Ćelije koje rastu u eksponencijalnoj fazi rasta su sakupljene i brojane za tumorsku inokulaciju. NOD SCID miševi su γ-ozračeni (200 rada) 24 h pre ubrizgavanja injekcije. Svaki miš je subkutanozno inokulisan na desnom boku sa SUDHL-6 tumorskim ćelijama (5 x 10<6>) u 0.1ml PBS s matrigelom (1:1) koji omogućava razvijanje tumora. Tretmani počinju kada veličine tumora dostižu približno 154 mm<3>. Datum inokulacije tumorske ćelije je naznačen kao dan 0. Veličine tumora su merene dva puta nedeljno i % vrednosti TGI je izračunat kao što je opisano u Primeru 1.
[0142] Životinje su podeljene u četiri grupe koje primaju tretman i ordiniran im je nosač, daratumumab, CHOP ili daratumumab kombinovan sa CHOP u dozama koje su opisane u Tabeli 3.
[0143] Rezultati veličina tumora u različitim grupama u različitim vremenskim tačkama nakon inokulacije tumorom su prikazane na Slici 3. Srednja veličina tumora grupe koja je tretirana sa nosačem (Grupa 1) je dostigla 4,281 mm<3>u danu 32 nakon inokulacije tumora. Tretman sa daratumumabom u koncentraciji 10 mg/kg i daratumumabom u koncentraciji 10 mg/kg kombinovanog sa CHOP proizvodi značajnu antitumorsku aktivnost u veličini tumora u danu 32 posle odvojene inokulacije tumorom. Srednje veličine tumora su bile 1,946 mm<3>(T/C vrednost =45.45%, p vrednost =0.006) i 1,611 mm<3>(T/C vrednost =37.62%, p vrednost =0.002) istovremeno sa odlaganjem tumorskog rasta 3 i 3.5 dana redom kod veličine tumora 1,500 mm3. Tretman sa CHOP može da smanji veličinu tumora kada se uporedi sa grupom koja je tretirana nosačem ali smanjenje nije dostiglo značajnu razliku.
2
Tabela 3.
Primer 4. Sekvencijalna ili istovremena terapija sa daratumumabom u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP obezbeđuje efikasnost kod pacijenta u izvedenim modelima ne-Hodčkinovog limfoma [0144] Efikasnost samog daratumumaba ili u kombinaciji sa CHOP ili R-CHOP je ispitana korišćenjem sekvencijalnog ili istovremenog doziranja u DLBCL tumorskom modelu ST1361 koji je dobijen od pacijenta i u skladu sa postupcima opisanim u Primeru 1.
[0145] Životinje su podeljene u četiri grupe koje primaju tretman i dozirane su kao što je prikazano u Tabeli 4. Daratumumab i R-CHOP su istovremeno dozirani u danu 0 ili u 7 dnevnom intervalu.
2
Tabela 4.
(nastavak)
Rezultati
[0146] Slika 4 pokazuje rezultate krive tumorskog rasta u odgovoru na tretman do 45 dana isptivanja. Tumori u grupi koja je tretirana kontrolom nosačem dostižu srednju zapreminu tumora 2134 mm<3>do dana 17. Tumori u daratumumab CHOP grupi regresiraju do srednje zapremine tumora 96 mm<3>do dana 45. Tumori u životinjama tretiranim sa daratumumabom i RCHOP istovremeno u danu 0 (grupa 4), u potpunosti regresiraju do dana 45. Tumori u životinjama tretiranim sa R-CHOP u danu 0, zatim tretiranim sa daratumumabom u danu 7 (grupa 5) pokazuju srednju zapreminu tumora 998 mm<3>. Tumori koji su tretirani sa daratumumabom u danu 0, nakon čega su tretirani sa R-CHOP u danu 7 (grupa 6) pokazuju srednju vrednost tumora 633 mm<3>. Ispitivanje je nastavljeno do trajanja od 101 dana. Životinje tretirane sa daratumumabom i R-CHOP istovremeno u danu 0 (grupa 4), takođe u potpunosti regresiraju do dana 101.
1
2
4
�
4
4
4

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Anti-CD38 antitelo, za upotrebu u lečenju subjekta koji ima CD38-pozitivni hematološki malignitet, pri čemu se anti-CD38 antitelo ordinira kombinovano sa ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (CHOP), pri čemu anti-CD38 antitelo:
i. indukuje in vitro ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 pomoću citotoksičnosti posredovane ćelijama koja zavisi od antitela (ADCC), ćelijske fagocitoze koja zavisi od antitela (ADCP), citotoksičnosti koja zavisi od komplementa (CDC), apoptoze, ili in vitro modulacije CD38 enzimske aktivnosti;
ii. obuhvata regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) i 3 (HCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 6, 7 i 8, redom; i
iii. obuhvata regione koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) i 3 (LCDR3) sekvenci SEQ ID NOs: 9, 10 i 11, redom.
2. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu anti-CD38 antitelo indukuje ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 pomoću ADCC ili CDC in vitro.
3. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je anti-CD38 antitelo IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa, opciono pri čemu anti-CD38 antitelo (a) ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0%, ili (b) obuhvata supstituciju u Fc antitela na položaju aminokiseline 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430, pri čemu je obeležavanje ostataka prema EU indeksu.
4. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu anti-CD38 antitelo obuhvata varijabilni region teškog lanca (VH) SEQ ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEQ ID NO: 5.
5. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu anti-CD38 antitelo obuhvata teški lanac koji se sastoji iz sekvence aminokiselina koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 12 i laki lanac koji se sastoji iz sekvence aminokiselina koja je 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identična sa SEQ ID NO: 13.
6. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu anti-CD38 antitelo obuhvata teški lanac SEQ ID NO: 12 i laki lanac SEQ ID NO: 13.
7. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu CD38-pozitivni hematološki malignitet je multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija (ALL), ne-Hodčkinov limfom (NHL), limfom difuznih velikih B-ćelija (DLBCL), Burkitov limfom (BL), folikularni limfom ili (FL) ili limfom ćelija omotača folikula (MCL).
8. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu CD38-pozitivni hematološki malignitet je DLBCL.
9. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu subjekat (a) je otporan na ili je stekao otpornost na tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela, ili (b) je prekinuo tretman sa bar jednim hemoterapeutskim sredstvom ili kombinacijom bar jednog hemoterapeutskog sredstva i anti-CD20 antitela zbog nepoželjnih sporednih efekata.
4
10. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu anti-CD20 antitelo je rituksimab, ofatumumab, veltuzumab, okrelizumab, obinutuzumab, PRO13192 ili okaratuzumab, na primer pri čemu anti-CD20 antitelo je rituksimab.
11. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 9 ili 10, pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon, ifosfamid, karboplatin ili etopozid, na primer pri čemu bar jedno hemoterapeutsko sredstvo je (a) kombinacija ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizona (CHOP), ili (b) kombinacija ifosfamida, karboplatina i etopozida (ICE).
12. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se anti-CD38 antitelo, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon ordiniraju istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno.
13. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se subjekat dalje tretira sa radioterapijom.
4
RS20191455A 2014-02-28 2015-02-25 Kombinovane terapije sa anti-cd38 antitelima RS59516B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461946002P 2014-02-28 2014-02-28
US201462006386P 2014-06-02 2014-06-02
PCT/US2015/017420 WO2015130728A1 (en) 2014-02-28 2015-02-25 Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EP15755187.0A EP3110843B1 (en) 2014-02-28 2015-02-25 Combination therapies with anti-cd38 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59516B1 true RS59516B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=54006264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191455A RS59516B1 (sr) 2014-02-28 2015-02-25 Kombinovane terapije sa anti-cd38 antitelima

Country Status (35)

Country Link
US (4) US9603927B2 (sr)
EP (1) EP3110843B1 (sr)
JP (1) JP6670248B2 (sr)
KR (1) KR20160126026A (sr)
CN (1) CN106459184B (sr)
AU (1) AU2015223205B2 (sr)
BR (1) BR112016019866A2 (sr)
CA (1) CA2940864C (sr)
CL (1) CL2016002158A1 (sr)
CR (1) CR20160388A (sr)
CY (1) CY1122398T1 (sr)
DK (1) DK3110843T3 (sr)
DO (1) DOP2016000224A (sr)
EA (1) EA201691747A1 (sr)
ES (1) ES2756349T3 (sr)
GT (1) GT201600172A (sr)
HR (1) HRP20192058T1 (sr)
HU (1) HUE046028T2 (sr)
IL (1) IL247392B (sr)
LT (1) LT3110843T (sr)
ME (1) ME03583B (sr)
MX (1) MX378546B (sr)
MY (1) MY180621A (sr)
PE (1) PE20161175A1 (sr)
PH (1) PH12016501700A1 (sr)
PL (1) PL3110843T3 (sr)
PT (1) PT3110843T (sr)
RS (1) RS59516B1 (sr)
SG (1) SG11201607028XA (sr)
SI (1) SI3110843T1 (sr)
SM (1) SMT201900637T1 (sr)
SV (1) SV2016005267A (sr)
UA (1) UA120926C2 (sr)
WO (1) WO2015130728A1 (sr)
ZA (2) ZA201606682B (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
CN105051069B (zh) 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
KR102497443B1 (ko) 2014-03-28 2023-02-08 젠코어 인코포레이티드 Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
BR112017011166A2 (pt) 2014-11-26 2018-02-27 Xencor, Inc. anticorpos heterodiméricos que se ligam a cd3 e cd38
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
JP6802791B2 (ja) * 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
PE20181090A1 (es) * 2015-06-24 2018-07-09 Janssen Biotech Inc Modulacion y tratamiento inmunes de tumores solidos con anticuerpos que se unen especificamente a cd38
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
MX2018016265A (es) 2016-06-28 2019-07-04 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen al receptor 2 de somatostatina.
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
US11124577B2 (en) 2016-11-02 2021-09-21 Engmab Sàrl Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
JP7516047B2 (ja) 2016-11-23 2024-07-16 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法
EP3548032A2 (en) * 2016-12-02 2019-10-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CN110662539B (zh) 2017-04-24 2023-08-15 奥里吉恩探索技术有限公司 三取代的苯并三唑衍生物作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的使用方法
EP3635001A1 (en) * 2017-06-08 2020-04-15 Black Belt Therapeutics Limited Cd38 modulating antibody
KR102770107B1 (ko) 2017-08-16 2025-02-20 블랙 벨트 테라퓨틱스 리미티드 Cd38 조정 항체
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
IL316570A (en) 2017-12-05 2024-12-01 Medical Res Infrastructure & Health Services Fund Tel Aviv Medical Ct T cells containing chimeric receptors for CD138 and CD38 antigens and their use
JP7355742B2 (ja) 2018-01-18 2023-10-03 フレッド ハッチンソン キャンサー センター 細胞活性状態を調節することにより免疫細胞の炎症状態をインビボで変更すること
EP3755324B1 (en) 2018-02-20 2025-07-30 Les Laboratoires Servier Benzotriazole derivative for use in treating double and triple hit diffuse large b cell lymphoma
KR101997519B1 (ko) * 2018-03-16 2019-07-09 주식회사 지니틱스 디스플레이 패널로부터의 노이즈에 의한 영향 및 공정편차에 따른 에러를 제거하는 터치감지칩
EP3773911A2 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
AU2019362868A1 (en) 2018-10-17 2021-05-13 Janssen Biotech, Inc. Method of providing subcutaneous administration of anti-CD38 antibodies
MA54248A (fr) * 2018-11-13 2021-09-22 Janssen Biotech Inc Régulation de métaux traces pendant la production d'anticorps anti-cd38
CA3121294A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Fondazione Centro San Raffaele Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
WO2020154531A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cd38-binding proteins comprising de-immunized shiga toxin a subunit effectors
EP3914358A1 (en) * 2019-01-23 2021-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-cd38 antibodies
WO2020223328A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for detection of disease-related antibody
IL295896A (en) 2020-02-26 2022-10-01 Biograph 55 Inc c19 c38 bispecific antibodies
EP4143232A1 (en) * 2020-04-29 2023-03-08 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with a triplet therapy of carfilzomib, dexamethasone, and an antibody that specifically recognizes cd38
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
JP7773528B2 (ja) 2020-08-19 2025-11-19 ゼンコア インコーポレイテッド 抗ｃｄ２８組成物
JP7734742B2 (ja) * 2020-08-27 2025-09-05 レ ラボラトワール セルビエ 癌併用療法におけるｄｈｏｄｈ阻害剤化合物の利用
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체
EP4326288A1 (en) * 2021-04-21 2024-02-28 Indapta Therapeutics, Inc. Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions
JP2024540304A (ja) 2021-11-03 2024-10-31 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による治療におけるコルチコステロイドの減少
JP2025506341A (ja) * 2022-02-03 2025-03-11 アイジーエム バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 抗ｃｄ３８結合分子及びその使用
TW202440636A (zh) 2023-03-21 2024-10-16 美商傳記５５有限公司 Ｃｄ１９／ｃｄ３８多特異性抗體
WO2025042742A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising antibodies that bind bcma and cd3 and methods of treatment
WO2025153973A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 MorphoSys GmbH Highly concentrated liquid formulations for antibodies

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
WO1992001049A2 (en) 1990-07-13 1992-01-23 The General Hospital Corporation Cd53 cell surface antigen and use thereof
WO1994017184A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Schering Corporation Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
JP4233608B2 (ja) 1996-10-15 2009-03-04 塩野義製薬株式会社 自己抗体測定方法
EP0932417B1 (en) 1996-10-17 2003-03-05 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
EP0975674B1 (en) 1997-05-02 2005-08-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
AU770718B2 (en) 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
KR100737090B1 (ko) 2000-02-15 2007-07-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 이미다졸륨 유도체
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU6541801A (en) * 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
AU1331802A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Trudeau Inst Inc Cd38 modulated chemotaxis
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
DE60317677T2 (de) 2002-06-13 2008-10-30 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung
AU2004218354B2 (en) 2003-03-05 2009-10-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2014-05-07 Astellas Pharma Inc. Bromide and its crystal
KR20160014775A (ko) 2003-05-30 2016-02-11 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US7902338B2 (en) * 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
DK1684805T3 (da) 2003-11-04 2010-10-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Anvendelse af antagonist anti-CD40-monoklonale antistoffer til behandling af multipel myeloma
ATE536376T1 (de) 2003-12-23 2011-12-15 Crucell Holland Bv Humanes bindungsmolekül gegen cd1a
NZ548990A (en) 2004-02-06 2009-06-26 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
AU2005235811B2 (en) 2004-02-06 2011-11-03 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
EP3312196B1 (en) 2005-03-23 2019-07-17 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
US20090123950A1 (en) 2005-05-24 2009-05-14 Morphosys Ag Generation And Profiling Of Fully Human Hucal Gold®-Derived Therapeutic Antibodies Specific For Human CD38
KR20150139636A (ko) 2005-10-12 2015-12-11 모르포시스 아게 인간 ｃｄ38에 특이적인 완전 인간 ｈｕｃａｌ ｇｏｌｄ-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링
BRPI0619586A2 (pt) * 2005-12-09 2018-08-28 Seattle Genetics Inc método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com cd40
WO2008016702A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Combined use of (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
NZ576122A (en) * 2006-09-26 2012-09-28 Genmab As Anti-cd38 plus corticosteroids plus a non-corticosteroid chemotherapeutic for treating tumors
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
WO2008116103A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Imclone Llc Stable antibody formulations
AU2008232903B9 (en) 2007-03-30 2013-09-05 Medimmune Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
CA2688563A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
RU2491095C2 (ru) * 2007-11-09 2013-08-27 Новартис Аг Применения анти-cd40-антител
WO2009062504A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Tnm Farmguard Aps Secure communication between a client and devices on different private local networks using the same subnet addresses
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
JP2011517320A (ja) 2008-03-03 2011-06-02 ダイアックス コーポレーション メタロプロテアーゼ９結合タンパク質およびメタロプロテアーゼ２結合タンパク質
EP4269578B8 (en) 2008-03-06 2024-07-17 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase composition
TWI489994B (zh) 2008-03-17 2015-07-01 Baxter Healthcare Sa 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
MY163544A (en) * 2008-03-25 2017-09-29 Roche Glycart Ag Use of a type ii anti-cd20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (adcc) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-hodgkin's lymphomas
NZ601248A (en) 2008-04-14 2014-06-27 Halozyme Inc Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
RS58827B1 (sr) 2008-11-07 2019-07-31 Amgen Res Munich Gmbh Tretiranje akutne limfoblastne leukemije
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
HRP20160530T1 (hr) 2009-09-17 2016-07-29 Baxalta Incorporated Stabilna ko-formulacija hijaluronidaze i imunoglobulina, te postupci njezine uporabe
CN102666874B (zh) 2009-10-07 2016-06-01 宏观基因有限公司 由于岩藻糖基化程度的改变而表现出改善的效应子功能的含Fc区的多肽及其使用方法
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
BR112012022223B1 (pt) 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
EP3613774A1 (en) 2010-06-09 2020-02-26 Genmab A/S Antibodies against human cd38
DE102010029970B4 (de) 2010-06-11 2021-06-02 Vitesco Technologies GmbH Batterie mit passivem Korrosionsschutz
CN103118706B (zh) 2010-09-27 2016-05-18 莫佛塞斯公司 抗cd38抗体与来那度胺或硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤和nhl
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
US20140309183A1 (en) 2011-08-24 2014-10-16 David Kerr Low-Dose Combination Chemotherapy
EP3559049B1 (en) 2011-10-28 2025-06-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
BR112014016195A2 (pt) 2011-12-30 2020-10-27 Halozyme, Inc. variantes de polipeptídio ph20, formulações e usos das mesmas
JP2015509526A (ja) 2012-03-07 2015-03-30 カディラ ヘルスケア リミティド 医薬製剤
US9913822B2 (en) 2012-04-04 2018-03-13 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
BR112015006731A2 (pt) 2012-09-25 2017-07-04 Morphosys Ag combinações e usos das mesmas
EP2914302B1 (en) 2012-11-05 2017-01-04 MorphoSys AG Radiolabelled antibody and uses thereof
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
EA031025B1 (ru) 2012-12-21 2018-11-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Антитела против ntb-a и связанные с ними композиции и способы
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
FI3677591T3 (fi) * 2013-04-29 2023-04-03 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38-vasta-aineet ja fuusiot heikennetylle interferonille alfa-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
US9326320B2 (en) 2013-07-11 2016-04-26 Google Technology Holdings LLC Systems and methods for antenna switches in an electronic device
CA2919513A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Matthew J. Goldstein Medical uses of cd38 agonists
US20150118251A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
EP3066125A2 (en) 2013-11-06 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents
US10836998B2 (en) 2014-02-14 2020-11-17 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
PE20181090A1 (es) 2015-06-24 2018-07-09 Janssen Biotech Inc Modulacion y tratamiento inmunes de tumores solidos con anticuerpos que se unen especificamente a cd38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EA201890159A1 (ru) 2015-06-29 2018-11-30 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ mTOR В ВИДЕ НАНОЧАСТИЦ
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
CA3063715A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
US20210047427A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
US20190298827A1 (en) 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
AU2019362868A1 (en) 2018-10-17 2021-05-13 Janssen Biotech, Inc. Method of providing subcutaneous administration of anti-CD38 antibodies
MA54248A (fr) 2018-11-13 2021-09-22 Janssen Biotech Inc Régulation de métaux traces pendant la production d'anticorps anti-cd38
WO2020170211A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating newly diagnosed multiple myeloma with a combination of an antibody that specifically binds cd38, lenalidomide and dexamethasone
WO2020194244A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone
US20200308296A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
US20200308297A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
WO2020194243A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200330593A1 (en) 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20220401465A1 (en) 2019-06-04 2022-12-22 Shanghaitech University Uses of nad+ and/or nad+ inhibitors and/or nad+ agonists and combination preparation thereof
US20220275101A1 (en) 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis
US20220275090A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20150246123A1 (en) 2015-09-03
MX2016011186A (es) 2017-01-23
DK3110843T3 (da) 2019-11-11
KR20160126026A (ko) 2016-11-01
US12060432B2 (en) 2024-08-13
SG11201607028XA (en) 2016-09-29
US20210061920A1 (en) 2021-03-04
CY1122398T1 (el) 2021-01-27
PT3110843T (pt) 2019-11-19
PL3110843T3 (pl) 2020-02-28
IL247392B (en) 2020-10-29
EP3110843B1 (en) 2019-09-11
CL2016002158A1 (es) 2017-07-28
MX378546B (es) 2025-03-06
CN106459184B (zh) 2021-04-13
ES2756349T3 (es) 2020-04-27
ZA201606682B (en) 2022-05-25
CN106459184A (zh) 2017-02-22
CR20160388A (es) 2016-11-07
LT3110843T (lt) 2019-11-11
ZA201708541B (en) 2018-11-28
HUE046028T2 (hu) 2020-01-28
US20170174780A1 (en) 2017-06-22
AU2015223205A1 (en) 2016-09-08
US10800851B2 (en) 2020-10-13
US20250011457A1 (en) 2025-01-09
AU2015223205B2 (en) 2020-10-29
JP6670248B2 (ja) 2020-03-18
JP2017507953A (ja) 2017-03-23
SV2016005267A (es) 2017-01-18
EP3110843A4 (en) 2017-08-09
GT201600172A (es) 2019-08-15
IL247392A0 (en) 2016-11-30
EA201691747A1 (ru) 2017-05-31
DOP2016000224A (es) 2017-03-31
WO2015130728A1 (en) 2015-09-03
UA120926C2 (uk) 2020-03-10
MY180621A (en) 2020-12-03
CA2940864A1 (en) 2015-09-03
SI3110843T1 (sl) 2019-11-29
PE20161175A1 (es) 2016-11-03
NZ723535A (en) 2023-09-29
EP3110843A1 (en) 2017-01-04
CA2940864C (en) 2022-07-12
SMT201900637T1 (it) 2020-01-14
HRP20192058T1 (hr) 2020-02-21
ME03583B (me) 2020-07-20
BR112016019866A2 (pt) 2017-10-17
US9603927B2 (en) 2017-03-28
PH12016501700A1 (en) 2016-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250011457A1 (en) Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies
US11713355B2 (en) Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10604580B2 (en) Combination therapies with anti-CD38 antibodies
NZ723535B2 (en) Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EA040870B1 (ru) Варианты комбинированной терапии с антителами анти-cd38
NZ723538B2 (en) Anti-cd38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
BR122024010998A2 (pt) Uso de um anticorpo anti-cd38
HK1255599B (en) Combination therapies with anti-cd38 antibodies