KR20170005042A - 일차 암 치료법 후 사용하기 위한 붕소-함유 프로테아좀 저해제 - Google Patents

일차 암 치료법 후 사용하기 위한 붕소-함유 프로테아좀 저해제 Download PDF

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Abstract

본 개시 내용은 암을 치료, 또는 암의 재발 또는 진행을 예방하기 위한 방법 또는 하기 화학식 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하는 투약 요법에 관한 것이되, 고리 A, Z1 및 Z2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
[화학식 I]

Description

일차 암 치료법 후 사용하기 위한 붕소-함유 프로테아좀 저해제{BORON-CONTAINING PROTEASOME INHIBITORS FOR USE AFTER PRIMARY CANCER THERAPY}
우선권 주장
본 출원은 2014년 5월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/000,991호, 2014년 7월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/019,600호, 및 2014년 12월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/088,154호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급한 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
본 발명의 분야
본 개시 내용은 암을 치료, 또는 암의 재발 또는 진행을 예방하기 위한 방법 또는 화학식 I의 프로테아좀 저해제를 포함하는 투약 요법에 관한 것이다.
암은 미국 및 전 세계적으로 사회에 큰 영향을 미친다. 암은 미국에서 가장 일반적인 2번째 사망 원인으로서, 심장 질환만이 이를 넘어서며, 4명의 사망자 중 거의 1명을 차지한다. 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)는, 2015년에 미국에서 대략 1,658,370건의 새로운 사례의 암이 진단될 것이고, 589,430명의 사람이 이 질환으로 사망할 것으로 추정한다. 의학 발전이 암 생존율을 개선시켜 왔지만, 새롭고 보다 효과적인 치료에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
골수 내 악성 형질 세포의 B-세포 종양인 다발성 골수종은 프로테아좀 저해제(PI), 면역조절 약물(IMiD), 및 줄기 세포 이식(SCT) 치료법을 이용한 신규 치료법에서의 발전에도 불구하고 불치인 것으로 남아 있다. 다발성 골수종은 골수(및 다른 기관)에서 형질 세포의 축적에 의해 특징지어지며, 골수 부전, 뼈 파괴, 고칼슘혈증, 및 신부전을 초래할 수 있다. 다발성 골수종은 전 세계적으로 보고된 모든 신생세포의 대략 1% 및 혈액암의 대략 13%를 구성한다. 미국, 캐나다, 및 서유럽 국가에서, 매년 100,000명 당 대략 5건 내지 7건의 새로운 사례의 다발성 골수종이 진단되고 있다. Palumbo and Anderson, N Engl J Med 2011;364(11):1046-60; Landgren and Weiss, Leukemia 2009;23(10):1691-7; Harousseau, et al., Annals of Oncology 2008;19 Suppl 2:ii55-7. 아시아 국가에서는 덜 일반적이지만, 다발성 골수종의 발생률이 지난 25년 동안 거의 4배 증가하였으며, 더 어린 발병 연령, 보다 침습적인 질환, 및 더 불리한 예후로 특징지어진다(Huang, et al., Cancer 2007;110(4):896-905; Qiu, et al., Clinical Epidemiological Study on Multiple Myeloma in China (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112(11):abstr 2723).
다발성 골수종은 초기 치료 및 재발성 질환 둘 다에 있어서 알킬화제, 안트라사이클린, 및 코르티코스테로이드를 포함한 다수의 세포 독성 약물에 민감성이다. 지난 10년에 걸쳐, 신규 치료법, 예컨대 탈리도마이드, 보르테조밉, 및 레날리도마이드를 이용하여 다발성 골수종에 대한 치료 선택을 확장함에 있어서, 상당한 성과가 이루어져 왔다. 이들 요법은 무진행 생존(progression-free survival; PFS) 및/또는 병이 진행되기까지의 시간(time-to-progression; TTP)을 연장시켰다(Palumbo, et al., Leukemia 2008; 22(2):414-23; Mateos, et al., Journal of Clinical Oncology 2010; 28(13):2259-66; Gay, et al., Haematologica 2010; 94:0507; Richardson, et al., Hematology 2007:317-23; Dimopoulos, et al., Leukemia 2009; 23(11):2147-52). 신규 치료법의 도입 및 고용량 치료법(high-dose therapy; HDT)의 사용 증가는 자가 줄기 세포 이식(autologous stem cell transplant; ASCT)이 가능한 새로 진단된 다발성 골수종(newly diagnosed multiple myeloma; NDMM)을 지닌 환자에서 전반적인 생존율을 상당히 개선시켰다(Kumar, et al., Blood 2008; 111(5):2516-20; Brenner, et al., Blood 2008; 111(5):2521-6; Libby, et al., Declining myeloma mortality rates in the United States following introduction of novel therapies In: International Myeloma Workshop Paris, France; 2011).
더 많은 치료 선택에도 불구하고, 다발성 골수종은 불치인 것으로 남아 있고, 초기 단계의 암 환자는 초기 치료법 후 재발에 대한 위험이 남아 있다. 초기 치료법 후 환자가 재발하는 경우, 이들은 반응의 지속기간(duration of response; DOR) 및 가능성을 줄이면서 후속 치료에 대한 다양한 반응을 보인다. 환자는 승인된 치료법에 불응성으로 되고, 궁극적으로 어떠한 대안적인 치료 선택도 남아 있지 않게 된다. 일차 치료 완료 후 환자 생존률을 개선시키고/개선시키거나 암의 재발을 줄이는 새롭고 보다 양호한 약물 및 요법에 대한 필요성이 존재한다. 본 개시 내용의 방법은 암 환자에게 새로운 선택을 제시한다.
본 개시 내용은 암을 치료, 또는 암의 재발 또는 진행을 예방하기 위한 방법 또는 투약 요법에 관한 것이다. 상기 방법 또는 투약 요법은 일차 암 치료법을 받은 환자에게, 적어도 4회의 28일 치료 주기를 포함하는 투약 스케줄로, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 28일 치료 주기는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 치료 주기의 처음 3주 동안 1주일에 1회 투여되고 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 4번째 주 동안에는 투여되지 않는 연속적인 4주를 포함하며, 식 중, 고리 A는
Figure pct00002
이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하이드록실이거나; Z1 및 Z2는 함께 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 선택적으로 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 고리형 붕산 에스터를 형성한다.
특정 양상에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여된다.
특정 양상에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 각각의 치료 주기에서 제1일, 제8일, 및 제15일에 투여된다.
특정 양상에서, 투약 스케줄은 약 26회의 치료 주기를 포함한다.
특정 양상에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 4회의 치료 주기에 있어서 제1 용량으로 투여되고, 치료 주기 5회 내지 26회에 있어서 제2 용량으로 투여된다.
특정 양상에서, 4주 치료 주기 중 3주 각각에 있어서 제1 용량은 약 1.5mg/주 내지 약 3.0mg/주이고, 제2 용량은 약 2.3mg/주 내지 약 4.0mg/주이다.
특정 양상에서, 4주 치료 주기 중 3주 각각에 있어서 본 개시 내용의 제1 용량은 약 3.0mg/주이고 제2 용량은 약 4.0mg/주이거나, 제1 용량은 약 3.0mg/주이고 제2 용량은 약 3.0mg/주이거나, 제1 용량은 약 2.3mg/주이고 제2 용량은 약 3.0mg/주이거나, 제1 용량은 약 2.3mg/주이고 제2 용량은 약 2.3mg/주이거나, 제1 용량은 약 1.5mg/주이고 제2 용량은 약 2.3mg/주이거나, 제1 용량은 약 1.5mg/주이고 제2 용량은 약 1.5mg/주이다. 특정 양상에서, 4주 치료 주기 중 3주 각각에 있어서 제1 용량은 약 3.0mg/주이고 제2 용량은 약 4.0mg/주이다.
특정 양상에서, 제1 용량과 제2 용량은 동일하다.
특정 양상에서, 투약 스케줄은 약 26회 이하의 치료 주기를 포함하고, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1회 치료 주기로부터 26회 치료 주기까지 약 3.0mg/주로 투여된다.
특정 양상에서, 본 개시 내용의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 에스터 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00003
특정 양상에서, 본 개시 내용의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00004
특정 양상에서, 화학식 IV의 화합물은 에스터의 형태로 투여된다.
특정 양상에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물의 형태로 투여된다.
특정 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여 암을 치료하거나 암의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공하되, 상기 암은 혈액학적 악성종양이다.
특정 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여 일차 암을 겪은 암 환자에서 암의 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공하되, 상기 암은 혈액학적 악성종양이다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 일차 암 치료법을 받은 암 환자에서 다발성 골수종의 재발 또는 재발을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종으로 진단받은 암 환자에게 유지 치료법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 일차 암 치료법을 받은 암 환자에서 다발성 골수종의 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 프로테아좀-매개 장애를 가지고 있거나, 상기 장애가 생길 위험이 있거나, 또는 상기 장애의 재발을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 유지 치료법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 다발성 골수종으로부터 선택되는 암을 가지고 있거나, 상기 암이 생길 위험이 있거나, 또는 상기 암의 재발을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 유지 치료법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 개시 내용은 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 캡슐을 제공한다.
도 1은 제1상 연구에 등록된 재발된 불응성 다발성 골수종이 있는 환자로부터의 안전성 및 효능의 노출-반응 분석 결과.
도 2는 익사조밉(ixazomib) 유지 치료법을 받은 21명의 환자(n=21)에서 최상의 전체 반응. 막대 상의 숫자는 환자의 백분율을 나타낸다. 완전 관해(complete response; CR) 또는 그 이상은 환자의 52%에 이르렀다. 매우 양호한 부분 관해(very good partial response; VGPR) 또는 그 이상은 환자의 71%에 이르렀다. 2명의 VGPR에서 유사 CR(near-CR; nCR), 5명의 VGPR에서 CR, 1명의 VGPR에서 엄격한 완전 관해(stringent complete response; sCR), 및 2명의 CR에서 sCR로의 반응 개선을 포함하여, 환자의 48%는 유지 동안 반응을 개선하였다.
본 개시 내용은 암을 치료, 또는 암의 재발 또는 진행을 예방하기 위한 다양한 방법을 제공한다. 제1 양상에서, 개시 내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 암 환자에게 투여하는 것을 제공한다. 다른 양상에서, 개시 내용은 일차 암 치료를 받고 반응한 환자에 대한 유지 치료법으로서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투약 스케줄을 제공한다. 추가 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 일차 암 치료법을 받은 환자에 있어서 반응을 개선시키고 유지시키는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 환자의 암의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 암의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 암을 치료, 또는 암의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공하되, 상기 암은 혈액학적 악성종양이다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 재발된 다발성 골수종을 치료, 또는 재발된 다발성 골수종의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 불응성 다발성 골수종을 치료, 또는 불응성 다발성 골수종의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 새로 진단된 다발성 골수종을 치료, 또는 새로 진단된 다발성 골수종의 재발 또는 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa의 프로테아좀 저해제를 포함하여, 새로 진단된 다발성 골수종의 진행을 예방하는 유지 치료법을 제공한다.
다른 양상에서, 개시 내용은 화학식 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 프로테아좀 저해제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.
특정 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 외투세포 림프종, 여포성세포 림프종, T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다.
특정 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 외투세포 림프종, 여포성세포 림프종, T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다.
특정 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 아밀로이드증이다. 특정 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 전신경쇄 아밀로이드증이다.
특정 실시형태에서, 암은 새로 진단된 것이다.
특정 실시형태에서, 암은 재발된 것이다.
특정 실시형태에서, 암은 불응성이다.
특정 실시형태에서, 암은 재발되거나, 불응성의 다발성 골수종이다.
특정 실시형태에서, 암은 새로 진단된 다발성 골수종이다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 따라서, 하기 용어는 하기 의미를 가지는 것으로 의도된다:
용어 "유지 치료법"는 일차 치료의 성공을 돕도록 설계된 치료 요법을 지칭한다. 예를 들어, 유지 화학치료법은 재발을 예방 또는 지연시키거나, 질환 재발 또는 진행의 가능성을 감소시키는 노력으로 암이 관해된 사람에게 제공될 수 있다. 유지 치료법은, 대상체의 수명까지의 연장된 기간을 포함하여, 임의의 길이의 시간 동안 제공될 수 있다. 유지 치료법은 초기 치료 후 또는 치료 또는 추가적인 치료와 함께 제공될 수 있다. 유지 치료법에 사용되는 투여량은 다양할 수 있으며, 다른 유형의 치료, 예를 들어 일차 치료(즉, 최우선 치료, 유도 치료)에 사용되는 투여량과 비교하여, 낮은 강도의 투여량을 포함할 수 있다.
용어 "일차 치료"는 환자의 질환의 진단에 기초하여 환자에게 제공되는 초기 치료를 지칭한다. 질환의 진단은 환자, 즉 새로 진단된 환자에서 질환의 처음 발생이거나, 또는 환자, 즉 재발된 환자에서 질환의 재발일 수 있다. 진단은 종종 치료의 표준 세트의 일부이고, 선택적으로 일차 치료는 자가 줄기 세포 이식을 포함한다. 그것만이 사용되는 경우, 일차 치료는 최상의 치료로서 허용되는 것이다. 만약 일차 치료가 질환을 치료하지 않거나 심각한 부작용을 야기한다면, 다른 치료가 추가되거나 대신 사용될 수 있다. 상기 용어는 또한, 새로 진단된 환자의 초기 치료를 말할 경우 최우선 치료로서, 또는 유도 치료, 초기 치료, 또는 일차 치료로서 당업자에게 공지되어 있으며, 이들 각각은 새로 진단된 환자의 초기 치료 또는 재발된 환자의 초기 치료를 말할 수 있다.
용어 "유도 치료"는 암에 대한 치료의 첫번째 단계를 지칭한다. 다발성 골수종에 대한 유도 치료의 목표는 골수에서 형질 세포 및 형질 세포를 생산하는 단백질의 수를 감소시키는 것이다. 유도 치료는 1회 치료 주기로서 3주 내지 4주를 포함할 수 있다.
용어 "자가 줄기 세포 이식"은 개인으로부터 수집되고 동일한 개인에게 되돌려주는 줄기 세포를 지칭한다. 줄기 세포 이식은 고용량 화학치료법과 함께 사용되는 절차이며, 이는 흔히 골수종 세포를 파괴함에 있어서 종래의 화학치료법보다 더 효과적이다. 고용량 화학치료법은 또한 골수에서 정상적인 혈액-생성 줄기 세포를 파괴하므로, 이들 세포는 혈액 세포 생성을 회복시키기 위하여 대체되어야 한다.
용어 "저강도 용량"은 일차 치료에서 용량 요법과 비교하여 용량이 감소된 요법을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 일차 치료에서의 투약 요법의 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 미만, 예를 들어 5.5mg 투여량의 용량까지 감소된다.
특정 실시형태에서, 감소된 투여량은 약 3.0mg 내지 약 1.5mg이다.
특정 실시형태에서, 감소된 투여량은 3.0mg, 2.3mg, 또는 1.5 mg이다.
용어 "생존"은 환자가 여전히 살아있음을 말하며, 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(overall survival; OS)을 포함한다. 생존은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 추정될 수 있으며, 생존에 있어서의 임의의 편차는 층화 로그순위 검정(stratified log-rank test)을 사용하여 계산된다.
용어 "무진행 생존(PFS)"은 치료(또는 무작위화)에서 첫번째 질환 진행 또는 사망까지의 시간을 지칭한다. 예를 들어, 무진행 생존은 치료의 개시 또는 초기 진단으로부터 암으로의 복귀 없이, (예를 들어, 정해진 시간, 예컨대 약 1개월, 2개월, 3개월, 3.5개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 5년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년 동안 등) 환자가 여전히 살아있는 시간이다. 무진행 생존은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST)에 의해 평가될 수 있다.
용어 "전체 생존"은 치료의 개시 또는 초기 진단으로부터 정해진 시간(예를 들어, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년 동안 등) 동안 환자가 여전히 살아있는 것을 지칭한다.
용어 "프로테아좀-매개 장애"는 프로테아좀 발현 또는 활성의 증가에 의해 야기되거나 특징지어지거나, 병태를 지속시키기 위해 프로테아좀 활성이 필요한 임의의 장애, 질환 또는 병태를 지칭한다. 용어 "프로테아좀-매개 장애"는 또한 프로테아좀 활성의 저해가 유익한 임의의 장애, 질환 또는 병태를 포함한다.
예를 들어, 본 개시 내용의 화합물 및 약학 조성물은 암과 같은 프로테아좀 활성에 의해 조절되는 단백질(예를 들어, NFκB, p27Kip, p21WAF / CIP1, p53)을 통하여 매개되는 장애의 치료에서 유용하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 제어되지 않거나 조절되지 않은 세포 증식, 감소된 세포 분화, 조직 주위를 침습하는 적절하지 않은 능력, 및/또는 이소성 부위(ectopic site)에서 새로운 성장을 확립하는 능력에 의해 특징지어지는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액발생 종양(혈액학적 악성종양)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 피, 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 일차 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
혈액학적 악성종양의 비제한적인 예는 아밀로이드증, 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병 (CML), 예를 들어 가속화 CML 및 CML 모세포기(CML blast phase; CML-BP); 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL); 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL); 호지킨병(Hodgkin's disease; HD); 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma; NHL), 예를 들어 여포성 림프종 및 외투세포림프종; B-세포 림프종; T-세포림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 예를 들어 불응성 빈혈(refractory anemia; RA), 고리형 철적모구를 동반한 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed siderblasts; RARS), 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blasts; RAEB), 및 전환중인 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈(RAEB in transformation; RAEB-T); 및 골수증식 증후군을 포함한다.
하기의 어구 쌍은 상호호환가능하다: 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 프로테아좀 저해제, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIa의 프로테아좀 저해제; 및 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IV의 프로테아좀 저해제.
암 치료에 있어서, 효능은 생존 기간, 무진행 생존(PFS) 기간, 치료에 대한 반응률(response rate; RR), 반응 기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다.
면역조절 약물(면역을 조절하는 약물)의 예는 탈리도마이드 유사체이다. 면역을 조절하는 약물의 예는 레날리도마이드 및 포말리도마이드를 포함한다.
프로테아좀 저해제는 프로테아좀의 작용을 차단하는 약물로서, p53과 같은 단백질을 분해하는 세포 복합체이다. 프로테아좀 저해제는 암, 특히 다발성 골수종의 치료에서 연구되고 있다. 프로테아좀 저해제의 예는 보르테조밉, 카르필조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, ONX0912, CEP-18770, 및 에폭소미신이다.
프로테아좀 저해제의 추가 예는 보르테조밉, 익사조밉, 카르필조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, ONX0912, CEP-18770, 및 에폭소미신이다.
특정 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 보르테조밉이다.
특정 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 익사조밉 또는 익사조밉 시트레이트이다.
특정 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 카르필조밉이다.
용어 "약"은 본 명세서에서 대략적으로, 거의 또는 주변의 영역을 의미하는 데 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 상기 용어는 제시된 수치 값의 위와 아래 경계를 확장시킴으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본 명세서에서 10%의 변화량으로 진술된 값의 위와 아래 수치를 변경하는 데 사용된다.
용어 "포함하다"는 "포함하지만, 이로 제한되지 않는다"를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에서 수용체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간과 양립가능한 물질을 말하는 데 사용되며, 활성제의 활성을 종료시키지 않으면서, 표적 부위에 활성제를 전달하는 데 적합하다. 만약에 있다면, 담체와 연관된 독성 또는 부작용은 바람직하게 활성제의 의도된 용도에 있어서 합리적인 유해/유익비에 비례한다.
본 개시 내용의 약학 조성물은 특히 당업계에 잘 공지된 방법, 예컨대 종래의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 또는 유화 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 미립자, 또는 분말을 비롯한 다양한 형태로 생성될 수 있다.
용어 "경구로"는 섭취되는 것으로 의도된 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 경구 형태의 예는 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 및 점적제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이와 같은 형태는 전체가 삼켜질 수 있거나 저작가능한 형태일 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 투여형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성이면서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아; c) 보습제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제, 예컨대 인산염 또는 탄산염을 포함할 수 있다.
고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질의 젤라틴 충전 캡슐에 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여형은 장용성 코팅 및 약학 제형 업계에 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 상기 고체 투여형은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 상기 고체 투여형이 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
고체 투여형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이와 같은 투여형은 또한, 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 ㅎ미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 또한 상기 진술한 바와 같이 하나 이상의 부형제를 지니는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
용어 "보로네이트 에스터" 및 "붕산 에스터"는 상호호환적으로 사용되며, -B(Z1)(Z2) 모이어티(여기서, Z1 및 Z2는 함께 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 고리형 붕산 에스터를 형성함), 및 선택적으로 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학 화합물을 지칭한다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태는 다음의 화학식을 지칭한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
식 중,
고리 A는
Figure pct00006
이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하이드록실이거나; Z1 및 Z2는 함께 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 선택적으로 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 고리형 붕산 에스터를 형성한다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 하기 화학식 Ia, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 특징으로 한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00007
식 중,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하이드록실이거나; Z1 및 Z2는 함께 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 선택적으로 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 고리형 붕산 에스터를 형성한다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 하기 화학식 II, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 특징으로 한다:
[화학식 II]
Figure pct00008
식 중,
고리 A는 상기에 정의되어 있고; R1 및 R2는 독립적으로 -(CH2) p -CO2H이며; 카복실산 중 하나는 선택적으로 붕소 원자와 함께 추가의 결합을 형성하고; n은 0 또는 1이며; p는 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 하기 화학식 III, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 특징으로 한다:
[화학식 III]
Figure pct00009
식 중, 고리 A는 상기에 정의되어 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00010
일 실시형태에서, 화학식 IIIa의 프로테아좀 저해제는 실질적으로 결정질 형태이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 에스터 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
.
화학식 I, II, III, IIIa 및 IV의 프로테아좀 저해제의 제조를 위한 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제7,442,830호, 미국 특허 제7,687,662호, 미국 특허 제8,003,819호, 미국 특허 제8,530,694호, 및 국제 특허 공개 WO 2009/154737에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 구체적으로 그리고 전체가 참고로 포함되어 있다.
익사조밉으로도 알려진 화학식 IV의 화합물은 밀레니움 파마슈티컬스, 인크(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 개발된 펩타이드 붕산이다. 익사조밉은 프로테아좀을 강력하고, 가역적이면서 선택적으로 저해하는 생물학적으로 활성적인 분자이다. 화학식 IIIa의 화합물은 본 명세서에서 익사조밉 시트레이트로 지칭되는, 익사조밉의 시트레이트 에스터이다. 익사조밉 시트레이트는 혈장 또는 수용액과 접촉 시 익사조밉으로 신속하게 가수분해한다. 동종 최초의 것인, 소분자 프로테아좀 저해제 보르테조밉(벨케이드(VELCADE)(등록상표))과 반대로, 익사조밉은 프로테아좀으로부터 더 빠른 해리 속도를 나타내며, 이는 가능하게는 향상된 종양 침투를 초래하고, 더 넓은 범위의 종양 이종이식에서 항종양 활성을 나타내며, 보다 연장된 조직 침투를 가진다.
익사조밉은, 3.4nM의 50% 저해를 나타내는 농도(IC50)로, 우선적으로 20S 프로테아좀의 β5 부위와 결합한다. 더 높은 농도에서, 익사조밉은 또한 β1 및 β2 부위의 활성을 저해한다. 익사조밉은 프로테아제(IC50 값이 20 내지 100μM임), 키나제(IC50 값이 10μM 초과임), 및 수용체(IC50 값이 10μM 초과임)의 패널에 대하여 시험될 때, 프로테아좀에 대하여 선택적이다. 익사조밉 및 보르테조밉은 상이한 β5 프로테아좀 해리 반감기(t1/2)를 가지며, 이는 이들의 온-오프 결합 속도에서의 차이를 반영한다(익사조밉 시트레이트 및 보르테조밉에 대한 β5 프로테아좀 해리[t1/2]는 각각 18분 및 110분이다)(Kupperman E, et al. Cancer Res 2010;70:1970-1980).
익사조밉은 후기 고형 종양, 림프종, 재발/불응성 다발성 골수종(RRMM), 또는 재발 또는 불응성 경쇄(AL) 아밀로이드증을 지니는 환자를 포함한 임상 연구에서 평가되었으며, 활성의 조기 신호를 나타내었다. 데이터는 말초 신경병증(peripheral neuropathy; PN)의 낮은 비율로 유리한 독성 프로파일을 시사한다. Richardson PG, et al. Blood 2014; 124:1038-1046. Kumar SK, et al. Blood 2014; 124:1047-1055. 지속적인 연구는 단일 작용제인 익사조밉과 표준 치료와 조합한 익사조밉 둘 다를 계속 조사한다. 추가적인 임상 연구는 익사조밉의 용량을 매주 4mg으로 하여 레날리도마이드 및 덱사메타손(렌덱스(LenDex)) 대 플라세보/렌덱스와 조합한 익사조밉을 평가한다. 최근의 안전성 프로파일은 익사조밉이 일반적으로 내약성이 높다는 것을 나타낸다(Kumar S, et al. Blood 2012;119:4375-4382. Richardson PG, et al. Blood; 2010;116:679-686. Jakubowiak AJ, et al. Blood 2012; 120:1801-1809).
익사조밉 유지 연구를 위한 적절한 용량을 선택하기 위하여, 출원인은 매주 단일 작용제인 익사조밉의 제1상 연구에 등록된 재발된 불응성 다발성 골수종이 있는 환자로부터의 안전성 및 효능 데이터의 노출-반응 분석을 수행하였다. 분석은 질환 제어 및 허용 가능한 내약성과 연관된 익사조밉의 생물학적으로 활성을 갖는 노출-용량 범위의 초기 추정치를 산출하도록 설계되었으며, 이에 의하여 생물학적으로 활성인 범위에서 약물 노출을 유지하면서 장지간 치료 동안 적절한 내약성을 확보한다. 이러한 분석의 방법 및 결과는 하기 기재되어 있다.
노출/효능 분석
재발되고 불응성인 다발성 골수종에서 매주 단일 작용제 익사조밉의 제1상 연구에 등록된 환자로부터의 안전성(S) 및 효능(E) 데이터를 사용하였다(N=44). 조사된 익사조밉 용량 범위는 1 내지 8.9mg이었다. 노출(Ex)의 미터 단위계는 노출 로지스틱 회귀 분석 Ex/S 및 Ex/E 둘 다에 대하여 1일 당 AUC이었다(집단 약동학을 사용하여 개별적인 클리어런스 값으로부터 유도됨). Ex/S 분석은 7가지의 부작용 보고(adverse event; AE)에 대하여 수행되었다: 비혈액학적(non-H) 부작용(피로, 발진, 말초 신경병증, 설사) 및 혈액학적(H) 부작용(빈혈, 혈소판 감소증, 호중구 감소증). 비혈액학적 부작용 보고 데이터는 2 이상의 등급 대 1 이하의 등급의 그룹으로 분류된 반면, 혈액학적 부작용 보고 데이터는 3 이상의 등급 대 2 이하의 등급으로 분류되었다. 유지 치료법은 용인가능한 부작용 보고 프로파일을 가지고 허용 가능한 삶의 질에 기여를 하므로, 데이터는 이러한 방법으로 분류되었다. 3 등급의 혈액학적 부작용 보고는 삶의 질에 영향을 덜 미치고 설사와 같은 2 등급의 비혈액학적 부작용 보고보다 더 관리할 수 있기 때문에, 상이한 컷오프(cut-off)가 혈액학적 및 비혈액학적 부작용 보고에 사용되었다. 노출 효능(Ex/E)에 있어서, 데이터는 안정적인 질환(stable disease; SD) 대 진행성 질환(progressive disease; PD)으로 분류되었다. 재발 또는 불응성 환자에서 달성된 SE를 비롯한 임상적인 유익비는 유지 설정에서 예상되는 반응의 중요한 예측자일 수 있다. 로지스틱 회귀 분석은 SPLUS 소프트웨어 버전 8.1을 사용하여 수행하였다.
로지스틱 회귀 분석의 결과는, 7가지의 평가된 AE 중에서, Ex에 대한 통계적으로 유의한 관계(p<0.05)가 5가지의 AE(피로, 발진, 설사, 혈소판 감소증, 호중구 감소증)에 대하여 관찰된 것과, 임상적인 유익비(SD 이상)를 나타내었다. 매주 3.0mg의 출발 용량에서(MTD의 54%), 모델은 SD 이상이 약 33%이고 발병률은 non-H AE에서 2 등급 이상(발진 16%, 설사 19% 및 피로 19%)이며, AE에서 3 등급 이상(호중구 감소증 10%, 혈소판 감소증 22%)임을 예측한다. 또한, 3.0mg의 용량은 치료 범위에 속하며, 재발된 불응성 그리고 이전에 치료되지 않은 다발성 골수종 환자에서 진행 중인 제3기 시험에서 사용된 출발 용량 미만의 용량 수준을 나타낸다.
도 1은 익사조밉 용량의 반응(임상 유익 및 안전성)에 대한 환자의 노출의 관계를 설명한다. 도 1은, 유리한 유익 대 유해가, 최대 허용 용량 미만인 3.0mg 및 4.0mg의 주간 용량에서 달성될 수 있음을 나타낸다. 그러므로, 유지 치료법에서, 환자는 익사조밉을 3.0mg의 1주 1회 용량으로 시작할 수 있으며, 허용 가능한 내약성이 4회 주기 후 결정되면 최대 임상 유익을 제공하는 4.0mg까지 증가될 수 있다.
유지 치료법
유지 치료법은 일차 치료에 대한 환자의 반응 기간을 연장시키는 것으로 의도된 장기간의 치료법이다. 장기간의 유지 치료법은 이식 및 비이식 설정 둘 다에서, 무진행 생존 및 때때로 전체 생존을 포함한 생존 결과를 개선시킨다. 그러나, 지속적인 치료법을 위한 작용제는 편리하고 내약성이 좋아야 한다. 유익 대 유해의 균형은 유지 치료법에서 가장 중요하다. 성공적인 유지 치료법을 위한 필요조건은 양호한 장기간의 내약성 및 처방 준수(독성 및 투여의 편의성으로 인한 낮은 중단율), 생존 기간 연장 또는 생존 기간 단축없이 삶의 질 개선 둘 다에 있어서 임상적 유익의 입증, 및 유리한 유익/유해비를 포함한다. 줄기 세포 이식/치료법 후 유지 치료법의 임상적 이점에 대한 새로운 증거가 있지만, 기존의 치료법에서 긍정적인 유익 및 유해 균형이 아직 확립되어 있지 않다. 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자 및 재발된 불응성 다발성 골수종이 있는 환자에 있어서 유지를 위하여 승인된 약물이 현재까지는 없다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자로서, 유도 치료법 및 단일 자가 줄기 세포 이식을 이미 받은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자로서, 유도 치료법 및 1회 이상의 자가 줄기 세포 이식을 이미 받은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자로서, 국부 치료 표준에 따른 유도 치료법 후 고용량 치료법, 예컨대 멜팔란(200mg/m2) 및 단일 자가 줄기 세포 이식을 함유하는 조건화 요법(conditioning regime)를 이미 받은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다. 유도 치료법은 프로테아좀 저해제 및/또는 면역조절 약물-기반 요법을 포함하여야 한다.
특정 실시형태에서, 유도 치료법은 프로테아좀 저해제를 포함하되, 상기 프로테아좀 저해제는 익사조밉 또는 익사조밉 시트레이트이다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자로서, 유도 치료법은 이미 받았지만 자가 줄기 세포 이식은 받지 않은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 유도 치료, 고용량 치료법, 및 자가 줄기 세포 이식 후 임상학적 및 혈액학적 회복을 달성한 환자는 이식 후 75일 이내에 유지 치료법 적격성에 대한 스크리닝을 개시할 것이고, 이식 후 15일 이내에 스크리닝을 완료할 것이며, 이식 후 115일 이내에 무작위화될 것이다. 적격 환자(스크리닝 동안 유도 치료법에 대하여 기록된 완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해가 있는 환자)는 익사조밉 유지 치료법으로 치료될 수 있다. 계층화 인자, 유도 요법(면역조절 약물이 없는 프로테아좀 저해제, 프로테아좀 저해제가 없는 약물조절 약물, 프로테아좀 저해제와 면역조절 약물); 사전-유도 국제 병기분류 체계(International Staging System; ISS)(단계 1 대 단계 2 또는 3); 및 스크리닝 동안 측정된 유도 치료법, 고용량 치료법, 및 자가 줄기 세포 이식 후 반응으로서 정의된 이식 후 반응(완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해).
특정 실시형태에서, 유도 치료법 후 고용량 치료법 및 자가 줄기 세포 이식에 대하여 반응(완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해)한 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자는 익사조밉 유지 치료법으로 치료될 수 있다.
특정 실시형태에서, 유도 치료법 후 자가 줄기 세포 이식에 대하여 반응(완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해)한 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자는 익사조밉 유지 치료법으로 치료될 수 있다.
특정 실시형태에서, 유도 치료법에 대하여 반응(완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해)하고 줄기-세포 이식을 받지 않은 새로 진단된 다발성 골수종이 있는 환자는 익사조밉 유지 치료법으로 치료될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 혈액학적 악성종양이 있는 환자로서, 이미 유도 치료법을 받은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 혈액학적 악성종양이 있는 환자로서, 유도 치료법 및 1회 이상의 자가 줄기 세포 이식을 이미 받은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 유지 치료법은 혈액학적 악성종양이 있는 환자로서, 유도 치료법은 이미 받았지만 자가 줄기 세포 이식은 받지 않은 환자에게 화학식 IIIa의 화합물(익사조밉 시트레이트)을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 유도 치료법은 화학치료법 요법을 포함한다. 이와 같은 화학치료 요법의 예는 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), R-EPOCH(에토포사이드, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 리툭시맙과 함께 또는 리툭시맙 없이 HyperCVAD(메토트렉세이트 및 사이타라빈을 교대로 사용하는 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손), 또는 VAD(빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 유도 치료법은 프로테아좀 저해제 및/또는 면역조절 약물-기반 요법을 포함한다.
특정 실시형태에서, 환자에 연속 3주 동안 1주에 1번 경구로 익사조밉 시트레이트 캡슐이 투여된 다음, 상기 캡슐없이 상기 1주가 경과한다. 이러한 4주(28-일) 투약 요법은 1회의 치료 주기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 환자에게 28일 주기에서 제1일, 제8일 및 제15일에 1회 익사조밉 시트레이트 캡슐이 투여된다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 프로테아좀 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 적어도 4회 치료 주기 동안 제1 용량으로 투여되고 5회 내지 26회의 치료 주기에서 제2 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐의 형태로 3.0mg/주의 익사조밉의 제1 용량 강도는 제1 치료 주기 내지 제4 치료 주기에서 환자에게 사용될 것이다. 제4 치료 주기의 완료 시 독성을 평가한 후, 환자는 5회 치료 주기 내지 26회 치료 주기로 시작하는 4.0mg/주의 증가된 용량 강도로 익사조밉의 제2 강도를 받을 것이며, 유지 치료법의 기간 동안 치료 주기 1 내지 4의 동일한 스케줄로 투여되어, 치료의 처음 4회 주기를 견디는 환자에 있어서 최대한의 가능한 한 임상적 유익을 제공할 것이다.
일 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐의 형태로 익사조밉의 제1 용량 강도는 제1 치료 주기에서 출발하는 환자로부터 사용될 것이다. 환자가 제1 용량 강도를 견딘다면, 환자는 제1 용량 후 독성의 평가 시 임의의 시점에서 강도된 용량 강도에서 제2 용량을 기록할 것이다.
제1 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐의 형태로 3.0mg/주의 익사조밉의 제1 용량 강도는 제1 치료 주기로부터 출발하는 환자에서 사용될 것이다. 환자가 용량 강도의 3.0mg/주를 견딘다면, 환자는 제1 용량 후 독성의 평가 시 임의의 시점에 4.0mg/주의 증가된 용량 강도로 제2 용량을 받을 수 있다.
일 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐의 형태로 4.0mg/주의 익사조밉의 제1 용량 강도는 제1 치료 주기로부터 출발하는 환자에서 사용될 것이다. 환자가 4.0mg/주의 용량 강도를 견딘다면, 환자는 4.0mg/주 용량 강도에서 지속될 수 있다.
일 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐의 형태로 3.0mg/주의 익사조밉의 제1 용량은 제1 치료 주기에서 제4 치료 주기의 환자에서 사용될 것이다. 제4 치료 주기를 완료하고 독성의 평가 시, 증가된 용량 강도를 견디지 못할 환자는 제5 치료 주기에서 26회 치료 주기 동안 3.0mg/주의 출발 용량 강도에서 유지되고, 유지 치료법의 기간 동안 치료 주기 1 내지 4의 동일한 스케줄로 투여될 것이다.
특정 실시형태에서, 임의의 치료 주기 동안 부작용 보고를 경험한 환자는 유지 치료법이 지속될 수 있지만, 적어도 1회 용량 수준만큼 감소되거나 유지된 익사조밉 용량을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 감소된 용량은 약 3.0mg 내지 약 1.5mg이다. 특정 실시형태에서, 감소된 용량은 3.0mg, 2.3mg, 및 2.5mg이다.
유지 치료법의 치료 기간은 환자가 본 개시 내용의 화학식 I의 프로테오좀 저해제를 받는 임의의 시점으로서 정의되고, 28일 치료 주기를 포함할 것이다. 특정 실시형태에서, 환자는 환자가 치료법에 참여를 하면서, 정기적인 치료 주기 간격에서 치료 평가를 실행할 것이다: 제1 주기 동안 매주(제1일, 제8일 및 제15일), 제2 주기 동안 치료 주기 당 2회(제1일 및 제8일), 및 환자가 대안적인 이유로 불연속적이거나 진행성 질환을 겪을 때까지, 그 다음 치료 주기에서 참가하는 나머지 동안 치료 주기 당 1회.
특정 실시형태에서, 환자는 국제골수종연구모임(International Myeloma Working Group)에 따라서, 치료 기간 동안 매 주기마다 그리고 이후 유지 치료법에서 무진행 생존 동안 매 4주마다 또는 진행성 질환까지의 진행 추적 기간 전에 불연속적이라면 치료법의 다음 라인 전에, 질환 반응 및 진행에 대하여 평가될 것이다. 진행성 질환 후에, 환자는 전체 생존 추적 기간에 추적될 것이다. 환자는 초기에 치료 의사에 의한 치료법의 다음 라인을 개시할 때까지 매 4주마다 추적될 것이다. 그 다음 모든 환자는 사망 또는 치료법을 종료할 때까지 매 12주마다 추적될 것이다. 전체 생존 후속 기간 동안, 환자와 이들의 치료 의사는 치료법의 다음 라인의 평가를 위하여, 건강-관련 삶의 질(치료법의 다음 라인을 개시할 때까지만), 질환 상태, 및 생존에 대하여 연락할 것이다. 건강-관련 삶의 질(HRQL)은 무작위 때로부터 치료법의 다음 라인의 개시 시간까지 환자 자가-보고 기구를 통하여 평가될 것이다. 진행 후 및 치료법의 다음 라인의 개시 이후, 질환 반응 및 진행의 결정은 국제골수종연구모임 기준에 따라서 치료 의사에 의해 평가될 것이다.
특정 실시형태에서, 부작용 보고가 평가될 것이고, 실험실 값, 생체 신호, 및 심전도(ECG)를 얻어서 안전성 및 익사조밉의 독성을 평가할 것이다. 독성은 미국 국립암연구소 부작용 보고에 대한 표준 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI CTCAE), 버전 4.03(발효일: 2010년 6월 14일)에 따라서 평가될 것이다.
특정 실시형태에서, 치료 효능이 측정될 것이다. 초기 시점과 후속 시점 사이에 환자에서 측정된 변화는 유지 치료법이 치료학적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 제1 시점은, 예를 들어 투여 전, 투여 제1일 후, 투여 제5일 후, 치료 주기의 시작 시, 치료 주기의 종료 시 등일 수 있다. 제1 시점이 언제인지에 관계없이, 제2 시점은 제1 시점 이후이다.
치료 과정 동안, 치료의 효능을 평가하기 위해 환자 데이터가 수집되고 사용될 수 있다. 관련 데이터는 약동학 데이터를 포함한다.
특정 실시형태에서, 환자는 대략 24개월의 최대 기간 동안(가장 가까운 완전 사이클까지, 26회 주기), 또는 기록된 질환의 진행(국제골수종연구모임의 기준에 의거) 또는 견딜 수 없는 독성 중 어느 것이 먼저 나타날 때까지 유지 치료법을 받을 것이다.
특정 실시형태에서, 환자는 대략 24개월 동안 유지 치료법을 받을 것이다. 특정 실시형태에서, 환자는 기록된 질환 진행(행(국제골수종연구모임의 기준에 의거) 또는 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 유지 치료법을 받을 것이다. 특정 실시형태에서, 환자는 임상적으로 지시되는 한 유지 치료법을 받을 것이다(26회 주기 이상).
특정 실시형태에서, 내약성 및 증상 완화에 대하여 중점을 둔 24개월의 치료 주기를 완료한 환자, 임상, 실험실, 반응, 및 건량-관련 삶의 질뿐만 아니라, 최소 잔류 질환 평가가 이루어질 것이다. 기록된 질환 진행 후, 후속 치료법이 치료 의사에 의해 결정될 것이다.
특정 실시형태에서, 치료 유도 표준, 고용량 멜팔란(200mg/m2)을 함유하는 조건화 요법, 및 단일 자가 줄기 세포 이식으로 이루어진 일차 다발성 골수종 치료법에 대하여 반응한(완전 관해, 매우 양호한 부분 관해, 또는 부분 관해)다발성 골수종의 확진을 받은 18세 이상의 성인 환자는 유지 치료법의 대상이 될 것이다.
특정 실시형태에서, 하기 기준을 충족하는 환자는 유지 치료법을 받을 수 있다:
a. 증상을 보이는 다발성 골수종의 확진을 받은 18세 이상의 성인 남성 또는 여성 환자.
b. 이식 전 임의의 시점에 얻은 세포유전/형광동소혼성화(fluorescence in situ hybridization; FISH)의 기록된 결과, 및 가능하다면 진단 시점에 국제 병기분류 체계(International Staging System)의 병기 결정.
c. 치료 유도 치료법/일차 치료법의 표준(치료법은 다발성 골수종에 대한 일차 치료법으로서 프로테아좀 저해제 및/또는 면역조절 약물-기반 요법을 포함하여야 함)을 받은 이후, 진단 12개월 이내에 고용량 멜팔란(200mg/m2) 조건화 요법과 함께 단일 자가 줄기 세포 이식을 받음.
d. 이식 후 75일 이내에 스크리닝 시작, 15일 이내에 스크리닝 완료, 이식 후 115일 이내에 무작위화.
e. 환자는 자가 줄기 세포 이식 후 공고 치료법(consolidation therapy)을 받지 않을 수 있음.
f. 자가 이식 세포 이식에 대한 반응(부분 관해, 매우 양호한 부분 관해, 완전 관해/엄격한 완전 관해).
g. 미 동부 종양학협력그룹 활동 상태(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)가 0 내지 2임.
특정 실시형태에서, 하기 기준을 충족하는 환자는 유지 치료법을 받을 수 있다:
a. 표준 기준에 따라서 증상을 보이는 새로 진단된 다발성 골수종의 확진을 받은 18세 이상의 성인 남성 또는 여성 환자.
b. M-단백질의 최저점에 도달한 후 2회의 주기 동안 유지된 최상의 반응으로 정의되는, 환자가 최상의 반응으로 치료되는 동안, 초기 치료법의 6 내지 12개월(
Figure pct00012
2주) 완료.
c. 주요 반응(초기 치료법 후 국제골수종연구모임(IMWG)의 균일한 반응 기준, 버전 2011에 따른 부분 관해, 매우 양호한 부분 관해, 완전 관해) 기록.
특정 실시형태에서, 활성 익사조밉은 4.0mg, 3.0mg, 2.3mg, 및 1.5mg의 강도로 환자에게 제공된다.
특정 실시형태에서, 익사조밉은 고체 용량 캡슐의 익사조밉 시트레이트로서 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 유지 치료법에서 익사조밉 시트레이트 캡슐은 0.5mg, 2.3mg, 3.0mg, 또는 4.0mg의 익사조밉을 포함하여, 다양한 용량 강도를 함유한다. 익사조밉 시트레이트 및 본 개시 내용의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물은 당업계에 잘 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2009/154737(이는 본 명세서에 참고로 구체적으로 그리고 전체가 포함되어 있음)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시형태에서, 익사조밉 시트레이트 캡슐은 익사조밉 시트레이트, 미정질 셀룰로스, 탈크, 및 스테아르산마그네슘의 혼합물을 함유한다.
표 1A, 1B, 1C 및 2는 익사조밉 시트레이트 캐슐의 특정 실시형태를 제공한다.
표의 상부에서 캡슐 당 용량 강도는 혈장 또는 수용액과 접촉 시 익사조밉 시트레이트로부터 가수분해되는 익사조밉의 등가물을 지칭한다. 예를 들어, 0.5mg 캡슐은 캡슐 당 0.5mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다. 2.0mg 캡슐은 캡슐 당 2.0mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다. 2.3mg 캡슐은 캡슐 당 2.3mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다. 3.0mg 캡슐은 캡슐 당 3.0mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다. 4.0mg 캡슐은 캡슐 당 4.0mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다. 5.0mg 캡슐은 캡슐 당 5.0mg 익사조밉의 등가물을 함유하는 캡슐을 지칭한다.
[표 1A]
Figure pct00013
[표 1B]
Figure pct00014
[표 1C]
Figure pct00015
0.5mg 익사조밉 시트레이트 캡슐의 조성
성분 캡슐 당 mg
익사조밉 시트레이트 0.72*
미정질 셀룰로스 102.70
탈크 1.05
스테아르산마그네슘 0.53
총 중량 (mg) 105.00
* 익사조밉 시트레이트의 양은 5.0mg 익사조밉과 동등함.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 단일 제1 용량은 3주 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 경구로 투여되고, 그 다음 28일 주기에서 익사조밉 없이 1주가 경과한다. 28일 주기 치료법의 처음 4회 주기 후, 익사조밉의 제2 용량이 5회 주기 내지 26회 주기 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 3.0mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 4.0mg이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 3.0mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 3.0mg이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 2.3mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 3.0mg이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 2.3mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 2.3mg이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 1.5mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 2.3mg이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 제1 용량은 1.5mg이고; 익사조밉의 제2 용량은 1.5mg이다.
특정 실시형태에서, 유지 치료법은 초기에 3주 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 3.0mg의 단일의 경구 용량으로서 제공되고, 그 다음 28일의 주기에서 익사조밉 없이 1주가 경과한다. 치료법의 처음 4회 주기 다음, 용량은 약물을 견디는 환자에 있어서 5회 주기 내지 26회 주기에서 4.0mg으로 증가될 것이다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 단일 3.0mg 용량은 3주 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 경구로 투여되고, 그 다음 28일 주기에서 익사조밉 없이 1주가 경과한다. 28일 주기 치료법의 처음 4회 주기 후, 3.0mg 익사조밉의 제2 용량이 5회 주기 내지 26회 주기 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 익사조밉의 단일 1.5mg 용량은 3주 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 경구로 투여되고, 그 다음 28일 주기에서 익사조밉 없이 1주가 경과한다. 28일 주기 치료법의 처음 4회 주기 후, 2.3mg 익사조밉의 제2 용량이 5회 주기 내지 26회 주기 동안 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 환자에게 투여된다.
경구 단일-작용제 익사조밉 유지 치료법의 임상 연구
유도 치료법을 완료한 21명의 환자는 익사조밉 유지 치료법을 받았다. 유도 치료법 동안, 환자는 28일 주기에서 제1일, 제8일, 및 제15일에 매주 4.0mg의 익사조밉; 제1일 내지 제21일에 25.0mg의 레날리도마이드, 그리고 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 매주 40mg의 덱사메타손을 받았다.
이들 환자는 유도 치료법을 완료하였고, 유지 단계로 진행하였다. 16명의 환자는 4.0mg의 익사조밉에서 시작하였고; 4명의 환자는 3.0mg의 익사조밉에서 시작하였으며; 1명의 환자는 2.4mg의 익사조밉에서 시작하였다. 유지 치료법을 받은 환자는 표 3 및 표 4에 나타낸 특징을 가진다.
환자
특징		 유지를 받은 환자, n=21
중앙 연령, 세 (범위) 68 (34-77)
연령 ≥65세, n (%) 12 (57)
연령 ≥75세, n (%) 2 (10)
남성, n(%) 13 (62)
백인, n(%) 16 (76)
진단에서 ISS 질환 단계, n (%)
I 14 (67)
II 7 (33)
III 0
MM 서브타입, n (%)
IgG 16 (76)
IgA 3 (14)
IgD 0
경쇄 2 (10)
중앙 크레아티닌 청소율, ㎖/분 83.5
세포유전 유지를 받은 환자, n=21
세포유전 평가를 한 환자, N* 19
통상/핵형 3 (16)
분자/FISH 6 (32)
둘 다 10 (53)
불리한 세포유전†, n (%) 3 (16)
세포유전 이상의 유형, n (%)
결실 13(중기 세포유전에 의함) 2 (11)
결실 17 1 (5)
t(4;14) 0
t(14;16) 1 (5)
1q 증폭 0
3명의 환자에 대해서는 수집된 샘플이 없다. †불리한 세포유전은 FISH 또는 중기 세포유전에 의해 검출된 결실 17, t(4;14), t(14;16), 및 1q 증폭, 및 중기 세포유전에 의해 검출된 결실 13을 포함한다.
유지 치료법 단계 동안, 환자는, 29.0개월 중앙값의 치료 기간(14.3 내지 33.3개월 범위)을 가지는, 19회 중앙값의 치료 주기(3회 내지 23회 범위)에 있어서 단일 작용제 익사조밉을 받았다. 표 5는 치료 노출을 나타낸다.
컷오프 데이터에서, 받은 익사조밉의 중앙값 주기, n(범위) 유지를 받은 환자, n=21
전체(유도 및 유지 주기를 포함함) 31 (15-35)
유지 주기 19 (3-23)
치료 기간 중앙값, 개월 (범위) 29.0 (14.3-33.3)
유지 기간, 개월 (범위) 19.8 (2.3-22.9)
익사조밉의 평균 상대 용량 강도
전체/유도 동안/유지 동안, %		 92/95/89.5
익사조밉 유지가 지속된 환자, n (%) 11 (52%)
도 2는 익사조밉 유지 치료법을 받은(n=21) 21명의 환자에서의 최상의 전체 반응을 나타낸다.
최상의 전체 반응은 다음과 같다: 완전 관해(CR) 또는 그 이상은 환자의 52%(11/21)에 이르렀고, 매우 양호한 부분 관해(VGPR) 또는 그 이상은 환자의 71%(15/21)에 이르렀다.
환자의 사십팔퍼센트(48%)는, 2명의 VGPR에서 유사 CR(nCR)(2/10), 5명의 VGPR에서 CR(5/10), 1명의 VGPR에서 엄격한 완전 관해(sCR)(1/10), 및 2명의 CR에서 sCR(2/10)로의 반응 개선을 포함하여, 유지(10/21) 동안 반응을 개선하였다. 반응 기간의 중앙값은 21.65개월(6.7 내지 31.18개월 범위)이었다.
환자의 오십이퍼센트(52%)(11/21)는 연구의 데이터 컷오프 후 계족 익사조밉 유지가 지속되었다.
제1 반응까지의 시간 중앙값(≥ 신속한 반응(rapid response) "PR")은 0.99개월(0.92 내지 5.78개월 범위)이었고, 최상 반응까지의 시간 중앙값은 7.46개월(1.02 내지 24.74개월 범위)이었다. 평균 익사조밉 상대 용량 강도는 유도 및 유지 단계 각각에서 95 퍼센트(95%) 및 89.5(89.5)%였다.
25.1 내지 33.9개월의 후속 조치 후 익사조밉 유지를 받은 환자는 모두 살아있었다.

Claims (35)

  1. 암의 치료, 또는 암의 재발 또는 진행의 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되,
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    상기 사용은 일차 암 치료법을 받은 환자에게, 적어도 4회의 28일 치료 주기를 포함하는 투약 스케줄로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 28일 치료 주기는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 치료 주기의 처음 3주 동안 1주일에 1회 투여되고 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 4번째 주 동안에는 투여되지 않는 연속적인 4주를 포함하며;
    고리 A는
    Figure pct00017

    이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하이드록실이거나; Z1 및 Z2는 함께 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 선택적으로 N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 고리형 붕산 에스터를 형성하는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는, 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 각각의 치료 주기에서 제1일, 제8일, 및 제15일에 투여되는, 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 투약 스케줄은 약 26회의 치료 주기를 포함하는, 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 4회의 치료 주기에 있어서 제1 용량으로 투여되고, 치료 주기 5회 내지 26회에 있어서 제2 용량으로 투여되는, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1 용량은 약 3.0mg이고 제2 용량은 약 4.0mg인, 용도.
  7. 제5항에 있어서, 상기 제1 용량은 약 3.0mg이고 제2 용량은 약 3.0mg인, 용도.
  8. 제5항에 있어서, 상기 제1 용량은 약 2.3mg이고 제2 용량은 약 3.0mg인, 용도.
  9. 제5항에 있어서, 상기 제1 용량은 약 2.3mg이고 제2 용량은 약 2.3mg인, 용도.
  10. 제5항에 있어서, 상기 제1 용량과 제2 용량은 동일한 것인, 용도.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 에스터 또는 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도:
    [화학식 IV]
    Figure pct00018
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물은 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 환자에게 투여되는, 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 에스터는 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00019
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물은 고체 투여형인, 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 고체 투여형은 캡슐인, 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 캡슐은 익사조밉 시트레이트(ixazomib citrate), 미정질 셀룰로스, 탈크, 및 스테아르산마그네슘의 혼합물을 포함하는, 용도.
  17. 제1항에 있어서, 상기 일차 암 치료법은 프로테아좀 저해제 기반 요법, 또는 면역조절 약물 기반 요법, 또는 둘 다를 포함하는, 용도.
  18. 제1항에 있어서, 상기 일차 암 치료법은 자가 줄기 세포 이식을 포함하는, 용도.
  19. 제1항에 있어서, 상기 일차 암 치료법은 프로테아좀 저해제 기반 요법, 또는 먼역조절 약물 기반 요법, 또는 둘 다 이후, 자가 줄기 세포 이식을 포함하는, 용도.
  20. 제1항에 있어서, 상기 일차 암 치료법은 프로테아좀 저해제 기반 요법, 또는 면역조절 약물 기반 요법, 또는 둘 다 이후, 멜팔란 및 자가 줄기 세포 이식을 포함하는 조건화 요법을 포함하는, 용도.
  21. 제17항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아좀 저해제 기반 요법은 보르테조밉, 익사조밉, 카르필조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, ONX0912, CEP-18770, 또는 에폭소미신을 포함하는, 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 프로테오좀 저해제 기반 요법은 보르테조밉을 포함하는, 용도.
  23. 제17항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절 약물 기반 요법은 레날리도마이드 또는 포말리도마이드를 포함하는, 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 면역조절 약물 기반 요법은 레날리도마이드를 포함하는, 용도.
  25. 제18항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 첫번째 28일 치료 주기는 자가 줄기 세포 이식 후 적어도 75일째에 시작되는, 용도.
  26. 제18항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 첫번째 28일 치료 주기는 자가 줄기 세포 이식 후 적어도 115일 전에 시작되는, 용도.
  27. 제1항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 외투세포림프종, 여포성세포림프종, T-세포림프종, 말초 T-세포림프종(PTCL), 미만성 거대B-세포림프종(DLBCL), 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인, 용도.
  28. 제1항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종인, 용도.
  29. 제1항에 있어서, 상기 암은 아밀로이드증인, 용도.
  30. 제1항에 있어서, 상기 환자는 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종으로 진단된 개체인, 용도.
  31. 제1항에 있어서, 상기 용도는 일차 암 치료법을 받은 환자에서 다발성 골수종의 재발 또는 재발을 예방하는 유지 치료법인, 용도.
  32. 제1항에 있어서, 상기 용도는 일차 암 치료법을 받은 환자에서 다발성 골수종의 진행을 예방하는 유지 치료법인, 용도.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 환자는 일차 암 치료법 후 완전 또는 부분적인 임상 및 혈액학적 회복을 달성한, 용도.
  34. 제1항에 있어서, 상기 용도는 프로테아좀-매개 장애의 재발이 생길 위험이 있거나, 또는 상기 재발을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 유지 치료법인, 용도.
  35. 제1항에 있어서, 상기 용도는 다발성 골수종으로부터 선택되는 암의 재발이 생길 위험이 있거나, 또는 상기 재발을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 유지 치료법인, 용도.
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