TWI633112B - 醣類－醣脂類結合性疫苗 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於一類新穎的醣類疫苗之合成以及生物學評估的領域。所述新疫苗由多模組結構組成，所述多模組結構允許將所述疫苗應用於各種病原體。此方法允許製備針對表現免疫原性醣類抗原之所有病原體的疫苗。因為不需要抗原性醣類與蛋白質結合，所以結合性疫苗尤其熱穩定。不需要冷藏，而需要冷藏是蛋白質類疫苗之一個主要缺點。

Description

醣類-醣脂類結合性疫苗
本發明是關於一類新穎的醣類疫苗之合成以及生物學評估的領域。所述新疫苗由多模組結構組成，所述多模組結構允許將所述疫苗應用於各種病原體。此方法允許製備針對表現免疫原性醣類抗原之所有病原體的疫苗。因為不需要抗原性醣類與蛋白質結合，所以結合性疫苗尤其熱穩定。不需要冷藏，而需要冷藏是蛋白質類疫苗之一個主要缺點。
諸如侵襲性肺炎球菌病(invasive pneumococcal disease；IPD)之許多傳染性疾病的高發病率以及相關病原體之愈來愈高的抗生素抗性需要亟待開發保護性疫苗。尤其是因為現有疫苗展現諸如免疫原性可變及缺乏免疫記憶之形成的主要缺點。
傳統上，疫苗由活減毒病原體、完全失活之生物體或失活毒素組成。在許多情況下，這些方法已基於抗體介導性反應成功地誘導免疫保護。然而，例如HIV、HCV、TB以及瘧疾之某些病原體需要誘導細胞介導性免疫性(cell-mediated immunity； CMI)。非活疫苗一般已被證實在產生CMI方面無效。另外，儘管活疫苗會誘導CMI，但一些活減毒疫苗會在免疫抑制型個體中引起疾病。
與通常基於活減毒或非複製失活病原體之較老疫苗相比，現代疫苗由合成、重組或高度純化之亞單位抗原構成。亞單位疫苗經設計而僅包含為保護性免疫所需之抗原且咸信比完全失活之疫苗或活減毒疫苗更安全。然而，亞單位抗原之純度以及與減毒或死疫苗相關之自我輔助免疫調節性組分的不存在常常導致較弱免疫原性。
相對較弱的抗原之免疫原性可藉由抗原與「佐劑」之同時或更一般為聯合投藥來增強，所述佐劑通常是當單獨投與時無免疫原性，但會引起、增強及/或延長對抗原之免疫反應的物質。在佐劑不存在下，可能發生免疫反應減少的現象或無免疫反應，或更糟的是，宿主可能變得對抗原耐受。
佐劑可見於結構上異質的化合物族群中(甘普塔等人，1993，疫苗，11：293-306(Gupta et al.,1993,Vaccine,11：293-306))。傳統上公認的佐劑之實例包含油乳液(例如弗氏佐劑(Freund's adjuvant))、皂苷、鋁鹽或鈣鹽(例如明礬)、非離子性嵌段聚合物界面活性劑、脂多醣(lipopolysaccharides；LPS)、分枝桿菌(mycobacteria)、破傷風類毒素以及許多其他物質。理論上，能夠促進或擴大免疫事件之級聯反應中的特定情形，最終導致更顯著的免疫反應之各分子或物質可定義為佐劑。
半乳糖苷神經醯胺(α-GalCer)是一種醣脂類，更特定言之是一種醣基神經醯胺，其最初自沖繩(Okinawan)海生海綿 分離(名取等人，四面體，50：2771-2784,1994(Natori et al.,Tetrahedron,50：2771-2784,1994))；或其合成類似物KRN7000[(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-半乳糖哌喃醣基)-2-(N-二十六烷醯基胺基)-1,3,4-十八烷三醇]，其可自麒麟麥酒株式會社醫藥研究實驗室(Pharmaceutical Research Laboratories,Kirin Brewery)(日本古納(Gumna,Japan))獲得或如先前所述合成得之(參見例如小林等人，1995，腫瘤研究，7：529-534(Kobayashi et al.,1995,Oncol.Res.,7：529-534)；川野等人，1997，科學，278：1626-9(Kawano et al.,1997,Science,278：1626-9)；伯丁等人，1998,J.免疫學，161：3271(Burdin et al.,1998,J.Immunol.,161：3271)；北村等人，1999，實驗醫學雜誌，189：1121(Kitamura et al.,1999,J.Exp.Med.,189：1121)；美國專利第5,936,076號)。
已證實α-GalCer可藉由自然殺手T(natural killer T；NKT)細胞刺激自然殺手(natural killer；NK)活性及細胞激素產生並展現有效的活體內抗腫瘤活性(川野等人，1998，美國科學院院刊，95：5690(Kawano et al.,1998,Proc.Natl Acad.Sci.USA,95：5690))。在由以樹突狀細胞(dendritic cell；DC)及類似細胞為代表之抗原呈現細胞(antigen presenting cell；APC)攝取後，α-半乳糖苷神經醯胺在細胞膜上由類似於I型主要組織相容性複合物(major histocompatible complex；MHC)分子之CD1d蛋白所呈現。藉由使用由此呈現之CD1d蛋白與α-半乳糖苷神經醯胺之複合物的TCR(T細胞受體)進行識別來活化NKT細胞，此觸發多種免疫反應。亦已顯示不變的自然殺手T細胞誘導B細胞活化，從而增強B細胞增殖及抗體產生(加利等人，疫苗，2003,21： 2148-S2154(Galli et al,Vaccine,2003,21：2148-S2154)；加利等人，實驗醫學雜誌，2003,197：1051-1057(Galli et al,J Exp.Med,2003,197：1051-1057))。
這些研究展現α-GalCer可能在不僅橋連由NKT細胞介導之先天性免疫性而且橋連由B細胞、T輔助(T helper；Th)細胞以及T細胞毒性(T cytotoxic；Tc)細胞介導之適應性免疫性方面起同樣重要作用的可能性。近年來，已顯示α-GalCer充當各種共投與之蛋白抗原及醣抗原之佐劑(W003/0098 12)。
迄今為止，發展顯示同時使用疫苗與佐劑來產生所需免疫原性。蛋白質類疫苗(需要抗原性醣類與蛋白質之結合)之一個主要缺點在於所述疫苗尤其熱不穩定且需要冷藏疫苗。此外，為達成足夠的疫苗接種而使用至少兩種組分亦為一個顯著的缺點，因為投藥程序相當複雜，例如投與佐劑之時間點對於達成所需免疫原性很重要(WO03009812)。
為了滿足這些需求並克服目前疫苗之缺點，本發明展現一種新型結合性疫苗，其中醣類抗原共價結合於醣脂類佐劑。
藉由中和毒力因子或調理抗體來預防傳染性疾病。抗體(Ab)必須針對病原體之醣類抗原，例如來自由多醣或病毒醣蛋白構成之莢膜。因此，理想有效的疫苗必須誘導高親和力且補體固定之抗醣類抗體。此實際上由本發明之結合物來實現。
根據本發明之新穎醣類-醣脂類結合性衍生物由以下通式(I)表示。令人驚訝地發現，當多醣抗原經由連接子及醣類部 分(moiety)結合於神經醯胺部分時，可衍生出格外有效且穩定的疫苗。因此，本發明是關於通式(I)化合物：A[L--CH--CA] p (I)
其中A表示具有1個至10,000個醣類單體之醣類抗原，其中所述醣類抗原之所述醣類單體視情況經修飾而帶有醯胺(amide)、碳酸酯(carbonate)、胺基甲酸酯(carbamate)、羰基(carbonyl)、硫羰基(thiocarbonyl)、羧基(carboxy)、硫羧基(thiocarboxy)、酯(ester)、硫酯(thioester)、醚(ether)、環氧基(epoxy)、羥基烷基(hydroxyalkyl)、伸烷基(alkylenyl)、伸苯基(phenylene)、烯基(alkenyl)、亞胺基(imino)、醯亞胺(imide)、異脲(isourea)、硫代胺基甲酸酯(thiocarbamate)、硫脲(thiourea)及/或脲(urea)部分(moiety)，p為結合於醣類抗原A之殘基-L-CH-CA的數目，以及p為如下所定義之整數：若u為1，則p為1或2；若u為2，則p為1、2、3或4；若u為3，則p為1、2、3、4、5或6；若u為4，則p為1、2、3、4、5、6、7或8；若5u10，則1p10；若11u100，則2p50；若101u1000，則20p200；若1001u10000，則50p400； u為醣類抗原A之醣類單體的數目，L表示-L 1 -L 2 -、-L 2 -、-L 2 -L 3 -或-L 1 -L 2 -L 3 -；L 1 表示以下殘基之一： 其中x為1至60之整數；Y表示一鍵、-NH-、-O-、-S-、-S-S-；L 2 表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、 -C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-；n表示1至60之整數；L 3 表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-、-NH-CO-CH2-；CH表示單醣、雙醣或三醣；CA表示或 R*及R # 彼此獨立地表示由1個至30個碳原子組成之直鏈或分支鏈或環狀、經取代或未經取代、飽和或不飽和的碳殘基；以及上述化合物及其醫藥學上可接受之鹽的對映異構體、立體異構形式、對映異構體之混合物、非對映異構體、非對映異構 體之混合物、前藥、水合物、溶合物、互變異構體以及外消旋體。
圖1：醣結合物疫苗作用之模型。
所述作用模式是藉由侵襲性肺炎球菌病之抗原來說明：將肺炎球菌莢膜多醣(capsule polysaccharide；CPS)共價連接於醣脂類。對於CPS具有特異性之B細胞將藉由受體介導之內飲作用使結合物(conjugate)內化(internalize)且所述結合物將在晚期內體(late endosome)中裂解，從而產生游離αGalCer。在晚期內體隔室中，αGalCer將與CD1d抗原呈現分子複合且在CD1d之質膜再循環後呈現於不變的自然殺手T(invariant natural killer T；iNKT)細胞。
由抗原呈現B細胞表面上之αGalCer：CD1d複合物刺激iNKT細胞將誘導釋放為B細胞幫助及記憶產生所必需之可溶性細胞激素。由此策略誘導最終長期免疫記憶，從而導致產生記憶B細胞且供應高親和力IgG抗體。
圖2：含有抗原性莢膜多醣部分PS4之醣結合物疫苗1。
圖3：結合性疫苗之活體外活性。經αGalCer-CPS脈衝之CD1d陽性APC刺激iNKT細胞。當在活細胞內αGalCer自CPS脫離時，不同批次之αGalCer-4型CPS結合性疫苗(菱形)在活體外具有活性(A)。αGalCer完全與CPS結合，因為當在無細胞系統中活化iNKT細胞時未發現殘餘活性(B)。單獨未結合之4型CPS(敞開圓形)或αGalCer(閉合圓形)作為對照組。
圖4：結合性疫苗之活體內活性。僅αGalCer-CPS增加C57BL/6小鼠之Ab反應且所述Ab反應視NKT細胞/CD1d而定。(A)在免疫後對接種αGalCer-CPS(閉合符號)或單獨CPS(敞開符號)之WT C57BL/6小鼠放血且藉由ELISA評估CPS特異性Ab。(B)在疫苗接種後對經αGalCer-CPS免疫之WT C57BL/6(WT，閉合符號)或CD1d缺陷(CD1d-/-，敞開符號)小鼠放血且藉由ELISA量測CPS特異性Ab。
圖5：疫苗接種後之活體內抗體反應。Ab反應包含IgG子類且顯示與不同肺炎鏈球菌CPS上之共有抗原決定基的反應性。(A)在疫苗接種後對經αGalCer-CPS免疫之WT C57BL/6(WT，閉合符號)或CD1d缺陷(CD1d -/-，敞開符號)小鼠放血且藉由ELISA量測CPS特異性Ab子類(假設IgG1為代表性實例)。(B)在免疫後對接種αGalCer-CPS之C57BL/6小鼠放血且藉由ELISA評估4型CPS(閉合符號)或2型CPS(敞開符號)特異性Ab。
圖6：CPS特異性融合瘤表現親和力成熟之IgM及所有IgG子類，其優先使用一些V區段、D區段、J區段。形成來自經αGalCer-CPS免疫之小鼠的融合瘤且藉由ELISA及測序歸類。*相較於生殖系序列的胺基酸(aa)取代或核苷酸(nuc)取代。
圖7：在小鼠模型中預防感染肺炎鏈球菌。CSP特異性mAb促進細菌調理。在補體(C')及/或mAb 12F10(經純化之CPS特異性融合瘤)或C15(抗人類TCRAV24)存在下將經螢光標記之肺炎鏈球菌血清型4攝取於單獨APC中。以表格形式給出根據背景(OPA標記物)之陽性細胞百分比。
圖8：接種αGalCer-CPS之C57BL/6小鼠顯示對肺炎鏈球菌 攻毒之長期防護。在最後一次免疫後使接種αGalCer-CPS(A：閉合符號；B：線)或單獨CPS(A：敞開符號；B：虛線)之小鼠感染肺炎鏈球菌一週(A)或最多3個月(B)。對小鼠之疾病、重量及存活時間(以小時為單位)進行計分。所有注射αGalCer-CPS之小鼠均存活(B)而無疾病症狀。僅在單獨CPS條件觀察到嚴重重量損失(A)，此與動物存活時間(B)無關。
圖9及圖10：抗多醣Ab之同型及特異性(IgG，圖9；IgM，圖10)。
為了滿足這些需求並克服目前疫苗之缺點，本發明展現一種新型結合性疫苗，其中醣類抗原共價結合於醣脂類佐劑。
藉由中和毒力因子或調理抗體來預防傳染性疾病。抗體(Ab)必須針對病原體之醣類抗原，例如來自由多醣或病毒醣蛋白構成之莢膜。因此，理想有效的疫苗必須誘導高親和力且補體固定之抗醣類抗體。此實際上由本發明之結合物來實現。
根據本發明之新穎醣類-醣脂類結合性衍生物由以下通式(I)表示。令人驚訝地發現，當多醣抗原經由連接子及醣類部分結合於神經醯胺部分時，可衍生出格外有效且穩定的疫苗。因此，本發明是關於通式(I)化合物：A[L--CH--CA] p (I)
其中A表示具有1個至10,000個醣類單體之醣類抗原，其中所述 醣類抗原之所述醣類單體視情況經修飾而帶有醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分，p為結合於醣類抗原A之殘基-L-CH-CA的數目，以及p為如下所定義之整數：若u為1，則p為1或2；若u為2，則p為1、2、3或4；若u為3，則p為1、2、3、4、5或6；若u為4，則p為1、2、3、4、5、6、7或8；若5u10，則1p10；若11u100，則2p50；若101u1000，則20p200；若1001u10000，則50p400；u為醣類抗原A之醣類單體的數目，L表示-L 1 -L 2 -、-L 2 -、-L 2 -L 3 -或-L 1 -L 2 -L 3 -；L 1 表示以下殘基之一： 其中x為1至60之整數；Y表示一鍵、-NH-、-O-、-S-；L 2 表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、 -CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-；n表示1至60之整數；L 3 表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-；CH表示單醣、雙醣或三醣；CA表示或 R*及R # 彼此獨立地表示由1個至30個碳原子組成之直鏈或分支鏈或環狀、經取代或未經取代、飽和或不飽和的碳殘基；以及上述化合物及其醫藥學上可接受之鹽的對映異構體、立體異構形式、對映異構體之混合物、非對映異構體、非對映異構體之混合物、前藥、水合物、溶合物、互變異構體以及外消旋體。
抗原
A表示由1個至10,000個醣類單體組成之醣類抗原。
如本文中所使用，術語「抗原」是指在引入人類及動物之生物體後引起特異性免疫反應之物質。這本身在形成抗體(體 液反應)及產生細胞介導性免疫性(細胞免疫反應)或特異性免疫耐受性時顯現。視是否需要形成涉及T淋巴細胞(T細胞)之免疫反應而定，將其稱為胸腺依賴性或胸腺非依賴性抗原。免疫反應(抗原之免疫原性)之一個先決條件是抗原由生物體識別為外來物質，其分子量為至少1000且其屬於蛋白質或多醣類別，很少是去氧核糖核酸或脂質。諸如細菌、病毒或紅血球(顆粒抗原)之更複雜的結構一般為更有效的抗原。在分子層面上，抗原之特徵為其「結合」於抗體之抗原結合位點的能力。
本身不刺激免疫反應，而是藉由以化學方式結合於免疫原性大分子來刺激免疫反應之外來物質被稱為半抗原。對於免疫原性抗原之功效，投藥途徑(單次或多次給藥、皮內或靜脈內給藥、在佐劑存在或不存在下)具有決定性。由相同抗原反覆攻擊可加速免疫反應且會導致特異性過敏反應(過敏，其中常常將抗原稱為過敏原)之最壞情況。在大量抗原或長期持續一定量之抗原存在下，可形成可溶性免疫複合物，其會引起全身性過敏反應。
免疫原是一種特定類型之抗原。免疫原是能夠在被單獨注射時引起適應性免疫反應之物質。免疫原能夠誘導免疫反應，然而一旦產生免疫反應之產物，則抗原能夠與其組合。免疫原性是誘導體液及/或細胞介導性免疫反應之能力。
術語「抗原」可簡單地描述為一種物質，其屬於蛋白質或多醣類別，一般包括細菌、病毒及其他微生物之部分(包膜、莢膜、細胞壁、鞭毛、菌毛及毒素)，並且很少是去氧核糖核酸或脂質、較小分子或離子(半抗原)，其由人類及動物之生物體識別為外來物質且會在引入人類及動物之生物體後引起特異性免疫反 應，所述特異性免疫反應包括體液及/或細胞免疫反應，所述反應導致形成抗體(體液反應)及/或產生細胞介導性免疫性(細胞反應)，其中所提及之抗體可能會導致抗原之特異性結合。
具體而言，術語「抗原」可描述為一種物質，其由人類及動物之生物體識別為外來物質且會在引入人類及動物之生物體後引起特異性免疫反應，所述特異性免疫反應包括體液及/或細胞免疫反應。
較佳地，A表示分離之醣類抗原、半合成醣類抗原或合成醣類抗原。分離之醣類抗原由1個至10,000個醣類單體、較佳由10個至5,000個醣類單體且更佳由20個至3,000個醣類單體組成。半合成醣類抗原較佳由1個至1,000個醣類單體、更佳由5個至900個且更佳由10個至800個醣類單體組成，且合成醣類抗原較佳由1個至1,000個醣類單體、更佳由5個至900個且更佳由10個至800個醣類單體組成。
抗原及尤其是分離之抗原通常為具有一定範圍之醣類單體的抗原之混合物以使得術語「由500個醣類單體組成之抗體」是指平均具有500個醣類單體數目之抗原的混合物。所述混合物可含有10%具有450個至470個醣類單體之抗原、10%具有530個至550個醣類單體之抗原、20%具有471個至490個醣類單體之抗原、20%具有510個至529個醣類單體之抗原以及40%具有491個至509個醣類單體數目之抗原。
較佳地，醣類單體屬於庚醣、己醣、戊醣、丁醣或唾液酸，其中所述醣類單體經由α/β醣苷鍵(glycosidic bond)彼此連接，所述α/β醣苷鍵屬於由下述者所組成之族群：1,2醣苷鍵；1,3醣 苷鍵；1,4醣苷鍵；1,5醣苷鍵；1,6醣苷鍵；2,2醣苷鍵；2,3醣苷鍵；2,4醣苷鍵；2,5醣苷鍵；或2,6醣苷鍵。同樣，醣類單體可更特定言之為肽聚糖之衍生物，諸如N-乙醯胞壁酸(N-acetylmuramic acid)、N-乙醯-D-葡糖胺(N-acetyl-D-glocosamine)或N-乙醯塔羅糖胺糖醛酸(N-acetyl talosaminuronic acid)。
抗原A之醣類單體的一些羥基(-OH)可彼此獨立地視情況經以下取代基-CH3、-C2H5、-SO3H、-SO3 -、-CH2-COOH、-CH2-COO-、-C2H4-COOH、-C2H4-COO-取代，或所述醣類單體之一些羥基(-OH)可經以下部分置換：-H、-O-CH3、-O-SO3H、-O-SO3 -、-CH3、-NH2、-NH-CO-CH3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO-、-O-C2H4-COOH、-O-C2H4-COO-、-NH-SO3H、-NH-SO3 -、
其中q為1至4之整數，以及R'、R"及R'''彼此獨立地表示以下殘基之一：-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-環C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-Ph、-CH2-Ph、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-環C3H5、-C2H4-O-環C3H5、-C3H6-O-環C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph。
這些基團為天然存在之取代基，其可存在於醣類抗原 中。
因此，醣類抗原之醣類單體可視情況經修飾或可經修飾而帶有醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
術語「羥基烷基」較佳是指直鏈或分支鏈C1-C4羥基烷基殘基，其由總共1個至4個碳原子(包含分支鏈之碳原子)組成，其中一個氫原子經諸如下述者之羥基取代：-CH2OH、-C2H4OH、-CHOHCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3、-環C3H4OH、-COH(CH3)2、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CHOHCH2CH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-CHOH-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CHOHCH3、-CCH3OH-C2H5、-CH2-C(CH3)2OH。
如本文中所使用，術語烯基較佳是指「直鏈或分支鏈C2-C8烯基」，諸如-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH=CH-C2H5、-CH2-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH=CH、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH2、-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH3、 -CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH(CH3)2、-CH=C(CH3)-C2H5、-C(CH3)=CH-C2H5、-C(CH3)=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH2、-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C(C4H9)=CH2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)2、-CH2-CH=C(CH3)-C2H5、-CH2-C(CH3)=CH-C2H5、-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-CH=C(CH3)-C3H7、-C(CH3)=CH-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)2-CH=CH2、-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=C(CH3)2、-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-CH=CH-C(CH3)3、-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-CH2-C(C3H7)=CH2、-CH2-C(C2H5)=CH-CH3、-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、 -C(C3H7)=CH-CH3、-C(C2H5)=CH-C2H5、-C(C2H5)=C(CH3)2、-C[C(CH3)3]=CH2、-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C5H10-CH=CH2、-C4H8-CH=CH-CH3、-C3H6-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-C4H9、-C4H8-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C3H6-CH=C(CH3)2、-C3H6-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)2、-C2H4-CH=C(CH3)-C2H5、-C2H4-C(CH3)=CH-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH=C(CH3)-C3H7、-CH2-C(CH3)=CH-C3H7、-C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、 -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)2、-CH2-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-C2H4-C(C3H7)=CH2、-C2H4-C(C2H5)=CH-CH3、-CH2-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、-CH2-C(C4H9)=CH2、-CH2-C(C3H7)=CH-CH3、-CH2-C(C2H5)=CH-C2H5、-CH2-C(C2H5)=C(CH3)2、-CH2-C[C(CH3)3]=CH2、-CH2-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、-CH2-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C3H6-CH=CH-CH=CH2,-C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、 -CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C6H12-CH=CH2、-C5H10-CH=CH-CH3、-C4H8-CH=CH-C2H5、-C3H6-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-C4H9、-C5H10-C(CH3)=CH2、-C4H8-CH(CH3)-CH=CH2、-C3H6-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C4H8-CH=C(CH3)2、-C4H8-C(CH3)=CH-CH3、-C3H6-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C3H6-CH=CH-CH(CH3)2、-C3H6-CH=C(CH3)-C2H5、-C3H6-C(CH3)=CH-C2H5、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-C2H4-CH=C(CH3)-C3H7、-C2H4-C(CH3)=CH-C3H7、-C3H6-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)=C(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-C2H4-CH=CH-C(CH3)3、-C2H4-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-C3H6-C(C3H7)=CH2、-C3H6-C(C2H5)=CH-CH3、-C2H4-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、-C2H4-C(C4H9)=CH2、-C2H4-C(C3H7)=CH-CH3、-C2H4-C(C2H5)=CH-C2H5、-C2H4-C(C2H5)=C(CH3)2、-C2H4-C[C(CH3)3]=CH2、-C2H4-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、 -C2H4-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C4H8-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH=CH-C2H5、-C3H6-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH=C(CH3)-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)=CH-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=C(CH3)2、-C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2及-C2H4-CH=CH-CH=CH-CH=CH2。
如本文中所使用，術語伸烷基較佳是指「直鏈或分支鏈C 1 -C 4 烯基」，諸如
醣類抗原A之醣類單體的經修飾羥基之較佳實例為
醣類抗原A之醣類單體的經修飾羥基可藉由活化醣類 抗原以使殘基-L-CH-CA與醣類抗原偶合來形成。因為並非醣類抗原之所有經活化基團隨後均與殘基-L-CH-CA之一偶合，所以醣類抗原之這些經活化基團保留，未轉化為抗原連接子(A-L)鍵聯。醣類抗原之所述已活化但未轉化之基團通常在處理A[L--CH--CA]p複合物期間水解且以醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分形式保留於醣類抗原A上。
那意味著，在醣類抗原A經活化而與殘基-L-CH-CA形成共價鍵之情況下，最初分離或合成之抗原經修飾而帶有所述醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
僅在殘基-L-CH-CA在L末端經活化而與醣類抗原A形成共價鍵之情況下，醣類抗原A中未鍵聯於殘基-L-CH-CA之官能基保持不變。
一般而言，醣類抗原由多個醣類單體組成，其中各醣類單體具有遠不止一個可用於共價鍵聯殘基-L-CH-CA之官能基，因此不止一個殘基-L-CH-CA且一般較大數目之殘基-L-CH-CA結合於醣類抗原A。本領域的技術人員清楚，可結合於一個醣類抗原之殘基-L-CH-CA愈多，所述醣類抗原中所含之醣類單體愈多。舉例而言，由2(u=2)個醣類單體組成之醣類抗原可帶有1個、2個、3個或4個殘基-L-CH-CA，而由50(u=50)個醣類單體組成之醣類抗原可帶有介於2個與50個之間的殘基-L-CH-CA，且由 3,000(u=3000)個醣類單體組成之醣類抗原可具有介於50個與400個之間的殘基-L-CH-CA。
結合模式由整數p表示。p為結合於醣類抗原A之殘基-L-CH-CA的數目。
p表示1至(Φ*u)之整數，其中Φ表示以下整數：Φ=2(若u為1至4)；Φ=1(若u為5至10)；Φ=0.5(若u為11至100)；Φ=0.2(若u為101至1000)；Φ=0.04(若u為1001至10000)；其中u為醣類抗原A之醣類單體的數目。
在本發明之另一較佳實施例中，p為整數且定義如下：若u為1，則p為1或2；若u為2，則p為1、2、3或4；若u為3，則p為1、2、3、4、5或6；若u為4，則p為1、2、3、4、5、6、7或8；若5u10，則1p10；若11u100，則2p50；若101u1000，則20p200；若1001u10000，則50p400；其中u為醣類抗原A之醣類單體的數目。
在本發明之一個較佳實施例中，p為處於0.02u p (0.7u+3)範圍內之整數，其限制條件為p 1，其中u為1至10000之整數，表示醣類抗原A內醣類單體之總數。
為了將連接子L或對應之部分-L-CH-CA連接於醣類抗原，可能存在兩種方式。一方面，可活化抗原，接著與連接子L或部分-L-CH-CA反應，或另一方面，可活化連接子L，接著與抗 原反應。
在連接子L經活化以與醣類抗原形成共價鍵之情況下，醣類抗原中存在之-L-CH-CA部分的數目p視部分-L-CH-CA關於醣類抗原中存在之醣類單體的數目u之莫耳當量而定。因此，若u=100，亦即醣類抗原A由100個醣類單體組成，則一莫耳當量之部分-L-CH-CA意謂各醣類抗原A僅帶有一個部分-L-CH-CA，而50莫耳當量之部分-L-CH-CA意謂醣類抗原A之平均每隔一個醣類單體具有一個部分-L-CH-CA，而200莫耳當量意謂醣類抗原A之平均每一個醣類單體具有兩個部分-L-CH-CA。
在醣類抗原A經活化且連接子L未經活化之情況下，醣類抗原通常包括較大數目之經活化基團，其理論上均有可能與連接子L或對應地與部分-L-CH-CA形成共價鍵。一般，並非醣類抗原A之所有經活化基團均與連接子L或對應地與部分-L-CH-CA反應，因此在與連接子L或對應地與部分-L-CH-CA反應後若干個經活化基團保留於醣類抗原中。這些保留的經活化基團通常在處理經活化醣類抗原與連接子L或對應地與部分-L-CH-CA之反應產物期間反應。因此，在處理醣類抗原A之這些保留的經活化基團期間例如發生水解、氧化、異構化、環化及/或交聯。在處理期間及尤其是在水性處理期間，這些保留的經活化基團例如轉化為醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
可轉化為醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、 羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及脲部分之經活化基團為例如氰基(cyano)、氯基(chloro)、溴基(bromo)、碘基(iodo)、疊氮基(azido)、亞胺基(imino)、乙烯基(vinyl)、苯乙烯基(styryl)及烯丙基(allyl)、酸酐(anhydrides)、環氧乙烷(oxiranes)、氰酸酯(cyanates)、異氰酸酯(isocyanates)、硫氰酸酯(thiocyanates)、異硫氰酸酯(isothiocyanates)、三嗪(triazines)及尤其是1,3,5-三嗪、咪唑(imidazoles)、甲氧基醚(methoxy ethers)以及磺醯基(sulfonyl groups)，諸如對甲苯磺醯基(Ts-)、三氟甲烷磺醯基(Tf-、CF3SO2-)、苯磺醯基(C6H5SO2-)或甲磺醯基(Ms-)。
在下文中給出所述經活化基團之更多特定實例。包括修飾醣類抗原之醣類單體的官能基之活化方法會導致形成共價結合於醣類抗原之官能基的雜原子(N、O、S)之活化部分，其中所述活化部分較佳屬於包括下述者或由下述者組成之以下族群：-N3、-CN、-CH2-CH=CH2、-CH=CH2、-OCH3、-Cl、-Br、-I、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CO-O-CO-CH3、-CO-O-CO-C2H5、
其中x為1至60之整數。
因此，醣類抗原之醣類單體的修飾亦暗示醣類單體包括或含有醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。那 意味著，醣類抗原A之醣類單體的修飾暗示醣類單體之官能基經修飾為醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
因此，醣類抗原之醣類單體的視情況存在之修飾可為活化方法之結果，所述活化方法包括使醣類官能基與一種活化劑或數種活化劑反應且其中所述活化劑可形成(尤其是在水解、氧化、異構化、環化及/或交聯後)醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、羥基烷基、伸烷基、伸苯基、烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
所提及之活化劑可用於醣類抗原與連接子L或對應地與殘基-L-CH-CA之偶合且較佳屬於包括下述者之族群：烯丙基溴(allylbromide)、烯丙基氯(allylchloride)、雙-NHS-酯(bis-NHS-esters)(如辛二酸雙[磺酸基丁二醯亞胺基]酯(bis[sulfosuccinimidyl]suberate))、溴化氰(cyanogen bromide)、1,4-環己烷二甲醇二乙烯基醚(1,4-cyclohexanedimethanol divinyl ether)、1,1'-羰基二咪唑(1,1'-carbonyldiimidazole；CDI)、N,N'-(1,2-二羥基伸乙基)雙丙烯醯胺(N,N'-(1,2-dihydroxyethylene)bisacrylamide)、二乙烯基苯(divinylbenzene)、表氯醇(epichlorhydrin；ECH)、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(ethylene-glycol-di(meth)acrylates)、乙二醇二丙烯酸酯(ethylene-glycol-diacrylates)、N-羥基丁二醯亞胺(N-hydroxysuccinimide；NHS)、N-(1-羥基-2,2-二甲氧基乙基)-丙 烯醯胺(N-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-acrylamide)、亞甲基雙丙烯醯胺(methylenebisacrylamides)、4,4'-亞甲基雙(環己基異氰酸酯)(4,4'-methylenebis(cyclohexylisocyanate))、1,4-伸苯基二丙烯醯氯(1,4-phenylenediacryloylchloride)、光氣、雙光氣、三光氣、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(polyethylene-glycol-di(meth)acrylates)、聚乙二醇二丙烯酸酯(polyethylene-glycol-diacrylates)、四乙二醇二甲基醚(tetraethylene glycol dimethyl ether)、1,1'-硫羰基二咪唑(1,1'-thiocarbonyldiimidazol；TCDI)、硫光氣、2,4,6-三氯三嗪(2,4,6-trichlorotriazine；TCT)。
在醣類抗原A經活化之情況下，活化方法導致醣類抗原之醣類單體的官能基轉化為經活化物質，在另一步驟中所述經活化物質與殘基-L-CH-CA反應。
並非醣類抗原A之所有經活化基團均與殘基-L-CH-CA反應且因此可在處理期間與醣類抗原之其他糖部分一起發生水解、氧化、異構化、環化或交聯以形成經水解、氧化、異構化、環化或交聯之殘基。這些經水解、氧化、異構化、環化或交聯之殘基由於水解、氧化、異構化、環化或交聯反應而衍生自活化劑本身及其化學作用。經水解、氧化、異構化、環化或交聯之殘基共價結合於醣類抗原之醣類單體之官能基的任何雜原子(N、O、S)，且較佳屬於包括下述者或由下述者組成之族群： 其中x為1至60之整數。
醣類抗原之醣類單體之官能基的修飾包括醣類抗原之醣類單體的官能基與一種活化劑或數種活化劑及/或與經活化之連接子L或對應地在-L-CH-CA中之經活化連接子L或當醣類抗原 之醣類單體與未經活化之連接子在醣類單體或經修飾之醣類單體之官能基的雜原子(N、O、S)與活化劑之間形成共價鍵時及/或與經活化或未經活化之連接子L反應。此共價鍵之形成伴有N-H、O-H或S-H鍵之裂解及H-原子之損失。形成此共價鍵之可能反應屬於包括親核取代、酯化、醚化、醯胺化、醯化之族群。
醣類抗原A之醣類單體較佳屬於己醣、戊醣、丁醣或唾液酸。
在本發明之一個較佳實施例中，唾液酸屬於下式之神經胺酸的N或O上經取代之衍生物的族群：
在所述唾液酸醣類單體存在於醣類抗原A中之情況下，經由醣苷鍵(及置換醣苷羥基處之相應氫原子)及/或經由藉由置換此羥基處之相應氫原子使另一醣類單體鍵聯於唾液酸之一個羥基來達成鍵聯於後續醣類單體。
在一個較佳實施例中，唾液酸醣類單體在構建嵌段A內表示如下： Z=-NH2,-NHAc,-OH。
在本發明之一個較佳實施例中，A-部分之所用醣類單體屬於包括下述者或由下述者組成之α-D/L-醣類及β-D/L-醣類之以下族群：α-D-核哌喃糖(α-D-ribopyranose)、α-D-阿拉伯哌喃糖(α-D-arabinopyranose)、α-D-木哌喃糖(α-D-xylopyranose)、α-D-來蘇哌喃糖(α-D-lyxopyranose)、α-D-阿洛哌喃糖(α-D-allopyranose)、α-D-阿卓哌喃糖(α-D-altropyranose)、α-D-葡萄哌喃糖(α-D-glucopyranose)、α-D-甘露哌喃糖(α-D-mannpyranose)、α-D-艾杜哌喃糖(α-D-idopyranose)、α-D-半乳糖哌喃糖(α-D-galactopyranose)、α-D-塔羅哌喃糖(α-D-talopyranose)、α-D-阿洛酮哌喃糖(α-D-psicopyranose)、α-D-果哌喃糖(α-D-fructopyranose)、α-D-山梨哌喃糖(α-D-sorbopyranose)、α-D-塔格哌喃糖(α-D-tagatopyranose)、α-D-核呋喃糖(α-D-ribofuranose)、α-D-阿拉伯呋喃糖(α-D-arabinofuranose)、α-D-木呋喃糖(α-D-xylofuranose)、α-D-來蘇呋喃糖(α-D-lyxofuranose)、α-D-阿洛呋喃糖(α-D-Allofuranose)、α-D-阿卓呋喃糖(α-D-Altrofuranose)、α-D-葡萄呋喃糖(α-D-Glucofuranose)、α-D-甘露呋喃糖(α-D-Mannofuranose)、α-D-古洛呋喃糖(α-D-gulofuranose)、α-D-艾杜呋喃糖(α-D-idofuranose)、α-D-半乳糖呋喃糖(α-D-galactofuranose)、α-D-塔羅呋喃糖(α-D-talofuranose)、α-D-阿洛酮呋喃糖(α-D-psicofuranose)、α-D-果呋喃糖(α-D-fructofuranose)、α-D-山梨呋喃糖(α-D-sorbofuranose)、α-D-塔格呋喃糖(α-D-tagatofuranose)、α-D- 木酮呋喃糖(α-D-xylulofuranose)、α-D-核酮呋喃糖(α-D-ribulofuranose)、α-D-蘇呋喃糖(α-D-threofuranose)、α-D-鼠李哌喃糖(α-D-rhamnopyranose)、α-D-赤蘚呋喃糖(α-D-erythrofuranose)、α-D-葡糖胺(α-D-glucosamine)、α-D-葡萄哌喃糖醛酸(α-D-glucopyranuronic acid)、β-D-核哌喃糖、β-D-阿拉伯哌喃糖、β-D-木哌喃糖、β-D-來蘇哌喃糖、β-D-阿洛哌喃糖、β-D-阿卓哌喃糖、β-D-葡萄哌喃糖、β-D-甘露哌喃糖、β-D-艾杜哌喃糖、β-D-半乳糖哌喃糖、β-D-塔羅哌喃糖、β-D-阿洛酮哌喃糖、β-D-果哌喃糖、β-D-山梨哌喃糖、β-D-塔格哌喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-木呋喃糖、β-D-來蘇呋喃糖、β-D-鼠李哌喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔羅呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-果呋喃糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-蘇呋喃糖、β-D-赤蘚呋喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄哌喃糖醛酸、α-L-核哌喃糖、α-L-阿拉伯哌喃糖、α-L-木哌喃糖、α-L-來蘇哌喃糖、α-L-阿洛哌喃糖、α-L-阿卓哌喃糖、α-L-葡萄哌喃糖、α-L-甘露哌喃糖、α-L-艾杜哌喃糖、α-L-半乳糖哌喃糖、α-L-塔羅哌喃糖、α-L-阿洛酮哌喃糖、α-L-果哌喃糖、α-L-山梨哌喃糖、α-L-塔格哌喃糖、α-L-鼠李哌喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-木呋喃糖、α-L-來蘇呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔羅呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-果呋喃糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L- 核酮呋喃糖、α-L-蘇呋喃糖、α-L-赤蘚呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄哌喃糖醛酸、β-L-核哌喃糖、β-L-阿拉伯哌喃糖、β-L-木哌喃糖、β-L-來蘇哌喃糖、β-L-阿洛哌喃糖、β-L-阿卓哌喃糖、β-L-葡萄哌喃糖、β-L-甘露哌喃糖、β-L-艾杜哌喃糖、β-L-半乳糖哌喃糖、β-L-塔羅哌喃糖、β-L-阿洛酮哌喃糖、β-L-果哌喃糖、β-L-山梨哌喃糖、β-L-塔格哌喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-木呋喃糖、β-L-來蘇呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔羅呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-果呋喃糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-蘇呋喃糖、β-L-赤蘚呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄哌喃糖醛酸以及β-L-鼠李哌喃糖。
在本發明之另一較佳實施例中，A-部分及CH部分之醣類單體彼此獨立地由包括以下α-D-醣類及β-D-醣類或由以下α-D-醣類及β-D-醣類所組成之族群中選出：
根據本發明，抗原中富含如本文所定義之這些醣類單體且所述醣類單體藉由不同羥基之兩個氫原子的去質子化及分別與抗原A之分子其餘部分及部分L形成一鍵而以鍵聯構建嵌段形式存在。
L表示連接子部分，其共價結合於任何原子，尤其為任何雜原子且最佳為醣類抗原之醣類單體的前羥基的任何氧原子。此外，連接子L共價結合於CH之任何雜原子及尤其CH之羥基之任何氧原子。因此，連接子分子使抗原A與醣類部分CH之間互連。此外，根據本發明，抗原A與醣類部分CH之間的互連如本文所述較佳藉由活化醣類抗原之醣類單體及/或藉由活化連接子分子而產生。由此，在本發明之一個較佳實施例中，不僅經由連接子L將抗原A與醣類部分CH連接，而且抗原A與已鍵結於神經醯胺CA之醣類部分CH之間互連，形成本發明通式(I)之化合物：A[L--CH--CA] p (I)。
連接子L可再分為亞單位-L 1 -、-L 2 -及-L 3 -且可由單獨所述亞單位或其組合形成。因此，L可表示-L 1 -L 2 -、-L 2 -、-L 2 -L 3 -或-L 1 -L 2 -L 3 -。在上述情況下與A及CH連接之較佳次序如下：A-L 1 -L 2 -CH-、A-L 2 -CH-、A-L 2 -L 3 -CH-或A-L 1 -L 2 -L 3 -CH-。然而，亦有可能的是諸如-L 1 -L 2 -、-L 2 -、-L 2 -L 3 -、-L 3 -L 2 -L 3 -、-L 2 -L 3 -L 2 - 或-L 1 -L 2 -L 3 -之不同片段以所有可能次序排列，只要不同部分之間的連接在化學上合理且可能即可。
連接子L可以使得此鍵可在細胞(例如B輔助細胞、T輔助細胞)中裂解以便一方面釋放片段A-L且另一方面釋放片段-CH-CA之方式結合於醣類部分。
L可包含來源於醣類抗原之醣類單體的活化之官能基或官能基之片段。L較佳共價結合於醣類抗原A之醣類單體的任何雜原子(N、O、S)。L 1 (若存在)較佳經由部分Y共價結合於連接子亞單位L 2 ，所述部分Y亦可為化學鍵。L 1 較佳由以下殘基中選出： x為1至60之整數；Y表示一鍵(a bond)、-NH-、-O-、-S-、-S-S-；L 2 表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-。L 2 在L 3 不存在之情況下較佳鍵聯於醣類殘基CH之前羥基(former hydroxyl group)的氧原子。
n表示1至60之整數；L 3 表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、 -O-SO2-、-NH-、-NH-CO-CH2-。L 3 (若存在)較佳鍵聯於醣類殘基CH之前羥基的氧原子。
作為如本文所定義之通式(I)化合物中之所有部分的至少一個代表之部分A-L-CH-CA之連接子部分L的較佳實例為
其中n如本文所定義，且A、CH及CA表示如本文所定義之抗原、醣類部分及神經醯胺。
連接子分子L可視情況進一步經取代基Z6、Z7、Z8中之1個至3個取代。然而，本領域的技術人員清楚，術語「可經取代」是指由取代基Z6、Z7、Z8中之一者置換氫原子。
取代基Z6、Z7及Z8彼此獨立地表示-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-環C3H5、-C2H4-O-環C3H5、 -C3H6-O-環C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-環C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-OCF3、-CH2-OCF3、-C2H4-OCF3、-C3H6-OCF3、-OC2F5、-CH2-OC2F5、-C2H4-OC2F5、-C3H6-OC2F5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br。
醣類部分CH
CH表示單醣、雙醣或三醣，其中其醣類單體較佳屬於己醣、戊醣、丁醣。在CH表示單醣之情況下，醣類單體與單醣相同。雙醣含有兩個醣類單體且三醣含有三個醣類單體。在雙醣 及三醣中，醣類單體經由α/β醣苷鍵彼此連接，所述α/β醣苷鍵較佳屬於由下述者所組成之族群：1,2醣苷鍵；1,3醣苷鍵；1,4醣苷鍵；1,5醣苷鍵；1,6醣苷鍵；2,2醣苷鍵；2,3醣苷鍵；2,4醣苷鍵；2,5醣苷鍵；或2,6醣苷鍵。
單醣、雙醣及三醣CH經由CH部分之雜原子(N、O、S)且最佳經由CH之前羥基的氧原子共價結合於L以及CA。
如本文中所使用，術語「前羥基」意謂現在鍵聯於L或CA之醣類單體之氧原子是羥基之氧原子且鍵聯於現在經殘基L或CA置換之氫原子。
在本發明之一個較佳實施例中，單醣、雙醣或三醣CH由一個氧原子共價結合於L且經由另一氧原子共價結合於CA。
在本發明之另一較佳實施例中，單醣、雙醣或三醣CH由一個羥基氧原子共價結合於L且經由另一羥基氧原子共價結合於CA。
在本發明之另一較佳實施例中，L或CA藉由醣之C1處的醣苷鍵結合於CH，亦即結合於單醣、雙醣或三醣。
在本發明之一個更佳實施例中，L藉由單醣、雙醣或三醣之C1的醣苷鍵結合，且CA藉由己醣之C6處的氧或藉由戊糖之C5處的氧或藉由丁糖之C4處的氧結合。
在本發明之另一更佳的實施例中，CA藉由單醣、雙醣或三醣之C1的醣苷鍵結合，且L藉由己醣之C6處的氧或藉由戊糖之C5處的氧或藉由丁糖之C4處的氧結合。
在本發明之一個較佳實施例中，單醣、雙醣或三醣CH分別由一個、兩個或3個由包括以下α-D/L-醣類及β-D/L-醣類或 由以下α-D/L-醣類及β-D/L-醣類組成之以下族群中選出的醣類組成：α-D-核哌喃糖、α-D-阿拉伯哌喃糖、α-D-木哌喃糖、α-D-來蘇哌喃糖、α-D-阿洛哌喃糖、α-D-阿卓哌喃糖、α-D-葡萄哌喃糖、α-D-甘露哌喃糖、α-D-葡萄哌喃糖、α-D-艾杜哌喃糖、α-D-半乳糖哌喃糖、α-D-塔羅哌喃糖、α-D-阿洛酮哌喃糖、α-D-果哌喃糖、α-D-山梨哌喃糖、α-D-塔格哌喃糖、α-D-核呋喃糖、α-D-阿拉伯呋喃糖、α-D-木呋喃糖、α-D-來蘇呋喃糖、α-D-阿洛呋喃糖、α-D-阿卓呋喃糖、α-D-葡萄呋喃糖、α-D-甘露呋喃糖、α-D-古洛呋喃糖、α-D-艾杜呋喃糖、α-D-半乳糖呋喃糖、α-D-塔羅呋喃糖、α-D-阿洛酮呋喃糖、α-D-果呋喃糖、α-D-山梨呋喃糖、α-D-塔格呋喃糖、α-D-木酮呋喃糖、α-D-核酮呋喃糖、α-D-蘇呋喃糖、α-D-赤蘚呋喃糖、α-D-葡糖胺、α-D-葡萄哌喃糖醛酸、α-D-鼠李哌喃糖、β-D-核哌喃糖、β-D-阿拉伯哌喃糖、β-D-木哌喃糖、β-D-來蘇哌喃糖、β-D-阿洛哌喃糖、β-D-阿卓哌喃糖、β-D-葡萄哌喃糖、β-D-甘露哌喃糖、β-D-葡萄哌喃糖、β-D-艾杜哌喃糖、β-D-半乳糖哌喃糖、β-D-塔羅哌喃糖、β-D-阿洛酮哌喃糖、β-D-果哌喃糖、β-D-山梨哌喃糖、β-D-塔格哌喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-木呋喃糖、β-D-來蘇呋喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔羅呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-果呋喃糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-蘇呋喃糖、β-D-赤蘚呋喃糖、β-D-鼠李哌喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄哌喃糖醛酸、α-L-核哌喃糖、α-L-阿拉伯哌 喃糖、α-L-木哌喃糖、α-L-來蘇哌喃糖、α-L-阿洛哌喃糖、α-L-阿卓哌喃糖、α-L-葡萄哌喃糖、α-L-甘露哌喃糖、α-L-葡萄哌喃糖、α-L-艾杜哌喃糖、α-L-半乳糖哌喃糖、α-L-塔羅哌喃糖、α-L-阿洛酮哌喃糖、α-L-果哌喃糖、α-L-山梨哌喃糖、α-L-塔格哌喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-木呋喃糖、α-L-來蘇呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔羅呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-果呋喃糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-鼠李哌喃糖α-L-蘇呋喃糖、α-L-赤蘚呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄哌喃糖醛酸、β-L-核哌喃糖、β-L-阿拉伯哌喃糖、β-L-木哌喃糖、β-L-來蘇哌喃糖、β-L-阿洛哌喃糖、β-L-阿卓哌喃糖、β-L-葡萄哌喃糖、β-L-甘露哌喃糖、β-L-葡萄哌喃糖、β-L-艾杜哌喃糖、β-L-半乳糖哌喃糖、β-L-塔羅哌喃糖、β-L-阿洛酮哌喃糖、β-L-果哌喃糖、β-L-山梨哌喃糖、β-L-塔格哌喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-木呋喃糖、β-L-來蘇呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔羅呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-果呋喃糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-蘇呋喃糖、β-L-赤蘚呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄哌喃糖醛酸及β-L-鼠李哌喃糖。
在本發明之另一較佳實施例中，單醣、雙醣或三醣CH分別由一個、兩個或3個由如第【0057】段所提及且如對於A-部分所定義之α-D/L-醣類及β-D/L-醣類中選出的醣類組成。
根據本發明之單醣、雙醣或三醣CH可進一步在特定位置、較佳在不涉及結合於部分A及L之羥基處或在醣部分中之胺基(若存在)處經取代。在本發明之一個較佳實施例中，單醣、雙醣或三醣CH帶有以下取代基之一，較佳為以下取代基之一替代羥基處之氫原子：-CH3、-C2H5、-C3H7、-環C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-Ph、-CH2-Ph、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-環C3H5、-C2H4-O-環C3H5、-C3H6-O-環C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph。
由點線指示連接(connectivity)之部分CH之較佳α-D/L-醣類及β-D/L-醣類為以下殘基：
取代基Q1、Q2、Q3及Q6具有如本文所定義之含義。
在本發明之其他較佳實施例中，本發明醣類-醣脂類結合物之CH部分具有以下連接： 其中A、L、p及CA如本文所揭露來定義。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3或-NH2。
在本發明之更佳實施例中，本發明醣類-醣脂類結合物之CH部分具有如以下較佳式中所示之以下連接： 其中A、L、p及CA如本文所揭露來定義。
CH內之醣苷鍵較佳屬於其中變旋異構碳之羥基官能基分別與另一醣類或CA部分之另一羥基官能基縮合的醣苷鍵族群。兩個醣類之間的醣苷鍵包括一個醣類之變旋異構碳與另一個醣類之非變旋異構碳之間的醣苷鍵。由於變旋異構碳之立體化學，有可能形成α-醣苷鍵或β-醣苷鍵，諸如：
僅當變旋異構碳原子之位次低於變旋異構參照原子(lower locant than the anomeric reference atom)時，希臘字母α及β適用。若情況並非如此，則變旋異構組態用正常R/S-符號描述。
神經醯胺部分CA
CA表示且更佳為 且更佳為 且更佳為
R*及R # 彼此獨立地表示由1個至30個碳原子且最多5個由N、O、S、F、Br及Cl中選出之雜原子組成的直鏈或分支鏈或環狀、經取代或未經取代、飽和或不飽和的碳殘基。
因此，R*及R # 彼此獨立地表示具有1個至30個碳原子之碳殘基，其中所述碳殘基可為直鏈碳鏈或分支鏈碳鏈。碳殘基亦可含有碳環結構或雜環結構。此外，碳殘基可含有諸如N、O、S之雜原子及/或可具有諸如鹵素(如F、Cl及Br)之官能基或含有雜原子N、O及/或S之官能基或諸如雙鍵及三鍵之官能基。
碳殘基或碳鏈可含有一個或多於一個C=C雙鍵及/或一個或多於一個C≡C三鍵。可存在於碳殘基或碳鏈中之碳環結構為例如飽和3員或4員碳環、飽和或不飽和5員碳環、或飽和、不飽和或芳族6員碳環，其可作為取代基存在於碳殘基或碳鏈上或可併入碳殘基或碳鏈中。
可存在於碳殘基或碳鏈中之雜環結構為例如含有一個N或O原子之飽和3員或4員雜環、含有1個、2個、3個或4個N原子或1個或2個S或O原子或1個O或S原子以及1個或2個 N原子之飽和或不飽和5員雜環、或含有1個、2個、3個或4個N原子或1個或2個S或O原子或1個O或S原子以及1個或2個N原子之飽和、不飽和或芳族6員雜環，其可作為取代基存在於碳殘基或碳鏈上或可併入碳殘基或碳鏈中。
術語「具有1個至30個碳原子之碳殘基」是指一個碳原子或具有2個至30個碳原子之鏈，這些碳原子可藉由適合之化學鍵直線排列(直鏈)或以使得自1個碳原子結合兩個或三個個別碳原子(分支鏈)且視情況在與分支鏈碳原子不同之方向上進行之次序排列。此外，碳原子之排列亦可形成環形狀(環狀)。同樣，形成碳殘基之碳原子之任何上述排列可包含一個或多於一個雙鍵或三鍵(不飽和)。在碳原子之鏈不包含任何雙鍵或三鍵之情況下，碳殘基視為飽和。視情況而定，「具有1個至30個碳原子之碳殘基」可進一步經取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中之1個至5個取代。然而，本領域的技術人員清楚，術語「可經取代」是指氫原子各由取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中之一者置換。在具有1個至30個碳原子之碳殘基不含有任何額外取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5之情況下，殘基視為未經取代。
更佳地，R*及R # 彼此獨立地表示直鏈或分支鏈C1-C30烷基殘基、直鏈或分支鏈C2-C30烯基殘基、直鏈或分支鏈C2-C30炔基殘基、C3-C10碳環烷基殘基、C4-C30烷基環烷基、C4-C30烷基雜環烷基殘基、或經取代之C1-C30碳殘基，其含有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中之1個至5個。
取代基Z1、Z2、Z3、Z4以及Z5彼此獨立地表示-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、 -OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-環C3H5、-C2H4-O-環C3H5、-C3H6-O-環C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-環C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-OCF3、-CH2-OCF3、-C2H4-OCF3、-C3H6-OCF3、-OC2F5、-CH2-OC2F5、-C2H4-OC2F5、-C3H6-OC2F5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br。
術語「直鏈或分支鏈C1-C30烷基殘基」是指經由碳原子 鍵聯且由總共1個至30個碳原子(包含分支鏈之碳原子)組成之殘基。相同定義相應地適用於術語「直鏈C20-C30烷基殘基」、「直鏈C1-C10烷基殘基」及「直鏈C10-C19烷基殘基」。
術語「直鏈或分支鏈C2-C30烯基殘基」是指經由碳原子鍵聯且由總共2個至30個碳原子(包含分支鏈之碳原子)組成且具有至少一個但不多於15個雙鍵之殘基。若是分支鏈，則最長碳鏈為主鏈，而側鏈為分支鏈。1個至15個C=C雙鍵可存在於主鏈及/或側鏈中。
術語「直鏈或分支鏈C2-C30炔基殘基」是指經由碳原子鍵聯且由總共2個至30個碳原子(包含分支鏈之碳原子)組成且具有至少一個但不多於15個三鍵且較佳具有1個、2個或3個三鍵之殘基。若是分支鏈，則最長碳鏈為主鏈，而側鏈為分支鏈。1個至15個C≡C三鍵可存在於主鏈及/或側鏈中。
術語「C3-C10碳環烷基殘基」是指經由環碳原子鍵聯且含有至少一個碳環且由總共3個至10個碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基之碳原子)組成之殘基。C3-C10碳環烷基殘基中之碳環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且可為芳族的。若碳環為雙環之一部分或連接於另一環，則兩個碳環皆可為飽和或不飽和的且可為芳族的，或一個環為飽和的且另一個環為部分或完全不飽和的。
較佳C3-C10碳環烷基殘基(其亦稱為取代基M1)之實例如下：
術語「C4-C30烷基環烷基」是指經由不為碳環之一部分的碳原子鍵聯且含有至少一個碳環且由總共4個至30個碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基之碳原子)組成之殘基。C4-C30碳環烷基殘基中之碳環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且可為芳族的。若碳環為雙環之一部分或連接於另一環，則兩個碳環皆可為飽和或不飽和的且可為芳族的，或一個環為飽和的且另一個環為部分或完全不飽和的。
術語「C4-C30烷基雜環烷基殘基」是指經由不為雜環之 一部分的碳原子鍵聯且含有至少一個雜環且由總共4個至30個碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基之碳原子)組成之殘基。C4-C30烷基雜環烷基殘基中之雜環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且可為芳族的。1個或2個氧原子可連接於雜環，由此形成一個或兩個羰基。若雜環為雙環之一部分或連接於可為碳環或雜環之另一環，則兩個環皆可為飽和或不飽和的且可為芳族的，或一個環為飽和的且另一個環為部分或完全不飽和的且可為芳族的。雜環含有1個或2個O原子、1個或2個S原子、1個、2個、3個或4個N原子、1個O以及1個或2個N原子、或1個S以及1個或2個N原子。所述C4-C30烷基雜環烷基殘基之實例為：
術語「含有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中之1個至5個的飽和C1-C30碳殘基」是指經由碳原子鍵聯且由總共1個至30個碳原子(包含諸如烷基、烯基、炔基、Z1、Z2、Z3、Z4及/或Z5取代基之任何取代基之碳原子)之殘基。所述殘基帶有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中之1個至5個且可為直鏈或分支鏈及飽和或不飽和的。因此，除至少一個取代基Z1外，殘基可含有一個或多於一個C=C雙鍵及/或一個或多於一個C≡C三鍵。此外，經取代之C1-C30碳殘基可含有位於碳鏈中或連接於碳鏈之1個至10個雜原子N、O、S。一個或多於一個氧原子可連接於碳鏈，由此形成一個或多於一個羰基。若是分支鏈，則最長鏈為主鏈，而側鏈為分 支鏈。羰基官能基、雙鍵、三鍵以及取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5可存在於主鏈中或主鏈上以及側鏈中或側鏈上。
所述經取代之C1-C30碳殘基之實例為：
在本發明之一個較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此獨立地表示：-CH3、-(CH2)r-CH3、-CH(OH)-(CH2)s-CH3、-CH=CH-CH3、-CH=CH-(CH2)t-CH3、-CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3、-(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3、-(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3、-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)qCH3，其中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、q為1至26之整數，其限制條件為：(a+b)27；(c+d+e)25；(f+g+h+i)23；(j+k+l+o+q)21；且其中為r為1至29之整數，s為1至28之整數，t為1至27之整數，v為1至26之整數，且w為1至25之整數；且此外，-(CH=CH-CH2)q-CH3、-(CH2-CH=CH)q-CH3、-(CH=CH)A-CH3，其中q為1至9之整數，A為1至14之整數；且此外，-(CH=CH-CH2)B-(CH2)C-CH3、-(CH2-CH=CH)B-(CH2)C-CH3、 -(CH=CH)D-(CH2)E-CH3、-(CH2)E-(CH=CH)D-CH3、-(CH2)F-(CH=CH)G-(CH2)H-CH3、-(CH2)J-(CH=CH-CH2)K-(CH2)N-CH3、-(CH2)P-(CH=CH)Q-(CH2)R-(CH=CH)S-(CH2)T-CH3、-(CH2)U-(CH=CH-CH2)V-(CH2)W-(CH=CH-CH2)X-(CH2)Y-CHZ，其中B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y以及Z彼此獨立地表示介於1與26之間的整數，其限制條件為上述殘基之碳原子總數不超過30。
在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此獨立地表示：乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、順-9-十四碳烯基、順-9-十六碳烯基、順-6-十八碳烯基、順-9-十八碳烯基、順-11-十八碳烯基、順-9-二十碳烯基、順-11-二十碳烯基、順-13-二十二碳烯基、順-15-二十四碳烯基、反-9-十八碳烯基、反-11-十八碳烯基、反-3-十六碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、9c,11t,13t-桐醯基(eleostearyl)、8t,10t,12c-卡蘭德基(calendyl)、9c,11t,13c-梓基(catalpyl)、順-9十四碳烯基、順-9-十六碳烯基、順-6-十八碳烯基、順-9-十八碳烯基、順-11-十八碳烯基、順-9-二十碳烯基、順-11-二十碳烯基、順-13- 二十二碳烯基、順-15-二十四碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、1,2-二硫雜環戊烷-3-戊烷基、6,8-二硫雜環己烷辛烷基、二十二碳十七烷基、桐醯基、卡蘭德基(calendyl)、梓基(catalpyl)、紫山醇基(taxoleyl)、皮諾斂基(pinolenyl)、二十碳三烯基(sciadonyl)、視黃基、14-甲基十五烷基、姥鮫烷基、植烷基、11,12-亞甲基十八烷基、9,10-亞甲基十六烷基、9,10-環氧基硬脂醯基、9,10-環氧基十八碳-12-烯基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、9-十八碳炔基、6-十八碳烯-9-炔基、t10-十七碳烯-8-炔基、9-十八碳烯-12-炔基、t7,t11-十八碳二烯-9-炔基、t8,t10-十八碳二烯-12-炔基、5,8,11,14-二十二碳四炔基、2-羥基二十四烷基、2-羥基-15-二十四碳烯基、12-羥基-9-十八碳烯基或14-羥基-11-二十碳烯基。殘基R*及R # 較佳選自由以下所組成的族群：4,7,9,11,13,16,19-二十二碳十七烷基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、異棕櫚醯基、9,10-亞甲基十六烷基、科羅耐瑞基(coronaryl)、(R,S)-硫辛醯基、6,8-雙(甲基硫烷基)-辛烷基、4,6-雙(甲基硫烷基)-己基、2,4-雙(甲基硫烷基)-丁基、1,2-二硫雜環戊烷基、腦苷脂基、羥基神經苷脂基、蓖麻毒素基、勒斯奎基(lesqueryl)、巴西醯基、賽配思機(thapsyl)、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、順-9-十四碳烯基、順-9-十六碳烯基、順-6-十八碳烯基、 順-9-十八碳烯基、順-11-十八碳烯基、順-9-二十碳烯基、順-11-二十碳烯基、順-13-二十二碳烯基、順-15-二十四碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、1,2-二硫雜環戊烷-3-戊烷基、6,8-二硫雜環己烷辛烷基、二十二碳十七烷基、桐醯基、calendyl、catalpyl、taxoleyl、pinolenyl、sciadonyl、視黃基、14-甲基十五烷基、姥鮫烷基、植烷基、11,12-亞甲基十八烷基、9,10-亞甲基十六烷基、9,10-環氧基硬脂醯基、9,10-環氧基十八碳-12-烯基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、9-十八碳炔基、6-十八碳烯-9-炔基、t10-十七碳烯-8-炔基、9-十八碳烯-12-炔基、t7,t11-十八碳二烯-9-炔基、t8,t10-十八碳二烯-12-炔基、5,8,11,14-二十二碳四炔基、2-羥基二十四烷基、2-羥基-15-二十四碳烯基、12-羥基-9-十八碳烯基以及14-羥基-11-二十碳烯基。
在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此獨立地經苯環、較佳為未經取代之苯環取代。此外，較佳的是，所述苯環位於殘基R*及R # 之相對端，在所述相對端位置處，殘基R*及R # 鍵結於部分CA之其餘部分。
同樣，在本發明之一個較佳實施例中，殘基R*及R # 相同，較佳為直鏈烷基殘基，且更佳為直鏈C10-C30烷基殘基，且最佳為直鏈-C14H29。
在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此不同且表示不同直鏈烷基殘基，較佳地，殘基R*表示直鏈C20-C30烷基殘基且殘基R # 表示直鏈C10-C19烷基殘基，且更佳地，R*表示直鏈-C25H51殘基且殘基R # 表示直鏈-C14H29殘基。
在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此不同且表示不同直鏈烷基殘基，較佳地，殘基R*表示直鏈C1-C10烷基殘基且殘基R # 表示直鏈C10-C19烷基殘基，且更佳地，R*表示直鏈-C4H9殘基且殘基R # 表示直鏈-C14H29殘基。
然而，在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此不同且表示不同直鏈烷基殘基，其中殘基R*進一步經苯環取代，較佳地，殘基R*表示經苯基取代之直鏈C1-C10烷基殘基且殘基R # 表示直鏈C10-C19烷基殘基，且更佳地，R#表示直鏈-C6H12-Ph殘基且殘基R # 表示直鏈-C14H29殘基。
在本發明之另一較佳實施例中，殘基R*及R # 彼此不同且表示不同直鏈烷基殘基，較佳地，殘基R*表示直鏈C20-C30烷基殘基且殘基R # 表示直鏈C1-C100烷基殘基，且更佳地，R*表示直鏈-C25H51殘基且殘基R # 表示直鏈-C5H11殘基。
通式(I)之以下式(II、III、IV以及V)為較佳： 其中A、L、R*、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
此外，通式(I)之以下式(VI、VII、VIII、IX)為較佳： 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
在本發明之一個具體的較佳實施例中，通式(I)之以下子式(IIb、IIIb、IVb以及Vb)為較佳： 其中A、L、R*、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2，G表示-NH-、-O-、-S-。
此外，通式(I)之以下子式(VIb、VIIb、VIIIb、IXb)為較佳： 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2，G表示-NH-、-O-、-S-。
此外，通用結構(I)之以下子結構(X、XI、XII、XIII)為較佳： 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
此外，通用結構(I)之以下子結構(XIV、XV、XVI、XVII)為較佳： (XV) 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
此外，通用結構(I)之以下子結構(XVIII、XIX、XX)為較佳： 其中A、L以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
在本發明之一個具體的較佳實施例中，通用結構(I)之以下子結構(XVIIIb、XIXb、XXb)為較佳： (XXb) 其中A、L以及p具有如本文所定義之含義。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 彼此獨立地表示：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2，G表示-NH-、-O-、-S-。
此外，通用結構(I)之以下子結構(XXI、XXII、XXIII、XXIV)為較佳： (XXIV) 其中A、L以及p具有如本文所定義之含義。
尤其較佳為通式(I)之子式(XXV)、子式(XXVI)以及子式(XXVII)的化合物： 其中A、L 1 以及p具有如本文所定義之含義。
然而，在本發明之另一較佳實施例中，本發明之化合物是指以下子式。
通式(I)之以下子式(IIc、IIIc、IVc以及Vc)為較佳： 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
Q 1 、Q 2 、Q 3 彼此獨立地表示：-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、-SO2-C3H7、-COCH3。
此外，通式(I)之以下子式(VI、VII、VIII、IX)為較佳： 其中A、L、R * 、R # 以及p具有如本文所定義之含義。
Q 1 、Q 2 、Q 3 、Q 4 、Q 5 、Q 6 、Q 7 、Q 8 、Q 9 彼此獨立地表示：-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、-SO2-C3H7、-COCH3。
本發明之所有實施例均包括上述化合物以及其醫藥學 上可接受之鹽的對映異構體、立體異構形式、對映異構體之混合物、變旋異構體、去氧形式、非對映異構體、非對映異構體之混合物、前藥、互變異構體、水合物、溶合物以及外消旋體。
表述前藥被定義為藥理學物質、藥物，其以失活或活性顯著較小形式投與。一旦投與，前藥在身體內活體內代謝為活性化合物。
表述互變異構體被定義為有機化合物，其可藉由稱為互變異構化之化學反應互換。互變異構化可較佳由鹼或酸或其他適合之化合物催化。
自病原體萃取及分離醣類抗原可藉由各種方法實現(微生物學評論，第42卷，第1期，84-113,1978(MICROBIOLOGICAL REVIEWS,Vo.42,Nr.1,84-113,1978)；免疫學方法雜誌第44卷，第3期，249-270,1981(JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS Vo.44,Nr.3,249-270,1981))。一種常見方法描述如下：分離及純化通常涉及細胞壁或細胞之鹼性萃取，首先用有機溶劑脫脂，隨後用有機溶劑沈澱。用離子交換層析達成進一步純化。
使用蛋白水解酶移除殘餘肽或蛋白質組分，隨後進行親和層析作為最後純化步驟。
合成醣類抗原之合成可藉由各種方法實現(自然．評論．藥物發現4,751-763,2005年9月(Nature Reviews Drug Discovery 4,751-763,September 2005))。自動固相方法描述如下：已自由寡肽及寡核苷酸組裝得到之見解發展出自動固 相寡醣合成。將第一構建嵌段(building block)添加至具有含有游離羥基之容易裂解連接子的聚苯乙烯樹脂中。活化劑誘導涉及醣基磷酸酯及醣基三氯乙醯亞胺酯構建嵌段之偶合。不同於寡核苷酸及肽偶合，醣苷鍵形成主要在低溫下進行且需要可冷卻之反應腔室。將過量構建嵌段(亦即5-10倍莫耳過量，有時施用兩次)添加至腔室中用於各偶合。
洗滌及過濾，移除任何副產物或殘餘試劑，隨後選擇性移除臨時保護基，準備下一羥基用於後續偶合。當使用吸收紫外線輻射之臨時保護基(諸如9-茀基甲氧羰基(Fmoc))時，在移除保護基後，可藉由光譜量測讀數評估偶合效率。最初，此偶合-脫除保護基循環是使用轉化肽合成器自動進行的。
完成寡醣序列(sequence)後，自固體載體裂解完全經保護產物。全面脫除保護基後，純化寡醣且檢驗其結構。已使用自動寡醣合成器組裝一系列逐漸複雜的寡醣，1天或小於1天內組裝一種。此不亞於使用溶液相方法所花之數週至數個月。
本發明之另一態樣包括合成通式(I)化合物A[L--CH--CA] p (I)。
在一個實施例中，本發明之化合物的合成進行如下：L+CH → L-CH
L-CH+CA → L-CH-CA
L-CH-CA+A → A[L--CH--CA] p 。
具體而言，在本發明之一特定較佳實施例中，在用適當保護基(PG)保護後，使CH部分與連接子分子L反應。其中， PG可為相同PG或亦可為不同PG，諸如PG'及PG"，此視CH部分上之羥基而定。
在本發明之一個較佳實施例中，保護基PG'及PG"各自不同。在另一較佳實施例中，保護基PG'及PG"相同。
如本文中所使用，保護基較佳適用於二級醇。在一個實施例中，使用矽烷基保護基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS或TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。在另一較佳實施例中，使用碳醚保護基，諸如甲基、正丁基、第三丁基、對甲氧基苯甲基、甲氧基-甲基、三苯甲基、乙烯基、烯丙基、苯甲氧基甲基、乙醯基、特戊醯基、2-三氯-1-亞胺基乙醯基、2-三氯-1-N-苯基亞胺基乙醯基及四氫哌喃基。在本發明之另一較佳實施例中，在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中之一者中對於PG'使用至少一個矽烷基以及對於PG"使用至少一個碳醚。在本發明之另一較佳實施例中，在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中，對於保護基PG'及PG"使用兩個不同碳醚保護基，較佳地對於PG"使用至少一個苯甲基以及對於PG'使用至少一個烯丙基，更佳地在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中之3、4及5位置每一者中對於PG"使用三個苯甲基以及在分子(XXIX)及分子(XXX)中之2位置中對於PG'使用一個烯丙基。
因此，在一特定較佳實施例中，反應順序進行如下：
其中L、PG'及PG"如本文所定義。
隨後在此實施例中，在至少一個反應步驟中，較佳在兩個反應步驟中，用適於分子CA之前驅物(XXXI)使L-CH分子(XXX)轉化為中間物L-CH-CA：
其中A、L、PG'、PG"、R*以及R#如本文所定義。
在此特定實施例之下一反應順序中，接著使中間物(XXXII)脫除保護基PG"為中間物(XXXIII)且與任何適合之抗原A反應，得到化合物(X)，其為本發明通式(I)化合物之一個代表：
其中A、L、PG"、R*以及R#如本文所定義。
在通式(I)A[L--CH--CA]p之化合物的合成中，及尤其如上文所示在通式(X)化合物之合成中，較佳地經由來源於二醇(diol/glycol)化合物之前驅物引入連接子分子L。對於連接子L較佳為不對稱前驅物分子，其在一側具有諸如鹵化物或經活化羥基之親核基團且在另一側具有可轉化為胺基(諸如疊氮基、經保護胺基或腈)之官能基。在本發明之一個更佳實施例中，用於連接子L之前驅物分子在一側具有含離去基(諸如甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯或甲磺酸酯)之經活化醇官能基且在另一側較佳具有經保護胺基或疊氮基。在本發明之一尤其較佳實施例中，用於連接子L之前驅物分子具有通式(XXXV)，其一般可由通式(XXXVI)之二醇(diol/glycol)化合物合成HO-L-OH (XXXVI)。
同樣，較佳為如下連接子，其為具有2個至30個碳原子及0個至6個由-O-、-S-及-N(RN)-之族群中選出的雜原子及/或具有一個或多於一個芳族及/或碳環及/或雜環系統之直鏈或分支 鏈碳鏈，其中所述連接子經由碳原子鍵結於糖類部分(CH)之氧原子、較佳鍵結於糖類部分之C6碳原子處的氧原子以及直接或經由碳原子間接鍵結於抗原。此碳鏈較佳經由碳鏈之亞甲基鍵結於氧及較佳糖類部分之C6-氧。此外，此碳鏈較佳經由碳鏈之亞甲基或羰基鍵結於抗原(A)之雜原子且較佳氮原子以及更佳鍵結於抗原之胺基的氮原子。如本文中所使用，「直接鍵結」意謂碳鏈連接於抗原之官能基、較佳為抗原之胺基，而術語「間接鍵結」是指碳鏈連接於抗原所連接之間隔基(spacer)以使得碳鏈連接於抗原所連接之所述間隔基。因此，將所述間隔基分別插入連接子或碳鏈與抗原之間且可例如由裂解酸酐或丁二醯亞胺而產生。較佳地，碳鏈具有2個至25個、更佳2個至20個、更佳2個至15個或2個至12個碳原子。亦較佳地，碳鏈具有最多4個氧原子且更佳1個、2個或3個氧原子及/或最多4個硫原子、較佳1個或2個硫原子。此外，一個或兩個經取代或未經取代之伸苯基環可存在於碳鏈中。
在以上所有描述之實施例中，殘基-RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-環C3H5、-C2H4-O-環C3H5、-C3H6-O-環C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、 -CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-環C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2。
在本發明之另一實施例中，可改變本發明化合物之各別部分的連接次序。
在本發明之另一特定實施例中，首先經由適合之化學反應連接部分CH及CA，得到中間物CH-CA，且隨後添加連接子分子L，得到中間物L-CH-CA，接著進一步反應，得到本發明之通式(I)化合物。
在本發明之另一實施例中，用連接子分子L修飾抗原A，得到中間物[L-]qA。接著可進一步使中間物[L-]qA與中間物CA-CH反應，得到本發明之通式(I)化合物。
L+A → [L-] q A
CH+CA → CH-CA
[L-] q A+CH-CA → A[L--CH--CA] p
所有反應方法均可經修改以使用或得到各別之較佳子式(II)至(XXVII)化合物。
因為，根據反應順序L+CH → L-CH
L-CH+CA → L-CH-CA
L-CH-CA+A → A[L--CH--CA] p
可使用如子式(II)至子式(V)中所例示具有不同連接之CH部分。類似地，鑒於如子式(XIV)至子式(XVII)中所例示之立體化學態樣，為如子式(VI)至子式(XIII)中所例示之單醣、雙醣或三醣之CH部分適於以上反應順序。此外，合成方法亦適於應用於如子式(XVIII)至子式(XXIV)中所例示之特定神經醯胺部分，其亦適用於如子式(XXV)及子式(XXVII)所例示之特定連接子分子。
因此，反應順序L+CH → L-CH
L-CH+CA → L-CH-CA
L-CH-CA+A → A[L--CH--CA] p
亦適於藉由選擇各別部分L、CH及CA合成中間物(II)至(XXVII)。
在本發明之另一較佳實施例中，首先將醣類部分與神經醯胺連接在一起，隨後引入連接子分子。因此，反應結果亦可如下：CH+CA → CH-CA
CH-CA+L → L-CH-CA
L-CH-CA+A → A[L--CH--CA] p 。
本發明亦包括根據通式(I)之化合物的醫藥學上可接 受之鹽，根據通式(I)之化合物的所有立體異構形式以及其溶合物、尤其水合物或前藥。
在本發明化合物帶有鹼性取代基及/或酸性取代基之情況下，其可與有機酸或無機酸或有機鹼或無機鹼形成鹽。適於所述酸加成鹽形成之酸的實例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、對胺基水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、磺酸、膦酸、過氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對胺基苯甲酸、對羥基苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、亞硝酸、羥基乙烷磺酸、伸乙基磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、對胺基苯磺酸(sulfanilic acid)、樟腦磺酸、瓷酸(china acid)、杏仁酸、鄰甲基杏仁酸、氫-苯磺酸、苦味酸、己二酸、d-鄰甲苯基酒石酸、丙醇二酸、鄰甲苯酸、間甲苯酸、對甲苯酸、萘胺磺酸以及本領域的技術人員所熟知之其他礦物酸或羧酸。以習知方式藉由使游離鹼形式與足量之所需酸接觸而產生鹽來製備這些鹽。
適合無機鹼或有機鹼之實例為例如NaOH、KOH、NH4OH、氫氧化四烷基銨、離胺酸或精胺酸及類似物。可以習知方式使用本領域中熟知之方法製備鹽，例如藉由用由上文所提及之族群中選出之酸溶液處理通式(I)化合物之溶液。
一些本發明之化合物可自諸如水性及有機溶劑結晶或再結晶。在所述情況下，可形成溶合物。本發明在其範疇內包含化學計量溶合物，包含水合物以及含有可變量之水的化合物，其可藉由諸如凍乾之過程產生。
若存在具有至少一個不對稱中心之取代基，某些通式(I)化合物可以光學異構體之形式存在，例如非對映異構體及呈所有比率之異構體混合物，例如外消旋混合物。本發明包含所有所述形式，尤其為純異構形式。不同異構形式可藉由習知方法彼此分離或解析，或任何特定異構體可藉由習知合成方法或藉由立體特異性或不對稱合成來獲得。當根據通式(I)之化合物含有烯烴部分時，所述烯烴可以順式或反式異構體或其混合物形式呈現。當以實質上不含其他異構體之情況提供本發明之化合物的異構形式時，其將較佳含有小於5% w/w、更佳小於2% w/w且尤其小於1% w/w之其他異構體。
本發明之另一態樣是關於本發明醣類-醣脂類結合性衍生物作為藥物、亦即作為適用於藥物中之醫藥活性劑的用途。
令人驚訝地發現，本發明之新穎醣類-醣脂類結合物亦適於在動物中產生免疫反應且適於針對因由細菌、病毒、孢子蟲類、寄生蟲或真菌之族群中選出的病原體引起之傳染性疾病之疫苗接種。此外，若醣抗原對於癌細胞具有特異性，則新穎醣類-醣脂類結合物適於治療及預防癌症。
分離之醣類抗原與合成醣類抗原皆適於形成所述結合物。此外，發現用本發明之新穎醣類-醣脂類結合物處理動物導致形成免疫球蛋白IgG-同型，此證明了在活生物體內產生記憶B細胞。記憶B細胞之存在證明免疫記憶。因此，已顯示本發明之醣類-醣脂類結合物能夠誘導動物中針對病原體之長期保護。此外，所述疫苗接種不依賴於其他佐劑，不需要任何蛋白質-載劑以及冷藏疫苗。
因此，根據通式(I-XXVII)之化合物適於用作適用於藥物中之醫藥活性劑、尤其用於針對傳染性疾病之疫苗接種。
可由根據本發明之化合物提供疫苗的傳染性疾病是由細菌性、孢子蟲類性、寄生性、真菌性或病毒性傳染性疾病之族群中選出。
可由根據本發明之化合物提供疫苗的細菌性傳染性疾病是因由包括下述者之族群中選出的病原體引起：酒色著色菌(Allochromatium vinosum)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)、芽孢梭菌屬(Clostridium spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、大腸桿菌(Escherichia coli)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis.)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、單核細胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、卡他莫拉菌(Moraxella catharralis)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)、志賀氏菌屬(Shigella spp.)、嗜麥芽窄養單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphyloccocus epidermidis)、肺炎鏈球 菌(Streptococcus pneunmoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、鼠疫耶爾森菌(Yersina pestis)以及小腸結腸炎耶爾森菌(Yersina enterocolitica)。
可由根據本發明之化合物提供疫苗的寄生性傳染性疾病是因由包括下述者之族群中選出的病原體引起：巴貝蟲屬(Babesia)、腸袋蟲屬(Balantidium)、貝諾蟲屬(Besnoitia)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、球蟲目(Coccidia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium)、胞簇蟲屬(Cytauxzoon)、環孢子蟲屬(Cyclospora)、雙核阿米巴屬(Dientamoeba)、艾美爾球蟲屬(Eimeria)、內阿米巴屬(Entamoeba)、腸胞蟲屬(Enterocytozoon)、腦炎微孢子蟲(Enzephalitozoon)、附紅血球體屬(Eperythrozoon)、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、哈芒球蟲屬(Hammondia)、同形球蟲屬(Isospora)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、小孢子蟲目(Microsporidia)、納氏蟲屬(Naegleria)、瘧原蟲屬(Plasmodium)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、諾氏瘧原蟲(Plasmodium knowlesi)、肺孢子蟲屬(Pneumocystis)、血吸蟲屬(Schistosoma)、肉孢子蟲屬(Sarcocystis)、泰勒原蟲屬(Theileria)、毛線蟲屬(Trichinella)、弓型屬(Toxoplasma)、毛滴蟲屬(Trichomonas)、錐蟲屬(Trypanosoma)、鉤藤屬(Unicaria)、多節絛蟲綱(Cestoda)、複孔絛蟲屬(Dipylidium)、龍線屬(Dranunculus)、棘球絛蟲屬(Echinococcus)、片吸蟲屬(Fasciola)、 薑片蟲屬(Fasciolopsis)、帶絛蟲屬(Taenia)、鉤口屬(Ancylostoma)、蛔蟲屬(Ascaris)、布魯格絲蟲屬(Brugia)、蟯蟲屬(Enterobius)、羅阿絲蟲(Loa loa)、曼森線蟲屬(Mansonella)、板口線蟲屬(Necator)、盤尾絲蟲屬(Oncocerca)、類圓蟲屬(Strongyloides)、圓蟲屬(Strongylus)、蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)或吳策線蟲屬(Wucheria)。
可由根據本發明之化合物提供疫苗的真菌性傳染性疾病是因由包括下述者之族群中選出的病原體引起：鬚瘡髮蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、趾間髮癬菌(Trichophyton interdigitale)、舒萊尼氏髮癬菌(T.schönleinii)、疣狀髮癬菌(T.verrucosum)、紫色髮癬菌(T.violaceum)、匐行疹髮癬菌(T.tonsurans)、髮癬菌屬(Trichophyton spp.)、犬小孢子菌(M.canis)、白色念珠菌(Candida albicans)、季也蒙念珠菌(C.guillermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、念珠菌屬(Candida spp.)、小孢子菌屬(Microsporum spp.)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奧杜尼小孢子菌(Microsporum audonii)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)、鐵銹色小孢子菌(M.ferrugineum)、白吉利毛孢子菌(Trichosporum beigelii)、英肯毛孢子菌(Trichosporum inkiin)、黑麯黴(Aspergillus niger)、交鏈孢菌屬(Alternaria)、枝頂孢屬(Acremonium)、鐮孢菌屬(Fusarium)或帚黴屬(Scopulariopsis)。
可由根據本發明之化合物提供疫苗的病毒性傳染性疾病是因由包括下述者之族群中選出的病原體引起：腺病毒(Adenoviruses)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr-virus)、黃病毒(Flavivirus)、FSME-病毒、流感病毒、漢坦病毒(Hanta-virus)、人類免疫缺陷病毒(「HIV」)、疱疹單純型病毒(「HSV」，1型或2型)、人類疱疹病毒6(HHV-6)、人類乳頭狀瘤病毒(「HPV」，16型或18型)、人類細胞巨大病毒(「HCMV」)、人類B型或C型肝炎病毒(「HBV」，B型；「HCV」，C型)、拉沙病毒(Lassavirus)、狂犬病病毒(Lyssavirus)(EBL 1或EBL 2)、馬爾堡病毒(Marburgvirus)、諾羅病毒(Norovirus)、小病毒(Parvovirus)B19、瘟病毒(Pestvirus)、脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、輪狀病毒(Rotaviruses)、SARS相關冠狀病毒(SARS-assciated Coronavirus)、水痘-帶狀疱疹病毒(Varicella-Zoster virus)。
在新穎醣類-醣脂類結合物適合之癌症中，已關注膀胱癌、乳癌、結腸及直腸癌、子宮內膜癌、腎(腎細胞)癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma)、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌。
在傳染性疾病中，已關注流行性感冒桿菌及肺炎鏈球菌。
因此，本發明之另一態樣是有關醫藥組成物，其包括至少一種本發明之化合物作為活性成分，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。本發明之醫藥組成物可以已知方法以適合之劑量於習知固體或液體載劑或稀釋劑中製備。較佳 製備適合於經口施用。這些投藥形式包含例如丸劑、錠劑、膜錠劑、包衣錠劑、膠囊、粉末及沈積物(deposit)。
此外，本發明亦包含用於非經腸施用之醫藥製劑，包含真皮、皮膚內(intradermal)、胃內、皮內(intracutan)、血管內、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內、陰道內、頰內、經皮、直腸、皮下、舌下、局部或經皮施用，所述製劑除典型媒劑及/或稀釋劑外還含有至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
含有至少一種根據本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的根據本發明之醫藥組成物通常將與對於所欲投藥形式適合之載劑物質一起投與，亦即以錠劑、膠囊(固體填充、半固體填充或液體填充)、構成用粉末、擠出物、沈積物、凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及類似形式之形式用於經口投藥，且與習知醫藥實踐一致。舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物組分可與任何口服無毒醫藥學上可接受之載劑、較佳與如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液體填充膠囊)及類似物之惰性載劑組合。此外，適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑以及著色劑亦可併入錠劑或膠囊中。粉末及錠劑可含有約5重量%至約95重量%苯并噻吩-1,1-二氧化物衍生之化合物及/或各別醫藥活性鹽作為活性成分。
適合之黏合劑包含澱粉、明膠、天然醣類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇以及蠟。在適合之潤滑劑中可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸 鈉、氯化鈉及類似物。適合之崩解劑包含澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及類似物。適當時亦可包含甜味劑及調味劑以及防腐劑。下文更詳細地討論崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等。
此外，本發明之醫藥組成物可以持續釋放形式調配以提供任一種或大於一種組分或活性成分之速率控制釋放以使治療效果(例如抗組織胺活性及類似活性)最佳。適於持續釋放之劑型包含具有改變崩解速率之層的錠劑或浸有活性組分且具有錠劑形式形狀之控制釋放聚合基質或含有所述經浸漬或囊封之多孔聚合基質的膠囊。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液以及乳液。舉例而言，可提及用於非經腸注射液之水或水/丙二醇溶液或用於口服溶液、懸浮液以及乳液之甜味劑及遮光劑添加。液體形式製劑亦可包含用於鼻內投藥之溶液。適於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及粉末形式之固體，其可與諸如惰性壓縮氣體(例如氮氣)之醫藥學上可接受之載劑組合存在。關於製備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯(如可可脂)之混合物的低熔點脂肪或蠟，接著將活性成分均質分散於其中，例如藉由攪拌來進行。接著將熔融均質混合物傾倒於具有適宜大小之模具中，使其冷卻，從而凝固。
亦包含意欲在使用之前不久轉化為液體形式製劑用於經口或非經腸投藥之固體形式製劑。所述液體形式包含溶液、懸浮液以及乳液。
根據本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組成物可具有乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式且出於此目的可包含於如本領域中已知之基質或儲集型經皮貼片中。
如本文中所敍述，術語膠囊是指例如由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉製成以用於保存或容納包括活性成分之組成物的特定容器或外殼。具有硬殼之膠囊通常由來自骨骼或豬皮之相對高凝膠強度明膠的摻合物製成。膠囊本身可含有少量染料、塗修劑(opaquing agent)、增塑劑及/或防腐劑。在錠劑情況下，瞭解包括活性成分及適合之稀釋劑的壓縮或模製固體劑型。所述錠劑可藉由壓縮混合物或藉由濕式粒化、乾式粒化或藉由本領域的技術人員所熟知之壓實(compaction)所獲得之粒化來製備。
口服凝膠是指分散或溶解於親水性半固體基質中之活性成分。構成用粉末是指可例如懸浮於水或果汁中之含有活性成分及適合稀釋劑的粉末摻合物。
適合之稀釋劑為通常組成組成物或劑型之主要部分的物質。適合之稀釋劑包含醣類，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇以及山梨糖醇；來源於小麥、玉米、稻穀以及馬鈴薯之澱粉；以及諸如微晶纖維素之纖維素。組成物中稀釋劑之量可在總組成物之約5重量%至約95重量%、較佳約25重量%至約75重量%以及更佳約30重量%至約60重量%之範圍內。
術語崩解劑是指添加至組成物中以幫助分裂(崩解)並釋放藥劑之醫藥活性成分的物質。適合之崩解劑包含澱粉、「冷水溶性」改質澱粉，諸如羧甲基澱粉鈉；天然及合成樹膠，諸如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠以及瓊脂；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素以及交聯微晶纖維素，諸如交聯羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽，海藻酸及海藻酸鈉；黏土，諸如膨潤土；以及起泡混合物。組成物中崩解劑之量可在 組成物之約2重量%至約20重量%、更佳為約5重量%至約10重量%之範圍內。
黏合劑是將粉末粒子黏合或「膠合」在一起且藉由形成顆粒使其黏結，因此充當調配物中之「黏著劑」的物質。黏合劑增加稀釋劑或膨化劑中已存在之黏結強度。適合之黏合劑包含醣類，諸如蔗糖；來源於小麥玉米稻穀以及馬鈴薯之澱粉；天然樹膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物，諸如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣；纖維素物質，諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；以及無機化合物，諸如矽酸鎂鋁。組成物中黏合劑之量可在組成物之約2重量%至約20重量%、較佳約3重量%至約10重量%以及更佳約3重量%至約6重量%之範圍內。
潤滑劑是指添加至劑型中以在壓縮以藉由減少摩擦力或磨損自模具或模釋放後能夠形成錠劑顆粒等之一類物質。適合之潤滑劑包含金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；以及其他水溶性潤滑劑，諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇以及D,L-白胺酸。潤滑劑通常在壓縮前在最後一步添加，因為其必須存在於顆粒表面。組成物中潤滑劑之量可在組成物之約0.2重量%至約5重量%、較佳約0.5重量%至約2重量%以及更佳組成物之約0.3重量%至約1.5重量%之範圍內。
助流劑是防止醫藥組成物之組分結塊且改善粒狀物之流動特徵以使得流動平滑並均勻之物質。適合之助流劑包含二氧化矽及滑石粉。組成物中助流劑之量可在最終組成物之約0.1重量 %至約5重量%、較佳約0.5重量%至約2重量%之範圍內。
著色劑是向組成物或劑型提供顏色之賦形劑。所述賦形劑可包含吸附於適合吸附劑(諸如黏土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑之量可在組成物之約0.1重量%至約5重量%、較佳約0.1重量%至約1重量%之範圍內變化。
所述醫藥組成物可更包括至少一種通式(I)之活性醣類-醣脂類結合物。
醫藥組成物可更包括至少一種其他活性劑。較佳地若此活性劑由抗抑鬱劑及其他精神治療藥所組成之族群中選出。此外較佳地，所述抗抑鬱劑由阿米替林(amitriptyline)、胺氧化氯米帕明(amioxide clomipramine)、多慮平(doxepine)、度洛西汀(duloxetine)、丙咪唑曲米帕明(imipramine trimipramine)、米氮平(mirtazapine)、瑞波西汀(reboxetine)、西酞普蘭(citaloprame)、氟西汀(fluoxetine)、嗎氯貝胺(moclobemide)以及舍曲林(sertraline)中選出。
本發明之另一實施例包括醣類抗原A與醣脂類(L-CH-CA)之平均比率，其可在1：4與1：100(n/n)之間變化。
本發明之另一實施例包括根據通式(I)之本發明之化合物，其可用於製備用於動物疫苗接種之疫苗調配物。所提及之疫苗調配物可包括一種或大於一種本發明化合物或不同的本發明化合物，且較佳為通式(I)化合物之混合物，其中不同的通式(I)化合物之混合物較佳包括所用醣類抗原A之不同血清型之混合物，及/或不同的通式(I)化合物之混合物可包括用於不同通式(I)化合物中之不同醣類抗原A之混合物。因此，疫苗調配物中所提 及之不同的通式(I)化合物之混合物可構成可用於針對大於至少一種病原體之組合疫苗接種的疫苗組合。
在本發明之另一實施例中，疫苗調配物可包括不同的通式(I)化合物之混合物。
所提及之疫苗調配物可更包括與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑之組合。
本發明之通式(I)化合物以10微克/公克至1000微克/公克之範圍存在於所述疫苗調配物中。
在本發明之一個較佳實施例中，通式(I)化合物以10奈克/公克至1000奈克/公克之範圍存在於所述疫苗調配物中。
在本發明之一個更佳實施例中，通式(I)化合物以100皮克/公克至1000皮克/公克之範圍存在於所述疫苗調配物中。
所提及之疫苗調配物顯示由於本發明之化合物的模組構造(modulary constitution)而在室溫下格外穩定，其中所述疫苗調配物可在復原前在至少25℃之溫度下維持至少3個月時段。
在本發明之一個較佳實施例中，所述時段包括6個月或至少12個月。
由活體外及活體內應用發現本發明之結合物令人驚訝的優點。
具體而言，當活體外應用時，根據本發明之醣結合物疫苗保留當由CD1d陽性抗原呈現細胞(antigen-presenting cells；APC)呈現時刺激iNKT細胞(若存在)之能力。另外，發現當加載於培養板結合重組(plate-bound recombinant)CD1d上時，本發明之化合物無法刺激相同iNKT細胞。在不結合理論之情況下，似乎 醣部分經適當偶合且阻礙T細胞識別。
此外，當活體內應用時，發現本發明之結合物具有有效且連續針對病原體免疫之能力。此相當有利，因為藉此本發明之結合物不僅可以在活體內條件下刺激高效價及長效抗性之抗體產生，而且本發明之化合物本身在室溫下展現長期穩定性。因此，本發明之結合物尤其熱穩定且因此不需要冷藏。
實例
通用方法：細胞：將僅表現可忽略的CD1d之APC株MOLT-4(ATCC CRL 1582)及人類經CD1d轉染之C1R及海拉(HeLa)細胞(分別為C1R-hCD1d及海拉-hCD1d)[6]維持於含有10% FCS、2毫莫耳濃度L-麩醯胺酸、1毫莫耳濃度丙酮酸鈉、100微莫耳濃度非必要胺基酸以及100微克/毫升卡那黴素(kanamycin)之RPMI-1640培養基中。對於RAW(小鼠白血病單核細胞巨噬細胞細胞株)、J774A.1(小鼠、BALB/c、單核細胞-巨噬細胞、不確定之腫瘤)、HL60及NB4(兩者皆為人類前髓細胞性白血病)細胞使用相同維持條件。前文已描述自健康供體之PBMC分離iNKT細胞純系[7]。將iNKT細胞維持於含有5% HS、2毫莫耳濃度L-麩醯胺酸、1毫莫耳濃度丙酮酸鈉、100微莫耳濃度非必要胺基酸、100微克/毫升卡那黴素以及100單位/毫升重組IL-2之RPMI-1640培養基中。
小鼠：在研究所(瑞士巴塞爾的實驗生物醫學部(Versuchsstation Departement Biomedizin,Basel,Switzerland))培育C57BL/6、BALB/c及B6；129-CD1<tm1Gru>(CD1KO)[8]小鼠或亦自查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories)(德國蘇爾茨 費爾德(Sulzfeld,Germany))購買C57BL/6。此研究經瑞士巴塞爾的「巴塞爾市縣級獸醫辦公室(Kantonales Veterinäramt Basel-Stadt)」評述且批准。
細菌：在37℃下使肺炎鏈球菌血清型4參照菌株(丹麥國立血清研究所(Statens Serum Institute,Denmark))在補充有0.5%酵母萃取物之塔德-赫威特肉湯(Todd-Hewitt broth)中生長。
感染：用肺炎鏈球菌血清型4攻毒未經接種疫苗及經接種疫苗之小鼠且隨時間記錄死亡率、重量損失以及臨床分數。
調理：用10%兔補體(英國HD供應商(HD supplies,UK))及/或經純化之CPS特異性mAb塗佈5毫莫耳濃度之經5-氯甲基螢光素二乙酸酯(CMFDA，瑞士英傑公司(Invitrogen,Switzerland))標記及未經固定或經固定之細菌持續最多1小時。在37℃下以10-100：1之比率混合細菌與經二甲基甲醯胺(瑞士西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich,Switzerland))誘導或未誘導之細胞持續最多2小時。在CyAn ADP流動式細胞量測儀(瑞士貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter,Switzerland))上獲得樣品。基於光散射、脈衝寬度以及碘化丙啶併入控制資料以排除非活細胞且使用Summit軟體(貝克曼庫爾特公司)進一步分析。
活化分析：如前文所述藉由活APC或培養板結合抗原呈現分子來進行活體外抗原呈現分析[9]。簡言之，將活APC以每孔2.5×104個接種於96孔板中且在整個分析期間在37℃下與媒劑或滴定劑量之αGalCer或結合性疫苗一起培育。1小時後，添加人類iNKT細胞(每孔0.5-1×105個)。24-48小時後收集細胞培養物上清液且藉由ELISA量測細胞激素之釋放。對於培養板結合活化， 由IEF獲得經純化之重組可溶性人類CD1d(rshCD1d)且添加至塗有Bir1.4 mAb(10微克/毫升，對於rshCD1d之BirA標記具有特異性)之MaxiSorp培養板(Nunc)中隔夜。用2微克/毫升αGalCer或不同劑量之結合性疫苗脈衝已結合之rshCD1d。將人類iNKT細胞純系(每孔1.5×105個)添加至培養板中且24-48小時後藉由ELISA量測所釋放之細胞激素。
ELISA：為偵測人類細胞激素，使用以下經純化之捕捉及生物素標記之偵測單株抗體(mAb)對(全部是美國聖地亞哥的拜奧德公司(BioLegend,San Diego,USA))：hTNFα(MAb1 1微克/毫升及MAb11 0.5微克/毫升)、hIFN γ(MD-1 2微克/毫升及4S.B3 0.5微克/毫升)、hIL-4(8D4-8 1微克/毫升及MP4-25D2 0.5微克/毫升)、hGM-CSF(BVD2-23B6 3.33微克/毫升及BVD2-21C11 0.5微克/毫升)、hIL-8(JK8-1 1.25微克/毫升及JK8-2 1微克/毫升)。為偵測小鼠細胞激素，使用以下mAb對(全部是瑞士阿勒斯海姆的貝迪(BD)公司(Becton Dickinson(BD),Allschwil,Switzerland))：mIL-2(JES6-1A12 2微克/毫升及JES6-5H4 1微克/毫升)、mIL-4(11B11 1微克/毫升及BVD6-24G2 1微克/毫升)、mIFN γ(R4-6A2 2微克/毫升及XMG1.2 1微克/毫升)。為偵測Ab，用1微克/毫升生物素山羊抗小鼠(GAM)Ig(BD，553999)塗佈培養板且用1：10000經HRP標記之GAM-IgG(瑞士布克斯的西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich,Buchs,Switzerland)，A0168)或用1：1000(全部是美國伯明翰的南部生物技術公司(SouthernBiotech,Birmingham,USA))經HRP標記之GAM-IgM(1020-05)、GAM-IgG1(1070-05)、GAM-IgG2a(1080-05)、 GAM-IgG2b(1090-05)、GAM-IgG3(1100-05)顯示，或用2.5微克/毫升CPS塗佈且用(全部是拜奧德公司)生物素標記之大鼠抗小鼠(RAM)-IgG1(純系RMG1-1，1微克/毫升)、-IgG2a(純系RMG2a-62，1微克/毫升)、-IgG2b(純系RMG2b-1，0.5微克/毫升)、-IgG3(純系RMG3-1，0.5微克/毫升)或驢抗小鼠IgM(英國薩福克的傑克遜免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch,Suffolk,UK)，0.95微克/毫升)或GAM F(ab')2 IgG(阿伯坎姆公司(abcam)，0.1微克/毫升)GAM Ig(BD，2微克/毫升)顯示。
統計分析：將存活資料與曼特爾-庫克斯(Mantel-Cox)及格漢-布魯斯勒-威爾卡遜測試(Gehan-Breslow-Wilcoxon test)作比較。所有分析均使用GraphPad Prism軟體(5.03版)進行。差異視為在P<0.05下顯著。
化學物質及結構分析：除了註明之處，所用之所有化學物質均為試劑級且按供應原樣使用。二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)以及乙醚(Et2O)是購自傑帝貝柯公司(JT Baker)或VWR國際公司(VWR International)且藉由循環容器溶劑輸送系統(Cycle-Tainer Solvent Delivery System)純化。使吡啶、三乙胺(NEt3)及乙腈(MeCN)在氫化鈣上回流並蒸餾。蒸餾用於層析及處理程序之溶劑。除了註明之處，在氬氣或氮氣氛圍下進行反應。在伊默克(E.Merck)矽膠60 F254培養板(0.25mm)上進行分析型薄層層析。藉由254nm之UV光及藉由將培養板浸漬於硫酸鈰鉬酸銨(CAM)溶液或硫酸/甲醇溶液中、隨後加熱來觀測化合物。使用所指示溶劑於富魯卡(Fluka)矽膠60(230-400目)上之強制流動進行液相層析。 在瓦里安(Varian)VXR-300(300兆赫茲)、瓦里安VXR-400(400兆赫茲)、布魯克(Bruker)DRX500(500兆赫茲)及布魯克AV600(600兆赫茲)上獲得1H NMR光譜且相對於溶劑共振或TMS(0.00ppm)以ppm(δ)報導。偶合常數(J)以赫茲(Hz)報導。在瓦里安VXR-300(75兆赫茲)、瓦里安VXR-400(101兆赫茲)、布魯克DRX500(125兆赫茲)以及布魯克AV600(150MHz)上獲得13C NMR光譜且相對於溶劑共振或TMS(0.00ppm)以δ報導。IR光譜：在帕金-埃爾默(Perkin-Elmer)-782光譜光度計上以1-2% CHCl3溶液形式或在帕金-埃爾默-100 FT-IR光譜計上以純形式量測。再循環製備型尺寸排除HPLC(LC-9101，日本分析工業株式會社(Japan Analytical Industry Co.))；流速：3.5毫升/分鐘；溶劑：CHCl3。在佳思科(Jasco)DIP-370偏光計(10公分，1毫升細胞)上量測光學旋轉[α]rt D；指示溶劑及濃度(以公克/100毫升)。藉由柏林自由大學之MS服務(MS service FU Berlin)進行高解析度質譜且以m/z給出。
實例1
結合性疫苗之活體外活性
醣結合物疫苗(與αGalCer偶合之肺炎鏈球菌血清型4CPS)保留當由CD1d陽性抗原呈現細胞(APC)呈現時刺激iNKT細胞之能力，但當加載於培養板結合重組CD1d上時無法刺激相同iNKT細胞(分別為圖3的A及圖3的B)。這些發現指示醣部分經適當偶合且阻礙T細胞識別，但可藉由活APC自刺激αGalCer醣脂類裂解。
實例2
結合性疫苗之活體內活性
使用由與αGalCer偶合之4型CPS組成之醣結合物給野生型(WT)C57BL/6小鼠免疫接種。以14天之時間間隔進行三次免疫接種。與天然或僅免疫接種CPS之小鼠相比，這些小鼠顯示在最後一次在免疫後最多在3個月內皆具有高效價之抗多醣Ab(圖4的A)。此為僅當由αGalCer反應性iNKT細胞幫助時由B細胞提供持久的Ab反應辯護。
使用醣結合物疫苗給WT C57BL/6及CD1d缺陷(CD1d-/-，CD1KO)小鼠免疫接種。以7天時間間隔進行兩次免疫接種。WT小鼠顯示高效價之抗多醣抗體(Ab)，反而未在CD1d缺陷小鼠中觀察到(圖4的B)，從而指示CD1d之表現是αGalCer之類佐劑作用所必需的。
結論是，醣結合物疫苗誘導之抗體反應視iNKT細胞及CD1d之存在而定，因為CD1d KO小鼠在在免疫後無法產生高效價之CPS特異性抗體。
實例3
疫苗接種後活體內抗體反應之分析
當藉由ELISA使用同型特異性二級試劑研究CPS特異性Ab時，僅在WT小鼠中偵側到IgG1 CPS特異性Ab之存在，然而CD1KO小鼠不能誘導IgG1(圖5的A)。在其他IgG亞型情況下證實相同發現。這些實驗證明用與αGalCer醣結合物偶合之4型CPS免疫接種有助於多醣特異性抗體向所有IgG同型之類別轉換。
所產生之Ab部分與2型肺炎鏈球菌之CPS交叉反應(圖 5的B)。其亦可識別其他血清型之CPS上的常見抗原決定基，因為偵側到極高效價之總免疫球蛋白，從而確定與若干個肺炎鏈球菌血清型之CPS混合物的反應性(資料未顯示)。
由免疫接種兩次之小鼠形成若干個表現CPS特異性Ab之融合瘤且最後一次加強後1.5個月處死。可分離表現IgM及所有IgG子類(除IgG2b外)之融合瘤。IgM陽性融合瘤經親和力成熟(圖6)。
這些初步實驗證明用與αGalCer醣結合物偶合之4型CPS免疫接種有助於多醣特異性B細胞向IgG同型之轉換及/或CPS特異性Ab之親和力成熟。
所有來源於免疫接種醣結合物之小鼠的融合瘤均顯示類別轉換及親和力成熟。當IgG1融合瘤中之兩者使用相同VDJ重排時，體細胞突變似乎是時常發生的事件。而且除了由P-核苷酸及N-核苷酸引起之連接多樣性，若干個融合瘤相同。
評估這些mAb固定補體及增強巨噬細胞調理之能力。使用經CMD標記之細菌，發現CPS特異性Ab調升細菌吞噬作用(圖7)。
實例4
在小鼠模型中預防感染肺炎鏈球菌
用醣結合物疫苗免疫接種可保護C57BL/6小鼠以免感染肺炎鏈球菌。接種αGalCer-4型CPS之小鼠顯示對肺炎鏈球菌攻毒之短期及長期防護(圖8的B)。此外，如感染後無重量損失所示，接種αGalCer-4型CPS之小鼠所罹患之疾病的嚴重程度小於僅接種4型CPS之小鼠(圖8的A、3及3隻代表性動物)。
實例5
合成醣類-醣脂類結合性疫苗
結合性疫苗之脂質部分的合成是使用N-Boc-L-絲胺酸之溫勒伯醯胺(Weinreb amide)2起始(流程1)，所述脂質部分使用EDCI作為偶合劑、N-甲基嗎啉作為鹼以及N,O-二甲基羥基胺來形成。將N,O-縮醛形成(N,O-acetal formation)與2,2-二甲氧基丙烷及催化量之BF3 ．OEt2混合，得到醯胺3。在0℃下用氫化鋰鋁還原後者，得到加納醛(Garner's aldehyde)4。使用十五烷基三苯基鏻進行Z選擇性維蒂希烯化(Z-Selective Wittig olefination)，得到烯烴5。移除烯烴5上之乙縮醛基，隨後用AD-混合物β及甲基磺醯胺進行夏普勒斯不對稱二羥基化(Sharpless' asymmetric dihydroxylation)，得到良好產率及選擇性之經N-Boc保護之二醇6。隨後移除胺基甲酸酯基，得到植物鞘胺醇7。用二十六烷酸N-羥基丁二醯亞胺酯11及之三乙胺作為鹼進行醯胺鍵形成，得到8。添加TBSOTf及2,6-二甲基吡啶，得到三矽烷基醚9。接著用TFA水溶液選擇性移除一級羥基上之矽烷基醚，得到神經醯胺接受體10。[2]
用烯丙醇進行對甲苯磺酸催化之半乳糖12的費歇爾醣苷化(Fischer glycosidation)，得到醣苷13(流程2)。[5]隨後進行一級C6羥基1之三苯甲基化，得到三醇14。用氫化鈉及苯甲基溴化物形成苯甲醚，得到完全經保護之半乳糖15。隨後用三氟乙酸及三乙基矽烷移除三苯甲基以使C6羥基游離以用於進一步官能化。使用氫氧化鈉進行醇16及疊氮化物23之威廉森醚化(Williamson etherification)，得到半乳糖衍生物17。用氯化鈀(II) 使變旋異構烯丙基保護基催化異構化為相應烯醇醚且隨後水解，得到內半縮醛18，用碳酸銫及N-苯基三氟乙醯咪唑基氯化物24使其轉化為醣基醯亞胺酯19。
由1,6-己二醇20開始製備連接子23，使1,6-己二醇20與甲苯磺醯氯反應，得到相應單甲苯磺酸酯及二甲苯磺酸酯產物以及起始物質之混合物。分離後，由疊氮化鈉置換21之甲苯磺醯基，得到疊氮化物22。隨後使22上之羥基甲苯磺醯化，得到甲苯磺酸酯23。
經由TMSOTf催化之半乳糖構建嵌段19及神經醯胺10的醣基化獲得具有連接子之醣脂類25(流程3)。所述反應以72%產率及完全α-選擇性進行。用TBAF移除矽烷基醚保護基，得到二醇26，藉由氫解用帕爾曼催化劑(Perlman's catalyst)使其轉化為27。
以三個步驟，藉由利用以上TMSOTf催化之半乳糖構建嵌段醣基化使經活化化合物34與化合物10之衍生物反應，由已 知化合物33製備醣脂類36。脫除化合物35之保護基後，藉由與中等產率之化合物38縮合反應引入連接子。隨後藉由完全脫除具有連接子之化合物37的保護基經由中間物25a及26a製備具有連接子之醣脂類27a。
經由共價連接實現多醣與醣脂類27之結合。為此，用溴化氰活化PS4，添加27至其中以產生結合物1(流程4)。
腙鍵聯提供將抗原決定基部分與醣脂類鍵聯之替代性結合方法。為此，可使用腙鍵聯(流程5)。抗原28必須使用NHS-酯29修飾為芳族醛30且使用NHS-酯31將GSL 27轉化為腙32。在4.7至7.2之pH值下進行醛30與腙32之偶合。連接子系統是購自諾瓦生物化學公司(Novabiochem)(HydraLinK TM)。
實驗程序：(S)-3-(第三丁氧羰基)-N-甲氧基-2,2,N-三甲基噁唑啶-4-甲醯胺(3)
在0℃下添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(6.04公克，61.9毫莫耳)及N-甲基嗎啉(6.8毫升，61.9毫莫耳)至L-Boc-絲胺酸2(12.33公克，60.1毫莫耳)於CH2Cl2(240毫升)中之溶液中。經20分鐘時段逐份添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11.86公克，61.9毫莫耳)至此溶液中且再攪拌溶液1小時。接著添加HCl水溶液(1.0莫耳濃度，30毫升)且用CH2Cl2(2×100毫升)萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液(30毫升)洗滌合併之有機層且再次用CH2Cl2(100毫升)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機層且在真空中移除溶劑，獲得呈白色固體狀之相應溫勒伯醯胺(14.07公克，94%)。Rf=0.3(EtOAc)；1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ 5.60(d,J=6.0Hz,1 H),4.77(br s,1 H),1.42(s,9 H),3.80(d,J=3.3Hz,2 H),3.76(s,3 H),3.21(s,3 H),2.66(br s,1 H)。將粗產物溶解於丙酮(180毫升)中，添加2,2- 二甲氧基丙烷(57毫升)及BF3．Et2O(0.5毫升)至其中。在室溫下攪拌橙色溶液90分鐘，接著用Et3N(1.2毫升)淬滅且在真空中移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為EtOAc/環己烷=1：2→1：1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之經亞異丙基保護之溫勒伯醯胺3(15.32公克，89%，經兩個步驟)。NMR光譜由因旋轉異構體存在產生之兩組信號組成。[α]D r.t.=-30.9(c=1,CHCl3)；Rf=0.45(己烷/EtOAc=1：1)；IR(膜)νmax 2976,2938,1702,1682,1364,1167,1098,998,848,768,716；1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ 4.77(dd,J=9.8,2.8Hz,1 H),4.70(dd,7.5,3.8,Hz,1 H),4.18(dd,J=7.5,4.0Hz,1 H),4.15(dd,J=7.8,3.8Hz,1 H),3.95(dd,J=9.3,3.0Hz,1 H),3.91(dd,J=9.0,3.5Hz),3.72(s,3 H),3.68(s,3 H),3.19(s,6 H),1.68(s,3 H),1.66(s,3 H),1.54(s,3 H),1.50(s,3 H),1.47(s,9 H),1.39(s,9 H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 171.4,170.7,152.2,151.4,95.1,94.5,80.6,80.0,66.2,66.0,61.3,61.3,57.9,57.8,28.5,28.4,25.8,25.5,24.8,24.6；HR ESI C13H24N2O5[M+Na+]計算值：311.1577，實驗值：311.1582。
(S)-4-甲醯基-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(4)
在0℃下逐滴添加LiAlH4(1.0莫耳濃度於THF中，13.9毫升，13.9毫莫耳)至溫勒伯醯胺3(8.00公克，27.7毫莫耳)於THF(100毫升)中之溶液中且在0℃下攪拌溶液1小時。1小時後，使溶液冷卻至-10℃且小心地添加KHSO4(1莫耳濃度，70毫升)並用Et2O(170毫升)稀釋溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，得到呈淺黃色油狀物之加納醛4(6.24公克，根據1H NMR 純度>95%)。NMR光譜由因旋轉異構體存在產生之兩組信號組成。1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ 9.58(d,J=0.8Hz,1H),9.52(d,J=2.5Hz,1 H),4.32(m,1 H),4.16(m,1 H),4.06(m,4 H),1.53-1.63(m,12 H),1.49(s,9 H),1.40(s,9 H)。粗產物不經進一步純化即可用於後續反應中。
(4R,1'Z)-3-(第三丁氧羰基)-2,2-二甲基-4-(1'-十六碳烯基)噁唑啶(5)
在-78℃下逐滴添加n-BuLi(1.6莫耳濃度於己烷中，25.2毫升，40.3毫莫耳)至含溴化十五烷基-三苯基鏻(24.03公克，43.4毫莫耳)之無水THF(220毫升)中。使所得橙色溶液升溫至0℃且再攪拌30分鐘。接著使溶液冷卻至-78℃且緩慢添加含加納醛4(6.23公克，27.2毫莫耳)之無水THF(30毫升)。在室溫下攪拌2小時後，用飽和NH4Cl水溶液(35毫升)稀釋反應物且分離各層。用CH2Cl2(3×35毫升)萃取水層且用飽和NaCl水溶液(50毫升)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/己烷=1：2)純化，得到呈淺黃色油狀物之(Z)-烯烴5(11.27公克，78%)。[α]D r.t.=+45.2(c=1,CHCl3)；Rf=0.40(EtOAc/己烷=1：2)；IR(膜)νmax 2923,2854,1699,1457,1382,1251,1175,1093,1056,850,768cm-1；1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ 5.27-5.40(m,2 H),4.58(br s,1 H),4.02(dd,J=6.3,8.8Hz,1 H),3.61(dd,J=3.3,8.5Hz,1 H),1.96(br s,2 H),1.23-1.56(m,39 H),0.85(t,J=7Hz,3 H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 152.1,130.9,130.4,94.1,79.8,69.2,54.7,32.1,29.9,29.8,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,29.4,28.6,28.6,27.6,22.8,14.2；HR ESI C26H49NO3[M+Na+]計算值：446.3605，實驗值：446.3614。所有光譜資料均與所報導之資料量良好一致。[4]
當考慮1H NMR光譜中之烯系質子時，所需(Z)-烯烴可輕易與非所需(E)-烯烴副產物區分：Z-5 1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ 4.05(dd,J=6.3,8.6Hz,1 H),3.64(dd,J=3.3,8.6Hz,1 H)相較於E-5 1H NMR(250MHz,CDCl 3 )δ4.01(dd,J=6.1,8.7Hz,1 H),3.71(dd,J=2.1,8.7Hz,1 H)。
溴化十五烷基三苯基鏻
在80℃下使1-溴十五烷(30.0公克，103毫莫耳)及三苯基膦(27.02公克，103毫莫耳)於MeCN(200毫升)中之溶液回流五天。在真空中移除溶劑後，添加Et2O(30毫升)且濾出所得白色沈澱物，用Et2O洗滌並在高度真空下乾燥24小時，得到呈白色粉末狀之溴化十五烷基三苯基鏻(49.66公克，87%)。
(2R,3Z)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-十八碳烯-1-醇(5b)
添加對甲苯磺酸(371毫克，1.95毫莫耳)至經攪拌之(Z)-烯烴5(5.00公克，12.2毫莫耳)於MeOH/水(總共50毫升，比率=9：1 v/v)中的溶液中且攪拌混合物68小時。在真空中濃縮反應混合物，得到白色固體，將其再溶解於CH2Cl2(100毫升)中。用鹽水(30毫升)洗滌溶液，經MgSO4乾燥且在真空中移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為環己烷/EtOAc=4：1→2：1)純化，得到呈白色固體狀之醇5b(2.71公克，59%)。所有光譜資料均與所報導之資料量良好一致。
(2S,3S,4R)-2-(第三丁氧羰基)胺基-1,3,4-十八烷三醇(6)
將醇5b(1.50公克，3.91毫莫耳)溶解於t-BuOH/水(總 共38毫升，比率1：1)中且添加甲烷磺醯胺(371毫克，3.91毫莫耳)。使反應混合物冷卻至0℃且添加AD-混合物-β(5.48公克)。在0℃下攪拌所得混合物41小時且在室溫下再攪拌7小時，接著藉由添加固體Na2SO3(6.0公克)使其淬滅並使其攪拌30分鐘。隨後用EtOAc(3×40毫升)萃取。用NaOH(1莫耳濃度，20毫升)、水(20毫升)以及飽和NaCl水溶液(20毫升)洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為EtOAc/環己烷=1：1→2：1)純化，得到呈白色固體狀之三醇6(1.05公克，64%)。
植物鞘胺醇(7)
將三醇6(60毫克，0.14毫莫耳)溶解於TFA(0.6毫升)中且在室溫下攪拌30分鐘。用CH2Cl2(1.5毫升)稀釋溶液，接著用飽和NaHCO3水溶液(10毫升)小心地中和(至pH~8)，隨後發生白色固體沈澱。藉由過濾移除白色固體，用水(3×10毫升)洗滌並在減壓下乾燥。自MeCN再結晶，得到呈白色粉末狀之植物鞘胺醇7(20毫克，43%)。
神經醯胺(8)
添加二十六酸丁二醯亞胺酯11(34毫克，0.071毫莫耳)及Et3N(24微升，0.14毫莫耳)至植物鞘胺醇7(15毫克，0.047毫莫耳)於無水THF(1毫升)中之溶液中。將溶液加熱至50℃且攪拌20小時。添加EtOAc(5毫升)且離心所得懸浮液(30分鐘，3000轉/分鐘)。藉由過濾移除白色沈澱物並在減壓下乾燥，得到醯胺8(29毫克，88%)。
二十六酸N-羥基丁二醯亞胺酯(11)
添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.058毫升，0.33毫莫耳)及N-羥基丁二醯亞胺(42毫克，0.37毫莫耳)至二十六酸(121毫克，0.304毫莫耳)於CH2Cl2(4毫升)中之溶液中。將反應混合物加熱至40℃，攪拌3小時，接著用水(4毫升)淬滅。用Et2O(8毫升)稀釋溶液且分離兩個層。用Et2O(8毫升)萃取水相且用飽和NaCl水溶液(5毫升)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並過濾。在真空中移除溶劑後，獲得呈白色固體狀之N-羥基丁二醯亞胺酯11(85毫克，57%)。
(2S,3S,4R)-1,3,4-三第三丁基-二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-十八烷(9)
在0℃下添加TBSOTf(43微升，0.18毫莫耳)及2,6-二甲基吡啶(65微升，0.054毫莫耳)至經攪拌之醯胺8(25毫克，0.036毫莫耳)於CH2Cl2(1.2毫升)中的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用MeOH(0.2毫升)淬滅反應物。用Et2O(2毫升)稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液(1毫升)及飽和NaCl水溶液(1毫升)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且於減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(環己烷/Et2O=15：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之經TBS保護之神經醯胺9(27毫克，71%)。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-4-十八烷醇(10)
在-10℃下添加含TFA(40微升，0.519毫莫耳)之水(0.5毫升，27.8毫莫耳)至神經醯胺9(90毫克，0.087毫莫耳)於THF(2毫升)中之溶液中。經2小時時段使反應混合物升溫至10 ℃。接著藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物直至達到中性pH值。用Et2O(10毫升)稀釋所得混合物，用水(10毫升)、飽和NaHCO3水溶液(10毫升)、飽和NaCl水溶液(10毫升)洗滌，並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為EtOAc/環己烷=10：1→5：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之醇10(68毫克，85%)。[α]D r.t.=-11.6(c=1,CHCl3)；Rf=0.3(環己烷/EtOAc=4：1)；IR(膜)νmax 3285,2920,2851,1645,1465,1253,1034,835,776,721,680cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27(d,J=7.8Hz,1H),4.21(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),4.06(td,J=6.5,3.2Hz,1H),3.91(t,J=2.8Hz,1H),3.76(td,J=6.4,2.6Hz,1H),3.59(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),2.24-2.14(m,2H),1.69-1.45(m,4H),1.45-1.16(m,68H),0.92(s,9H),0.90(s,9H),0.87(t,J=6.9Hz,6H),0.11(s,6H),0.08(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 172.8,77.6,76.6,63.8,51.4,37.1,34.6,32.1,30.0,29.9,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,26.2,26.1,26.0,25.8,22.8,18.3,18.3,14.3、-3.6、-3.9、-4.4、-4.8；HR ESI C56H117NO4Si2[M+Na+]計算值：924.8594，實驗值：924.8604。
根據用於化合物10之合成程序，以化合物2作為起始物質，相應地在化合物4轉變成化合物5之反應中使用各別溴化三苯基鏻以及在化合物7轉變成化合物8之轉化中使用相應化合物11來製備衍生物10a至衍生物10o：
1-O-烯丙基α-D-半乳糖哌喃糖苷(13)
添加對甲苯磺酸(2.3公克，12.09毫莫耳)至D-半乳 糖12(22.2公克，123毫莫耳)於烯丙醇(250毫升)中的經攪拌之懸浮液中。將混合物加熱至100℃且攪拌24小時，隨後使其冷卻至室溫並藉由添加NEt3淬滅。在真空中移除溶劑且使粗產物與甲苯共蒸發兩次並藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為CH2Cl2/MeOH=9：1→4：1)純化。自EtOAc再結晶，得到呈白色固體狀之半乳糖苷13(22.2公克，88%)。
1-O-烯丙基6-O-三苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷(14)
將1-O-烯丙基-半乳糖苷13(4公克，18.2毫莫耳)溶解於吡啶(18毫升)中。添加三苯甲基氯化物(6.58公克，23.6毫莫耳)至溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時，隨後在真空中移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=10：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之哌喃糖苷14(7.0公克，83%)。[α]D r.t.=+60.0(c=1,CHCl3)；Rf=0.8(CH2Cl2/MeOH=5：1)；IR(膜)νmax 3402,2929,1491,1449,1218,1152,1070,1032,746,703cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.51-7.18(m,15H),5.99-5.88(m,1H),5.25(ddq,J=35.9,10.4,1.4Hz,2H),4.95(d,J=3.8Hz,1H),4.25(ddt,J=12.8,5.4,1.4Hz,1H),4.05(ddt,J=12.8,6.3,1.3Hz,1H),3.96(s,1H),3.89(t,J=5.8Hz,1H),3.81(d,J=5.7Hz,1H),3.75(d,J=9.8Hz,1H),3.47(s,1H),3.43(dd,J=9.8,6.1Hz,1H),3.32(dd,J=9.8,5.3Hz,1H),2.86(d,J=2.1Hz,1H),2.71(d,J=8.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl 3 )δ 143.8,133.7,128.6,127.8,127.1,117.8,97.5,86.9,71.2,69.8,69.5,69.5,68.5,63.3；HR ESI C25H25O5[M+Na+]計算值：485.1935，實驗值：485.1941。
1-O-烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-6-O-三苯甲基-α-D-半乳 糖哌喃糖苷(15)
在室溫下逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.50公克，36.0毫莫耳)至烯丙基6-O-三苯甲基-α/β-D-半乳糖哌喃糖苷14(3.7公克，8.0毫莫耳)於DMF(32毫升)中之溶液中。1小時後，添加苯甲基溴化物(4.2毫升，35.2毫莫耳)。使反應混合物攪拌48小時，隨後通過添加MeOH(5毫升)淬滅。用Et2O稀釋混合物且自飽和NaHCO3水溶液萃取兩次。用水(3×100毫升)及飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且使粗產物通過矽膠塞(己烷/EtOAc=2：1，用1% NEt3中和矽膠)，得到呈淺黃色油狀物之苯甲醚15(5.5公克)，其不經進一步純化即可用於後續步驟中。
1-O-烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷(16)
使烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-6-O-三苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷15(5.00公克，6.82毫莫耳)及三乙基矽烷(5.45毫升，34.1毫莫耳)於CH2Cl2(68毫升)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2.6毫升，34.1毫莫耳)至經攪拌之溶液中。15分鐘後用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物且用CH2Cl2萃取。經矽膠塞過濾粗產物。用10：1己烷/EtOAc移除所有矽烷及三苯甲基殘餘物且用EtOAc溶離(elute)產物，得到呈淺黃色油狀物之16(3.0公克)，其不經進一步純化即可用於後續反應中。
1-O-烯丙基6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷(17)
在0℃下添加氫化鈉(60%於礦物油中，0.12公克，3.1 毫莫耳)至烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷16(1.0公克，2.04毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。15分鐘後，使混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。接著添加4-甲基苯磺酸6-疊氮基己酯23(0.9公克，3.1毫莫耳)且在室溫下再攪拌反應混合物8小時，隨後藉由添加MeOH(2毫升)淬滅混合物。用CH2Cl2稀釋後，添加飽和NH4Cl水溶液且用CH2Cl2(3次)萃取混合物。用水及飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層。經MgSO4乾燥有機層，在真空中移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之疊氮化物17(1.0公克，68%，經三個步驟)。[α]D r.t.=+25.4(c=1,CHCl3)；Rf=0.65(己烷/EtOAc=4：1)；IR(膜)νmax 2933,2863,2094,1497,1454,1358,1177,1098,1059,926,816,736,697cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.94-7.16(m,15H),5.95(dddd,J=17.1,10.3,6.6,5.2Hz,1H),5.31(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.21(ddd,J=10.3,2.8,1.1Hz,1H),5.01-4.58(m,7H),4.17(ddt,J=13.0,5.2,1.4Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.98-3.90(m,2H),3.50-3.18(m,6H),1.72-1.47(m,4H),1.44-1.30(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl 3 )δ 138.9,138.8,138.6,134.0,129.8,128.3,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.6,127.5,127.4,117.9,96.3,79.1,76.5,75.3,74.7,73.3,73.3,71.3,70.3,69.5,69.4,68.2,51.4,51.2,29.6,28.8,28.7,28.6,26.6,26.1,25.7,25.0,21.6.HR ESI C36H45N3O6[M+Na+]計算值：638.3201，實驗值：638.3229。
根據以上關於相應化合物23之合成程序，以中等產率至高產率製備以下化合物：
6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α/β-D-半乳糖哌喃糖(18)
將烯丙基6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖哌喃糖苷17(1.4公克，2.3毫莫耳)溶解於MeOH(16毫升)中且在室溫下添加PdCl2(0.21公克，1.17毫莫耳)至溶液中。攪拌混合物4小時，隨後經由矽藻土過濾混合物且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之內半縮醛18(1.2公克，88%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=2：1)；IR(膜)νmax 3414,2933,2862,2093,1454,1255,1060,910,733,696cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.45-7.20(m,30H),5.33-5.27(m,1H),5.01-4.90(m,3H),4.85-4.71(m,7H),4.66(ddd,J=16.7,11.5,6.0Hz,3H),4.18-4.09(m,1H),4.05(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.93(d,J=2.8Hz,1H),3.88(d,J=2.8Hz,1H),3.78(dd,J=9.6,7.5Hz,1H),3.63-3.52(m,3H),3.52-3.37(m,5H),3.37-3.28(m,2H),3.28-3.21(m,5H),1.65-1.49(m,8H),1.42-1.24(m,8H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 138.8,138.7,138.5,138.4,128.5,128.5,128.4,128.3,128.3,128.3,128.3,128.1,127.9,127.7,127.7,127.7,127.6,127.6,97.9,92.0,82.3,80.9,78.8,76.7,75.2,74.9,74.8,74.7,73.8,73.7,73.6,73.1,73.1,71.5,71.4,69.6,69.6,69.5,51.5,29.5,28.9,26.6,25.8；HR ESI C33H41N3O6[M+Na+]計算值：598.2883，實驗值：598.2869。
根據以上關於相應化合物17之合成程序，以平均良好產率製備以下化合物：化合物 結構 質譜
6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-β-D-半乳糖哌喃醣基N-苯基三氟-乙醯亞胺酯(19)
添加碳酸銫(340毫克，1.04毫莫耳)至6-(6'-疊氮基己 基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α/β-D-半乳糖哌喃糖18(400毫克，0.70毫莫耳)於CH2Cl2(7毫升)中之溶液中。添加2,2,2-三氟-N-苯基乙醯亞胺醯氯24(216毫克，1.04毫莫耳)至混合物中且在室溫下攪拌反應混合物3.5小時，隨後經由矽藻土過濾且用CH2Cl2洗滌。在真空中移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=10：1→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之醯亞胺酯19(490毫克，94%)。[α]D r.t.=+60.8(c=0.4,CHCl3)；Rf=0.80(己烷/EtOAc=2：1)；IR(膜)νmax 3064,2934,2865,2094,1717,1598,1454,1321,1207,1099,1027,910,734,696cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.45-6.60(m,20H),5.56(s,1H),4.90(d,J=11.5Hz,1H),4.75(s,J=1.5Hz,2H),4.68(s,J=12.4Hz,2H),4.58(d,J=11.6Hz,1H),4.00(t,J=8.7Hz,1H),3.84(d,J=2.4Hz,1H),3.58-3.39(m,4H),3.34(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.23(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),1.52-1.38(m,4H),1.32-1.16(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 138.6,138.3,138.2,128.8,128.6,128.5,128.4,128.4,128.3,128.0,127.9,127.8,127.7,124.3,119.4,82.3,78.3,77.4,77.2,76.8,75.7,74.9,74.6,73.4,73.2,71.4,68.7,51.5,29.7,28.9,26.7,25.8；HR ESI C41H45F3N4O6[M+Na+]計算值：769.3183，實驗值：769.3239。
根據以上關於相應化合物18之合成程序，以平均中等至良好產率製備以下化合物：化合物 結構 質譜
4-甲基苯磺酸6-羥基己酯(21)
在5℃下經15分鐘逐滴添加溶解於吡啶(100毫升)中之4-甲基苯-1-磺醯氯(17.8公克，93毫莫耳)至己-1,6-二醇20(10.0公克，85毫莫耳)於CH2Cl2(200毫升)中之溶液中。經5小時時段使反應混合物升溫至室溫。在真空中移除溶劑且藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗物質，得到呈無色油狀物之單甲苯磺酸化己二醇21(6.5公克，28%)。Rf=0.55(己烷/EtOAc=1：1)；IR(膜)νmax 3381,2935,2862,1598,1461,1352,1172,959,921,813,661cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.76-7.71(m,2H),7.29(dt,J=4.3,1.2Hz,2H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.55(s,1H),1.52-1.41(m,2H),1.36-1.18(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 144.7,133.1,129.8,127.8,70.5,62.6,32.4,28.7,25.1,25.0,21.6；HR ESI C13H20O4S[M+Na+]計算值：295.0975，實驗值：295.0968。
6-疊氮基己-1-醇(6-Azidohexan-1-ol)(22)
將4-甲基苯磺酸6-羥基己酯21(4.3公克，15.79毫莫耳)溶解於DMF(23毫升)中且添加疊氮化鈉(1.75公克，26.8毫莫耳)。將混合物加熱至55℃且16小時後使其冷卻至室溫並用 水(150毫升)稀釋。用CH2Cl2萃取混合物三次且用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機層且在真空中移除溶劑。藉由矽膠二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之6-疊氮基己-1-醇22(2.2公克，97%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=2：1)；IR(膜)νmax 3329,2935,2891,2090,1256,1349,1258,1055,910,731cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 3.63(t,J=6.5Hz,2H),3.25(t,J=6.9Hz,2H),1.64-1.51(m,4H),1.43-1.32(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 62.8,51.5,32.6,28.9,26.6,25.4；HR ESI C6H13N3O[M+Na+]計算值：166.0951，實驗值：166.0945。
4-甲基苯磺酸6-疊氮基己酯(23)
添加4-甲基苯-1-磺醯氯(4.0公克，21.0毫莫耳)至6-疊氮基己-1-醇22(2.7公克，18.9毫莫耳)於吡啶(70毫升)中之溶液中。在室溫下使反應混合物攪拌5小時，隨後在真空中移除溶劑且將粗產物溶解於CH2Cl2中，用水洗滌並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由矽膠二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之呈無色油狀物之疊氮化物23(5.0公克，89%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=3：1)；IR(膜)νmax 2938,2863,2092,1598,1455,1356,1258,1174,1097,956,919,813,724、662cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ；7.85-7.67(m,2H),7.33(dd,J=8.5,0.6Hz,2H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.21(t,J=6.9Hz,2H),2.43(s,3H),1.71-1.57(m,2H),1.52(dd,J=9.1,4.9Hz,2H),1.38-1.12(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 144.8,133.2,129.9,127.9,70.4,51.3,28.7,28.7,26.1, 25.0,21.7；HR ESI C13H19N3O3S[M+Na+]計算值：320.1045，實驗值：320.1057。
根據上文對於化合物20至化合物23所述之合成途徑，已試驗多種起始物質且其成功地轉化為相應化合物23。對於這些合成，四乙二醇購自德國默克公司(Merck,Germany)；2-(4-(2-羥基乙-1-基)苯基)乙醇購自西格瑪奧爾德里奇公司(Sigma Aldrich)；2-甲基-1,3-丙醇購自西格瑪奧爾德里奇公司；十二烷二醇購自西格瑪奧爾德里奇；根據US2012/0295228中所揭露之程序製備2-甲基丙烷-1,3-雙(2-羥基乙基硫化物)。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-(6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷(25)
將親核試劑10(156毫克，0.169毫莫耳)及醣基化劑19(189毫克，0.253毫莫耳)與甲苯共蒸發三次並在高度真空下 乾燥3小時，隨後將其溶解於Et2O(2毫升)及THF(0.4毫升)中並冷卻至-40℃。添加TMSOTf(9.0微升，0.051毫莫耳)至混合物中且經3小時時段使溶液升溫至-10℃。藉由添加NEt3(0.05毫升)淬滅反應物且在真空中移除溶劑並藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=10：1→4：1)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之醣苷25(180毫克，72% α-變旋異構體)。[α]D r.t.=+18.9(c=1,CHCl3)；Rf=0.46(己烷/EtOAc=6.5：1)；IR(膜)νmax 3328,2925,2854,2096,1731,1656,1452,1348,1246,1156,1099,1058,835,777,696cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.64-7.09(m,15H),6.07(d,J=7.1Hz,1H),4.94(d,J=11.5Hz,1H),4.82(d,J=3.7Hz,1H),4.80-4.56(m,5H),4.09(td,J=7.6,4.2Hz,1H),4.03(dd,J=10.1,3.6Hz,1H),3.97-3.85(m,5H),3.82(dd,J=10.9,8.2Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.38(ddd,J=13.6,8.1,6.2Hz,2H),3.29(dt,J=9.4,6.8Hz,1H),3.22(t,J=6.9Hz,2H),1.99(dd,J=16.6,9.2Hz,2H),1.60-1.45(m,8H),1.39-1.15(m,70H),0.91-0.84(m,26H),0.06(s,3H),0.05(s,3H),0.02(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 173.2,138.6,138.5,138.0,128.6,128.6,128.4,128.3,128.3,128.1,127.8,127.8,127.6,99.3,79.5,76.4,76.2,74.9,74.6,74.4,73.5,72.9,71.56,70.1,70.0,69.4,51.5,49.6,36.9,33.5,32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,29.6,29.5,29.5,28.9,26.7,26.1,25.9,25.9,22.8,14.3；HR ESI C89H156N4O9Si2[M+Na+]計算值：1505.1333，實驗值：1505.1388。
根據以上關於相應化合物10及化合物19之合成程序，以平均中等至良好產率製備以下化合物25c-h：
(2S,3S,4R)-2-二十六烷醯基胺基-1-(6-(6'-疊氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷-3,4-二醇(26)
緩慢添加TBAF溶液(1莫耳濃度於THF中，0.150毫升，0.15毫莫耳)至bis-TBS醚25(16.0毫克，10.8微莫耳)於THF(1毫升)中之溶液中。3.5小時後，用CH2Cl2(10毫升)稀釋反應混合物。在真空中移除溶劑且藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈透明油狀物之二醇26(10.5毫克，78%)。[α]D r.t.=+121.9(c=0.2,CHCl3)；Rf=0.40(己烷/EtOAc=2：1)；IR(膜)νmax 3329,2919,2851,2096,1640,1543,1467,1455,1350,1094,1046,907,730,696cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.58-7.08(m,15H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),4.94(d,J=11.4Hz,1H),4.88(d,J=11.6Hz,1H),4.85(d,J=3.8Hz,1H),4.82-4.73(m,2H),4.68(d,J=11.6Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.22(dq,J=6.8,3.3Hz,1H),4.05(dd,J=10.0,3.8Hz,1H),3.95(d,J=1.8Hz,1H),3.88(d,J=2.7Hz,2H),3.87-3.75(m,2H),3.55-3.36(m,5H),3.31(dt,J=9.4,6.7Hz,1H),3.25(t,J=6.9Hz,2H),2.20-2.11(m,3H),1.70-1.44(m,8H),1.41-1.17(m,73H),0.88(t,J=6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ 173.2,138.6,138.5,130.0,128.6,128.6,128.4,128.3,128.2,128.1, 127.8,127.8,127.6,99.3,79.5,76.4,76.2,74.9,74.6,74.4,73.5,72.9,71.6,70.1,70.0,69.4,51.5,49.6,36.9,33.5,32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,29.6,29.5,29.5,28.9,26.7,26.1,25.9,25.9,22.8,14.3；HR ESI C77H128N4O9[M+Na+]計算值：1275.9574，實驗值：1275.9536。
根據以上用於化合物26之合成程序，以平均中等至良好產率製備以下化合物26c-h：
(2S,3S,4R)-1-(6-(6'-胺基己基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)-2-二十六烷醯基胺基十八烷-3,4-二醇(27)
添加Pd(OH)2/木炭(10% w/w，濕物質38毫克)至二醇26(55毫克，0.044毫莫耳)於EtOH(0.5毫升)及氯仿(0.15毫升)中之溶液中。在室溫下在Ar氛圍下攪拌溶液15分鐘，隨後將H2氣插入(insert)懸浮液中且使混合物氫化12小時。經由矽藻土過濾混合物且用CH2Cl2、THF以及MeOH充分洗滌。在真空中移除溶劑且藉由矽膠二氧化矽急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=4：1)純化粗物質，得到呈淺黃色粉末狀之具有連接子的GSL 27(38毫克，90%)。[α]D r.t.=+66.1(c=1.0，吡啶)；Rf=0.44 (CH2Cl2/MeOH=4：1)；IR(膜)νmax 3292,2918,2850,1640,1539,1468,1304,1073,1038,970,721cm-1；1H NMR(400MHz,d-pyr)δ 8.66(d,J=8.6Hz,1H),5.48(d,J=3.8Hz,1H),4.59(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),4.49(dd,J=9.7,3.8Hz,1H),4.39-4.15(m,1H),3.91(ddd,J=15.3,10.4,5.9Hz,1H),3.74(q,J=7.0Hz,1H),3.44-3.31(m,2H),3.17(dd,J=13.1,5.2Hz,2H),2.42(t,J=6.6Hz,2H),2.17(s,1H),1.89(s,2H),1.84-1.65(m,4H),1.65-0.97(m,75H),0.75(t,J=6.7Hz,6H)；13C NMR(101MHz,d-pyr)δ 171.9,99.7,75.5,70.9,70.1,70.0,69.6,68.7,66.7,55.9,49.9,38.4,35.4,33.1,30.7,30.7,29.0,28.8,28.6,28.6,28.6,28.6,28.5,28.5,28.4,28.4,28.2,28.2,26.8,25.3,25.1,25.1,24.7,21.5,17.8,12.9；HR ESI C56H112N2O9[M+H+]計算值：957.8441，實驗值：957.8468。
根據以上用於化合物27之合成程序，以平均中等至良好產率製備以下化合物26c-h：
根據化學與生物化學2012,1349(ChemBioChem 2012,1349)製備2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞甲基-D-半乳糖(33)。
2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞甲基-α-D-半乳糖基三氟乙醯亞胺酯(34)
添加碳酸銫(867毫克，2.65毫莫耳)至2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞甲基-D-半乳糖(800毫克，1.786mmol，與無水甲苯共蒸發3次)33於CH2Cl2(7毫升)中之溶液中。添加2,2,2-三氟-N-苯基乙醯亞胺醯氯24(551毫克，2.65毫莫耳)至混合物中且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後經由矽藻土過濾且用CH2Cl2洗滌。在真空中移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=8：1→1：1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之醯亞胺酯34(1.02公克，92%)。HR ESI C35H32F3NO6[M+H+]計算值：620.6362，實驗值：620.6327。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞甲基-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷(35)
將親核試劑10(150毫克，0.162毫莫耳)及醣基化劑34(151毫克，0.243毫莫耳)與甲苯共蒸發三次並在高度真空下乾燥3小時，隨後將其溶解於Et2O(2毫升)及THF(0.4毫升) 中並冷卻至-40℃。添加TMSOTf(8.0微升，0.043毫莫耳)至混合物中且經3小時時段使溶液升溫至-10℃。藉由添加NEt3(0.05毫升)淬滅反應物且在真空中移除溶劑並藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=10：1→4：1)純化粗產物，得到呈白色油狀物之醣苷35(140毫克，64% α-變旋異構體)。HR ESI C83H143NO9Si2[M+H+]計算值：1356.2067，實驗值：1356.2098。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-羥基-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷(36)
在氬氣氛圍下添加三氟甲磺酸銅(II)(2毫克，0.006毫莫耳)及BH3．THF(0.30毫升，0.30毫莫耳)至35(80毫克，0.06毫莫耳)於無水CH2Cl2(2毫升)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，用甲醇淬滅黃色反應混合物。隨後用EtOAc稀釋混合物且用飽和NaHCO3、水以及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中移除溶劑並藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc：8.5/1.5)純化粗產物，得到呈黃色泡沫狀之醣苷36(62毫克，78%)。HR ESI C83H145NO9Si2[M+H+]計算值：1358.2226，實驗值：1358.2196。
經Boc保護之PEG衍生物38購自美國北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆的科里替維匹吾公司(Creative PEGWorks,Winston Salen,NC,USA)。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙醯基)1-乙醯基-2-(第三丁氧羰基)胺基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷 (37)
添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲TBTU(16.1毫克，0.05)及二異丙基乙胺(12.9毫克，17微升，0.1毫莫耳)至38(18毫克，0.05毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加36(50毫克，0.04毫莫耳)於DMF(1毫升)中之混合物至反應混合物中且攪拌5小時。隨後，用CH2Cl2(15毫升)稀釋反應混合物且用5% HCl(2×3毫升)、1莫耳濃度NaHCO3(3×3毫升)以及水(2×3毫升)洗滌所得混合物。收集有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到粗酯產物，其藉由矽膠急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=8：1→1：1)純化，得到呈無色油狀物之具有連接子的醣脂類37(40毫克，63%)。HR ESI C99H174N2O16Si2[M+H+]計算值：1705.6272，實驗值：1705.6231。
根據化學通訊1999,823(Chem.Commun. 1999,823)製備單第三丁基辛二酸。
根據以上反應程序以53%產率製備化合物37a。
(2S,3S,4R)-3,4-雙第三丁基二甲基矽烷基氧基-2-二十六烷醯基胺基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙醯 基)1-乙醯基-2-胺基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷(25a)
將37(40毫克，0.02毫莫耳)溶解於TFA(1毫升)中且在室溫下攪拌30分鐘。用CH2Cl2(2毫升)稀釋溶液，接著用飽和NaHCO3水溶液(8毫升)小心地中和(至pH約為8)。再添加CH2Cl2，經Na2SO4乾燥有機層，在真空中移除溶劑且藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc：10：1→1：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之具有連接子的醣脂類25a(33毫克，89%)。HR ESI C94H166N2O14Si2[M+H+]計算值：1605.5112，實驗值：1605.5088。
相應地由化合物39製備化合物25b：
(2S,3S,4R)-2-二十六烷醯基胺基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙醯基)1-乙醯基-2-胺基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)十八烷-3,4-二醇(26a)
緩慢添加TBAF溶液(1莫耳濃度於THF中，0.150毫升，0.15毫莫耳)至bis-TBS醚25a(33.0毫克，20.7微莫耳)於THF(1毫升)中之溶液中。3.5小時後，用CH2Cl2(10毫升)稀釋反應混合物。在真空中移除溶劑且藉由二氧化矽急驟管柱層析(梯度為己烷/EtOAc=1：0→1：1)純化粗產物，得到呈透明油狀物 之二醇26a(24.5毫克，86%)。HR ESI C82H138N2O14[M+H+]計算值：1376.9893，實驗值：1376.9876。
相應地由化合物25b製備化合物26b：
(2S,3S,4R)-1-(6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙醯基)1-乙醯基-2-胺基)-α-D-半乳糖哌喃醣基)-2-二十六烷醯基胺基十八烷-3,4-二醇(27a)
添加Pd(OH)2/木炭(10% w/w，濕物質35毫克)至二醇26a(25毫克，17.7毫莫耳)於EtOH(0.5毫升)及氯仿(0.15毫升)中之溶液中。在室溫下在Ar氛圍下攪拌溶液15分鐘，隨後將H2氣插入懸浮液中且使混合物氫化12小時。經由矽藻土過濾混合物且用CH2Cl2、THF以及MeOH充分洗滌。在真空中移除溶劑且藉由矽膠二氧化矽急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=4：1)純化粗物質，得到呈無色油狀物之具有連接子的GSL 27a(18毫克，92%)。HR ESI C61H120N2O14[M+H+]計算值：1106.6209，實驗值：1106.6177。
相應地由化合物26b製備化合物27b：化合物 結構 質譜
5-((6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S4R)-2-二十六烷醯胺基-3,4-二羥基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)己基)胺基)-5-側氧基戊酸(40)
一次添加過量戊二酐(14.9毫克，131微莫耳)至含醣脂類27(10毫克，10.44微莫耳)之氯仿：甲醇：三乙胺混合物(1：1：0.1，7毫升)且在室溫下攪拌。三天後，藉由根據LCMS起始物質質量消失指示反應完成。接著蒸發反應物至乾且用二氯甲烷濕磨所得殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物40(8毫克，72%)。
合成抗原-醣類醣脂類結合物：
將PS4(1毫克)溶解於NaOH水溶液(pH 10.95)中至10毫克/毫升之最終濃度。用15微升溴化氰(10毫克/毫升於乙腈中)活化PS4且在室溫下攪拌10分鐘。添加20微升27(10毫克/2毫升於DMSO：THF 1：1中)至經活化之PS4中且在室溫下保溫混合物18小時。用0.1莫耳濃度HCl水溶液調整pH值至6後，針對再蒸餾水透析(12-14k MWCO)混合物，經由超濾(10k MWCO)濃縮，接著凍乾。
相應地使化合物27a及化合物27c-h與PS4結合。
將甲酯4.57(由M.奧貝利博士公司(Dr.M.Oberli)提供)(10毫克，0.018毫莫耳)溶解於THF(1.0毫升)與NaOH(0.1莫耳濃度，1毫升)之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後藉由添加安伯來特(Amberlite)IR-120(H+)樹脂來中和。藉由過濾移除所述樹脂且在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析(20% MeOH之CH2Cl2溶液)純化粗產物，得到白色粉末，將其溶解於 THF(1.0毫升)、水(1.0毫升)以及MeOH(1.0毫升)中。添加Pd/木炭(20毫克)至混合物中。使氫氣流通過懸浮液20分鐘，隨後在H2氛圍下再攪拌懸浮液18小時。經由矽藻土過濾懸浮液且用MeOH及水(2次)洗滌。在真空中移除溶劑且藉由交聯葡聚糖凝膠(Sephadex)G25尺寸排阻層析(溶離劑：5% EtOH之水溶液)純化粗產物，得到白色粉末酸4.13(5.0毫克，85%，經兩個步驟)。[α]D r.t.=-14.2(c=1.0，水)；Rf=0.67(異丙醇/1莫耳濃度NH4OAc水溶液=2：1)；IR(膜)νmax 3256,2938,1571,1410,1050,830cm-1；1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.00-3.84(m,3H),3.74(dd,J=19.7,9.9Hz,3H),3.63(d,J=8.9Hz,1H),3.46(dd,J=15.8,6.5Hz,1H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),2.43(dd,J=12.1,4.6Hz,1H),1.79(t,J=12.3Hz,1H),1.67(dd,J=14.0,6.5Hz,2H),1.63-1.57(m,2H),1.44(dd,J=15.2,7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,D2O)δ 181.4,173.9,101.1,73.3,69.0,67.4,65.2,64.1,39.3,34.7,28.2,26.3,23.2,22.0；HR ESI C13H25NO8[M-H+]計算值：322.1507，實驗值：322.1502。
(2S,3S,4R)-1-(6-(6'-己基丁二醯胺基乙二醇丁二醯亞胺醯胺基5"戊烷基α-3'''-去氧-D-甘露-辛-2'''-酮糖酸哌喃糖苷)-α-D-半乳糖哌喃醣基)-2-二十六烷醯基胺基十八烷-3,4-二醇(醣結合物43)
添加溶解於DMF(0.1毫升)中之乙二醇丁二酸雙丁二醯亞胺基酯(ethyleneglycol bissuccinimidyl succinate；EGS)(2.1毫克，4.6微莫耳)至具有連接子之KDO 42(1.5毫克，4.6微莫耳)及醣脂類27(4.4毫克，4.6微莫耳)於DMSO/吡啶(0.1毫升，比率=1：1 v/v)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後藉由凍乾移除溶劑。藉由LH-20尺寸排阻層析(溶離劑：MeOH/CH2Cl2=1：1)純化粗產物，得到呈淺黃色粉末狀之結合物43(3.0毫克，42%)。[α]D r.t.=+43.9(c=0.2，吡啶)；Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH=85：15)；IR(膜)νmax 3308,2918,2850,1781,1709,1645,1548,1467,1378,1211,1157,1071,1020,952,816,719cm-1；1H NMR(400MHz,d-pyr)8.52(m,2H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.88(s,1H),4.66(ddd,J=13.1,9.9,4.4Hz,2H),4.55(d,J=4.6Hz,1H),4.52-4.39(m,5H),4.39-4.31(m,7H),4.20-3.93(m,2H),3.85(d,J=7.3Hz,1H),3.79-3.72(m,1H),3.47(ddd,J=20.0,14.8,8.3Hz,3H),3.39-3.32(m,1H),3.22(dd,J=11.9,4.5Hz,1H),3.08(ddd,J=6.7,5.8,2.5Hz,1H),2.94-2.84(m,4H),2.79(dd,J=8.5,5.0Hz,3H),2.73(t,J=4.8Hz,2H),2.53-2.49(m,18H),2.33(t,J=6.9Hz,1H),1.99-1.66(m,4H),1.66-1.47(m,6H),1.42-1.20(m,71H),0.89(t,J=6.3Hz,6H)。δ；13C NMR(151MHz,d-pyr)δ 173.6,171.7,170.5, 169.3,101.9,101.0,77.1,76.8,72.9,71.9,71.9,71.6,71.4,71.2,71.1,70.6,69.5,69.1,67.8,66.5,64.4,63.4,63.3,62.9,62.8,61.9,51.7,43.5,41.5,40.2,40.1,37.2,37.2,34.8,32.6,32.5,31.3,30.8,30.6,30.5,30.5,30.5,30.4,30.4,30.4,30.4,30.3,30.3,30.3,30.2,30.0,30.0,29.3,27.6,27.0,26.5,26.5,24.3,23.4,14.7；HR ESI C79H147N3O23[M+Na+]計算值：1529.0318，實驗值：1529.0363。

Claims (18)

  1. 一種通式(XIV)之化合物：
    Figure TWI633112B_C0001
    其中A表示具有1個至10,000個醣類單體之醣類抗原，其中所述醣類抗原之所述醣類單體視情況經修飾而帶有醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、環氧基、C1-C4羥基烷基、C1-C4伸烷基、伸苯基、C2-C8烯基、亞胺基、醯亞胺、異脲、硫代胺基甲酸酯、硫脲及/或脲部分，p為結合於所述醣類抗原A之醣脂類
    Figure TWI633112B_C0002
    的數目，以及p為如下所定義之整數：若u為1，則p為1或2；若u為2，則p為1、2、3或4；若u為3，則p為1、2、3、4、5或6；若u為4，則p為1、2、3、4、5、6、7或8；若5
    Figure TWI633112B_C0003
    u
    Figure TWI633112B_C0004
    10，則1
    Figure TWI633112B_C0005
    p
    Figure TWI633112B_C0006
    10；若11
    Figure TWI633112B_C0007
    u
    Figure TWI633112B_C0008
    100，則2
    Figure TWI633112B_C0009
    p
    Figure TWI633112B_C0010
    50；若101
    Figure TWI633112B_C0011
    u
    Figure TWI633112B_C0012
    1000，則20
    Figure TWI633112B_C0013
    p
    Figure TWI633112B_C0014
    200；若1001
    Figure TWI633112B_C0015
    u
    Figure TWI633112B_C0016
    10000，則50
    Figure TWI633112B_C0017
    p
    Figure TWI633112B_C0018
    400；u為所述醣類抗原A之醣類單體的數目，L表示-L 1 -L 2 -、-L 2 -、-L 2 -L 3 -或-L 1 -L 2 -L 3 -；L 1 表示以下殘基之一：
    Figure TWI633112B_C0019
    Figure TWI633112B_C0020
    Figure TWI633112B_C0021
    其中x為1至60之整數；Y表示一鍵、-NH-、-O-、-S-、-S-S-；L 2 表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-或-CO-(CH2-CH2-O) n -CH2-CH2-；n表示1至60之整數；L 3 表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-或-NH-CO-CH2-；R*及R # 彼此獨立地表示由1個至30個碳原子組成之直鏈或分支鏈或環狀、經取代或未經取代、飽和或不飽和的碳殘基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式(XIV)之化合物，其中R*及R # 彼此獨立地表示：-CH3、-(CH2)r-CH3、-CH(OH)-(CH2)s-CH3、-CH=CH-CH3、-CH=CH-(CH2)t-CH3、-CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3、-(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3、-(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3、-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)qCH3，其中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、q為1至26之整數，其限制條件為：(a+b)
    Figure TWI633112B_C0022
    27；(c+d+e)
    Figure TWI633112B_C0023
    25；(f+g+h+i)
    Figure TWI633112B_C0024
    23；(j+k+l+o+q)
    Figure TWI633112B_C0025
    21；且其中為r為1至29之整數，s為1至28之整數，t為1至27之整數，v為1至26之整數，且w為1至25之整數。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之通式(XIV)之化合物，其具有通式(XXV)：
    Figure TWI633112B_C0026
    其中A、L 1 、R*、R # 以及p具有如申請專利範圍第1項中所定義之含義。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之通式(XIV)之化合物，其具有通式(XXVI)：
    Figure TWI633112B_C0027
    其中A、L 1 以及p具有如申請專利範圍第1項中所定義之含義。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述醣類抗原之所述醣類單體屬於包括下述者之醣類的族群：α-D-核哌喃糖、α-D-阿拉伯哌喃糖、α-D-木哌喃糖、α-D-來蘇哌喃糖、α-D-阿洛哌喃糖、α-D-阿卓哌喃糖、α-D-葡萄哌喃糖、α-D-甘露哌喃糖、α-D-艾杜哌喃糖、α-D-半乳糖哌喃糖、α-D-塔羅哌喃糖、α-D-阿洛酮哌喃糖、α-D-果哌喃糖、α-D-山梨哌喃糖、α-D-塔格哌喃糖、α-D-核呋喃糖、α-D-阿拉伯呋喃糖、α-D-木呋喃糖、α-D-來蘇呋喃糖、α-D-阿洛呋喃糖、α-D-阿卓呋喃糖、α-D-葡萄呋喃糖、α-D-甘露呋喃糖、α-D-古洛呋喃糖、α-D-艾杜呋喃糖、α-D-半乳糖呋喃糖、α-D-塔羅呋喃糖、α-D-阿洛酮呋喃糖、α-D-果呋喃糖、α-D-山梨呋喃糖、α-D-塔格呋喃糖、α-D-木酮呋喃糖、α-D-核酮呋喃糖、α-D-蘇呋喃糖、α-D-鼠李哌喃糖、α-D-赤蘚呋喃糖、α-D-葡糖胺、α-D-葡萄哌喃糖醛酸、β-D-核哌喃糖、β-D-阿拉伯哌喃糖、β-D-木哌喃糖、β-D-來蘇哌喃糖、β-D-阿洛哌喃糖、β-D-阿卓哌喃糖、β-D-葡萄哌喃糖、β-D-甘露哌喃糖、β-D-艾杜哌喃糖、β-D-半乳糖哌喃糖、β-D-塔羅哌喃糖、β-D-阿洛酮哌喃糖、β-D-果哌喃糖、β-D-山梨哌喃糖、β-D-塔格哌喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-木呋喃糖、β-D-來蘇呋喃糖、β-D-鼠李哌喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔羅呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-果呋喃糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-蘇呋喃糖、β-D-赤蘚呋喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄哌喃糖醛酸、α-L-核哌喃糖、α-L-阿拉伯哌喃糖、α-L-木哌喃糖、α-L-來蘇哌喃糖、α-L-阿洛哌喃糖、α-L-阿卓哌喃糖、α-L-葡萄哌喃糖、α-L-甘露哌喃糖、α-L-艾杜哌喃糖、α-L-半乳糖哌喃糖、α-L-塔羅哌喃糖、α-L-阿洛酮哌喃糖、α-L-果哌喃糖、α-L-山梨哌喃糖、α-L-塔格哌喃糖、α-L-鼠李哌喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-木呋喃糖、α-L-來蘇呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔羅呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-果呋喃糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-蘇呋喃糖、α-L-赤蘚呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄哌喃糖醛酸、β-L-核哌喃糖、β-L-阿拉伯哌喃糖、β-L-木哌喃糖、β-L-來蘇哌喃糖、β-L-阿洛哌喃糖、β-L-阿卓哌喃糖、β-L-葡萄哌喃糖、β-L-甘露哌喃糖、β-L-艾杜哌喃糖、β-L-半乳糖哌喃糖、β-L-塔羅哌喃糖、β-L-阿洛酮哌喃糖、β-L-果哌喃糖、β-L-山梨哌喃糖、β-L-塔格哌喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-木呋喃糖、β-L-來蘇呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔羅呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-果呋喃糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-蘇呋喃糖、β-L-赤蘚呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄哌喃糖醛酸、β-L-鼠李哌喃糖，或下式之神經胺酸的N或O上經取代之衍生物：
    Figure TWI633112B_C0028
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述醣抗原A為細菌莢膜醣、病毒醣蛋白之醣、孢子蟲或寄生蟲之醣抗原、病原性真菌之醣抗原或對於癌細胞具有特異性之醣抗原。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述細菌莢膜醣屬於由下述者選出之細菌：酒色著色菌、鮑曼不動桿菌、炭疽芽孢桿菌、空腸曲桿菌、芽孢梭菌屬、檸檬酸桿菌屬、大腸桿菌、腸桿菌屬、糞腸球菌、屎腸球菌、土拉弗朗西斯氏菌、流行性感冒桿菌、幽門螺旋桿菌、克雷伯氏菌屬、單核細胞增多性李氏菌、卡他莫拉菌、結核分枝桿菌、腦膜炎雙球菌、淋病雙球菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬、志賀氏菌屬、嗜麥芽窄養單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、鼠疫耶爾森菌或小腸結腸炎耶爾森菌。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述病毒醣蛋白之醣屬於由下述者選出之病毒：腺病毒(Adenoviruses)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr-virus)、黃病毒(Flavivirus)、FSME-病毒、流感病毒、漢坦病毒(Hanta-virus)、人類免疫缺陷病毒(「HIV」)、第1型或2型疱疹單純型病毒(「HSV」)、人類疱疹病毒6(HHV-6)、第16型或18型人類乳頭狀瘤病毒(「HPV」)、人類細胞巨大病毒(「HCMV」)、人類B型或C型肝炎病毒(「HBV」，B型；「HCV」，C型)、拉沙病毒(Lassavirus)、狂犬病病毒(Lyssavirus)1或2(EBL 1或EBL 2)、馬爾堡病毒(Marburgvirus)、諾羅病毒(Norovirus)、小病毒(Parvovirus)B19、瘟病毒(Pestvirus)、脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、輪狀病毒(Rotaviruses)、SARS相關冠狀病毒(SARS-assciated Coronavirus)或水痘-帶狀疱疹病毒(Varicella-Zoster virus)。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述孢子蟲或寄生蟲之醣抗原屬於由下述者選出之孢子蟲或寄生蟲：巴貝蟲屬(Babesia)、腸袋蟲屬(Balantidium)、貝諾蟲屬(Besnoitia)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、球蟲目(Coccidia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium)、胞簇蟲屬(Cytauxzoon)、環孢子蟲屬(Cyclospora)、雙核阿米巴屬(Dientamoeba)、艾美爾球蟲屬(Eimeria)、內阿米巴屬(Entamoeba)、腸胞蟲屬(Enterocytozoon)、腦炎微孢子蟲(Enzephalitozoon)、附紅血球體屬(Eperythrozoon)、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、哈芒球蟲屬(Hammondia)、同形球蟲屬(Isospora)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、小孢子蟲目(Microsporidia)、納氏蟲屬(Naegleria)、瘧原蟲屬(Plasmodium)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、諾氏瘧原蟲(Plasmodium knowlesi)、肺孢子蟲屬(Pneumocystis)、血吸蟲屬(Schistosoma)、肉孢子蟲屬(Sarcocystis)、泰勒原蟲屬(Theileria)、毛線蟲屬(Trichinella)、弓型屬(Toxoplasma)、毛滴蟲屬(Trichomonas)、錐蟲屬(Trypanosoma)、鉤藤屬(Unicaria)、多節絛蟲綱(Cestoda)、複孔絛蟲屬(Dipylidium)、龍線屬(Dranunculus)、棘球絛蟲屬(Echinococcus)、片吸蟲屬(Fasciola)、薑片蟲屬(Fasciolopsis)、帶絛蟲屬(Taenia)、鉤口屬(Ancylostoma)、蛔蟲屬(Ascaris)、布魯格絲蟲屬(Brugia)、蟯蟲屬(Enterobius)、羅阿絲蟲(Loa loa)、曼森線蟲屬(Mansonella)、板口線蟲屬(Necator)、盤尾絲蟲屬(Oncocerca)、類圓蟲屬(Strongyloides)、圓蟲屬(Strongylus)、蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)或吳策線蟲屬(Wucheria)。
  10. 如申請專利範圍第6項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述真菌之醣抗原屬於由下述者選出之真菌：鬚瘡髮蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、趾間髮癬菌(Trichophyton interdigitale)、舒萊尼氏髮癬菌(T.schönleinii)、疣狀髮癬菌(T.verrucosum)、紫色髮癬菌(T.violaceum)、匐行疹髮癬菌(T.tonsurans)、髮癬菌屬(Trichophyton spp.)、犬小孢子菌(M.canis)、白色念珠菌(Candida albicans)、季也蒙念珠菌(C.guillermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、念珠菌屬(Candida spp.)、小孢子菌屬(Microsporum spp.)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奧杜尼小孢子菌(Microsporum audonii)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)、鐵銹色小孢子菌(M.ferrugineum)、白吉利毛孢子菌(Trichosporum beigelii)、英肯毛孢子菌(Trichosporum inkiin)、黑麯黴(Aspergillus niger)、交鏈孢菌屬(Alternaria)、枝頂孢屬(Acremonium)、鐮孢菌屬(Fusarium)或帚黴屬(Scopulariopsis)。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述對於癌細胞具有特異性之醣抗原屬於由下述者選出之癌症族群：膀胱癌、乳癌、結腸及直腸癌、子宮內膜癌、腎(腎細胞)癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma)、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。
  12. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之通式(XIV)之化合物，其用於製備用以向動物接種疫苗之疫苗調配物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述疫苗用於針對傳染性疾病。
  14. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之通式(XIV)之化合物，其中所述醣類抗原A與所述醣脂類
    Figure TWI633112B_C0029
    之平均比率介於1：4與1：100(n/n)之間。
  15. 一種疫苗調配物，包括一種如申請專利範圍第1項至第11項以及第14項中任一項所述之化合物、或不同的所述化合物之混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之疫苗調配物，其中所述具有通式(XIV)之不同化合物之混合物包括所用醣類抗原A之不同血清型之混合物。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項所述之疫苗調配物，其中所述具有通式(XIV)之不同化合物之混合物包括不同醣類抗原A之混合物，所述醣類抗原A用於具有通式(XIV)之不同化合物中。
  18. 如申請專利範圍第15項或第16項所述之疫苗調配物，更包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
TW102109653A 2012-03-19 2013-03-19 醣類－醣脂類結合性疫苗 TWI633112B (zh)

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