TWI746422B - 用於癌症治療的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包含式(I)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽於治療癌症或預防癌症復發或惡化的方法或給藥方案，
Figure 104115971-A0202-11-0001-1
其中環A、Z1及Z2如本文中所定義。

Description

用於癌症治療的方法 優先權主張
本申請案主張2014年5月20日申請的美國臨時申請案第62/000,991號、2014年7月1日申請的美國臨時申請案第62/019,600號及2014年12月5日申請的美國臨時申請案第62/088,154號之優先權。前述申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於包含式(I)之蛋白酶體抑制劑用於治療癌症或預防癌症復發或惡化之方法或給藥方案。
儘管使用蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調節藥物(IMiD)及幹細胞移植(SCT)療法之新穎療法之進步，多發性骨髓瘤(骨髓內惡性漿細胞之B細胞腫瘤)仍為不可治癒的。多發性骨髓瘤之特徵在於漿細胞在骨髓(及其他器官)中積累，且可導致骨髓衰竭、骨破壞、高鈣血症及腎衰竭。其構成全世界大致1%所有報導贅瘤及大致13%血液癌。在美國、加拿大及西方歐洲國家，每年每100,000個人中診斷出大致五至七個多發性骨髓瘤新病例。Palumbo及Anderson,N Engl J Med 2011；364(11)：1046-60；Landgren及Weiss,Leukemia 2009；23(10)：1691-7；Harousseau等人，Annals of Oncology 2008；19增刊2：ii55-7。雖然在亞洲國家中較少見，但多發性骨髓瘤之發病率在過去25年幾乎增加了4倍，且其特徵在於發作年齡更年輕、疾病更具侵襲性及預後更不 利(Huang等人，Cancer 2007；110(4)：896-905；Qiu等人，Clinical Epidemiological Study on Multiple Myeloma in China(ASH Annual Meeting Abstracts)2008；112(11)：abstr 2723)。
多發性骨髓瘤對用於初始治療與復發疾病之許多細胞毒素藥物(包括烷基化劑、蒽環黴素及皮質類固醇)敏感。在過去十年間，在藉由諸如沙立度胺(thalidomide)、硼替佐米(bortezomib)及來那度胺(lenalidomide)之新穎治療劑擴展用於多發性骨髓瘤之治療選擇方案中已取得顯著成就。此等方案已延長無惡化存活期(PFS)及/或惡化時間(TTP)(Palumbo等人，Leukemia 2008；22(2)：414-23；Mateos等人，Journal of Clinical Oncology 2010；28(13)：2259-66；Gay等人，Haematologica 2010；94：0507；Richardson等人，Hematology 2007：317-23；Dimopoulos等人，Leukemia 2009；23(11)：2147-52)。引入新穎治療劑及增加使用高劑量療法(HDT)顯著改良患有新診斷多發性骨髓瘤(NDMM)、適於自體幹細胞移植(ASCT)之患者的總存活率(Kumar等人.,Blood 2008；111(5)：2516-20；Brenner等人，Blood 2008；111(5)：2521-6；Libby等人，Declining myeloma mortality rates in the United States following introduction of novel therapies In：International Myeloma Workshop Paris,France；2011)。
儘管治療選擇方案更多，但多發性骨髓瘤仍不可治癒，且患有早期癌症之患者在其初始療法後仍處於復發風險中。當患者在其初始療法後復發時，其表現對後續治療之不同反應，伴隨降低的反應可能性及反應持續時間(DOR)。患者變得核准療法難治的，且最終無替代性治療選擇方案。需要改良患者存活率及/或降低完成初步治療後癌症復發率之新穎且較佳藥物及方案。本發明之方法向癌症患者呈現新穎選擇方案。
本發明提供用於治療癌症或預防癌症復發或惡化之方法或給藥方案。方法或給藥方案包含向已歷經初步癌症療法之患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 104115971-A0305-02-0005-1
歷經包含至少四個28天治療週期之給藥時程，其中28天治療週期包含四個連續週，其中在治療週期之第一段三週期間，每週一次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且在第四週期間不投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為
Figure 104115971-A0305-02-0005-2
Figure 104115971-A0305-02-0005-3
、
Figure 104115971-A0305-02-0005-4
、
Figure 104115971-A0305-02-0005-5
、
Figure 104115971-A0305-02-0005-6
、
Figure 104115971-A0305-02-0005-7
、
Figure 104115971-A0305-02-0005-10
或
Figure 104115971-A0305-02-0005-9
；及 Z1及Z2各自獨立地為羥基；或Z1及Z2共同形成具有2-20個碳原子及視情況存在之一或多個選自N、S或O之雜原子的環狀硼酸酯(boronic ester)。
在某些實施例中，經口投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，在各治療週期之第1天、第8天及第15天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，給藥時程包含約二十六個治療週期。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以第一劑量投與至少四個治療週期且以第二劑量投與第5至第26治療週期。
在某些實施例中，對於4週治療週期中之3週中之每一者，第一劑量為約1.5毫克/週至約3.0毫克/週，且第二劑量為約2.3毫克/週至約4.0毫克/週。
在某些實施例中，對於4週治療週期中之3週中之每一者，本發明之第一劑量為約3.0毫克/週且第二劑量為約4.0毫克/週，或第一劑量為約3.0毫克/週且第二劑量為約3.0毫克/週，或第一劑量為約2.3毫克/週且第二劑量為約3.0毫克/週，或第一劑量為約2.3毫克/週且第二劑量為約2.3毫克/週，或第一劑量為約1.5毫克/週且第二劑量為約2.3毫克/週，或第一劑量為約1.5毫克/週且第二劑量為約1.5毫克/週。在某些實施例中，對於4週治療週期中之3週中之每一者，第一劑量為約3.0毫克/週且第二劑量為約4.0毫克/週。
在某些實施例中，第一劑量與第二劑量相同。
在某些實施例中，給藥時程包含多達約二十六個治療週期，且自第一治療週期至第二十六治療週期以約3.0毫克/週投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之式(I)化合物為式(IV)化合物
Figure 104115971-A0305-02-0006-11
 或其酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之式(I)化合物為式(IIIa)化合物
Figure 104115971-A0305-02-0006-12
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(IV)化合物以酯形式投與。
在某些實施例中，式(IV)化合物以式(IIIa)化合物形式投與。
在某些實施例中，本發明提供維持療法以預防已歷經初步癌症療法之癌症患者中多發性骨髓瘤復發。
在某些實施例中，本發明向已診斷患有多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤之癌症患者提供維持療法。
在某些實施例中，本發明提供維持療法以預防已歷經初步癌症療法之癌症患者中多發性骨髓瘤惡化。
在某些實施例中，本發明提供用於治療患有蛋白酶體介導病症或處於罹患蛋白酶體介導病症或經歷其復發風險之患者的維持療法。
在某些實施例中，本發明提供用於治療患有選自多發性骨髓瘤之癌症或處於罹患選自多發性骨髓瘤之癌症或經歷其復發風險之患者的維持療法。
在某些實施例中，本發明提供包含式(IIIa)化合物之膠囊。
圖1說明參與階段1研究之患有復發性難治性多發性骨髓瘤之患者的安全及功效資料之暴露-反應分析結果。
圖2展示接受依薩佐米(ixazomib)維持療法之21位患者中之最佳總體反應(n=21)。條形圖上之數值係指患者之百分比。52%患者達到完全反應(CR)或更好。71%患者達到極好部分反應(VGPR)或更好。48%患者在維持期間改良其反應，包括兩位VGPR至近CR(nCR)、五位VGPR至CR、一位VGPR至嚴格完全反應(sCR)及兩位CR至sCR。
本發明提供用於治療癌症或預防癌症復發或惡化之各種方法。在第一態樣中，本發明提供向癌症患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明向已歷經初步癌症療法且反應之患者提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥時程作為維持療 法。在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以改良且維持已歷經初步癌症療法之患者的反應。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以預防患者之癌症復發或惡化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以預防癌症復發或惡化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以治療癌症或預防癌症復發或惡化，其中癌症為血液科惡性病。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以治療或預防復發多發性骨髓瘤復發或惡化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以治療或預防難治性多發性骨髓瘤復發或惡化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的維持療法以治療或預防新診斷多發性骨髓瘤復發或惡化。
在另一態樣中，本發明提供包含式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑的維持療法以預防新診斷多發性骨髓瘤惡化。
在另一態樣中，本發明提供含有式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在某些實施例中，癌症為血液科惡性病。
在某些實施例中，血液科惡性病為多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、彌 漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)。
在某些實施例中，血液科惡性病為套細胞淋巴瘤、濾泡細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
在某些實施例中，血液科惡性病為澱粉樣變性病。在某些實施例中，血液科惡性病為全身性輕鏈澱粉樣變性病。
在某些實施例中，癌症為新診斷的。
在某些實施例中，癌症為復發的。
在某些實施例中，癌症為難治性的。
在某些實施例中，癌症為復發或難治性多發性骨髓瘤。
在某些實施例中，癌症為新診斷多發性骨髓瘤。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明之一般技術者通常理解相同之含義。因此，以下術語意欲具有以下含義：術語「維持療法」係指經設計以有助於初步治療成功之治療方案。舉例而言，可向患有緩解期癌症，正致力於預防或延緩復發之人提供維持化學療法以降低疾病復發或惡化之可能性。可提供任何時間長度之維持療法，包括長達個體一生之較長時段。維持療法可在初始療法後或與初始或額外療法結合而提供。用於維持療法之劑量可改變，且可包括與用於其他類型之療法(例如，初步療法(亦即，一線療法、誘導療法))之劑量相比的低強度劑量。
術語「初步療法」係指基於患者之疾病診斷向患者提供之初始治療。疾病診斷可為患者首次發病(亦即，新診斷患者)或患者疾病復發(亦即，復發患者)。其通常為一套標準治療之一部分，視情況初步療法包括自體幹細胞移植。當單獨使用時，初步療法為作為最佳治療而 被接受之療法。若其不治癒疾病或其產生嚴重副作用，則可添加或使用其他治療作為替代。當提及新診斷患者之初始治療或誘導療法、初始療法或初步治療時，該術語被一般熟習此項技術者稱為一線治療，誘導療法、初始療法或初步治療中之每一者可指新診斷患者之初始治療或復發患者之初始治療。
術語「誘導療法」係指癌症治療之第一階段。用於多發性骨髓瘤之誘導療法之目標為減少骨髓中漿細胞及漿細胞產生之蛋白質之數目。誘導療法可包含三至四週作為一個治療週期。
術語「自體幹細胞移植」係指自個體採集且送回至同一個體之幹細胞。幹細胞移植為與高劑量化學療法結合使用之程序，其在破壞骨髓瘤細胞方面常常比習知化學療法更有效。由於高劑量化學療法亦破壞骨髓中之正常造血幹細胞，故必須更換此等細胞以便恢復血細胞產生。
術語「低強度劑量」係指相較於初步療法中之給藥方案之減少給藥方案。在某些實施例中，將式(I)之蛋白酶體抑制劑之劑量減少至小於20%、30%、40%、50%、60%、70%之初步療法中之給藥方案，例如5.5mg劑量。
在某些實施例中，減少之劑量為約3.0mg至約1.5mg。
在某些實施例中，減少之劑量為3.0mg、2.3mg或1.5mg。
術語「存活期」係指患者保持存活，且包括無惡化存活期(PFS)及整體存活期(OS)。可藉由卡普蘭-邁耶法(Kaplan-Meier method)估算存活期，且使用分層對數秩檢驗(stratified log-rank test)計算存活期中之任何差異。
術語「無惡化存活期(PFS)」係指自治療(或隨機分組)至第一次疾病惡化或死亡之時間。舉例而言，其為患者自治療開始或自初始診斷保持存活而癌症未復發之時間(例如，約一個月、兩個月、三個月、 三個半月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、約一年、約兩年、約三年、約五年、約10年、約15年、約20年、約25年等所界定之時間期)。無惡化存活期可藉由實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST)來評定。
術語「整體存活期」係指患者自治療開始或自初始診斷保持存活所界定之時間期(諸如約一年、約兩年、約三年、約四年、約五年、約10年、約15年、約20年、約25年等)。
術語「蛋白酶體介導病症」係指由蛋白酶體表現或活性增加引起或成為其特徵，或需要蛋白酶體活性以產生病狀之任何病症、疾病或病狀。術語「蛋白酶體介導病症」亦包括可因抑制蛋白酶體活性而受益的任何病症、疾病或病狀。
以下成對片語可互換：式(I)化合物及式(I)之蛋白酶體抑制劑；式(IIIa)化合物及式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑；及式(IV)化合物及式(IV)之蛋白酶體抑制劑。
對於癌症療法，可藉由評定存活期之持續時間、無惡化存活期(PFS)之持續時間、對治療之反應率(RR)、反應之持續時間及/或生活品質來量測功效。
免疫調節藥物(immunomodulatory drug/immunomodulating drug)之實例為沙立度胺類似物。免疫調節藥物之實例包括來那度胺及泊利度胺(pomalidomide)。
蛋白酶體抑制劑為阻斷蛋白酶體作用之藥物，該等蛋白酶體為分解如p53蛋白質之蛋白質的細胞複合物。蛋白酶體抑制劑正用於研究治療癌症(尤其多發性骨髓瘤)。蛋白酶體抑制劑之實例為硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、海洋放射菌素醯胺(salinosporamid A)、ONX0912、CEP-18770及埃普黴素(Epoxomicin)。
蛋白酶體抑制劑之其他實例為硼替佐米、依薩佐米、卡非佐米、二硫龍、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、海洋放射菌素醯胺(salinosporamid A)、ONX0912、CEP-18770及埃普黴素。
在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。
在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑為依薩佐米。
在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。
術語「約」在本文中用以意謂大致、在……左右、粗略地或大約。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由上下擴展所闡述數值之邊界來修改其範圍。一般而言，術語「約」在本文中用以將數值修改為所陳述值上下偏差10%。
術語「包含」係指「包括(但不限於)」。
術語「醫藥學上可接受之載劑」在本文中用以指與受體個體，較佳哺乳動物，更佳人類相容且適用於將活性劑遞送至標靶位點而不終止該試劑之活性的物質。與載劑相關之毒性或副作用(若存在)較佳與活性劑之預期用途的合理風險/效益比相稱。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製造，諸如尤其習知粒化法、混合法、溶解法、囊封法、凍乾法或乳化法。組合物可以各種形式(包括粒劑、沈澱、粒子或散劑)產生。
術語「經口」係指投與意欲攝入之組合物。口服形式之實例包括(但不限於)錠劑、丸劑、膠囊、散劑、粒劑、溶液或懸浮液及滴劑。該等形式可經整個吞咽，或可呈可咀嚼形式。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在該等固體劑型中，活性成分與以下各者混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及 阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如丙三醇；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含諸如磷酸鹽或碳酸鹽之緩衝劑。
固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使其僅在或較佳在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
在固體劑型中，活性成分可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。按照正常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
活性成分亦可與如上文所指出之一或多種賦形劑一起以微型囊封形式存在。
術語「硼酸酯(boronate ester)」及「硼酸酯(boronic ester)」可互換使用且係指含有-B(Z1)(Z2)部分之化合物，其中Z1及Z2共同形成具有2-20個碳原子及視情況存在之一或多個選自N、S或O之雜原子的環狀硼酸酯。
在某些實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑係指下式：
Figure 104115971-A0305-02-0014-14
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構或互變異構形式，其中環A為
Figure 104115971-A0305-02-0014-15
Figure 104115971-A0305-02-0014-18
、
Figure 104115971-A0305-02-0014-19
、
Figure 104115971-A0305-02-0014-20
、
Figure 104115971-A0305-02-0014-21
、
Figure 104115971-A0305-02-0014-23
、
Figure 104115971-A0305-02-0014-24
或
Figure 104115971-A0305-02-0014-25
；及Z1及Z2各自獨立地為羥基；或Z1及Z2共同形成具有2-20個碳原子及視情況存在之一或多個選自N、S或O之雜原子的環狀硼酸酯。
在某些實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑之特徵在於式(Ia)：
Figure 104115971-A0305-02-0014-16
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構或互變異構形式，其中：Z1及Z2各自獨立地為羥基；或Z1及Z2共同形成具有2-20個碳原子及視情況存在之一或多個選自N、S或O之雜原子的環狀硼酸酯。
在某些實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑之特徵在於式(II)：
Figure 104115971-A0305-02-0014-17
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構或互變異構形式，其中：環A如上文所定義；R1及R2獨立地為-(CH2) p -CO2H；其中羧酸中 之一者視情況與硼原子形成另一鍵；n為0或1；且p為0或1。
在某些實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑之特徵在於式(III)：
Figure 104115971-A0305-02-0015-26
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構或互變異構形式，其中環A如上文所定義。
在一個實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑為式(IIIa)化合物：
Figure 104115971-A0305-02-0015-27
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構或互變異構形式。
在一個實施例中，式(IIIa)之蛋白酶體抑制劑呈實質上晶體形式。
在一個實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑為式(IV)化合物：
Figure 104115971-A0305-02-0015-28
或其酯或醫藥學上可接受之鹽。
製備式(I)、(II)、(III)、(IIIa)及(IV)之蛋白酶體抑制劑的合成方法在此項技術中熟知，例如描述於美國專利7,442,830、美國專利7,687,662、美國專利8,003,819、美國專利8,530,694及國際專利公開案WO 2009/154737中，該等專利以特定及全文引用的方式併入本文中。
式(IV)化合物(亦稱為依薩佐米)為由Millennium Pharmaceuticals,Inc.研發之肽
Figure 104115971-A0305-02-0015-42
酸。依薩佐米為強力、可逆且選擇性抑制蛋白酶體之 生物活性分子。式(IIIa)化合物為依薩佐米之檸檬酸酯，本文中稱為依薩佐米檸檬酸酯。一旦與血漿或水溶液接觸，依薩佐米檸檬酸酯快速水解成依薩佐米。與首創小分子蛋白酶體抑制劑硼替佐米(VELCADE®)對比，依薩佐米表現自蛋白酶體之更快解離速率(可能導致增強的腫瘤穿透)，展現在廣泛範圍腫瘤異種移植物中之抗腫瘤活性且具有更長的組織穿透。
依薩佐米較佳以3.4nM之產生50%抑制濃度(IC50)結合20S蛋白酶體之β5位點。在較高濃度下，其亦抑制β1及β2位點之活性。當針對一組蛋白酶(IC50值在20μM與100μM之間)、激酶(IC50值>10μM)及受體(IC50值>10μM)測試時，依薩佐米對蛋白酶體具有選擇性。依薩佐米及硼替佐米具有不同β5蛋白酶體離解半衰期(t1/2)，反映其在結合-解離動力學方面之差異(依薩佐米檸檬酸酯及硼替佐米之β5蛋白酶體解離[t1/2]分別為18分鐘及110分鐘)。Kupperman E等人.Cancer Res 2010；70：1970-1980。
依薩佐米檸檬酸酯已在已包括患有晚期實體腫瘤、淋巴瘤、復發性/難治性愈多發性骨髓瘤(RRMM)及復發性或難治性輕鏈(AL)澱粉樣變性病之患者之臨床研究中加以評估且表現早期活性徵象。資料表明具有低比率周邊神經病變(PN)之有利毒性概況。Richardson PG等人.Blood 2014；124：1038-1046。Kumar SK，等人.Blood 2014；124：1047-1055。進行中的研究持續研究單一試劑依薩佐米檸檬酸酯及依薩佐米檸檬酸酯與標準治療之組合。額外臨床研究在每週4mg之依薩佐米劑量下評估依薩佐米檸檬酸酯與來那度胺及地塞米松(dexamethasone)(LenDex)之組合與安慰劑/LenDex。新興安全概況指示依薩佐米一般為良好耐受的。Kumar S等人.Blood 2012；119：4375-4382。Richardson PG等人.Blood；2010；116：679-686。Jakubowiak AJ等人.Blood 2012；120：1801-1809。
為了選擇用於依薩佐米維持研究之適當劑量，本申請人對來自參與每週單一試劑依薩佐米之階段1研究之患有復發性難治性多發性骨髓瘤之患者的安全及功效資料進行暴露-反應分析。該分析經設計以產生與疾病控制及可接受耐受性相關的依薩佐米之生物活性暴露/劑量範圍之初始估計值，從而確保用於長期治療之足夠耐受性，同時維持藥物暴露量在生物活性範圍內。此等分析之方法及結果描述於下文。
暴露/功效分析
使用來自參與每週單一試劑依薩佐米之階段1研究之處於復發性及難治性多發性骨髓瘤之患者之安全(S)及功效(E)資料(N=44)。所研究之依薩佐米劑量範圍為1-8.9mg。對於暴露邏輯回歸分析Ex/S與Ex/E，暴露(Ex)之量度為AUC/天(由使用人口藥物動力學之個體清除率值導出)。對七種不良事件(AE)進行Ex/S分析：非血液科(非H)(疲乏、皮疹、周邊神經病變、腹瀉)及血液科(H)(貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症)。將非血液科不良事件資料分類成級別
Figure 104115971-A0305-02-0017-43
2與級別
Figure 104115971-A0305-02-0017-46
1組，同時將血液科不良事件分組成級別
Figure 104115971-A0305-02-0017-45
3與級別
Figure 104115971-A0305-02-0017-44
2。資料以此方式分類，因為維持療法應具有可耐受不良事件概況且促進可接受生活品質。不同截止點(cut-off)用於血液科及非血液科不良事件，因為3級血液科不良事件相比2級非血液科不良事件(諸如腹瀉)可對生活品質具有更少影響且更可管理。對於暴露功效(Ex/E)，將資料分類成：
Figure 104115971-A0305-02-0017-47
穩定疾病(SD)與進行性疾病(PD)。包括在復發性或難治性患者中達成之SD的臨床效益率可為在維持環境中預期反應之有意義的預測子。使用SPLUS軟體版本8.1進行邏輯回歸分析。
邏輯回歸分析之結果指示：在7種所評估AE中，觀察到5種AE(疲乏、皮疹、腹瀉、血小板減少症、嗜中性球減少症)及臨床效益率(
Figure 104115971-A0305-02-0017-48
SD)與Ex之統計顯著關係(p<0.05)。在每週3.0mg之起始劑量(54% MTD)下，模型預測約33%
Figure 104115971-A0305-02-0018-39
SD且出現級別
Figure 104115971-A0305-02-0018-40
2非H AE(皮疹16%、腹瀉19%且疲乏19%)及級別
Figure 104115971-A0305-02-0018-41
3 H AE(嗜中性球減少症10%、血小板減少症22%)。此外，3.0mg劑量在治療範圍內且表示低於用於復發性、難治性及先前未經治療之多發性骨髓瘤患者之進行中的階段3試驗中之起始劑量的一種劑量水準。
圖1說明患者之依薩佐米劑量之暴露與反應(臨床效益及安全)的關係。圖1指示在3.0mg及4.0mg每週劑量(低於最大耐受劑量)下可達成之有利效益與風險。因此，在維持療法中，患者可以每週一次3.0mg劑量之依薩佐米開始，若在四個週期後確定可接受之耐受性，則增加至4.0mg以提供最大臨床效益。
維持療法
維持療法為意欲延長患者對初步治療之反應的持續時間之長期療法。長期維持療法改良移植與非移植環境中之存活期結果，包括無惡化存活期及有時整體存活期。然而，用於連續療法之試劑需要便利且良好耐受的。效益與風險之平衡在維持療法中至關重要。對於成功維持療法之要求包括良好長期耐受性及附著性(因投與之毒性及便利性所致的低停止率)、臨床效益在延長存活期或改良生活品質而不縮短存活期中之論證及有利效益與風險比。雖然存在幹細胞移植/療法之後維持療法之臨床效益的新興跡象，但在現有療法中仍有待建立積極的效益及風險平衡。迄今為止，不存在用於患有新診斷多發性骨髓瘤之患者及患有復發性、難治性多發性骨髓瘤之患者之維持的經核准藥物。
在一個實施例中，本發明之維持療法包含向患有新診斷多發性骨髓瘤之患者投與式(IIIa)化合物(依薩佐米檸檬酸酯)，其中該等患者已歷經誘導療法及單一自體幹細胞移植。
在一個實施例中，本發明之維持療法包含向患有新診斷多發性骨 髓瘤之患者投與(IIIa)化合物(依薩佐米檸檬酸酯)，其中該等患者已歷經誘導療法及一或多種自體幹細胞移植。
在一個實施例中，本發明之維持療法包含向患有新診斷多發性骨髓瘤之患者投與式(IIIa)化合物(依薩佐米檸檬酸酯)，其中該等患者已歷經根據區域標準照護療法之誘導療法，之後歷經含諸如美法侖(melphalan)(200mg/m2)之高劑量治療劑的調節方案及單一自體幹細胞移植。誘導療法必須包括基於蛋白酶體抑制劑及/或免疫調節藥物之方案。
在某些實施例中，誘導療法包括蛋白酶體抑制劑，其中蛋白酶體抑制劑為依薩佐米。
在一個實施例中，本發明之維持療法包含向患有新診斷多發性骨髓瘤之患者投與(IIIa)化合物(依薩佐米檸檬酸酯)，其中該等患者已歷經誘導療法且未歷經自體幹細胞移植。
在某些實施例中，針對維持療法合格性，在移植後不早於75天將啟動篩選誘導療法、高劑量治療及自體幹細胞移植之後達成臨床及血液回升之患者，在15天內完成篩選，且移植後不晚於115天進行隨機分組。用依薩佐米檸檬酸酯維持療法來治療合格患者(在篩選期間對誘導療法具有記錄的完全反應、極好部分反應或部分反應之彼等患者)。在篩選(完全反應、極好部分反應或部分反應)期間量測層別法因素：誘發方案(沒有免疫調節藥物之蛋白酶體抑制劑、沒有蛋白酶體抑制劑之免疫調節藥物、或蛋白酶體抑制劑及免疫調節藥物)；預誘發國際分期系統(ISS)(階段1相對於階段2或3)；及移植後的反應，定義為誘導療法、高劑量治療及自體幹細胞移植之後的反應。
在某些實施例中，可用依薩佐米檸檬酸酯維持療法來治療新診斷患有多發性骨髓瘤，對誘導療法之後高劑量治療及自體幹細胞移植已有反應(完全反應、極好部分反應或部分反應)之患者。
在某些實施例中，可用依薩佐米檸檬酸酯維持療法來治療新診斷患有多發性骨髓瘤，對誘導療法之後自體幹細胞移植已有反應(完全反應、極好部分反應或部分反應)之患者。
在某些實施例中，可用依薩佐米檸檬酸酯維持療法來治療新診斷患有多發性骨髓瘤，對誘導療法已經有反應(完全反應、極好部分反應或部分反應)且未歷經幹細胞移植之患者。
在某些實施例中，本發明之維持療法包含向患有血液科惡性病之患者投與式(IIIa)化合物(依薩佐米檸檬酸酯)，其中該等患者已歷經誘導療法。
在某些實施例中，一週一次向患者經口投與依薩佐米檸檬酸酯膠囊連續三週，之後一週不投與該膠囊。此四週(28天)給藥方案包含一個治療週期。在某些實施例中，在28天週期之第1天、第8天及第15天向患者一次投與依薩佐米膠囊。
在特定實施例中，式(I)之蛋白酶體抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以第一劑量投與至少四個治療週期，及在第5至第26治療週期中投與第二劑量。
在一個實施例中，自第一治療週期至第四治療週期，患者使用呈依薩佐米檸檬酸酯膠囊形式之3.0毫克/週之第一劑量強度之依薩佐米。在第四治療週期完成時評估毒性後，患者將在第五治療週期開始至第二十六治療週期接受4.0毫克/週之增加劑量強度之依薩佐米第二劑量強度，且在維持療法期間依治療週期1至4之相同時程投與，以針對耐受第一段四個週期治療之患者提供最大可能臨床效益。
在一個實施例中，由第一治療週期開始，呈依薩佐米檸檬酸酯膠囊形式之第一劑量強度之依薩佐米將用於患者。若患者耐受第一劑量強度，則患者可在第一劑量後之評估毒性後的任何時間接受增加劑量強度之第二劑量。
在一個實施例中，由第一治療週期開始，呈依薩佐米檸檬酸酯膠囊形式之3.0毫克/週之第一劑量強度之依薩佐米將用於患者。若患者耐受3.0毫克/週之劑量強度，則患者可在第一劑量後之毒性評估後的任何時間接受4.0毫克/週之增加劑量強度之第二劑量。
在一個實施例中，由第一治療週期開始，呈依薩佐米檸檬酸酯膠囊形式之4.0毫克/週之第一劑量強度之依薩佐米將用於患者。若患者耐受4.0毫克/週之劑量強度，則患者可在4.0毫克/週劑量強度下繼續。
在一個實施例中，自第一治療週期至第四治療週期，呈依薩佐米檸檬酸酯膠囊形式之3.0mg第一劑量之依薩佐米將用於患者。在第四治療週期完成時毒性評估後，不耐受增加劑量強度之患者將保持在用於第五治療週期至第二十六治療週期之3.0毫克/週起始劑量強度下，且在與用於維持療法持續時間之治療週期1-4之相同時程投與。
在某些實施例中，歸因於依薩佐米而在任何治療週期期間經歷不良事件之患者可繼續維持療法，但可保持依薩佐米劑量或減少至少1劑量水準。在某些實施例中，減少之劑量為約3.0mg至約1.5mg。在某些實施例中，減少之劑量為3.0mg、2.3mg及2.5mg。
維持療法之治療時間段定義為患者接受本發明式(I)之蛋白酶體抑制劑之任何時間且將包含28天治療週期。在某些實施例中，患者在參與治療的同時將具有以規則治療週期間隔執行之治療評定：第一週期每週一次(第1天、第8天及第15天)；第二週期期間一個治療週期兩次(第1及8天)，且隨後在其參與的治療時間段之其餘部分中一個治療週期一次，直至其因替代性原因而經歷漸進疾病或停止。
在某些實施例中，將根據國際骨髓瘤工作組標準(International Myeloma Working Group criteria)，在治療時間段期間之每一週期，及隨後維持療法上之無惡化存活期期間每四週或下一治療線之前(若在 惡化追蹤時間段直至進行性疾病之前停止)評定患者之疾病反應及惡化。進行性疾病之後，將在整體存活期追蹤時間段中追蹤患者。最初，每四週將由治療醫師追蹤患者直至下一治療線之開始。隨後，將每12週追蹤所有患者直至死亡或治療終止。在整體存活期追蹤時間段期間，患者及其治療醫師將接觸以用於下一治療線、健康相關生活品質(僅直至下一治療線之開始)、疾病狀態及存活期之評估。健康相關生活品質(HRQL)將自隨機分組至下一治療線開始之時間經由患者自我報導儀器評估。惡化後及開始下一治療線之後，測定疾病反應及惡化將由治療醫師根據國際骨髓瘤工作組標準評定。
在某些實施例中，將評定不良事件，且將獲得實驗室值、生命徵象及心電圖(ECG)以評估依薩佐米檸檬酸酯之安全及耐受性。將根據國家癌症研究所不良事件常見術語標準(NCI CTCAE) 4.03版，生效日期2010年6月14日評估毒性。
在某些實施例中，將量測治療功效。患者中量測到達較早時間點與後續時間點之間的改變指示維持療法為治療有效的。
在某些實施例中，第一點可為例如在投與之前、在第一天投與之後、在第五天投與之後、在治療週期開始時、在治療週期結束時等。不管第一時間為為何時，第二時間點在第一時間點之後。
在治療過程期間，可收集患者資料，且用於評定治療之功效。相關資料包括藥物動力學資料。
在某些實施例中，患者將接受維持療法大致24個月之最大持續時間(26個週期，以最接近完成週期)，或直至記錄的疾病惡化(基於國際骨髓瘤工作組標準)或不能忍受的毒性，無論哪個首先出現。
在某些實施例中，患者將接受維持療法大致24月。在某些實施例中，患者將接受維持療法直至記錄的疾病惡化(基於國際骨髓瘤工作組標準)或不能忍受的毒性。在某些實施例中，患者將接受維持療法 持續與其臨床上所指示一樣長(超過26個週期)。
在某些實施例中，將進行完成24個月治療週期之患者評定、臨床評定、實驗室評定、反應評定及健康相關生活品質評定(其中強調耐受性及症狀負擔)以及最小殘餘疾病評定。記錄的疾病惡化之後，將由治療醫師確定後續治療。
在某些實施例中，患有確診多發性骨髓瘤，對初步多發性骨髓瘤治療(由標準照護療法誘發、含高劑量美法侖(200mg/m2)之調節方案及單一自體幹細胞移植組成)已具有反應(完全反應、極好部分反應或部分反應)之年齡為18歲或超過18歲之成年患者對於維持療法將為合格的。
在某些實施例中，滿足以下標準之患者可接受維持療法：
a.患有確診症狀性多發性骨髓瘤之18歲或超過18歲之成年男性或女性患者。
b.在移植及診斷時之國際分期系統分期之前的任何時間獲得細胞遺傳學/螢光原位雜交(FISH)之記錄的結果(若可獲得)。
c.在診斷12個月內經歷標準照護誘導療法/初步療法(療法必須包括基於蛋白酶體抑制劑及/或免疫調節藥物之方案作為用於多發性骨髓瘤初步療法)，之後為單一自體幹細胞移植與高劑量美法侖(200mg/m2)調節方案。
d.在移植後不早於75天開始篩選，在15天內完成篩選且在移植後不晚於115天進行隨機分組。
e.患者可不接受後自體幹細胞移植鞏固療法。
f.對自體幹細胞移植反應(部分反應、極好部分反應、完全反應/嚴格完全反應)。
g.東部腫瘤協作組效能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)為0至2。
在某些實施例中，滿足以下標準之患者可接受維持療法：
a.患有根據標準準則之確診症狀性新診斷多發性骨髓瘤之18歲或超過18歲之成年男性或女性患者。
b.完成六至12個月(±兩週)之初始治療，該期間患者經治療至最佳反應，定義為在達至M-蛋白質最低點後維持兩個週期之最佳反應。
c.記錄的主要反應(根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)統一反應標準，2011版，初始治療後的部分反應、極好部分反應、完全反應)。
在某些實施例中，以4.0mg、3.0mg、2.3mg及1.5mg之強度向患者提供活性依薩佐米。
在某些實施例中，以固體劑量膠囊中之依薩佐米檸檬酸酯形式向患者投與依薩佐米。
在某些實施例中，維持療法中之依薩佐米檸檬酸酯膠囊含有各種劑量強度，包括0.5mg、2.3mg、3.0mg或4.0mg依薩佐米。含本發明之依薩佐米檸檬酸酯及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物可藉由本領域中熟知之方法製造，例如國際專利公開案WO 2009/154737中描述之方法，該專利公開案以特定及全文引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，依薩佐米膠囊含有依薩佐米檸檬酸酯、微晶纖維素滑石及硬脂酸鎂之混合物。
表1A、表1B、表1C及表2提供依薩佐米檸檬酸酯膠囊之某些實施例。
表頂部之每膠囊劑量強度係指當依薩佐米與血漿或水溶液接觸後自依薩佐米檸檬酸酯水解時之依薩佐米當量。舉例而言，0.5mg膠囊係指每膠囊含有0.5mg依薩佐米當量之膠囊。2.0mg膠囊係指每膠囊含有2.0mg依薩佐米當量之膠囊。2.3mg膠囊係指每膠囊含有2.3mg依薩佐米當量之膠囊。3.0mg膠囊係指每膠囊含有3.0mg依薩佐米當 量之膠囊。4.0mg膠囊係指每膠囊含有4.0mg依薩佐米當量之膠囊。5.0mg膠囊係指每膠囊含有5.0mg依薩佐米當量之膠囊。
Figure 104115971-A0305-02-0025-29
Figure 104115971-A0305-02-0025-30
Figure 104115971-A0305-02-0025-31
Figure 104115971-A0305-02-0025-32
*依薩佐米檸檬酸酯之量等於0.5mg依薩佐米。
在某些實施例中，在28天週期中，在三週之第1天、第8天及第15天向患者每週一次經口投與單一第一劑量之依薩佐米，之後一週不投與依薩佐米。28天週期治療之第一四個週期之後，在週期5至週期26之第1天、第8天及第15天向患者每週一次投與第二劑量之依薩佐米。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為3.0毫克/週；依薩佐米之第二劑量為4.0毫克/週。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為3.0毫克/週；依薩佐米之第二劑量為3.0毫克/週。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為2.3毫克/週；依薩佐米之第二劑量為3.0毫克/週。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為2.3毫克/週；依薩佐米之第二劑量為2.3毫克/週。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為1.5毫克/週；依薩佐米之第二劑量為2.3毫克/週。
在某些實施例中，依薩佐米之第一劑量為1.5毫克/週；依薩佐米之第二劑量為1.5毫克/週。
在某些實施例中，在28天週期中，維持療法最初以3.0mg之單一口服劑量在三週之第1天、第8天及第15天每週一次提供，之後一週不提供依薩佐米。第一四個治療週期之後，在週期5至週期26中針對耐受該藥物之患者將劑量增加至4.0mg。
在某些實施例中，在28天週期中，在3週之第1天、第8天及第15天向患者每週一次經口投與單一3.0mg劑量之依薩佐米，之後一週不投與依薩佐米。28天週期治療之第一四個週期之後，在週期5至週期26之第1天、第8天及第15天向患者每週一次投與第二劑量3.0mg之依薩佐米。
在某些實施例中，在28天週期中，在3週之第1天、第8天及第15天向患者每週一次經口投與單一1.5mg劑量之依薩佐米，之後一週不投與依薩佐米。28天週期治療之第一四個週期之後，在週期5至週期26之第1天、第8天及第15天向患者每週一次投與第二劑量2.3mg之依薩佐米。
口服單一試劑依薩佐米維持療法之臨床研究
二十一位完成誘導療法之患者接受依薩佐米維持療法。在誘導療法期間，在28天週期中，患者在第1、8、15天每週一次接受4.0mg依薩佐米；在第1-21天接受25.0mg來那度胺；且在第1、8、15及22天每週一次接受40mg地塞米松。
此等患者完成誘導療法且進行至維持階段。十六位患者進入4.0mg依薩佐米；四位患者進入3.0mg依薩佐米；一位患者進入2.4mg依薩佐米。接受維持療法之患者具有表3及表4中展示之特徵。
Figure 104115971-A0305-02-0027-33
Figure 104115971-A0305-02-0027-34
Figure 104115971-A0305-02-0028-35
未在三位患者中收集樣本。†不利細胞遺傳學包括藉由FISH或中期細胞遺傳學偵測之del 17、t(4；14)、t(14；16)及1q放大異常及藉由中期細胞遺傳學偵測之del 13。
在維持療法階段期間，患者接受針對中值19治療週期(範圍3-23)之單一藥劑依薩佐米，其中中值治療持續時間為29.0個月(範圍14.3-33.3)。表5展示治療暴露。
Figure 104115971-A0305-02-0028-36
圖2展示接受依薩佐米維持療法之21位患者中之最佳總體反應(n=21)。
最佳反應整體為：52(%)百分比患者(11/21)達至完全反應(CR)或更好，且71(%)百分比患者(15/21)達至極好部分反應(VGPR)或更好。
百分之四十八(48%)患者在維持期間改良其反應(10/21)，包括兩位VGPR至近CR(nCR)(2/10)，五位VGPR至CR(5/10)，一位VGPR至嚴格完全反應(sCR)(1/10)及兩位CR至sCR(2/10)。反應之中值持續時間為21.65個月(範圍6.7-31.18)。
在研究之資料截止點後，百分之五十兩(52%)之患者(11/21)仍處於依薩佐米維持。
達至第一反應(
Figure 104115971-A0305-02-0029-49
快速反應「PR」)之中值時間為0.99個月(範圍0.92-5.78)，且達至最佳反應之中值時間為7.46個月(範圍1.02-24.74)。誘發及維持階段中之平均依薩佐米相對劑量強度分別為百分之95(95%)及百分之89.5(89.5%)。
接受依薩佐米維持之所有患者在25.1-33.9月之追蹤後仍活著。
Figure 104115971-A0202-11-0002-56

Claims (22)

  1. 一種式(IV)化合物：
    Figure 104115971-A0305-02-0030-37
     或其硼酸酯用於製備預防或延緩癌症復發或惡化之單一試劑維持療法之藥劑的之用途，其中該硼酸酯係下式(IIIa)化合物：
    Figure 104115971-A0305-02-0030-38
     其中該維持療法包括依包含至少19個28天治療週期之給藥時程向已歷經初步癌症療法且處於緩解期之患者投與作為單一試劑維持療法之該藥劑，其中該28天治療週期包含連續四週，其中該藥劑在該治療週期之第一至三週期間一週一次投與，且在第四週期間不投與該藥劑；其中該癌症係選自多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於經口投與。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於在各治療週期之第1天、第8天及第15天投與，其中該給藥時程包含至少十九個28天治療週期。
  4. 如請求項3之用途，其中該給藥時程包含二十六個治療週期。
  5. 如請求項4之用途，其中該藥劑用於以第一劑量投與至少四個治療週期，且在第5至第26個治療週期中投與第二劑量。
  6. 如請求項5之用途，其中該第一劑量為3.0mg且該第二劑量為4.0mg。
  7. 如請求項5之用途，其中該第一劑量為3.0mg，且該第二劑量為3.0mg。
  8. 如請求項5之用途，其中該第一劑量為2.3mg，且該第二劑量為3.0mg。
  9. 如請求項5之用途，其中該第一劑量為2.3mg，且該第二劑量為2.3mg。
  10. 如請求項5之用途，其中該第一劑量為4.0mg，且該第二劑量為4.0mg。
  11. 如請求項1之用途，其中該式(IIIa)化合物呈固體劑型。
  12. 如請求項11之用途，其中該固體劑型為膠囊。
  13. 如請求項12之用途，其中該膠囊包含依薩佐米檸檬酸酯(ixazomib citrate)、微晶纖維素、滑石及硬脂酸鎂之混合物。
  14. 如請求項1之用途，其中該初步癌症療法包含基於蛋白酶體抑制劑之方案或基於免疫調節藥物之方案或兩者。
  15. 如請求項1之用途，其中該初步癌症療法包含自體幹細胞移植。
  16. 如請求項1之用途，其中該初步癌症療法包含基於蛋白酶體抑制劑之方案或基於免疫調節藥物之方案或兩者，之後為自體幹細胞移植。
  17. 如請求項1之用途，其中該初步癌症療法包含基於蛋白酶體抑制劑之方案或基於免疫調節藥物之方案或兩者，之後為包含美法侖(melphalan)之調節方案及自體幹細胞移植。
  18. 如請求項14、16及17中任一項之用途，其中該基於蛋白酶體抑制劑之方案包含硼替佐米。
  19. 如請求項15之用途，其中第一個28天治療週期在自體幹細胞移 植後至少75天開始。
  20. 如請求項15之用途，其中該第一個28天治療週期在自體幹細胞移植後115天之前開始。
  21. 如請求項1之用途，其中該維持療法為在已歷經初步癌症療法之患者中預防多發性骨髓瘤復發(relapse/recurrence)。
  22. 如請求項1之用途，其中該維持療法係用於治療處於發展或經歷選自多發性骨髓瘤之癌症復發風險之患者。
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Shaji K.Kumar et al,"Weekly MLN9708,an investigational oral proteasome inhibitor, in relapsed/refractory multiple myeloma: Results from a phase I strudy after full enrollment"ASCO Annual Meeting 2013, 2018年12月18日取自網址:https://myelomabeacon.org/docs/asco2013/Kumar-MLN9708.pdf;武田中國，2018年12月18日取自網址:https://www.takeda.com/zh-cn/news-room/news-releases/2014/2014-1-22/，2014年1月22日 *
武田中國，2018年12月18日取自網址:https://www.takeda.com/zh-cn/news-room/news-releases/2014/2014-1-22/，2014年1月22日。

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