CN104321079A - 糖类-糖脂类缀合物疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一类新颖的糖类疫苗的合成以及生物学评估的领域。所述新疫苗由多模块结构组成,所述多模块结构允许将所述疫苗应用于各种病原体。此方法允许制备针对表达免疫原性糖类抗原的所有病原体的疫苗。因为不需要抗原性糖类与蛋白质缀合,所以缀合物疫苗尤其热稳定。不需要冷藏,而需要冷藏是蛋白质类疫苗的一个主要缺点。
Description
技术领域
本发明是关于一类新颖的糖类疫苗的合成以及生物学评估的领域。所述新疫苗由多模块结构组成,所述多模块结构允许将所述疫苗应用于各种病原体。此方法允许制备针对表达免疫原性糖类抗原的所有病原体的疫苗。因为不需要抗原性糖类与蛋白质的缀合,所以缀合物疫苗尤其热稳定。不需要冷藏,而需要冷藏是蛋白质类疫苗的一个主要缺点。
发明背景
诸如侵袭性肺炎球菌病(invasive pneumococcal disease;IPD)的许多传染性疾病的高发病率以及相关病原体的愈来愈高的抗生素抗性需要亟待开发保护性疫苗。尤其是因为现有疫苗展现诸如免疫原性可变及缺乏免疫记忆的形成的主要缺点。
传统上,疫苗由活减毒病原体、完全失活的生物体或失活毒素组成。在许多情况下,这些方法已基于抗体介导性反应成功地诱导免疫保护。然而,例如HIV、HCV、TB以及疟疾的某些病原体需要诱导细胞介导的免疫(cell-mediated immunity;CMI)。非活疫苗一般已被证实在产生CMI方面无效。另外,尽管活疫苗会诱导CMI,但一些活减毒疫苗会在免疫抑制型个体中引起疾病。
与通常基于活减毒或非复制失活病原体的较老疫苗相比,现代疫苗由合成、重组或高度纯化的亚单位抗原构成。亚单位疫苗经设计而仅包含为保护性免疫所需的抗原且据信比完全失活的疫苗或活减毒疫苗更安全。然而,亚单位抗原的纯度以及与减毒或死疫苗相关的自我辅助免疫调节性组分的不存在常常导致较弱免疫原性。
相对弱的抗原的免疫原性可藉由抗原与“佐剂”的同时或更一般为联合施用来增强,所述佐剂通常是当单独施用时无免疫原性,但会引起、增强及/或延长对抗原的免疫反应的物质。在佐剂不存在下,可能发生免疫反应减少的现象或无免疫反应,或更糟的是,宿主可能变得对抗原耐受。
佐剂可见于结构上异质的化合物群组中(甘普塔等人,1993,疫苗,11:293-306(Gupta et al.,1993,Vaccine,11:293-306))。传统上公认的佐剂的实施例包含油乳液(例如弗氏佐剂(Freund's adjuvant))、皂苷、铝盐或钙盐(例如明矾)、非离子性嵌段聚合物表面活性剂、脂多糖(lipopolysaccharides;LPS)、分枝杆菌(mycobacteria)、破伤风类毒素以及许多其他物质。理论上,能够促进或扩大免疫事件的级联反应中的特定情形,最终导致更显著的免疫反应的各分子或物质可定义为佐剂。
半乳糖苷神经酰胺(α-GalCer)是一种糖脂类,更特定地是一种糖基神经酰胺,其最初自冲绳(Okinawan)海生海绵分离(名取等人,四面体,50:2771-2784,1994(Natori et al.,Tetrahedron,50:2771-2784,1994));或其合成类似物KRN7000[(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-半乳糖吡喃糖基)-2-(N-二十六烷酰基氨基)-1,3,4-十八烷三醇],其可自麒麟麦酒株式会社药学研究实验室(Pharmaceutical Research Laboratories,Kirin Brewery)(日本古纳(Gumna,Japan))获得或如先前所述合成得的(参见例如小林等人,1995,肿瘤研究,7:529-534(Kobayashi etal.,1995,Oncol.Res.,7:529-534);川野等人,1997,科学,278:1626-9(Kawano et al.,1997,Science,278:1626-9);伯丁等人,1998,J.免疫学,161:3271(Burdin et al.,1998,J.Immunol.,161:3271);北村等人,1999,实验医学杂志,189:1121(Kitamura et al.,1999,J.Exp.Med.,189:1121);美国专利第5,936,076号)。
已证实α-GalCer可藉由自然杀手细胞T(natural killer T;NKT)细胞刺激自然杀手细胞(natural killer;NK)活性及细胞激素产生并展现有效的体内抗肿瘤活性(川野等人,1998,美国科学院院刊,95:5690(Kawano et al.,1998,Proc.Natl Acad.Sci.USA,95:5690))。在由以树突状细胞(dendritic cell;DC)及类似细胞为代表的抗原提呈细胞(antigen presenting cell;APC)摄取后,α-半乳糖苷神经酰胺在细胞膜上由类似于I型主要组织兼容性复合物(majorhistocompatible complex;MHC)分子的CD1d蛋白所提呈。藉由使用由此提呈的CD1d蛋白与α-半乳糖苷神经酰胺的复合物的TCR(T细胞受体)进行识别来活化NKT细胞,此触发多种免疫反应。亦已显示不变的自然杀手细胞T细胞诱导B细胞活化,从而增强B细胞增殖及抗体产生(加利等人,疫苗,2003,21:2148-S2154(Galli et al,Vaccine,2003,21:2148-S2154);加利等人,实验医学杂志,2003,197:1051-1057(Galli et al,J Exp.Med,2003,197:1051-1057))。
这些研究展现α-GalCer可能在不仅桥连由NKT细胞介导的先天性免疫性而且桥连由B细胞、T辅助(T helper;Th)细胞以及T细胞毒性(T cytotoxic;Tc)细胞介导的适应性免疫性方面起同样重要作用的可能性。近年来,已显示α-GalCer充当各种共施用的蛋白抗原及糖抗原的佐剂(W003/009812)。
迄今为止,发展显示同时使用疫苗与佐剂来产生所需免疫原性。蛋白质类疫苗(需要抗原性糖类与蛋白质的结合)的一个主要缺点在于所述疫苗尤其热不稳定且需要冷藏疫苗。此外,为实现足够的疫苗接种而使用至少两种组分亦为一个显著的缺点,因为施用程序相当复杂,例如施用佐剂的时间点对于达成所需免疫原性很重要(WO03009812)。
发明内容
为了满足这些需求并克服目前疫苗的缺点,本发明展现一种新型缀合物疫苗,其中糖类抗原共价结合于糖脂类佐剂。
藉由中和毒力因子或调理抗体来预防传染性疾病。抗体(Ab)必须针对病原体的糖类抗原,例如来自由多糖或病毒糖蛋白构成的荚膜。因此,理想有效的疫苗必须诱导高亲和力且补体固定的抗糖类抗体。此实际上由本发明的缀合物来实现。
根据本发明的新颖糖类-糖脂类缀合性衍生物由以下通式(I)表示。令人惊讶地发现,当多糖抗原经由连接子及糖类部分(moiety)结合于神经酰胺部分时,可衍生出格外有效且稳定的疫苗。因此,本发明是关于通式(I)化合物:
A[L-CH-CA]p
(I)
其中
A表示具有1个至10,000个糖类单体的糖类抗原,其中所述糖类抗原的所述糖类单体可选地经修饰而带有酰胺(amide)、碳酸酯(carbonate)、氨基甲酸酯(carbamate)、羰基(carbonyl)、硫羰基(thiocarbonyl)、羧基(carboxy)、硫羧基(thiocarboxy)、酯(ester)、硫酯(thioester)、醚(ether)、环氧基(epoxy)、羟基烷基(hydroxyalkyl)、亚烷基(alkylenyl)、亚苯基(phenylene)、烯基(alkenyl)、亚氨基(imino)、酰亚胺(imide)、异脲(isourea)、硫代氨基甲酸酯(thiocarbamate)、硫脲(thiourea)及/或脲(urea)部分,
p为结合于糖类抗原A的残基-L-CH-CA的数目,以及
p为如下所定义的整数:
若u为1,则p为1或2;
若u为2,则p为1、2、3或4;
若u为3,则p为1、2、3、4、5或6;
若u为4,则p为1、2、3、4、5、6、7或8;
若5≤u≤10,则1≤p≤10;
若11≤u≤100,则2≤p≤50;
若101≤u≤1000,则20≤p≤200;
若1001≤u≤10000,则50≤p≤400;
u为糖类抗原A的糖类单体的数目,
L表示-L1-L2-、-L2-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-;
L1表示以下残基之一:
其中x为1至60的整数;
Y表示键、-NH-、-O-、-S-;
L2表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-;
n表示1至60的整数;
L3表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-;
CH表示单糖、双糖或三糖;
CA表示
R*及R#彼此独立地表示由1个至30个碳原子组成的直链或分支链或环状、经取代或未经取代、饱和或不饱和的碳残基;
以及上述化合物及其药学上可接受的盐的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体以及外消旋体。
抗原
A表示由1个至10,000个糖类单体组成的糖类抗原。
如本文中所使用,术语“抗原”是指在引入人类及动物的生物体后引起特异性免疫反应的物质。这本身在形成抗体(体液反应)及产生细胞介导的免疫(细胞免疫反应)或特异性免疫耐受性时显现。视是否需要形成涉及T淋巴细胞(T细胞)的免疫反应而定,将其称为胸腺依赖性或胸腺非依赖性抗原。免疫反应(抗原的免疫原性)的一个先决条件是抗原由生物体识别为外来物质,其分子量为至少1000且其属于蛋白质或多糖类别,很少是脱氧核糖核酸或脂质。诸如细菌、病毒或红血球(颗粒抗原)的更复杂的结构一般为更有效的抗原。在分子层面上,抗原的特征为其“结合”于抗体的抗原结合位点的能力。
本身不刺激免疫反应,而是藉由以化学方式结合于免疫原性大分子来刺激免疫反应的外来物质被称为半抗原。对于免疫原性抗原的功效,施用途径(单次或多次给药、皮内或静脉内给药、在佐剂存在或不存在下)具有决定性。由相同抗原反复攻击可加速免疫反应且会导致特异性过敏反应(过敏,其中常常将抗原称为过敏原)的最坏情况。在大量抗原或长期持续一定量的抗原存在下,可形成可溶性免疫复合物,其会引起全身性过敏反应。
免疫原是一种特定类型的抗原。免疫原是能够在被单独注射时引起适应性免疫反应的物质。免疫原能够诱导免疫反应,然而一旦产生免疫反应的产物,则抗原能够与其组合。免疫原性是诱导体液及/或细胞介导性免疫反应的能力。
术语“抗原”可简单地描述为一种物质,其属于蛋白质或多糖类别,一般包括细菌、病毒及其他微生物的部分(包膜、荚膜、细胞壁、鞭毛、菌毛及毒素),并且很少是脱氧核糖核酸或脂质、较小分子或离子(半抗原),其由人类及动物的生物体识别为外来物质且会在引入人类及动物的生物体后引起特异性免疫反应,所述特异性免疫反应包括体液及/或细胞免疫反应,所述反应导致形成抗体(体液反应)及/或产生细胞介导的免疫(细胞反应),其中所提及的抗体可能会导致抗原的特异性结合。
具体而言,术语“抗原”可描述为一种物质,其由人类及动物的生物体识别为外来物质且会在引入人类及动物的生物体后引起特异性免疫反应,所述特异性免疫反应包括体液及/或细胞免疫反应。
优选地,A表示分离的糖类抗原、半合成糖类抗原或合成糖类抗原。分离的糖类抗原由1个至10,000个糖类单体、优选地由10个至5,000个糖类单体且更优选地由20个至3,000个糖类单体组成。半合成糖类抗原优选地由1个至1,000个糖类单体、更优选地由5个至900个且更优选地由10个至800个糖类单体组成,且合成糖类抗原优选地由1个至1,000个糖类单体、更优选地由5个至900个且更优选地由10个至800个糖类单体组成。
抗原及尤其是分离的抗原通常为具有一定范围的糖类单体的抗原的混合物以使得术语“由500个糖类单体组成的抗体”是指平均具有500个糖类单体数目的抗原的混合物。所述混合物可含有10%具有450个至470个糖类单体的抗原、10%具有530个至550个糖类单体的抗原、20%具有471个至490个糖类单体的抗原、20%具有510个至529个糖类单体的抗原以及40%具有491个至509个糖类单体数目的抗原。
优选地,糖类单体属于庚糖、己糖、戊糖、丁糖或唾液酸,其中所述糖类单体经由α/β糖苷键(glycosidic bond)彼此连接,所述α/β糖苷键属于由下述所组成的组:1,2糖苷键;1,3糖苷键;1,4糖苷键;1,5糖苷键;1,6糖苷键;2,2糖苷键;2,3糖苷键;2,4糖苷键;2,5糖苷键;或2,6糖苷键。同样,糖类单体可更特定地为肽聚糖的衍生物,诸如N-乙酰胞壁酸(N-acetylmuramic acid)、N-乙酰-D-葡糖胺(N-acetyl-D-glocosamine)或N-乙酰塔罗糖胺糖醛酸(N-acetyltalosaminuronic acid)。
抗原A的糖类单体的一些羟基(-OH)可彼此独立地可选地被以下取代基取代:-CH3、-C2H5、-SO3H、-SO3 -、-CH2-COOH、-CH2-COO-、-C2H4-COOH、-C2H4-COO-,或所述糖类单体的一些羟基(-OH)可经以下部分置换:-H、-O-CH3、-O-SO3H、-O-SO3 -、-CH3、-NH2、-NH-CO-CH3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO-、-O-C2H4-COOH、-O-C2H4-COO-、-NH-SO3H、-NH-SO3 -、
其中
q为1至4的整数,以及
R'、R″及R″'彼此独立地表示以下残基之一:
-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-Ph、-CH2-Ph、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-环C3H5、-C2H4-O-环C3H5、-C3H6-O-环C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph。
这些基团为天然存在的取代基,其可存在于糖类抗原中。
因此,糖类抗原的糖类单体可可选地经修饰或可经修饰而带有酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
术语“羟基烷基”优选地是指直链或分支链C1-C4羟基烷基残基,其由总共1个至4个碳原子(包含分支链的碳原子)组成,其中一个氢原子经诸如下述的羟基取代:-CH2OH、-C2H4OH、-CHOHCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3、-环C3H4OH、-COH(CH3)2、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CHOHCH3、-CH2CHOHCH2CH3、-CHOHCH2CH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-CHOH-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CHOHCH3、-CCH3OH-C2H5、-CH2-C(CH3)2OH。
如本文中所使用,术语烯基优选地是指“直链或分支链C2-C8烯基”,诸如-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH=CH-C2H5、-CH2-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH=CH、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH2、-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH(CH3)2、-CH=C(CH3)-C2H5、-C(CH3)=CH-C2H5、-C(CH3)=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH2、-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C(C4H9)=CH2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)2、-CH2-CH=C(CH3)-C2H5、-CH2-C(CH3)=CH-C2H5、-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-CH=C(CH3)-C3H7、-C(CH3)=CH-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)2-CH=CH2、-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=C(CH3)2、-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-CH=CH-C(CH3)3、-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-CH2-C(C3H7)=CH2、-CH2-C(C2H5)=CH-CH3、-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、-C(C3H7)=CH-CH3、-C(C2H5)=CH-C2H5、-C(C2H5)=C(CH3)2、-C[C(CH3)3]=CH2、-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C5H10-CH=CH2、-C4H8-CH=CH-CH3、-C3H6-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-C4H9、-C4H8-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C3H6-CH=C(CH3)2、-C3H6-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)2、-C2H4-CH=C(CH3)-C2H5、-C2H4-C(CH3)=CH-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH=C(CH3)-C3H7、-CH2-C(CH3)=CH-C3H7、-C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)2、-CH2-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-CH2-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-C2H4-C(C3H7)=CH2、-C2H4-C(C2H5)=CH-CH3、-CH2-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、-CH2-C(C4H9)=CH2、-CH2-C(C3H7)=CH-CH3、-CH2-C(C2H5)=CH-C2H5、-CH2-C(C2H5)=C(CH3)2、-CH2-C[C(CH3)3]=CH2、-CH2-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、-CH2-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C3H6-CH=CH-CH=CH2,-C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-CH2-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C6H12-CH=CH2、-C5H10-CH=CH-CH3、-C4H8-CH=CH-C2H5、-C3H6-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-C4H9、-C5H10-C(CH3)=CH2、-C4H8-CH(CH3)-CH=CH2、-C3H6-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2、-C4H8-CH=C(CH3)2、-C4H8-C(CH3)=CH-CH3、-C3H6-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-C3H6-CH=CH-CH(CH3)2、-C3H6-CH=C(CH3)-C2H5、-C3H6-C(CH3)=CH-C2H5、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-C2H5、-C2H4-CH=CH-CH2-CH(CH3)2、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)-C2H5、-C2H4-CH=C(CH3)-C3H7、-C2H4-C(CH3)=CH-C3H7、-C3H6-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)2-CH2-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)=C(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-CH=C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)-C2H5、-C2H4-CH=CH-C(CH3)3、-C2H4-C(CH3)2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2、-C3H6-C(C3H7)=CH2、-C3H6-C(C2H5)=CH-CH3、-C2H4-CH(C2H5)-CH=CH-CH3、-C2H4-C(C4H9)=CH2、-C2H4-C(C3H7)=CH-CH3、-C2H4-C(C2H5)=CH-C2H5、-C2H4-C(C2H5)=C(CH3)2、-C2H4-C[C(CH3)3]=CH2、-C2H4-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、-C2H4-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2、-C4H8-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-CH=CH-C2H5、-C3H6-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH=C(CH3)-CH=CH2、-C3H6-C(CH3)=CH-CH=CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-C2H4-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-C2H4-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=C(CH3)2、-C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-C2H4-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2及-C2H4-CH=CH-CH=CH-CH=CH2。
如本文中所使用,术语亚烷基优选地是指“直链或分支链C1-C4烯基”,诸如
糖类抗原A的糖类单体的经修饰羟基的优选地实施例为:
糖类抗原A的糖类单体的经修饰羟基可藉由活化糖类抗原以使残基-L-CH-CA与糖类抗原偶联来形成。因为并非糖类抗原的所有经活化基团随后均与残基-L-CH-CA之一偶联,所以糖类抗原的这些经活化基团保留,未转化为抗原连接子(A-L)连接。糖类抗原的所述已活化但未转化的基团通常在处理A[L-CH-CA]p复合物期间水解且以酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分形式保留于糖类抗原A上。
那意味着,在糖类抗原A经活化而与残基-L-CH-CA形成共价键的情况下,最初分离或合成的抗原经修饰而带有所述酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
仅在残基-L-CH-CA在L末端经活化而与糖类抗原A形成共价键的情况下,糖类抗原A中未连接于残基-L-CH-CA的官能基保持不变。
一般而言,糖类抗原由多个糖类单体组成,其中各糖类单体具有远不止一个可用于共价连接残基-L-CH-CA的官能基,因此不止一个残基-L-CH-CA且一般较大数目的残基-L-CH-CA结合于糖类抗原A。本领域的技术人员清楚,可结合于一个糖类抗原的残基-L-CH-CA愈多,所述糖类抗原中所含的糖类单体愈多。举例而言,由2(u=2)个糖类单体组成的糖类抗原可带有1个、2个、3个或4个残基-L-CH-CA,而由50(u=50)个糖类单体组成的糖类抗原可带有介于2个与50个之间的残基-L-CH-CA,且由3,000(u=3000)个糖类单体组成的糖类抗原可具有介于50个与400个之间的残基-L-CH-CA。
结合模式由整数p表示。p为结合于糖类抗原A的残基-L-CH-CA的数目。
p表示1至(Φ*u)的整数,其中Φ表示以下整数:
Φ=2(若u为1至4);Φ=1(若u为5至10);Φ=0.5(若u为11至100);Φ=0.2(若u为101至1000);Φ=0.04(若u为1001至10000);其中u为糖类抗原A的糖类单体的数目。
在本发明的另一优选的实施方式中,p为整数且定义如下:
若u为1,则p为1或2;
若u为2,则p为1、2、3或4;
若u为3,则p为1、2、3、4、5或6;
若u为4,则p为1、2、3、4、5、6、7或8;
若5≤u≤10,则1≤p≤10;
若11≤u≤100,则2≤p≤50;
若101≤u≤1000,则20≤p≤200;
若1001≤u≤10000,则50≤p≤400;
其中u为糖类抗原A的糖类单体的数目。
在本发明的一个优选的实施方式中,p为处于0.02u≤p≤(0.7u+3)范围内的整数,其限制条件为p≥1,其中u为1至10000的整数,表示糖类抗原A内糖类单体的总数。
为了将连接子L或对应的部分-L-CH-CA连接于糖类抗原,可能存在两种方式。一方面,可活化抗原,接着与连接子L或部分-L-CH-CA反应,或另一方面,可活化连接子L,接着与抗原反应。
在连接子L经活化以与糖类抗原形成共价键的情况下,糖类抗原中存在的-L-CH-CA部分的数目p视部分-L-CH-CA关于糖类抗原中存在的糖类单体的数目u的摩尔当量而定。因此,若u=100,亦即糖类抗原A由100个糖类单体组成,则一摩尔当量的部分-L-CH-CA意谓各糖类抗原A仅带有一个部分-L-CH-CA,而50摩尔当量的部分-L-CH-CA意谓糖类抗原A的平均每隔一个糖类单体具有一个部分-L-CH-CA,而200摩尔当量意谓糖类抗原A的平均每一个糖类单体具有两个部分-L-CH-CA。
在糖类抗原A经活化且连接子L未经活化的情况下,糖类抗原通常包括较大数目的经活化基团,其理论上均有可能与连接子L或对应地与部分-L-CH-CA形成共价键。一般,并非糖类抗原A的所有经活化基团均与连接子L或对应地与部分-L-CH-CA反应,因此在与连接子L或对应地与部分-L-CH-CA反应后若干个经活化基团保留于糖类抗原中。这些保留的经活化基团通常在处理经活化糖类抗原与连接子L或对应地与部分-L-CH-CA的反应产物期间反应。因此,在处理期间,糖类抗原A的这些保留的经活化基团例如发生水解、氧化、异构化、环化及/或交联。在处理期间及尤其是在水性处理期间,这些保留的经活化基团例如转化为酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
可转化为酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及脲部分的经活化基团为例如氰基(cyano)、氯基(chloro)、溴基(bromo)、碘基(iodo)、迭氮基(azido)、亚氨基(imino)、乙烯基(vinyl)、苯乙烯基(styryl)及烯丙基(allyl)、酸酐(anhydrides)、环氧乙烷(oxiranes)、氰酸酯(cyanates)、异氰酸酯(isocyanates)、硫氰酸酯(thiocyanates)、异硫氰酸酯(isothiocyanates)、三嗪(triazines)及尤其是1,3,5-三嗪、咪唑(imidazoles)、甲氧基醚(methoxy ethers)以及磺酰基(sulfonyl groups),诸如对甲苯磺酰基(Ts-)、三氟甲烷磺酰基(Tf-、CF3SO2-)、苯磺酰基(C6H5SO2-)或甲磺酰基(Ms-)。
在下文中给出所述经活化基团的更多特定实施例。包括修饰糖类抗原的糖类单体的官能基的活化方法会导致形成共价结合于糖类抗原的官能基的杂原子(N、O、S)的活化部分,其中所述活化部分优选地属于包括下述或由下述组成的以下组:
-N3、-CN、-CH2-CH=CH2、-CH=CH2、-OCH3、-Cl、-Br、-I、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CO-O-CO-CH3、-CO-O-CO-C2H5、
其中x为1至60的整数。
因此,糖类抗原的糖类单体的修饰亦暗示糖类单体包括或含有酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。那意味着,糖类抗原A的糖类单体的修饰暗示糖类单体的官能基经修饰为酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
因此,糖类抗原的糖类单体的可选的修饰可为活化方法的结果,所述活化方法包括使糖类官能基与一种活化剂或数种活化剂反应且其中所述活化剂可形成(尤其是在水解、氧化、异构化、环化及/或交联后)酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分。
所提及的活化剂可用于糖类抗原与连接子L或对应地与残基-L-CH-CA的偶联且优选地属于包括下述的组:
烯丙基溴(allylbromide)、烯丙基氯(allylchloride)、双-NHS-酯(bis-NHS-esters)(如双(硫代琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(bis[sulfosuccinimidyl]suberate))、溴化氰(cyanogen bromide)、1,4-环己烷二甲醇二乙烯基醚(1,4-cyclohexanedimethanol divinyl ether)、1,1'-羰基二咪唑(1,1'-carbonyldiimidazole;CDI)、N,N'-(1,2-二羟基伸乙基)双丙烯酰胺(N,N′-(1,2-dihydroxyethylene)bisacrylamide)、二乙烯基苯(divinylbenzene)、表氯醇(epichlorhydrin;ECH)、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(ethylene-glycol-di(meth)acrylates)、乙二醇二丙烯酸酯(ethylene-glycol-diacrylates)、N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide;NHS)、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-丙烯酰胺(N-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-acrylamide)、亚甲基双丙烯酰胺(methylenebisacrylamides)、4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(4,4′-methylenebis(cyclohexylisocyanate))、1,4-亚苯基二丙烯酰氯(1,4-phenylenediacryloylchloride)、光气、双光气、三光气、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(polyethylene-glycol-di(meth)acrylates)、聚乙二醇二丙烯酸酯(polyethylene-glycol-diacrylates)、四乙二醇二甲基醚(tetraethylene glycol dimethyl ether)、1,1'-硫羰基二咪唑(1,1'-thiocarbonyldiimidazol;TCDI)、硫光气、2,4,6-三氯三嗪(2,4,6-trichlorotriazine;TCT)。
在糖类抗原A经活化的情况下,活化方法导致糖类抗原的糖类单体的官能基转化为经活化物质,在另一步骤中所述经活化物质与残基-L-CH-CA反应。
并非糖类抗原A的所有经活化基团均与残基-L-CH-CA反应且因此可在处理期间与糖类抗原的其他糖部分一起发生水解、氧化、异构化、环化或交联以形成经水解、氧化、异构化、环化或交联的残基。这些经水解、氧化、异构化、环化或交联的残基由于水解、氧化、异构化、环化或交联反应而衍生自活化剂本身及其化学作用。经水解、氧化、异构化、环化或交联的残基共价结合于糖类抗原的糖类单体的官能基的任何杂原子(N、O、S),且优选地属于包括下述或由下述组成的组:
其中x为1至60的整数。
糖类抗原的糖类单体的官能基的修饰包括糖类抗原的糖类单体的官能基与一种活化剂或数种活化剂及/或与经活化的连接子L或对应地在-L-CH-CA中的经活化连接子L或当糖类抗原的糖类单体与未经活化的连接子在糖类单体或经修饰的糖类单体的官能基的杂原子(N、O、S)与活化剂的间形成共价键时及/或与经活化或未经活化的连接子L反应。此共价键的形成伴有N-H、O-H或S-H键的裂解及H-原子的损失。形成此共价键的可能反应属于包括亲核取代、酯化、醚化、酰胺化、酰化的组。
糖类抗原A的糖类单体优选地属于己糖、戊糖、丁糖或唾液酸。
在本发明的一个优选的实施方式中,唾液酸属于下式的神经氨酸的N或O上经取代的衍生物的组:
其中Z表示-NH2、-NHAc或-OH。
在所述唾液酸糖类单体存在于糖类抗原A中的情况下,经由糖苷键(及置换糖苷羟基处的相应氢原子)及/或经由藉由置换此羟基处的相应氢原子使另一糖类单体连接于唾液酸的一个羟基来达成连接于后续糖类单体。
在一个优选的实施方式中,唾液酸糖类单体在构建嵌段A内表示如下:
其中Z表示-NH2、-NHAc或-OH。
在本发明的一个优选的实施方式中,A-部分的所用糖类单体属于包括下述或由下述组成的α-D/L-糖类及β-D/L-糖类的以下组:
α-D-吡喃核糖(α-D-ribopyranose)、α-D-阿拉伯吡喃糖(α-D-arabinopyranose)、α-D-吡喃木糖(α-D-xylopyranose)、α-D-来苏吡喃糖(α-D-lyxopyranose)、α-D-阿洛吡喃糖(α-D-allopyranose)、α-D-阿卓吡喃糖(α-D-altropyranose)、α-D-葡萄吡喃糖(α-D-glucopyranose)、α-D-甘露吡喃糖(α-D-mannpyranose)、α-D-葡萄吡喃糖(α-D-glucopyranose)、吡喃α-D-艾杜吡喃糖(α-D-idopyranose)、α-D-半乳糖吡喃糖(α-D-galactopyranose)、α-D-塔罗吡喃糖(α-D-talopyranose)、α-D-阿洛酮吡喃糖(α-D-psicopyranose)、α-D-果吡喃糖(α-D-fructopyranose)、α-D-山梨吡喃糖(α-D-sorbopyranose)、α-D-塔格吡喃糖(α-D-tagatopyranose)、α-D-核呋喃糖(α-D-ribofuranose)、α-D-阿拉伯呋喃糖(α-D-arabinofuranose)、α-D-呋喃木糖(α-D-xylofuranose)、α-D-来苏呋喃糖(α-D-lyxofuranose)、α-D-阿洛呋喃糖(α-D-Allofuranose)、α-D-阿卓呋喃糖(α-D-Altrofuranose)、α-D-葡萄呋喃糖(α-D-Glucofuranose)、α-D-甘露呋喃糖(α-D-Mannofuranose)、α-D-古洛呋喃糖(α-D-gulofuranose)、α-D-艾杜呋喃糖(α-D-idofuranose)、α-D-半乳糖呋喃糖(α-D-galactofuranose)、α-D-塔罗呋喃糖(α-D-talofuranose)、α-D-阿洛酮呋喃糖(α-D-psicofuranose)、α-D-呋喃果糖(α-D-fructofuranose)、α-D-山梨呋喃糖(α-D-sorbofuranose)、α-D-塔格呋喃糖(α-D-tagatofuranose)、α-D-木酮呋喃糖(α-D-xylulofuranose)、α-D-核酮呋喃糖(α-D-ribulofuranose)、α-D-苏呋喃糖(α-D-threofuranose)、α-D-鼠李吡喃糖(α-D-rhamnopyranose)、α-D-赤藓呋喃糖(α-D-erythrofuranose)、α-D-葡糖胺(α-D-glucosamine)、α-D-葡萄吡喃糖醛酸(α-D-glucopyranuronicacid)、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、β-D-吡喃木糖、β-D-来苏吡喃糖、β-D-阿洛吡喃糖、β-D-阿卓吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-甘露吡喃糖、吡喃β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔罗吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-来苏呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔罗呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋喃果糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-苏呋喃糖、β-D-赤藓呋喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-L-吡喃核糖、α-L-阿拉伯吡喃糖、α-L-吡喃木糖、α-L-来苏吡喃糖、α-L-阿洛吡喃糖、α-L-阿卓吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-甘露吡喃糖、吡喃α-L-艾杜吡喃糖、α-L-半乳糖吡喃糖、α-L-塔罗吡喃糖、α-L-阿洛酮吡喃糖、α-L-果吡喃糖、α-L-山梨吡喃糖、α-L-塔格吡喃糖、α-L-鼠李吡喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-呋喃木糖、α-L-来苏呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔罗呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-呋喃果糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-苏呋喃糖、α-L-赤藓呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-来苏吡喃糖、β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、吡喃β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔罗吡喃糖、β-L-阿洛酮吡喃糖、β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-呋喃木糖、β-L-来苏呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔罗呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-苏呋喃糖、β-L-赤藓呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸以及β-L-鼠李吡喃糖。
在本发明的另一优选的实施方式中,A-部分及CH部分的糖类单体彼此独立地由包括以下α-D-糖类及β-D-糖类或由以下α-D-糖类及β-D-糖类所组成的组中选出:
根据本发明,抗原中富含如本文所定义的这些糖类单体且所述糖类单体藉由不同羟基的两个氢原子的去质子化及分别与抗原A的分子其余部分及部分L形成键而以连接构建嵌段形式存在。
L表示连接子部分,其共价结合于任何原子,尤其为任何杂原子且最优选地为糖类抗原的糖类单体的前羟基的任何氧原子。此外,连接子L共价结合于CH的任何杂原子及尤其CH的羟基的任何氧原子。因此,连接子分子使抗原A与糖类部分CH的互连。此外,根据本发明,抗原A与糖类部分CH之间的互连如本文所述优选地藉由活化糖类抗原的糖类单体及/或藉由活化连接子分子而产生。由此,在本发明的一个优选的实施方式中,不仅经由连接子L将抗原A与糖类部分CH连接,而且抗原A与已结合于神经酰胺CA的糖类部分CH的互连,形成本发明通式(I)的化合物:
A[L-CH-CA]p
(I)。
连接子L可再分为亚单位-L1-、-L2-及-L3-且可由单独所述亚单位或其组合形成。因此,L可表示-L1-L2-、-L2-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-。在上述情况下与A及CH连接的优选地次序如下:A-L1-L2-CH-、A-L2-CH-、A-L2-L3-CH-或A-L1-L2-L3-CH-。然而,亦有可能的是诸如-L1-L2-、-L2-、-L2-L3-、-L3-L2-L3-、-L2-L3-L2-或-L1-L2-L3-的不同片段以所有可能次序排列,只要不同部分之间的连接在化学上合理且可能即可。
连接子L可以以使得此键可在细胞(例如B辅助细胞、T辅助细胞)中裂解以便一方面释放片段A-L且另一方面释放片段-CH-CA的方式结合于糖类部分。
L可包含来源于糖类抗原的糖类单体的活化的官能基或官能基的片段。L优选地共价结合于糖类抗原A的糖类单体的任何杂原子(N、O、S)。L1(若存在)优选地经由部分Y共价结合于连接子亚单位L2,所述部分Y亦可为化学键。L1优选地由以下残基中选出:
x为1至60的整数;
Y表示键、-NH-、-O-、-S-、-S-S-;
L2表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-。L2在L3不存在的情况下优选地连接于糖类残基CH的前羟基(former hydroxyl group)的氧原子。
n表示1至60的整数;
L3表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-、-NH-CO-CH2-。L3(若存在)优选地连接于糖类残基CH的前羟基的氧原子。
作为如本文所定义的通式(I)化合物中的所有部分的至少一个代表的部分A-L-CH-CA的连接子部分L的优选地实施例为
其中n如本文所定义,且A、CH及CA表示如本文所定义的抗原、糖类部分及神经酰胺。
连接子分子L可可选地进一步经取代基Z6、Z7、Z8中的1个至3个取代。然而,本领域的技术人员清楚,术语“可经取代”是指由取代基Z6、Z7、Z8中的一者置换氢原子。
取代基Z6、Z7及Z8彼此独立地表示-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-环C3H5、-C2H4-O-环C3H5、-C3H6-O-环C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-环C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-环C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-OCF3、-CH2-OCF3、-C2H4-OCF3、-C3H6-OCF3、-OC2F5、-CH2-OC2F5、-C2H4-OC2F5、-C3H6-OC2F5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br。
糖类部分CH
CH表示单糖、双糖或三糖,其中其糖类单体优选地属于己糖、戊糖、丁糖。在CH表示单糖的情况下,糖类单体与单糖相同。双糖含有两个糖类单体且三糖含有三个糖类单体。在双糖及三糖中,糖类单体经由α/β糖苷键彼此连接,所述α/β糖苷键优选地属于由下述所组成的组:1,2糖苷键;1,3糖苷键;1,4糖苷键;1,5糖苷键;1,6糖苷键;2,2糖苷键;2,3糖苷键;2,4糖苷键;2,5糖苷键;或2,6糖苷键。
单糖、双糖及三糖CH经由CH部分的杂原子(N、O、S)且最优选地经由CH的前羟基的氧原子共价结合于L以及CA。
如本文中所使用,术语“前羟基”意谓现在连接于L或CA的糖类单体的氧原子是羟基的氧原子且连接于现在经残基L或CA置换的氢原子。
在本发明的一个优选的实施方式中,单糖、双糖或三糖CH由一个氧原子共价结合于L且经由另一氧原子共价结合于CA。
在本发明的另一优选的实施方式中,单糖、双糖或三糖CH由一个羟基氧原子共价结合于L且经由另一羟基氧原子共价结合于CA。
在本发明的另一优选的实施方式中,L或CA藉由糖的C1处的糖苷结合合于CH,亦即结合于单糖、双糖或三糖。
在本发明的一个更优选的实施方式中,L藉由单糖、双糖或三糖的C1的糖苷结合合,且CA藉由己糖的C6处的氧或藉由戊糖的C5处的氧或藉由丁糖的C4处的氧结合。
在本发明的另一更优选地的实施例中,CA藉由单糖、双糖或三糖的C1的糖苷结合合,且L藉由己糖的C6处的氧或藉由戊糖的C5处的氧或藉由丁糖的C4处的氧结合。
在本发明的一个优选的实施方式中,单糖、双糖或三糖CH分别由一个、两个或3个由包括以下α-D/L-糖类及β-D/L-糖类或由以下α-D/L-糖类及β-D/L-糖类组成的以下组中选出的糖类组成:
α-D-吡喃核糖、α-D-阿拉伯吡喃糖、α-D-吡喃木糖、α-D-来苏吡喃糖、α-D-阿洛吡喃糖、α-D-阿卓吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-甘露吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-艾杜吡喃糖、α-D-半乳糖吡喃糖、α-D-塔罗吡喃糖、α-D-阿洛酮吡喃糖、α-D-果吡喃糖、α-D-山梨吡喃糖、α-D-塔格吡喃糖、α-D-核呋喃糖、α-D-阿拉伯呋喃糖、α-D-呋喃木糖、α-D-来苏呋喃糖、α-D-阿洛呋喃糖、α-D-阿卓呋喃糖、α-D-葡萄呋喃糖、α-D-甘露呋喃糖、α-D-古洛呋喃糖、α-D-艾杜呋喃糖、α-D-半乳糖呋喃糖、α-D-塔罗呋喃糖、α-D-阿洛酮呋喃糖、α-D-呋喃果糖、α-D-山梨呋喃糖、α-D-塔格呋喃糖、α-D-木酮呋喃糖、α-D-核酮呋喃糖、α-D-苏呋喃糖、α-D-赤藓呋喃糖、α-D-葡糖胺、α-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-D-鼠李吡喃糖、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、β-D-吡喃木糖、β-D-来苏吡喃糖、β-D-阿洛吡喃糖、β-D-阿卓吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-甘露吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔罗吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-来苏呋喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔罗呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋喃果糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-苏呋喃糖、β-D-赤藓呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-L-吡喃核糖、α-L-阿拉伯吡喃糖、α-L-吡喃木糖、α-L-来苏吡喃糖、α-L-阿洛吡喃糖、α-L-阿卓吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-甘露吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-艾杜吡喃糖、α-L-半乳糖吡喃糖、α-L-塔罗吡喃糖、α-L-阿洛酮吡喃糖、α-L-果吡喃糖、α-L-山梨吡喃糖、α-L-塔格吡喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-呋喃木糖、α-L-来苏呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔罗呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-呋喃果糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-鼠李吡喃糖α-L-苏呋喃糖、α-L-赤藓呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-来苏吡喃糖、β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔罗吡喃糖、β-L-阿洛酮吡喃糖、β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-呋喃木糖、β-L-来苏呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔罗呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-苏呋喃糖、β-L-赤藓呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸及β-L-鼠李吡喃糖。
在本发明的另一优选的实施方式中,单糖、双糖或三糖CH分别由一个、两个或3个由如第28-32页所提及且如对于A-部分所定义的α-D/L-糖类及β-D/L-糖类中选出的糖类组成。
根据本发明的单糖、双糖或三糖CH可进一步在特定位置、优选地在不涉及结合于部分A及L的羟基处或在糖部分中的氨基(若存在)处经取代。在本发明的一个优选的实施方式中,单糖、双糖或三糖CH带有以下取代基之一,优选地为以下取代基之一替代羟基处的氢原子:
-CH3、-C2H5、-C3H7、-环C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-Ph、-CH2-Ph、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-环C3H5、-C2H4-O-环C3H5、-C3H6-O-环C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph。
由点线指示连接(connectivity)的部分CH的优选地α-D/L-糖类及β-D/L-糖类为以下残基:
取代基Q1、Q2、Q3及Q6具有如本文所定义的含义。
在本发明的其他优选的实施方式中,本发明糖类-糖脂类缀合物的CH部分具有以下连接:
其中A、L、p及CA如本文所揭露来定义。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3或-NH2。
在本发明的更优选的实施方式中,本发明糖类-糖脂类缀合物的CH部分具有如以下优选的式中所示的以下连接:
其中A、L、p及CA如本文所揭露来定义。
CH内的糖苷键优选地属于其中变旋异构碳的羟基官能基分别与另一糖类或CA部分的另一羟基官能基缩合的糖苷键组。两个糖类之间的糖苷键包括一个糖类的变旋异构碳与另一个糖类的非变旋异构碳之间的糖苷键。由于变旋异构碳的立体化学,有可能形成α-糖苷键或β-糖苷键,诸如:
仅当变旋异构碳原子的位次低于变旋异构参照原子时,希腊字母α及β适用。若情况并非如此,则变旋异构组态用正常R/S-符号描述。
神经酰胺部分CA
CA表示且更优选地为或
CA表示且更优选地为
或
CA表示且更优选地为
R*及R#彼此独立地表示由1个至30个碳原子且最多5个选自N、O、S、F、Br及Cl的杂原子组成的直链或分支链或环状、经取代或未经取代、饱和或不饱和的碳残基。
因此,R*及R#彼此独立地表示具有1个至30个碳原子的碳残基,其中所述碳残基可为直链碳链或分支链碳链。碳残基亦可含有碳环结构或杂环结构。此外,碳残基可含有诸如N、O、S的杂原子及/或可具有诸如卤素(如F、Cl及Br)的官能基或含有杂原子N、O及/或S的官能基或诸如双键及三键的官能基。
碳残基或碳链可含有一个或多于一个C=C双键及/或一个或多于一个C≡C三键。可存在于碳残基或碳链中的碳环结构为例如饱和3元或4元碳环、饱和或不饱和5元碳环、或饱和、不饱和或芳族6元碳环,其可作为取代基存在于碳残基或碳链上或可并入碳残基或碳链中。
可存在于碳残基或碳链中的杂环结构为例如含有一个N或O原子的饱和3元或4元杂环、含有1个、2个、3个或4个N原子或者1个或2个S或O原子或者1个O或S原子以及1个或2个N原子的饱和或不饱和5元杂环、或者含有1个、2个、3个或4个N原子或者1个或2个S或O原子或者1个O或S原子以及1个或2个N原子的饱和、不饱和或芳族6元杂环,其可作为取代基存在于碳残基或碳链上或可并入碳残基或碳链中。
术语“具有1个至30个碳原子的碳残基”是指一个碳原子或具有2个至30个碳原子的链,这些碳原子可藉由适合的化学键直线排列(直链)或以使得自1个碳原子结合两个或三个个别碳原子(分支链)且可选地在与分支链碳原子不同的方向上进行的次序排列。此外,碳原子的排列亦可形成环形状(环状)。同样,形成碳残基的碳原子的任何上述排列可包含一个或多于一个双键或三键(不饱和)。在碳原子的链不包含任何双键或三键的情况下,碳残基视为饱和。可选地而定,“具有1个至30个碳原子的碳残基”可进一步经取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中的1个至5个取代。然而,本领域的技术人员清楚,术语“可经取代”是指氢原子各由取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中的一个置换。在具有1个至30个碳原子的碳残基不含有任何额外取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5的情况下,残基视为未经取代。
更优选地,R*及R#彼此独立地表示直链或分支链C1-C30烷基残基、直链或分支链C2-C30烯基残基、直链或分支链C2-C30炔基残基、C3-C10碳环烷基残基、C4-C30烷基环烷基、C4-C30烷基杂环烷基残基、或经取代的C1-C30碳残基,其含有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中的1个至5个。
取代基Z1、Z2、Z3、Z4以及Z5彼此独立地表示-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-环C3H5、-C2H4-O-环C3H5、-C3H6-O-环C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-环C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-环C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-OCF3、-CH2-OCF3、-C2H4-OCF3、-C3H6-OCF3、-OC2F5、-CH2-OC2F5、-C2H4-OC2F5、-C3H6-OC2F5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br。
术语“直链或分支链C1-C30烷基残基”是指经由碳原子连接且由总共1个至30个碳原子(包含分支链的碳原子)组成的残基。相同定义相应地适用于术语“直链C20-C30烷基残基”、“直链C1-C10烷基残基”及”直链C10-C19烷基残基”。
术语“直链或分支链C2-C30烯基残基”是指经由碳原子连接且由总共2个至30个碳原子(包含分支链的碳原子)组成且具有至少一个但不多于15个双键的残基。若是分支链,则最长碳链为主链,而侧链为分支链。1个至15个C=C双键可存在于主链及/或侧链中。
术语“直链或分支链C2-C30炔基残基”是指经由碳原子连接且由总共2个至30个碳原子(包含分支链的碳原子)组成且具有至少一个但不多于15个三键且优选地具有1个、2个或3个三键的残基。若是分支链,则最长碳链为主链,而侧链为分支链。1个至15个C≡C三键可存在于主链及/或侧链中。
术语“C3-C10碳环烷基残基”是指经由环碳原子连接且含有至少一个碳环且由总共3个至10个碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基的碳原子)组成的残基。C3-C10碳环烷基残基中的碳环可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且可为芳族的。若碳环为双环的一部分或连接于另一环,则两个碳环皆可为饱和或不饱和的且可为芳族的,或一个环为饱和的且另一个环为部分或完全不饱和的。
优选地C3-C10碳环烷基残基(其亦称为取代基M1)的实施例如下:
术语“C4-C30烷基环烷基”是指经由不为碳环的一部分的碳原子连接且含有至少一个碳环且由总共4个至30个碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基的碳原子)组成的残基。C4-C30碳环烷基残基中的碳环可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且可为芳族的。若碳环为双环的一部分或连接于另一环,则两个碳环皆可为饱和或不饱和的且可为芳族的,或一个环为饱和的且另一个环为部分或完全不饱和的。
术语“C4-C30烷基杂环烷基残基”是指经由不为杂环的一部分的碳原子连接且含有至少一个杂环且由总共4个至30个碳原子(包含任何烷基、烯基或炔基取代基的碳原子)组成的残基。C4-C30烷基杂环烷基残基中的杂环可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且可为芳族的。1个或2个氧原子可连接于杂环,由此形成一个或两个羰基。若杂环为双环的一部分或连接于可为碳环或杂环的另一环,则两个环皆可为饱和或不饱和的且可为芳族的,或一个环为饱和的且另一个环为部分或完全不饱和的且可为芳族的。杂环含有1个或2个O原子、1个或2个S原子、1个、2个、3个或4个N原子、1个O以及1个或2个N原子、或者1个S以及1个或2个N原子。所述C4-C30烷基杂环烷基残基的实施例为:
术语“含有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中的1个至5个的饱和C1-C30碳残基”是指经由碳原子连接且由总共1个至30个碳原子(包含诸如烷基、烯基、炔基、Z1、Z2、Z3、Z4及/或Z5取代基的任何取代基的碳原子)的残基。所述残基带有取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中的1个至5个且可为直链或分支链及饱和或不饱和的。因此,除至少一个取代基Z1外,残基可含有一个或多于一个C=C双键及/或一个或多于一个C≡C三键。此外,经取代的C1-C30碳残基可含有位于碳链中或连接于碳链的1个至10个杂原子N、O、S。一个或多于一个氧原子可连接于碳链,由此形成一个或多于一个羰基。若是分支链,则最长链为主链,而侧链为分支链。羰基官能基、双键、三键以及取代基Z1、Z2、Z3、Z4、Z5可存在于主链中或主链上以及侧链中或侧链上。
所述经取代的C1-C30碳残基的实施例为:
在本发明的一个优选的实施方式中,残基R*及R#彼此独立地表示:
-CH3、-(CH2)r-CH3、-CH(OH)-(CH2)s-CH3、-CH=CH-CH3、-CH=CH-(CH2)t-CH3、-CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3、-(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3、-(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3、-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)qCH3,
其中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、q为1至26的整数,其限制条件为:(a+b)≤27;(c+d+e)≤25;(f+g+h+i)≤23;(j+k+l+o+q)≤21;且其中为r为1至29的整数,s为1至28的整数,t为1至27的整数,v为1至26的整数,且w为1至25的整数;且此外,
-(CH=CH-CH2)q-CH3、-(CH2-CH=CH)q-CH3、-(CH=CH)A-CH3,
其中q为1至9的整数,A为1至14的整数;且此外,
-(CH=CH-CH2)B-(CH2)C-CH3、-(CH2-CH=CH)B-(CH2)C-CH3、-(CH=CH)D-(CH2)E-CH3、-(CH2)E-(CH=CH)D-CH3、-(CH2)F-(CH=CH)G-(CH2)H-CH3、-(CH2)J-(CH=CH-CH2)K-(CH2)N-CH3、-(CH2)P-(CH=CH)Q-(CH2)R-(CH=CH)S-(CH2)T-CH3、-(CH2)U-(CH=CH-CH2)V-(CH2)W-(CH=CH-CH2)X-(CH2)Y-CHZ,
其中B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y以及Z彼此独立地表示介于1与26之间的整数,其限制条件为上述残基的碳原子总数不超过30。
在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此独立地表示:
乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、顺-9-十四碳烯基、顺-9-十六碳烯基、顺-6-十八碳烯基、顺-9-十八碳烯基、顺-11-十八碳烯基、顺-9-二十碳烯基、顺-11-二十碳烯基、顺-13-二十二碳烯基、顺-15-二十四碳烯基、反-9-十八碳烯基、反-11-十八碳烯基、反-3-十六碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、9c,11t,13t-桐酰基(eleostearyl)、8t,10t,12c-卡兰德基(calendyl)、9c,11t,13c-梓基(catalpyl)、顺-9十四碳烯基、顺-9-十六碳烯基、顺-6-十八碳烯基、顺-9-十八碳烯基、顺-11-十八碳烯基、顺-9-二十碳烯基、顺-11-二十碳烯基、顺-13-二十二碳烯基、顺-15-二十四碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、1,2-二硫杂环戊烷-3-戊烷基、6,8-二硫杂环己烷辛烷基、二十二碳十七烷基、桐酰基、卡兰德基(calendyl)、梓基(catalpyl)、紫山醇基(taxoleyl)、皮诺敛基(pinolenyl)、二十碳三烯基(sciadonyl)、视黄基、14-甲基十五烷基、姥鲛烷基、植烷基、11,12-亚甲基十八烷基、9,10-亚甲基十六烷基、9,10-环氧基硬脂酰基、9,10-环氧基十八碳-12-烯基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、9-十八碳炔基、6-十八碳烯-9-炔基、t10-十七碳烯-8-炔基、9-十八碳烯-12-炔基、t7,t11-十八碳二烯-9-炔基、t8,t10-十八碳二烯-12-炔基、5,8,11,14-二十二碳四炔基、2-羟基二十四烷基、2-羟基-15-二十四碳烯基、12-羟基-9-十八碳烯基或14-羟基-11-二十碳烯基、4,7,9,11,13,16,19-二十二碳十七烷基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、异棕榈酰基、9,10-亚甲基十六烷基、科罗耐瑞基(coronaryl)、(R,S)-硫辛酰基、6,8-双(甲基硫烷基)-辛烷基、4,6-双(甲基硫烷基)-己基、2,4-双(甲基硫烷基)-丁基、1,2-二硫杂环戊烷基、脑苷脂基、羟基神经苷脂基、蓖麻毒素基、勒斯奎基(lesqueryl)、巴西酰基、赛配思机(thapsyl)、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、顺-9-十四碳烯基、顺-9-十六碳烯基、顺-6-十八碳烯基、顺-9-十八碳烯基、顺-11-十八碳烯基、顺-9-二十碳烯基、顺-11-二十碳烯基、顺-13-二十二碳烯基、顺-15-二十四碳烯基、9,12-十八碳二烯基、6,9,12-十八碳三烯基、8,11,14-二十碳三烯基、5,8,11,14-二十碳四烯基、7,10,13,16-二十二碳四烯基、4,7,10,13,16-二十二碳五烯基、9,12,15-十八碳三烯基、6,9,12,15-十八碳四烯基、8,11,14,17-二十碳四烯基、5,8,11,14,17-二十碳五烯基、7,10,13,16,19-二十二碳五烯基、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯基、5,8,11-二十碳三烯基、1,2-二硫杂环戊烷-3-戊烷基、6,8-二硫杂环己烷辛烷基、二十二碳十七烷基、桐酰基、calendyl、catalpyl、taxoleyl、pinolenyl、sciadonyl、视黄基、14-甲基十五烷基、姥鲛烷基、植烷基、11,12-亚甲基十八烷基、9,10-亚甲基十六烷基、9,10-环氧基硬脂酰基、9,10-环氧基十八碳-12-烯基、6-十八碳炔基、t11-十八碳烯-9-炔基、9-十八碳炔基、6-十八碳烯-9-炔基、t10-十七碳烯-8-炔基、9-十八碳烯-12-炔基、t7,t11-十八碳二烯-9-炔基、t8,t10-十八碳二烯-12-炔基、5,8,11,14-二十二碳四炔基、2-羟基二十四烷基、2-羟基-15-二十四碳烯基、12-羟基-9-十八碳烯基以及14-羟基-11-二十碳烯基。
在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此独立地经苯环、优选地为未经取代的苯环取代。此外,优选地的是,所述苯环位于残基R*及R#的相对端,在所述相对端位置处,残基R*及R#结合于部分CA的其余部分。
同样,在本发明的一个优选的实施方式中,残基R*及R#相同,优选地为直链烷基残基,且更优选地为直链C10-C30烷基残基,且最优选地为直链-C14H29。
在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此不同且表示不同的直链烷基残基,优选地,残基R*表示直链C20-C30烷基残基且残基R#表示直链C10-C19烷基残基,且更优选地,R*表示直链-C25H51残基且残基R#表示直链-C14H29残基。
在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此不同且表示不同的直链烷基残基,优选地,残基R*表示直链C1-C10烷基残基且残基R#表示直链C10-C19烷基残基,且更优选地,R*表示直链-C4H9残基且残基R#表示直链-C14H29残基。
然而,在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此不同且表示不同的直链烷基残基,其中残基R*进一步经苯环取代,优选地,残基R*表示经苯基取代的直链C1-C10烷基残基且残基R#表示直链C10-C19烷基残基,且更优选地,R#表示直链-C6H12-Ph残基且残基R#表示直链-C14H29残基。
在本发明的另一优选的实施方式中,残基R*及R#彼此不同且表示不同的直链烷基残基,优选地,残基R*表示直链C20-C30烷基残基且残基R#表示直链C1-C10烷基残基,且更优选地,R*表示直链-C25H51残基且残基R#表示直链-C5H11残基。
通式(I)的以下式(II、III、IV以及V)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
此外,通式(I)的以下式(VI、VII、VIII、IX)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
在本发明的一个具体的优选的实施方式中,通式(I)的以下子式(IIb、IIIb、IVb以及Vb)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2,
G表示-NH-、-O-、-S-。
此外,通式(I)的以下子式(VIb、VIIb、VIIIb、IXb)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2,
G表示-NH-、-O-、-S-。
此外,通用结构(I)的以下子结构(X、XI、XII、XIII)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
此外,通用结构(I)的以下子结构(XIV、XV、XVI、XVII)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
此外,通用结构(I)的以下子结构(XVIII、XIX、XX)为优选的:
其中
A、L以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
在本发明的一个具体的优选的实施方式中,通用结构(I)的以下子结构(XVIIIb、XIXb、XXb)为优选的:
其中
A、L以及p具有如本文所定义的含义。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2,
G表示-NH-、-O-、-S-。
此外,通用结构(I)的以下子结构(XXI、XXII、XXIII、XXIV)为优选的:
其中
A、L以及p具有如本文所定义的含义。
尤其优选地为通式(I)的子式(XXV)、子式(XXVI)以及子式(XXVII)的化合物:
其中
A、L1以及p具有如本文所定义的含义。
然而,在本发明的另一优选的实施方式中,本发明的化合物是指以下子式。
通式(I)的以下子式(IIc、IIIc、IVc以及Vc)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
Q1、Q2、Q3彼此独立地表示:
-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、-SO2-C3H7、-COCH3。
此外,通式(I)的以下子式(VI、VII、VIII、IX)为优选的:
其中
A、L、R*、R#以及p具有如本文所定义的含义。
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9彼此独立地表示:
-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、-SO2-C3H7、-COCH3。
本发明的所有实施例均包括上述化合物以及其药学上可接受的盐的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、端基异构体、脱氧形式、非对映异构体、非对映异构体的混合物、前药、互变异构体、水合物、溶剂化物以及外消旋体。
表述前药被定义为药理学物质、药物,其以失活或活性显著较小形式施用。一旦施用,前药在身体内体内代谢为活性化合物。
表述互变异构体被定义为有机化合物,其可藉由称为互变异构化的化学反应而互换。互变异构化可优选地由碱或酸或其他适合的化合物催化。
自病原体萃取及分离糖类抗原可藉由各种方法实现(微生物学评论,第42卷,第1期,84-113,1978(MICROBIOLOGICALREVIEWS,Vo.42,Nr.1,84-113,1978);免疫学方法杂志第44卷,第3期,249-270,1981(JOURNAL OF IMMUNOLOGICALMETHODS Vo.44,Nr.3,249-270,1981))。一种常见方法描述如下:
分离及纯化通常涉及细胞壁或细胞的碱性萃取,首先用有机溶剂脱脂,随后用有机溶剂沉淀。用离子交换层析达成进一步纯化。
使用蛋白水解酶移除残余肽或蛋白质组分,随后进行亲和层析作为最后纯化步骤。
合成糖类抗原的合成可藉由各种方法实现(自然·评论·药物发现4,751-763,2005年9月(Nature Reviews Drug Discovery 4,751-763,September 2005))。自动固相方法描述如下:
已从由寡肽及寡核苷酸组装得到的见解发展出自动固相寡糖合成。将第一构建嵌段(building block)添加至具有含有游离羟基的容易裂解连接子的聚苯乙烯树脂中。活化剂诱导涉及糖基磷酸酯及糖基三氯乙酰亚胺酯构建嵌段的偶联。不同于寡核苷酸及肽偶联,糖苷键形成主要在低温下进行且需要可冷却的反应腔室。将过量构建嵌段(亦即5-10倍摩尔过量,有时施用两次)添加至腔室中用于各偶联。
洗涤及过滤,移除任何副产物或残余试剂,随后选择性移除临时保护基,准备下一羟基用于后续偶联。当使用吸收紫外线辐射的临时保护基(诸如9-芴甲氧羰基(Fmoc))时,在移除保护基后,可藉由光谱量测读数评估偶联效率。最初,此偶联-脱除保护基循环是使用转化肽合成器自动进行的。
完成寡糖序列(sequence)后,自固体支持物裂解完全经保护产物。全面脱除保护基后,纯化寡糖且检验其结构。已使用自动寡糖合成器组装一系列逐渐复杂的寡糖,1天或小于1天内组装一种。此不亚于使用溶液相方法所花的数周至数个月。
本发明的另一方面包括合成通式(I)的化合物
A[L-CH-CA]p
(I)。
在一个实施方式中,本发明的化合物的合成进行如下:
L+CH→L-CH
L-CH+CA→L-CH-CA
L-CH-CA+A→A[L-CH-CA]p。
具体而言,在本发明的一特定优选的实施方式中,在用适当保护基(PG)保护后,使CH部分与连接子分子L反应。其中,PG可为相同PG或亦可为不同PG,诸如PG'及PG″,此视CH部分上的羟基而定。
在本发明的一个优选的实施方式中,保护基PG'及PG″各自不同。在另一优选的实施方式中,保护基PG'及PG″相同。
如本文中所使用,保护基优选地适用于二级醇。在一个实施方式中,使用硅烷基保护基,诸如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS或TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)及[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。在另一优选的实施方式中,使用碳醚保护基,诸如甲基、正丁基、叔丁基、对甲氧基苯甲基、甲氧基-甲基、三苯甲基、乙烯基、烯丙基、苯甲氧基甲基、乙酰基、新戊酰基(pivolyl)、2-三氯-1-亚氨基乙酰基、2-三氯-1-N-苯基亚氨基乙酰基及四氢吡喃基。在本发明的另一优选的实施方式中,在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中的一者中对于PG'使用至少一个硅烷基以及对于PG″使用至少一个碳醚。在本发明的另一优选的实施方式中,在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中,对于保护基PG'及PG″使用两个不同碳醚保护基,优选地对于PG″使用至少一个苯甲基以及对于PG'使用至少一个烯丙基,更优选地在分子(XXIX)、分子(XXX)以及分子(XXXII)中的3、4及5的4个位置每一者中对于PG″使用三个苯甲基以及在分子(XXIX)及分子(XXX)中的2位置中对于PG'使用一个烯丙基。
因此,在一特定优选的实施方式中,反应顺序进行如下:
其中L、PG'及PG″如本文所定义。
随后在此实施方式中,在至少一个反应步骤中,优选地在两个反应步骤中,用适于分子CA的前体(XXXI)使L-CH分子(XXX)转化为中间物L-CH-CA:
其中A、L、PG'、PG″、R*以及R#如本文所定义。
在此特定实施方式的下一反应顺序中,接着使中间物(XXXII)脱除保护基PG″为中间物(XXXIII)并与任何适合的抗原A反应,得到化合物(X),其为本发明通式(I)化合物的一个代表:
其中A、L、PG″、R*以及R#如本文所定义。
在通式(I)A[L-CH-CA]p的化合物的合成中,及尤其如上文所示在通式(X)化合物的合成中,优选地经由来源于二醇(diol/glycol)化合物的前体引入连接子分子L。对于连接子L优选地为不对称前体分子,其在一侧具有诸如卤化物或经活化羟基的亲核基团且在另一侧具有可转化为氨基(诸如迭氮基、经保护氨基或腈)的官能基。在本发明的一个更优选的实施方式中,用于连接子L的前体分子在一侧具有含离去基(诸如甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯或甲磺酸酯)的经活化醇官能基且在另一侧优选地具有经保护氨基或迭氮基。在本发明的一尤其优选的实施方式中,用于连接子L的前体分子具有通式(XXXV)
其一般可由通式(XXXVI)的二醇(diol/glycol)化合物合成
HO-L-OH(XXXVI)。
同样,优选地为如下连接子,其为具有2个至30个碳原子及0个至6个由-O-、-S-及-N(RN)-的组中选出的杂原子及/或具有一个或多于一个芳族及/或碳环及/或杂环系统的直链或分支链碳链,其中所述连接子经由碳原子结合于糖类部分(CH)的氧原子、优选地结合于糖类部分的C6碳原子处的氧原子以及直接或经由碳原子间接结合于抗原。此碳链优选地经由碳链的亚甲基结合于氧及优选地糖类部分的C6-氧。此外,此碳链优选地经由碳链的亚甲基或羰基结合于抗原(A)的杂原子且优选地氮原子以及更优选地结合于抗原的氨基的氮原子。如本文中所使用,“直接结合”意谓碳链连接于抗原的官能基、优选地为抗原的氨基,而术语“间接结合“是指碳链连接于抗原所连接的间隔子(spacer)以使得碳链连接于抗原所连接的所述间隔子。因此,将所述间隔子分别插入连接子或碳链与抗原之间且可例如由裂解酸酐或丁二酰亚胺而产生。优选地,碳链具有2个至25个、更优选地2个至20个、更优选地2个至15个或2个至12个碳原子。亦优选地,碳链具有最多4个氧原子且更优选地1个、2个或3个氧原子及/或最多4个硫原子、优选地1个或2个硫原子。此外,一个或两个经取代或未经取代的亚苯基环可存在于碳链中。
在以上所有描述的实施例中,残基-RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-CH2-OCH3、-C2H4-OCH3、-C3H6-OCH3、-CH2-OC2H5、-C2H4-OC2H5、-C3H6-OC2H5、-CH2-OC3H7、-C2H4-OC3H7、-C3H6-OC3H7、-CH2-O-环C3H5、-C2H4-O-环C3H5、-C3H6-O-环C3H5、-CH2-OCH(CH3)2、-C2H4-OCH(CH3)2、-C3H6-OCH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)3、-C2H4-OC(CH3)3、-C3H6-OC(CH3)3、-CH2-OC4H9、-C2H4-OC4H9、-C3H6-OC4H9、-CH2-OPh、-C2H4-OPh、-C3H6-OPh、-CH2-OCH2-Ph、-C2H4-OCH2-Ph、-C3H6-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-环C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2。
在本发明的另一实施方式中,可改变本发明化合物的各别部分的连接次序。
在本发明的另一特定实施方式中,首先经由适合的化学反应连接部分CH及CA,得到中间物CH-CA,且随后添加连接子分子L,得到中间物L-CH-CA,接着进一步反应,得到本发明的通式(I)化合物。
在本发明的另一实施方式中,用连接子分子L修饰抗原A,得到中间物[L-]qA。接着可进一步使中间物[L-]qA与中间物CA-CH反应,得到本发明的通式(I)化合物。
L+A→[L-]qA
CH+CA→CH-CA
[L-]qA+CH-CA→A[L-CH-CA]p
所有反应方法均可经修改以使用或得到各别的优选的子式(II)至(XXVII)化合物。
因为,根据反应顺序
L+CH→L-CH
L-CH+CA→L-CH-CA
L-CH-CA+A→A[L-CH-CA]p
可使用如子式(II)至子式(V)中所例示具有不同连接的CH部分。类似地,鉴于如子式(XIV)至子式(XVII)中所例示的立体化学方面,为如子式(VI)至子式(XIII)中所例示的单糖、双糖或三糖的CH部分适于以上反应顺序。此外,合成方法亦适于应用于如子式(XVIII)至子式(XXIV)中所例示的特定神经酰胺部分,其亦适用于如子式(XXV)及子式(XXVII)所例示的特定连接子分子。
因此,反应顺序
L+CH→L-CH
L-CH+CA→L-CH-CA
L-CH-CA+A→A[L-CH-CA]p
亦适于藉由选择各别部分L、CH及CA合成中间物(II)至(XXVII)。
在本发明的另一优选的实施方式中,首先将糖类部分与神经酰胺连接在一起,随后引入连接子分子。因此,反应结果亦可如下:
CH+CA→CH-CA
CH-CA+L→L-CH-CA
L-CH-CA+A→A[L-CH-CA]p。
本发明亦包括根据通式(I)的化合物的药学上可接受的盐,根据通式(I)的化合物的所有立体异构形式以及其溶剂化物、尤其水合物或前药。
在本发明化合物带有碱性取代基及/或酸性取代基的情况下,其可与有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成盐。适于所述酸加成盐形成的酸的实施例为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、磺酸、膦酸、过氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、羟基顺丁烯二酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、亚硝酸、羟基乙烷磺酸、伸乙基磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸(sulfanilicacid)、樟脑磺酸、瓷酸(china acid)、杏仁酸、邻甲基杏仁酸、氢-苯磺酸、苦味酸、己二酸、d-邻甲苯基酒石酸、丙醇二酸、邻甲苯酸、间甲苯酸、对甲苯酸、萘胺磺酸以及本领域的技术人员所熟知的其他矿物酸或羧酸。以常规方式藉由使游离碱形式与足量的所需酸接触而产生盐来制备这些盐。
适合无机碱或有机碱的实施例为例如NaOH、KOH、NH4OH、氢氧化四烷基铵、赖氨酸或精氨酸及类似物。可以常规方式使用本领域中熟知的方法制备盐,例如藉由用由上文所提及的组中选出的酸溶液处理通式(I)化合物的溶液。
一些本发明的化合物可自诸如水性及有机溶剂结晶或再结晶。在所述情况下,可形成溶剂化物。本发明在其范畴内包含化学计量溶剂化物,包含水合物以及含有可变量的水的化合物,其可藉由诸如冻干的过程产生。
若存在具有至少一个不对称中心的取代基,某些通式(I)化合物可以光学异构体的形式存在,例如非对映异构体及呈所有比率的异构体混合物,例如外消旋混合物。本发明包含所有所述形式,尤其为纯异构形式。不同异构形式可藉由常规方法彼此分离或解析,或任何特定异构体可藉由常规合成方法或藉由立体特异性或不对称合成来获得。当根据通式(I)的化合物含有烯烃部分时,所述烯烃可以顺式或反式异构体或其混合物形式提呈。当以实质上不含其他异构体的情况提供本发明的化合物的异构形式时,其将优选地含有小于5%w/w、更优选地小于2%w/w且尤其小于1%w/w的其他异构体。
本发明的另一方面是关于本发明糖类-糖脂类缀合性衍生物作为药物、亦即作为适用于药物中的药学活性剂的用途。
令人惊讶地发现,本发明的新颖糖类-糖脂类缀合物亦适于在动物中产生免疫反应且适于针对因由细菌、病毒、孢子虫类、寄生虫或真菌的组中选出的病原体引起的传染性疾病的疫苗接种。此外,若糖抗原对于癌细胞具有特异性,则新颖糖类-糖脂类缀合物适于治疗及预防癌症。
分离的糖类抗原与合成糖类抗原皆适于形成所述缀合物。此外,发现用本发明的新颖糖类-糖脂类缀合物处理动物导致形成免疫球蛋白IgG-同种型,此证明了在活生物体内产生记忆B细胞。记忆B细胞的存在证明免疫记忆。因此,已显示本发明的糖类-糖脂类缀合物能够诱导动物中针对病原体的长期保护。此外,所述疫苗接种不依赖于其他佐剂,不需要任何蛋白质-载体以及冷藏疫苗。
因此,根据通式(I-XXVII)的化合物适于用作适用于药物中的药学活性剂、尤其用于针对传染性疾病的疫苗接种。
可由根据本发明的化合物提供疫苗的传染性疾病是由细菌性、孢子虫类性、寄生性、真菌性或病毒性传染性疾病的组中选出。
可由根据本发明的化合物提供疫苗的细菌性传染性疾病是因由包括下述的组中选出的病原体引起:
酒色着色菌(Allochromatium vinosum)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、芽孢梭菌属(Clostridiumspp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis.)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、卡他莫拉菌(Moraxellacatharralis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、淋病双球菌(Neisseriagonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphyloccocus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcuspneunmoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、鼠疫耶尔森菌(Yersina pestis)以及小肠结肠炎耶尔森菌(Yersina enterocolitica)。
可由根据本发明的化合物提供疫苗的寄生性传染性疾病是因由包括下述的组中选出的病原体引起:
巴贝虫属(Babesia)、肠袋虫属(Balantidium)、贝诺孢子虫属(Besnoitia)、芽囊原虫属(Blastocystis)、球虫目(Coccidia)、隐胞子虫属(Cryptosporidium)、胞簇虫属(Cytauxzoon)、环孢子虫属(Cyclospora)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、艾美尔球虫属(Eimeria)、内阿米巴属(Entamoeba)、肠上皮细胞微孢子虫属(Enterocytozoon)、脑炎微孢子虫属(Enzephalitozoon)、附红血球体属(Eperythrozoon)、贾第鞭毛虫属(Giardia)、哈芒球虫属(Hammondia)、等孢子球虫属(Isospora)、利什曼原虫属(Leishmania)、小孢子虫目(Microsporidia)、纳氏虫属(Naegleria)、疟原虫属(Plasmodium)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、诺氏疟原虫(Plasmodiumknowlesi)、肺孢子虫属(Pneumocystis)、血吸虫属(Schistosoma)、肉孢子虫属(Sarcocystis)、泰勒原虫属(Theileria)、毛线虫属(Trichinella)、弓型虫属(Toxoplasma)、毛滴虫属(Trichomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、钩藤属(Unicaria)、多节绦虫纲(Cestoda)、复孔属(Dipylidium)、龙线属(Dranunculus)、棘球绦虫属(Echinococcus)、片吸虫属(Fasciola)、姜片虫属(Fasciolopsis)、带绦虫属(Taenia)、钩口属(Ancylostoma)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁格丝虫属(Brugia)、蛲虫属(Enterobius)、罗阿丝虫(Loa loa)、曼森线虫属(Mansonella)、板口线虫属(Necator)、盘尾丝虫属(Oncocerca)、类圆虫属(Strongyloides)、圆虫属(Strongylus)、蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)或吴策线虫属(Wucheria)。
可由根据本发明的化合物提供疫苗的真菌性传染性疾病是因由包括下述的组中选出的病原体引起:
须毛藓菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、指间毛癣菌(Trichophyton interdigitale)、舒莱尼氏毛癣菌(T.)、疣状毛癣菌(T.verrucosum)、紫色毛癣菌(T.violaceum)、断法毛癣菌(T.tonsurans)、毛癣菌属(Trichophyton spp.)、犬小孢子菌(M.canis)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、季也蒙念珠菌(C.guillermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、念珠菌属(Candida spp.)、小孢子菌属(Microsporum spp.)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奥杜尼小孢子菌(Microsporum audonii)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、白吉利毛孢子菌(Trichosporum beigelii)、英肯毛孢子菌(Trichosporum inkiin)、黑曲霉(Aspergillus niger)、交链孢菌属(Alternaria)、枝顶孢属(Acremonium)、镰孢菌属(Fusarium)或帚霉属(Scopulariopsis)。
可由根据本发明的化合物提供疫苗的病毒性传染性疾病是因由包括下述的组中选出的病原体引起:
腺病毒(Adenoviruses)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、EB病毒(Epstein-Barr-virus)、黄病毒(Flavivirus)、FSME-病毒、流感病毒、汉坦病毒(Hanta-virus)、人类免疫缺陷病毒(“HIV”)、单纯疱疹病毒(“HSV”,1型或2型)、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类乳头状瘤病毒(“HPV”,16型或18型)、人类巨细胞病毒(“HCMV”)、人类乙型或丙型肝炎病毒(“HBV”,乙型;“HCV”,丙型)、拉沙病毒(Lassavirus)、狂犬病病毒(Lyssavirus)(EBL1或EBL 2)、马尔堡病毒(Marburgvirus)、诺罗病毒(Norovirus)、小病毒(Parvovirus)B19、瘟病毒(Pestvirus)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、轮状病毒(Rotaviruses)、SARS相关冠状病毒(SARS-assciated Coronavirus)、水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster virus)。
在新颖糖类-糖脂类缀合物适合的癌症中,已关注膀胱癌、乳癌、结肠及直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma)、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌。
在传染性疾病中,已关注流感嗜血杆菌及肺炎链球菌。
因此,本发明的另一方面是有关药学组合物,其包括至少一种本发明的化合物作为活性成分,以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂及/或稀释剂。本发明的药学组合物可以已知方法以适合的剂量于常规固体或液体载体或稀释剂中制备。优选地制备适合于经口施用。这些施用形式包含例如丸剂、片剂、膜片剂、包衣片剂、胶囊、粉末及沉积物(deposit)。
此外,本发明亦包含用于非经肠施用的药学制剂,包含真皮、真皮内(intradermal)、胃内、皮内(intracutan)、血管内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、直肠、皮下、舌下、局部或经皮施用,所述制剂除典型媒剂及/或稀释剂外还含有至少一种根据本发明的化合物及/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
含有至少一种根据本发明的化合物及/或其药学上可接受的盐作为活性成分的根据本发明的药学组合物通常将与对于所欲施用形式适合的载体物质一起施用,亦即以片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)、构成用粉末、挤出物、沉积物、凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液及类似形式的形式用于经口施用,且与常规药学实践一致。举例而言,对于以片剂或胶囊形式经口施用,活性药物组分可与任何口服无毒药学上可接受的载体、优选地与如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液体填充胶囊)及类似物的惰性载体组合。此外,适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂亦可并入片剂或胶囊中。粉末及片剂可含有约5重量%至约95重量%苯并噻吩-1,1-二氧化物衍生的化合物及/或各别药学活性盐作为活性成分。
适合的粘合剂包含淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然及合成树胶(诸如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇以及蜡。在适合的润滑剂中可提及硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及类似物。适合的崩解剂包含淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶及类似物。适当时亦可包含甜味剂及调味剂以及防腐剂。下文更详细地讨论崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
此外,本发明的药学组合物可以以持续释放形式配制以提供任一种或大于一种组分或活性成分的速率控制释放以使治疗效果(例如抗组织胺活性及类似活性)最优。适于持续释放的剂型包含具有变化的崩解速率的层的片剂或浸有活性组分且具有片剂形式形状的控制释放聚合基质或含有所述经浸渍或囊封的多孔聚合基质的胶囊。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液以及乳液。举例而言,可提及用于非经肠注射液的水或水/丙二醇溶液或用于口服溶液、悬浮液以及乳液的甜味剂及遮光剂添加。液体形式制剂亦可包含用于鼻内施用的溶液。适于吸入的气溶胶制剂可包含溶液及粉末形式的固体,其可与诸如惰性压缩气体(例如氮气)的药学上可接受的载体组合存在。关于制备栓剂,首先熔化诸如脂肪酸甘油酯(如可可脂)的混合物的低熔点脂肪或蜡,接着将活性成分均质分散于其中,例如藉由搅拌来进行。接着将熔融均质混合物倾倒于具有适宜大小的模具中,使其冷却,从而凝固。
亦包含意欲在使用的前不久转化为液体形式制剂用于经口或非经肠施用的固体形式制剂。所述液体形式包含溶液、悬浮液以及乳液。
根据本发明的化合物亦可经皮传递。经皮组合物可具有乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳液形式且出于此目的可包含于如本领域中已知的基质或储集型的经皮贴片中。
如本文中所叙述,术语胶囊是指例如由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成以用于保存或容纳包括活性成分的组合物的特定容器或外壳。具有硬壳的胶囊通常由来自骨骼或猪皮的相对高凝胶强度明胶的掺合物制成。胶囊本身可含有少量染料、涂修剂(opaquingagent)、增塑剂及/或防腐剂。在片剂情况下,了解包括活性成分及适合的稀释剂的压缩或模制固体剂型。所述片剂可藉由压缩混合物或藉由湿式粒化、干式粒化或藉由本领域的技术人员所熟知的压实(compaction)所获得的粒化来制备。
口服凝胶是指分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。构成用粉末是指可例如悬浮于水或果汁中的含有活性成分及适合稀释剂的粉末掺合物。
适合的稀释剂为通常组成组合物或剂型的主要部分的物质。适合的稀释剂包含糖类,诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇以及山梨糖醇;来源于小麦、玉米、稻谷以及马铃薯的淀粉;以及诸如微晶纤维素的纤维素。组合物中稀释剂的量可在总组合物的约5重量%至约95重量%、优选地约25重量%至约75重量%以及更优选地约30重量%至约60重量%的范围内。
术语崩解剂是指添加至组合物中以帮助分裂(崩解)并释放药剂的药学活性成分的物质。适合的崩解剂包含淀粉、“冷水溶性”改性淀粉,诸如羧甲基淀粉钠;天然及合成树胶,诸如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶、黄蓍胶以及琼脂;纤维素衍生物,诸如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠;微晶纤维素以及交联微晶纤维素,诸如交联羧甲纤维素钠;海藻酸盐,海藻酸及海藻酸钠;粘土,诸如膨润土;以及起泡混合物。组合物中崩解剂的量可在组合物的约2重量%至约20重量%、更优选地为约5重量%至约10重量%的范围内。
粘合剂是将粉粘末粒子粘合或“胶合”在一起且藉由形成颗粒使其粘结,因此充当配制物中的“粘着剂”的物质。粘合剂增加稀释剂或膨化剂中已存在的粘结强度。适合的粘合剂包含糖类,诸如蔗糖;来源于小麦玉米稻谷以及马铃薯的淀粉;天然树胶,诸如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶;海藻衍生物,诸如海藻酸、海藻酸钠及海藻酸铵钙;纤维素物质,诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟丙基甲基纤维素;聚乙烯吡咯啶酮;以及无机化合物,诸如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可在组合物的约2重量%至约20重量%、优选地约3重量%至约10重量%以及更优选地约3重量%至约6重量%的范围内。
润滑剂是指添加至剂型中以在压缩以藉由减少摩擦力或磨损自模具或模释放后能够形成片剂颗粒等的一类物质。适合的润滑剂包含金属硬脂酸盐,诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾;硬脂酸;高熔点蜡;以及其他水溶性润滑剂,诸如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇以及D,L-白氨酸。润滑剂通常在压缩前在最后一步添加,因为其必须存在于颗粒表面。组合物中润滑剂的量可在组合物的约0.2重量%至约5重量%、优选地约0.5重量%至约2重量%以及更优选地组合物的约0.3重量%至约1.5重量%的范围内。
助流剂是防止药学组合物的组分结块且改善粒状物的流动特征以使得流动平滑并均匀的物质。适合的助流剂包含二氧化硅及滑石粉。组合物中助流剂的量可在最终组合物的约0.1重量%至约5重量%、优选地约0.5重量%至约2重量%的范围内。
着色剂是向组合物或剂型提供颜色的赋形剂。所述赋形剂可包含吸附于适合吸附剂(诸如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量可在组合物的约0.1重量%至约5重量%、优选地约0.1重量%至约1重量%的范围内变化。
所述药学组合物可更包括至少一种通式(I)的活性糖类-糖脂类缀合物。
药学组合物可更包括至少一种其他活性剂。优选地若此活性剂由抗抑郁剂及其他精神治疗药所组成的组中选出。此外优选地,所述抗抑郁剂由阿米替林(amitriptyline)、胺氧化氯米帕明(amioxideclomipramine)、多虑平(doxepine)、度洛西汀(duloxetine)、丙咪唑曲米帕明(imipramine trimipramine)、米氮平(mirtazapine)、瑞波西汀(reboxetine)、西酞普兰(citaloprame)、氟西汀(fluoxetine)、吗氯贝胺(moclobemide)以及舍曲林(sertraline)中选出。
本发明的另一实施例包括糖类抗原A与糖脂类(L-CH-CA)的平均比率,其可在1:4与1:100(n/n)的间变化。
本发明的另一实施方案包括根据通式(I)的本发明的化合物,其可用于制备用于动物疫苗接种的疫苗配制物。所提及的疫苗配制物可包括一种或大于一种本发明化合物或不同的本发明化合物,且优选地为通式(I)化合物的混合物,其中不同的通式(I)化合物的混合物优选地包括所用糖类抗原A的不同血清型的混合物,及/或不同的通式(I)化合物的混合物可包括用于不同通式(I)化合物中的不同糖类抗原A的混合物。因此,疫苗配制物中所提及的不同的通式(I)化合物的混合物可构成可用于针对大于至少一种病原体的组合疫苗接种的疫苗组合。
在本发明的另一实施方式中,疫苗配制物可包括不同的通式(I)化合物的混合物。
所提及的疫苗配制物可更包括与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂及/或稀释剂的组合。
本发明的通式(I)化合物以10微克/克至1000微克/克的范围存在于所述疫苗配制物中。
在本发明的一个优选的实施方式中,通式(I)化合物以10奈克/克至1000奈克/克的范围存在于所述疫苗配制物中。
在本发明的一个更优选的实施方式中,通式(I)化合物以100皮克/克至1000皮克/克的范围存在于所述疫苗配制物中。
所提及的疫苗配制物显示由于本发明的化合物的模块构造(modulary constitution)而在室温下格外稳定,其中所述疫苗配制物可在复原前在至少25℃的温度下维持至少3个月时段。
在本发明的一个优选的实施方式中,所述时段包括6个月或至少12个月。
由体外及体内应用发现本发明的缀合物令人惊讶的优点。
具体而言,当体外应用时,根据本发明的糖缀合物疫苗保留当由CD1d阳性抗原提呈细胞(antigen-presenting cells;APC)提呈时刺激iNKT细胞(若存在)的能力。另外,发现当加载于培养板结合重组(plate-bound recombinant)CD1d上时,本发明的化合物无法刺激相同iNKT细胞。在不结合理论的情况下,似乎糖部分经适当偶联且阻碍T细胞识别。
此外,当体内应用时,发现本发明的缀合物具有有效且连续针对病原体免疫的能力。此相当有利,因为藉此本发明的缀合物不仅可以在体内条件下刺激高效价及长效抗性的抗体产生,而且本发明的化合物本身在室温下展现长期稳定性。因此,本发明的缀合物尤其热稳定且因此不需要冷藏。
实施例
通用方法:
细胞:将仅表达可忽略的CD1d的APC株MOLT-4(ATCC CRL1582)及人类经CD1d转染的C1R及Hela细胞(分别为C1R-hCD1d及Hela-hCD1d)[6]维持于含有10%FCS、2毫摩尔浓度L-谷氨酰胺、1毫摩尔浓度丙酮酸钠、100微摩尔浓度非必要氨基酸以及100微克/毫升卡那霉素(kanamycin)的RPMI-1640培养基中。对于RAW(小鼠白血病单核细胞巨噬细胞细胞株)、J774A.1(小鼠、BALB/c、单核细胞-巨噬细胞、不确定的肿瘤)、HL60及NB4(两者皆为人类前髓细胞性白血病)细胞使用相同维持条件。前文已描述自健康供体的PBMC分离iNKT细胞纯系[7]。将iNKT细胞维持于含有5%HS、2毫摩尔浓度L-谷氨酰胺、1毫摩尔浓度丙酮酸钠、100微摩尔浓度非必要氨基酸、100微克/毫升卡那霉素以及100单位/毫升重组IL-2的RPMI-1640培养基中。
小鼠:在研究所(瑞士巴塞尔的实验生物医学部(VersuchsstationDepartement Biomedizin,Basel,Switzerland))培育C57BL/6、BALB/c及B6;129-CD1<tm1Gru>(CD1KO)[8]小鼠或也从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)(德国苏尔茨费尔德(Sulzfeld,Germany))购买C57BL/6。此研究经瑞士巴塞尔的“巴塞尔市县级兽医办公室(Kantonales Basel-Stadt)”评述且批准。
细菌:在37℃下使肺炎链球菌血清型4参照菌株(丹麦国立血清研究所(Statens Serum Institute,Denmark))在补充有0.5%酵母萃取物的塔德-赫威特肉汤(Todd-Hewitt broth)中生长。
感染:用肺炎链球菌血清型4攻毒未经接种疫苗及经接种疫苗的小鼠且随时间记录死亡率、重量损失以及临床分数。
调理:用10%兔补体(英国HD供货商(HD supplies,UK))及/或经纯化的CPS特异性mAb涂布5毫摩尔浓度的经5-氯甲基荧光素二乙酸酯(CMFDA,瑞士英杰公司(Invitrogen,Switzerland))标记及未经固定或经固定的细菌持续最多1小时。在37℃下以10-100:1的比率混合细菌与经二甲基甲酰胺(瑞士西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Switzerland))诱导或未诱导的细胞持续最多2小时。在CyAn ADP流动式细胞量测仪(瑞士贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter,Switzerland))上获得样品。基于光散射、脉冲宽度以及碘化丙啶并入控制数据以排除非活细胞且使用Summit软件(贝克曼库尔特公司)进一步分析。
活化分析:如前文所述藉由活APC或培养板结合抗原提呈分子来进行体外抗原提呈分析[9]。简言的,将活APC以每孔2.5×104个接种于96孔板中且在整个分析期间在37℃下与媒剂或滴定剂量的αGalCer或缀合物疫苗一起培育。1小时后,添加人类iNKT细胞(每孔0.5-1×105个)。24-48小时后收集细胞培养物上清液且藉由ELISA量测细胞激素的释放。对于培养板结合活化,由IEF获得经纯化的重组可溶性人类CD1d(rshCD1d)且添加至涂有Bir1.4mAb(10微克/毫升,对于rshCD1d的BirA标记具有特异性)的MaxiSorp培养板(Nunc)中隔夜。用2微克/毫升αGalCer或不同剂量的缀合物疫苗脉冲已结合的rshCD1d。将人类iNKT细胞纯系(每孔1.5×105个)添加至培养板中且24-48小时后藉由ELISA量测所释放的细胞激素。
ELISA:为检测人类细胞激素,使用以下经纯化的捕捉及生物素标记的检测单克隆抗体(mAb)对(全部是美国圣地亚哥的拜奥德公司(BioLegend,San Diego,USA)):hTNFα(MAb11微克/毫升及MAb110.5微克/毫升)、hIFNγ(MD-12微克/毫升及4S.B30.5微克/毫升)、hIL-4(8D4-81微克/毫升及MP4-25D20.5微克/毫升)、hGM-CSF(BVD2-23B63.33微克/毫升及BVD2-21C110.5微克/毫升)、hIL-8(JK8-11.25微克/毫升及JK8-21微克/毫升)。为检测小鼠细胞激素,使用以下mAb对(全部是瑞士阿勒斯海姆的贝迪(BD)公司(Becton Dickinson(BD),Allschwil,Switzerland)):mIL-2(JES6-1A122微克/毫升及JES6-5H41微克/毫升)、mIL-4(11B111微克/毫升及BVD6-24G21微克/毫升)、mIFNγ(R4-6A22微克/毫升及XMG1.21微克/毫升)。为检测Ab,用1微克/毫升生物素山羊抗小鼠(GAM)Ig(BD,553999)涂布培养板且用1:10000经HRP标记的GAM-IgG(瑞士布克斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Buchs,Switzerland),A0168)或用1:1000(全部是美国伯明翰的南部生物技术公司(SouthernBiotech,Birmingham,USA))经HRP标记的GAM-IgM(1020-05)、GAM-IgG1(1070-05)、GAM-IgG2a(1080-05)、GAM-IgG2b(1090-05)、GAM-IgG3(1100-05)显示,或用2.5微克/毫升CPS涂布且用(全部是拜奥德公司)生物素标记的大鼠抗小鼠(RAM)-IgG1(纯系RMG1-1,1微克/毫升)、-IgG2a(纯系RMG2a-62,1微克/毫升)、-IgG2b(纯系RMG2b-1,0.5微克/毫升)、-IgG3(纯系RMG3-1,0.5微克/毫升)或驴抗小鼠IgM(英国萨福克的杰克逊免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch,Suffolk,UK),0.95微克/毫升)或GAM F(ab')2IgG(阿伯坎姆公司(abcam),0.1微克/毫升)GAM Ig(BD,2微克/毫升)显示。
统计分析:将存活资料与曼特尔-库克斯(Mantel-Cox)及格汉-布鲁斯勒-威尔卡逊测试(Gehan-Breslow-Wilcoxon test)作比较。所有分析均使用GraphPad Prism软件(5.03版)进行。差异视为在P<0.05下显著。
化学物质及结构分析:除了注明之处,所用的所有化学物质均为试剂级且按供应原样使用。二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)以及乙醚(Et2O)是购自杰帝贝柯公司(JTBaker)或VWR国际公司(VWR International)且藉由循环容器溶剂输送系统(Cycle-Tainer Solvent Delivery System)纯化。使吡啶、三乙胺(NEt3)及乙腈(MeCN)在氢化钙上回流并蒸馏。蒸馏用于层析及处理程序的溶剂。除了注明之处,在氩气或氮气氛围下进行反应。在伊默克(E.Merck)硅胶60F254培养板(0.25mm)上进行分析型薄层层析。藉由254nm的UV光及藉由将培养板浸渍于硫酸铈钼酸铵(CAM)溶液或硫酸/甲醇溶液中、随后加热来观测化合物。使用所指示溶剂于富鲁卡(Fluka)硅胶60(230-400目)上的强制流动进行液相层析。在瓦瑞安(Varian)VXR-300(300兆赫兹)、瓦瑞安VXR-400(400兆赫兹)、布鲁克(Bruker)DRX500(500兆赫兹)及布鲁克AV600(600兆赫兹)上获得1H NMR光谱且相对于溶剂共振或TMS(0.00ppm)以ppm(δ)报导。偶联常数(J)以赫兹(Hz)报导。在瓦瑞安VXR-300(75兆赫兹)、瓦瑞安VXR-400(101兆赫兹)、布鲁克DRX500(125兆赫兹)以及布鲁克AV600(150MHz)上获得13C NMR光谱且相对于溶剂共振或TMS(0.00ppm)以δ报导。IR光谱:在帕金-埃尔默(Perkin-Elmer)-782光谱亮度计上以1-2%CHCl3溶液形式或在帕金-埃尔默-100FT-IR光谱计上以纯形式量测。再循环制备型尺寸排除HPLC(LC-9101,日本分析工业株式会社(Japan Analytical Industry Co.));流速:3.5毫升/分钟;溶剂:CHCl3。在佳思科(Jasco)DIP-370偏光计(10公分,1毫升细胞)上量测光学旋转[α]rt D;指示溶剂及浓度(以克/100毫升)。藉由柏林自由大学的MS服务(MS service FU Berlin)进行高分辨率质谱且以m/z给出。
实施例1
缀合物疫苗的体外活性
糖缀合物疫苗(与αGalCer偶联的肺炎链球菌血清型4CPS)保留当由CD1d阳性抗原提呈细胞(APC)提呈时刺激iNKT细胞的能力,但当加载于培养板结合重组CD1d上时无法刺激相同iNKT细胞(分别为图3A及图3B)。这些发现指示糖部分经适当偶联且阻碍T细胞识别,但可藉由活APC自刺激αGalCer糖脂类裂解。
实施例2
缀合物疫苗的体内活性
使用由与αGalCer偶联的4型CPS组成的糖缀合物给野生型(WT)C57BL/6小鼠免疫接种。以14天的时间间隔进行三次免疫接种。与天然或仅免疫接种CPS的小鼠相比,这些小鼠显示在最后一次在免疫后最多在3个月内皆具有高效价的抗多糖Ab(图4A)。此为仅当由αGalCer反应性iNKT细胞帮助时由B细胞提供持久的Ab反应辩护。
使用糖缀合物疫苗给WT C57BL/6及CD1d缺陷(CD1d-/-,CD1KO)小鼠免疫接种。以7天时间间隔进行两次免疫接种。WT小鼠显示高效价的抗多糖抗体(Ab),反而未在CD1d缺陷小鼠中观察到(图4B),从而指示CD1d的表达是αGalCer的类佐剂作用所必需的。
结论是,糖缀合物疫苗诱导的抗体反应视iNKT细胞及CD1d的存在而定,因为CD1d KO小鼠在在免疫后无法产生高效价的CPS特异性抗体。
实施例3
疫苗接种后体内抗体反应的分析
当藉由ELISA使用同种型特异性二级试剂研究CPS特异性Ab时,仅在WT小鼠中检测到IgG1CPS特异性Ab的存在,然而CD1KO小鼠不能诱导IgG1(图5A)。在其他IgG亚型情况下证实相同发现。这些实验证明用与αGalCer糖缀合物偶联的4型CPS免疫接种有助于多糖特异性抗体向所有IgG同种型的类别转换。
所产生的Ab部分与2型肺炎链球菌的CPS交叉反应(图5B)。其亦可识别其他血清型的CPS上的常见表位,因为检测到极高效价的总免疫球蛋白,从而确定与若干个肺炎链球菌血清型的CPS混合物的反应性(数据未显示)。
由免疫接种两次的小鼠形成若干个表达CPS特异性Ab的杂交瘤且最后一次加强后1.5个月处死。可分离表达IgM及所有IgG子类(除IgG2b外)的杂交瘤。IgM阳性杂交瘤经亲和力成熟(图6)。
这些初步实验证明用与αGalCer糖缀合物偶联的4型CPS免疫接种有助于多糖特异性B细胞向IgG同种型的转换及/或CPS特异性Ab的亲和力成熟。
来源于免疫接种糖缀合物的小鼠的所有杂交瘤均显示类别转换及亲和力成熟。当IgG1杂交瘤中的两者使用相同VDJ重排时,体细胞突变似乎是时常发生的事件。而且除了由P-核苷酸及N-核苷酸引起的连接多样性,若干个IgM杂交瘤相同。
评估这些mAb固定补体及增强巨噬细胞调理的能力。使用经CMD标记的细菌,发现CPS特异性Ab调升细菌吞噬作用(图7)。
实施例4
在小鼠模型中预防感染肺炎链球菌
用糖缀合物疫苗免疫接种可保护C57BL/6小鼠以免感染肺炎链球菌。接种4型αGalCer-CPS的小鼠显示对肺炎链球菌攻毒的短期及长期防护(图8B)。此外,如感染后无重量损失所示,接种4型αGalCer-CPS的小鼠所罹患的疾病的严重程度小于仅接种4型CPS的小鼠(图8A、3及3只代表性动物)。
实施例5
合成糖类-糖脂类缀合物疫苗
缀合物疫苗的脂质部分的合成是使用N-Boc-L-丝氨酸的温勒伯酰胺(Weinreb amide)2起始(流程1),所述脂质部分使用EDCI作为偶联剂、N-甲基吗啉作为碱以及N,O-二甲基羟基胺来形成。将N,O-缩醛形成(N,O-acetal formation)与2,2-二甲氧基丙烷及催化量的BF3·OEt2混合,得到酰胺3。在0℃下用氢化锂铝还原后者,得到加纳醛(Garner's aldehyde)4。使用十五烷基三苯基鏻进行Z选择性维蒂希烯化(Z-Selective Wittig olefination),得到烯烃5。移除烯烃5上的乙缩醛基,随后用AD-混合物β及甲基磺酰胺进行夏普勒斯不对称二羟基化(Sharpless'asymmetric dihydroxylation),得到良好产率及选择性的经N-Boc保护的二醇6。随后移除氨基甲酸酯基,得到植物鞘胺醇7。用二十六烷酸N-羟基琥珀酰亚胺酯11及的三乙胺作为碱进行酰胺键形成,得到8。添加TBSOTf及2,6-二甲基吡啶,得到三硅烷基醚9。接着用TFA水溶液选择性移除一级羟基上的硅烷基醚,得到神经酰胺接受体10。[2]
流程1:合成脂质10[1,2,3,4]
流程2:合成半乳糖基化剂19
用烯丙醇进行对甲苯磺酸催化的半乳糖12的费歇尔糖苷化(Fischer glycosidation),得到糖苷13(流程2)。[5]随后进行一级C6羟基的三苯甲基化,得到三醇14。用氢化钠及苯甲基溴化物形成苯甲醚,得到完全经保护的半乳糖15。随后用三氟乙酸及三乙基硅烷移除三苯甲基以使C6羟基游离以用于进一步官能化。使用氢氧化钠进行醇16及迭氮化物23的威廉森醚化(Williamson etherification),得到半乳糖衍生物17。用氯化钯(II)使变旋异构烯丙基保护基催化异构化为相应烯醇醚且随后水解,得到内半缩醛18,用碳酸铯及N-苯基三氟乙酰咪唑基氯化物24使其转化为糖基酰亚胺酯19。
由1,6-己二醇20开始制备连接子23,使1,6-己二醇20与甲苯磺酰氯反应,得到相应单甲苯磺酸酯及二甲苯磺酸酯产物以及起始物质的混合物。分离后,由迭氮化钠置换21的甲苯磺酰基,得到迭氮化物22。随后使22上的羟基甲苯磺酰化,得到甲苯磺酸酯23。
流程3:合成具有连接子的糖脂类27
经由TMSOTf催化的半乳糖构建嵌段19及神经酰胺10的糖基化获得具有连接子的糖脂类25(流程3)。所述反应以72%产率及完全α-选择性进行。用TBAF移除硅烷基醚保护基,得到二醇26,藉由氢解用帕尔曼催化剂(Perlman's catalyst)使其转化为27。
流程3:替代性合成具有连接子的糖脂类27a。
以三个步骤,藉由利用以上TMSOTf催化的半乳糖构建嵌段糖基化使经活化化合物34与化合物10的衍生物反应,由已知化合物33制备糖脂类36。脱除化合物35的保护基后,藉由与中等产率的化合物38缩合反应引入连接子。随后藉由完全脱除具有连接子的化合物37的保护基经由中间物25a及26a制备具有连接子的糖脂类27a。
经由共价连接实现多糖与糖脂类27的结合。为此,用溴化氰活化PS4,添加27至其中以产生缀合物1(流程4)。
流程4:糖脂类27与PS4结合。
腙连接提供将表位部分与糖脂类连接的替代性结合方法。为此,可使用腙连接(流程5)。抗原28必须使用NHS-酯29修饰为芳族醛30且使用NHS-酯31将GSL 27转化为腙32。在4.7至7.2的pH值下进行醛30与腙32的偶联。连接子系统是购自诺瓦生物化学公司(Novabiochem)(HydraLinK TM)。
流程5:经由腙连接使具有胺连接子的抗原28与糖脂类27结合。
实验程序:
(S)-3-(叔丁氧羰基)-N-甲氧基-2,2,N-三甲基噁唑啶-4-甲酰胺(3)
在0℃下添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.04克,61.9毫摩尔)及N-甲基吗啉(6.8毫升,61.9毫摩尔)至L-Boc-丝氨酸2(12.33克,60.1毫摩尔)于CH2Cl2(240毫升)中的溶液中。经20分钟时段逐份添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.86克,61.9毫摩尔)至此溶液中且再搅拌溶液1小时。接着添加HCl水溶液(1.0摩尔浓度,30毫升)且用CH2Cl2(2×100毫升)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(30毫升)洗涤合并的有机层且再次用CH2Cl2(100毫升)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层且在真空中移除溶剂,获得呈白色固体状的相应温勒伯酰胺(14.07克,94%)。Rf=0.3(EtOAc);1H NMR(250MHz,CDCl3)δ5.60(d,J=6.0Hz,1H),4.77(br s,1H),1.42(s,9H),3.80(d,J=3.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.21(s,3H),2.66(br s,1H)。将粗产物溶解于丙酮(180毫升)中,添加2,2-二甲氧基丙烷(57毫升)及BF3·Et2O(0.5毫升)至其中。在室温下搅拌橙色溶液90分钟,接着用Et3N(1.2毫升)淬灭且在真空中移除溶剂。藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为EtOAc/环己烷=1:2→1:1)纯化粗产物,得到呈白色固体状的经亚异丙基保护的温勒伯酰胺3(15.32克,89%,经两个步骤)。NMR光谱由因旋转异构体存在产生的两组信号组成。[α]D r.t.=-30.9(c=1,CHCl3);Rf=0.45(己烷/EtOAc=1:1);IR(膜)νmax 2976,2938,1702,1682,1364,1167,1098,998,848,768,716;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.77(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),4.70(dd,7.5,3.8,Hz,1H),4.18(dd,J=7.5,4.0Hz,1H),4.15(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),3.95(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),3.91(dd,J=9.0,3.5Hz),3.72(s,3H),3.68(s,3H),3.19(s,6H),1.68(s,3H),1.66(s,3H),1.54(s,3H),1.50(s,3H),1.47(s,9H),1.39(s,9H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.4,170.7,152.2,151.4,95.1,94.5,80.6,80.0,66.2,66.0,61.3,61.3,57.9,57.8,28.5,28.4,25.8,25.5,24.8,24.6;HR ESI C13H24N2O5[M+Na+]计算值:311.1577,实验值:311.1582。
(S)-4-甲酰基-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸叔丁酯(4)
在0℃下逐滴添加LiAlH4(1.0摩尔浓度于THF中,13.9毫升,13.9毫摩尔)至温勒伯酰胺3(8.00克,27.7毫摩尔)于THF(100毫升)中的溶液中且在0℃下搅拌溶液1小时。1小时后,使溶液冷却至-10℃且小心地添加KHSO4(1摩尔浓度,70毫升)并用Et2O(170毫升)稀释溶液。使混合物升温至室温且搅拌30分钟。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤且在真空中移除溶剂,得到呈浅黄色油状物的加纳醛4(6.24克,根据1H NMR纯度>95%)。NMR光谱由因旋转异构体存在产生的两组信号组成。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.58(d,J=0.8Hz,1H),9.52(d,J=2.5Hz,1H),4.32(m,1H),4.16(m,1H),4.06(m,4H),1.53-1.63(m,12H),1.49(s,9H),1.40(s,9H)。粗产物不经进一步纯化即可用于后续反应中。
(4R,1'Z)-3-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-4-(1'-十六碳烯基)噁唑啶(5)
在-78℃下逐滴添加n-BuLi(1.6摩尔浓度于己烷中,25.2毫升,40.3毫摩尔)至含溴化十五烷基-三苯基鏻(24.03克,43.4毫摩尔)的无水THF(220毫升)中。使所得橙色溶液升温至0℃且再搅拌30分钟。接着使溶液冷却至-78℃且缓慢添加含加纳醛4(6.23克,27.2毫摩尔)的无水THF(30毫升)。在室温下搅拌2小时后,用饱和NH4Cl水溶液(35毫升)稀释反应物且分离各层。用CH2Cl2(3×35毫升)萃取水层且用饱和NaCl水溶液(50毫升)洗涤合并的有机萃取物,经MgSO4干燥且在真空中浓缩。藉由硅胶上的快速柱层析(EtOAc/己烷=1:2)纯化,得到呈浅黄色油状物的(Z)-烯烃5(11.27克,78%)。[α]D r.t.=+45.2(c=1,CHCl3);Rf=0.40(EtOAc/己烷=1:2);IR(膜)νmax 2923,2854,1699,1457,1382,1251,1175,1093,1056,850,768cm-1;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ5.27-5.40(m,2H),4.58(br s,1H),4.02(dd,J=6.3,8.8Hz,1H),3.61(dd,J=3.3,8.5Hz,1H),1.96(br s,2H),1.23-1.56(m,39H),0.85(t,J=7Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.1,130.9,130.4,94.1,79.8,69.2,54.7,32.1,29.9,29.8,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,29.4,28.6,28.6,27.6,22.8,14.2;HR ESI C26H49NO3[M+Na+]计算值:446.3605,实验值:446.3614。所有光谱数据均与所报导的数据量良好一致。[4]
当考虑1H NMR光谱中的烯系质子时,所需(Z)-烯烃可轻易与非所需(E)-烯烃副产物区分:Z-51H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.05(dd,J=6.3,8.6Hz,l H),3.64(dd,J=3.3,8.6Hz,1H)相较于E-51H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.01(dd,J=6.1,8.7Hz,1H),3.71(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)。
溴化十五烷基三苯基鏻
在80℃下使1-溴十五烷(30.0克,103毫摩尔)及三苯基膦(27.02克,103毫摩尔)于MeCN(200毫升)中的溶液回流五天。在真空中移除溶剂后,添加Et2O(30毫升)且滤出所得白色沉淀物,用Et2O洗涤并在高度真空下干燥24小时,得到呈白色粉末状的溴化十五烷基三苯基鏻(49.66克,87%)。
(2R,3Z)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-十八碳烯-1-醇(5b)
添加对甲苯磺酸(371毫克,1.95毫摩尔)至经搅拌的(Z)-烯烃5(5.00克,12.2毫摩尔)于MeOH/水(总共50毫升,比率=9:1v/v)中的溶液中且搅拌混合物68小时。在真空中浓缩反应混合物,得到白色固体,将其再溶解于CH2Cl2(100毫升)中。用盐水(30毫升)洗涤溶液,经MgSO4干燥且在真空中移除溶剂。藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为环己烷/EtOAc=4:1→2:1)纯化,得到呈白色固体状的醇5b(2.71克,59%)。所有光谱数据均与所报导的数据量良好一致。
(2S,3S,4R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1,3,4-十八烷三醇(6)
将醇5b(1.50克,3.91毫摩尔)溶解于t-BuOH/水(总共38毫升,比率1:1)中且添加甲烷磺酰胺(371毫克,3.91毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃且添加AD-混合物-β(5.48克)。在0℃下搅拌所得混合物41小时且在室温下再搅拌7小时,接着藉由添加固体Na2SO3(6.0克)使其淬灭并使其搅拌30分钟。随后用EtOAc(3×40毫升)萃取。用NaOH(1摩尔浓度,20毫升)、水(20毫升)以及饱和NaCl水溶液(20毫升)洗涤有机萃取物,经MgSO4干燥且在真空中移除溶剂。藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为EtOAc/环己烷=1:1→2:1)纯化,得到呈白色固体状的三醇6(1.05克,64%)。
植物鞘胺醇(7)
将三醇6(60毫克,0.14毫摩尔)溶解于TFA(0.6毫升)中且在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2(1.5毫升)稀释溶液,接着用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)小心地中和(至pH~8),随后发生白色固体沉淀。藉由过滤移除白色固体,用水(3×10毫升)洗涤并在减压下干燥。自MeCN再结晶,得到呈白色粉末状的植物鞘胺醇7(20毫克,43%)。
神经酰胺(8)
添加二十六酸丁二酰亚胺酯11(34毫克,0.071毫摩尔)及Et3N(24微升,0.14毫摩尔)至植物鞘胺醇7(15毫克,0.047毫摩尔)于无水THF(1毫升)中的溶液中。将溶液加热至50℃且搅拌20小时。添加EtOAc(5毫升)且离心所得悬浮液(30分钟,3000转/分钟)。藉由过滤移除白色沉淀物并在减压下干燥,得到酰胺8(29毫克,88%)。
二十六酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(11)
添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.058毫升,0.33毫摩尔)及N-羟基琥珀酰亚胺(42毫克,0.37毫摩尔)至二十六酸(121毫克,0.304毫摩尔)于CH2Cl2(4毫升)中的溶液中。将反应混合物加热至40℃,搅拌3小时,接着用水(4毫升)淬灭。用Et2O(8毫升)稀释溶液且分离两个层。用Et2O(8毫升)萃取水相且用饱和NaCl水溶液(5毫升)洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥并过滤。在真空中移除溶剂后,获得呈白色固体状的N-羟基琥珀酰亚胺酯11(85毫克,57%)。
(2S,3S,4R)-1,3,4-三叔丁基-二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-十八烷(9)
在0℃下添加TBSOTf(43微升,0.18毫摩尔)及2,6-二甲基吡啶(65微升,0.054毫摩尔)至经搅拌的酰胺8(25毫克,0.036毫摩尔)于CH2Cl2(1.2毫升)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.2毫升)淬灭反应物。用Et2O(2毫升)稀释混合物且用饱和NaHCO3水溶液(1毫升)及饱和NaCl水溶液(1毫升)洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤且于减压下浓缩。藉由硅胶上的快速柱层析(环己烷/Et2O=15:1)纯化残余物,得到呈无色油状物的经TBS保护的神经酰胺9(27毫克,71%)。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-4-十八烷醇(10)
在-10℃下添加含TFA(40微升,0.519毫摩尔)的水(0.5毫升,27.8毫摩尔)至神经酰胺9(90毫克,0.087毫摩尔)于THF(2毫升)中的溶液中。经2小时时段使反应混合物升温至10℃。接着藉由添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物直至达到中性pH值。用Et2O(10毫升)稀释所得混合物,用水(10毫升)、饱和NaHCO3水溶液(10毫升)、饱和NaCl水溶液(10毫升)洗涤,并经MgSO4干燥。在真空中移除溶剂且藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为EtOAc/环己烷=10:1→5:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的醇10(68毫克,85%)。[α]D r.t.=-11.6(c=1,CHCl3);Rf=0.3(环己烷/EtOAc=4:1);IR(膜)νmax 3285,2920,2851,1645,1465,1253,1034,835,776,721,680cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27(d,J=7.8Hz,1H),4.21(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),4.06(td,J=6.5,3.2Hz,1H),3.91(t,J=2.8Hz,1H),3.76(td,J=6.4,2.6Hz,1H),3.59(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),2.24-2.14(m,2H),1.69-1.45(m,4H),1.45-1.16(m,68H),0.92(s,9H),0.90(s,9H),0.87(t,J=6.9Hz,6H),0.11(s,6H),0.08(s,6H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.8,77.6,76.6,63.8,51.4,37.1,34.6,32.1,30.0,29.9,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,26.2,26.1,26.0,25.8,22.8,18.3,18.3,14.3、-3.6、-3.9、-4.4、-4.8;HR ESI C56H117NO4Si2[M+Na+]计算值:924.8594,实验值:924.8604。
根据用于化合物10的合成程序,以化合物2作为起始物质,相应地在化合物4转变成化合物5的反应中使用各别溴化三苯基鏻以及在化合物7转变成化合物8的转化中使用相应化合物11来制备衍生物10a至衍生物10o:
1-O-烯丙基α-D-半乳糖吡喃糖苷(13)
添加对甲苯磺酸(2.3克,12.09毫摩尔)至D-半乳糖12(22.2克,123毫摩尔)于烯丙醇(250毫升)中的经搅拌的悬浮液中。将混合物加热至100℃且搅拌24小时,随后使其冷却至室温并藉由添加NEt3淬灭。在真空中移除溶剂且使粗产物与甲苯共蒸发两次并藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为CH2Cl2/MeOH=9:1→4:1)纯化。自EtOAc再结晶,得到呈白色固体状的半乳糖苷13(22.2克,88%)。
1-O-烯丙基6-O-三苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷(14)
将1-O-烯丙基-半乳糖苷13(4克,18.2毫摩尔)溶解于吡啶(18毫升)中。添加三苯甲基氯化物(6.58克,23.6毫摩尔)至溶液中且在室温下搅拌混合物18小时,随后在真空中移除溶剂。藉由硅胶上的快速柱层析(CH2Cl2/MeOH=10:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的吡喃糖苷14(7.0克,83%)。[α]D r.t.=+60.0(c=1,CHCl3);Rf=0.8(CH2Cl2/MeOH=5:1);IR(膜)νmax 3402,2929,1491,1449,1218,1152,1070,1032,746,703cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.18(m,15H),5.99-5.88(m,1H),5.25(ddq,J=35.9,10.4,1.4Hz,2H),4.95(d,J=3.8Hz,1H),4.25(ddt,J=12.8,5.4,1.4Hz,1H),4.05(ddt,J=12.8,6.3,1.3Hz,1H),3.96(s,1H),3.89(t,J=5.8Hz,1H),3.81(d,J=5.7Hz,1H),3.75(d,J=9.8Hz,1H),3.47(s,1H),3.43(dd,J=9.8,6.1Hz,1H),3.32(dd,J=9.8,5.3Hz,1H),2.86(d,J=2.1Hz,1H),2.71(d,J=8.1Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ143.8,133.7,128.6,127.8,127.1,117.8,97.5,86.9,71.2,69.8,69.5,69.5,68.5,63.3;HR ESIC25H25O5[M+Na+]计算值:485.1935,实验值:485.1941。
1-O-烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-6-O-三苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷(15)
在室温下逐份添加氢化钠(60%于矿物油中,1.50克,36.0毫摩尔)至烯丙基6-O-三苯甲基-α/β-D-半乳糖吡喃糖苷14(3.7克,8.0毫摩尔)于DMF(32毫升)中的溶液中。1小时后,添加苯甲基溴化物(4.2毫升,35.2毫摩尔)。使反应混合物搅拌48小时,随后通过添加MeOH(5毫升)淬灭。用Et2O稀释混合物且自饱和NaHCO3水溶液萃取两次。用水(3×100毫升)及饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。在真空中移除溶剂且使粗产物通过硅胶塞(己烷/EtOAc=2:1,用1%NEt3中和硅胶),得到呈浅黄色油状物的苯甲醚15(5.5克),其不经进一步纯化即可用于后续步骤中。
1-O-烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷(16)
使烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-6-O-三苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷15(5.00克,6.82毫摩尔)及三乙基硅烷(5.45毫升,34.1毫摩尔)于CH2Cl2(68毫升)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2.6毫升,34.1毫摩尔)至经搅拌的溶液中。15分钟后用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物且用CH2Cl2萃取。经硅胶塞过滤粗产物。用10:1己烷/EtOAc移除所有硅烷及三苯甲基残余物且用EtOAc溶离(elute)产物,得到呈浅黄色油状物的16(3.0克),其不经进一步纯化即可用于后续反应中。
1-O-烯丙基6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷(17)
在0℃下添加氢化钠(60%于矿物油中,0.12克,3.1毫摩尔)至烯丙基2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷16(1.0克,2.04毫摩尔)于DMF(10毫升)中的溶液中。15分钟后,使混合物升温至室温且再搅拌1小时。接着添加4-甲基苯磺酸6-迭氮基己酯23(0.9克,3.1毫摩尔)且在室温下再搅拌反应混合物8小时,随后藉由添加MeOH(2毫升)淬灭混合物。用CH2Cl2稀释后,添加饱和NH4Cl水溶液且用CH2Cl2(3次)萃取混合物。用水及饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层。经MgSO4干燥有机层,在真空中移除溶剂且藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的迭氮化物17(1.0克,68%,经三个步骤)。[α]D r.t.=+25.4(c=1,CHCl3);Rf=0.65(己烷/EtOAc=4:1);IR(膜)νmax 2933,2863,2094,1497,1454,1358,1177,1098,1059,926,816,736,697cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.16(m,15H),5.95(dddd,J=17.1,10.3,6.6,5.2Hz,1H),5.31(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.21(ddd,J=10.3,2.8,1.1Hz,1H),5.01-4.58(m,7H),4.17(ddt,J=13.0,5.2,1.4Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.98-3.90(m,2H),3.50-3.18(m,6H),1.72-1.47(m,4H),1.44-1.30(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.9,138.8,138.6,134.0,129.8,128.3,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.6,127.5,127.4,117.9,96.3,79.1,76.5,75.3,74.7,73.3,73.3,71.3,70.3,69.5,69.4,68.2,51.4,51.2,29.6,28.8,28.7,28.6,26.6,26.1,25.7,25.0,21.6.HR ESI C36H45N3O6[M+Na+]计算值:638.3201,实验值:638.3229。
根据以上关于相应化合物23的合成程序,以中等产率至高产率制备以下化合物:
6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α/β-D-半乳糖吡喃糖(18)
将烯丙基6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖苷17(1.4克,2.3毫摩尔)溶解于MeOH(16毫升)中且在室温下添加PdCl2(0.21克,1.17毫摩尔)至溶液中。搅拌混合物4小时,随后经由硅藻土过滤混合物且在真空中移除溶剂。藉由快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的内半缩醛18(1.2克,88%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=2:1);IR(膜)νmax3414,2933,2862,2093,1454,1255,1060,910,733,696cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.20(m,30H),5.33-5.27(m,1H),5.01-4.90(m,3H),4.85-4.71(m,7H),4.66(ddd,J=16.7,11.5,6.0Hz,3H),4.18-4.09(m,1H),4.05(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.93(d,J=2.8Hz,1H),3.88(d,J=2.8Hz,1H),3.78(dd,J=9.6,7.5Hz,1H),3.63-3.52(m,3H),3.52-3.37(m,5H),3.37-3.28(m,2H),3.28-3.21(m,5H),1.65-1.49(m,8H),1.42-1.24(m,8H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.8,138.7,138.5,138.4,128.5,128.5,128.4,128.3,128.3,128.3,128.3,128.1,127.9,127.7,127.7,127.7,127.6,127.6,97.9,92.0,82.3,80.9,78.8,76.7,75.2,74.9,74.8,74.7,73.8,73.7,73.6,73.1,73.1,71.5,71.4,69.6,69.6,69.5,51.5,29.5,28.9,26.6,25.8;HR ESIC33H41N3O6[M+Na+]计算值:598.2883,实验值:598.2869。
根据以上关于相应化合物17的合成程序,以平均良好产率制备以下化合物:
6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-β-D-半乳糖吡喃糖基N-苯基三氟-乙酰亚胺酯(19)
添加碳酸铯(340毫克,1.04毫摩尔)至6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α/β-D-半乳糖吡喃糖18(400毫克,0.70毫摩尔)于CH2Cl2(7毫升)中的溶液中。添加2,2,2-三氟-N-苯基乙酰亚胺酰氯24(216毫克,1.04毫摩尔)至混合物中且在室温下搅拌反应混合物3.5小时,随后经由硅藻土过滤且用CH2Cl2洗涤。在真空中移除溶剂且藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=10:1→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的酰亚胺酯19(490毫克,94%)。[α]D r.t.=+60.8(c=0.4,CHCl3);Rf=0.80(己烷/EtOAc=2:1);IR(膜)νmax 3064,2934,2865,2094,1717,1598,1454,1321,1207,1099,1027,910,734,696cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-6.60(m,20H),5.56(s,1H),4.90(d,J=11.5Hz,1H),4.75(s,J=1.5Hz,2H),4.68(s,J=12.4Hz,2H),4.58(d,J=11.6Hz,1H),4.00(t,J=8.7Hz,1H),3.84(d,J=2.4Hz,1H),3.58-3.39(m,4H),3.34(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.23(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),1.52-1.38(m,4H),1.32-1.16(m,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.6,138.3,138.2,128.8,128.6,128.5,128.4,128.4,128.3,128.0,127.9,127.8,127.7,124.3,119.4,82.3,78.3,77.4,77.2,76.8,75.7,74.9,74.6,73.4,73.2,71.4,68.7,51.5,29.7,28.9,26.7,25.8;HR ESI C41H45F3N4O6[M+Na+]计算值:769.3183,实验值:769.3239。
根据以上关于相应化合物18的合成程序,以平均中等至良好产率制备以下化合物:
4-甲基苯磺酸6-羟基己酯(21)
在5℃下经15分钟逐滴添加溶解于吡啶(100毫升)中的4-甲基苯-1-磺酰氯(17.8克,93毫摩尔)至己-1,6-二醇20(10.0克,85毫摩尔)于CH2Cl2(200毫升)中的溶液中。经5小时时段使反应混合物升温至室温。在真空中移除溶剂且藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗物质,得到呈无色油状物的单甲苯磺酸化己二醇21(6.5克,28%)。Rf=0.55(己烷/EtOAc=1:1);IR(膜)νmax 3381,2935,2862,1598,1461,1352,1172,959,921,813,661cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.71(m,2H),7.29(dt,J=4.3,1.2Hz,2H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.55(s,1H),1.52-1.41(m,2H),1.36-1.18(m,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.7,133.1,129.8,127.8,70.5,62.6,32.4,28.7,25.1,25.0,21.6;HR ESI C13H20O4S[M+Na+]计算值:295.0975,实验值:295.0968。
6-迭氮基己-1-醇(6-Azidohexan-1-ol)(22)
将4-甲基苯磺酸6-羟基己酯21(4.3克,15.79毫摩尔)溶解于DMF(23毫升)中且添加迭氮化钠(1.75克,26.8毫摩尔)。将混合物加热至55℃且16小时后使其冷却至室温并用水(150毫升)稀释。用CH2Cl2萃取混合物三次且用饱和NaCl水溶液洗涤。经MgSO4干燥有机层且在真空中移除溶剂。藉由硅胶二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的6-迭氮基己-1-醇22(2.2克,97%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=2:1);IR(膜)νmax 3329,2935,2891,2090,1256,1349,1258,1055,910,731cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(t,J=6.5Hz,2H),3.25(t,J=6.9Hz,2H),1.64-1.51(m,4H),1.43-1.32(m,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ62.8,51.5,32.6,28.9,26.6,25.4;HR ESI C6H13N3O[M+Na+]计算值:166.0951,实验值:166.0945。
4-甲基苯磺酸6-迭氮基己酯(23)
添加4-甲基苯-1-磺酰氯(4.0克,21.0毫摩尔)至6-迭氮基己-1-醇22(2.7克,18.9毫摩尔)于吡啶(70毫升)中的溶液中。在室温下使反应混合物搅拌5小时,随后在真空中移除溶剂且将粗产物溶解于CH2Cl2中,用水洗涤并经MgSO4干燥。在真空中移除溶剂且藉由硅胶二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的呈无色油状物的迭氮化物23(5.0克,89%)。Rf=0.50(己烷/EtOAc=3:1);IR(膜)νmax 2938,2863,2092,1598,1455,1356,1258,1174,1097,956,919,813,724、662cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ;7.85-7.67(m,2H),7.33(dd,J=8.5,0.6Hz,2H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.21(t,J=6.9Hz,2H),2.43(s,3H),1.71-1.57(m,2H),1.52(dd,J=9.1,4.9Hz,2H),1.38-1.12(m,4H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.8,133.2,129.9,127.9,70.4,51.3,28.7,28.7,26.1,25.0,21.7;HR ESI C13H19N3O3S[M+Na+]计算值:320.1045,实验值:320.1057。
根据上文对于化合物20至化合物23所述的合成途径,已试验多种起始物质且其成功地转化为相应化合物23。对于这些合成,四乙二醇购自德国默克公司(Merck,Germany);2-(4-(2-羟基乙-1-基)苯基)乙醇购自西格玛奥尔德里奇公司(Sigma Aldrich);2-甲基-1,3-丙醇购自西格玛奥尔德里奇公司;十二烷二醇购自西格玛奥尔德里奇;根据US2012/0295228中所揭露的程序制备2-甲基丙烷-1,3-双(2-羟基乙基硫化物)。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-(6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷(25)
将亲核试剂10(156毫克,0.169毫摩尔)及糖基化剂19(189毫克,0.253毫摩尔)与甲苯共蒸发三次并在高度真空下干燥3小时,随后将其溶解于Et2O(2毫升)及THF(0.4毫升)中并冷却至-40℃。添加TMSOTf(9.0微升,0.051毫摩尔)至混合物中且经3小时时段使溶液升温至-10℃。藉由添加NEt3(0.05毫升)淬灭反应物且在真空中移除溶剂并藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=10:1→4:1)纯化粗产物,得到呈白色泡沫状的糖苷25(180毫克,72%α-端基异构体)。[α]D r.t.=+18.9(c=1,CHCl3);Rf=0.46(己烷/EtOAc=6.5:1);IR(膜)νmax 3328,2925,2854,2096,1731,1656,1452,1348,1246,1156,1099,1058,835,777,696cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.09(m,15H),6.07(d,J=7.1Hz,1H),4.94(d,J=11.5Hz,1H),4.82(d,J=3.7Hz,1H),4.80-4.56(m,5H),4.09(td,J=7.6,4.2Hz,1H),4.03(dd,J=10.1,3.6Hz,1H),3.97-3.85(m,5H),3.82(dd,J=10.9,8.2Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.38(ddd,J=13.6,8.1,6.2Hz,2H),3.29(dt,J=9.4,6.8Hz,1H),3.22(t,J=6.9Hz,2H),1.99(dd,J=16.6,9.2Hz,2H),1.60-1.45(m,8H),1.39-1.15(m,70H),0.91-0.84(m,26H),0.06(s,3H),0.05(s,3H),0.02(s,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.2,138.6,138.5,138.0,128.6,128.6,128.4,128.3,128.3,128.1,127.8,127.8,127.6,99.3,79.5,76.4,76.2,74.9,74.6,74.4,73.5,72.9,71.56,70.1,70.0,69.4,51.5,49.6,36.9,33.5,32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,29.6,29.5,29.5,28.9,26.7,26.1,25.9,25.9,22.8,14.3;HR ESI C89H156N4O9Si2[M+Na+]计算值:1505.1333,实验值:1505.1388。
根据以上关于相应化合物10及化合物19的合成程序,以平均中等至良好产率制备以下化合物25c-h:
(2S,3S,4R)-2-二十六烷酰基氨基-1-(6-(6'-迭氮基己基)-2,3,4-三-O-苯甲基-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷-3,4-二醇(26)
缓慢添加TBAF溶液(1摩尔浓度于THF中,0.150毫升,0.15毫摩尔)至bis-TBS醚25(16.0毫克,10.8微摩尔)于THF(1毫升)中的溶液中。3.5小时后,用CH2Cl2(10毫升)稀释反应混合物。在真空中移除溶剂且藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈透明油状物的二醇26(10.5毫克,78%)。[α]D r.t.=+121.9(c=0.2,CHCl3);Rf=0.40(己烷/EtOAc=2:1);IR(膜)νmax 3329,2919,2851,2096,1640,1543,1467,1455,1350,1094,1046,907,730,696cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.08(m,15H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),4.94(d,J=11.4Hz,1H),4.88(d,J=11.6Hz,1H),4.85(d,J=3.8Hz,1H),4.82-4.73(m,2H),4.68(d,J=11.6Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.22(dq,J=6.8,3.3Hz,1H),4.05(dd,J=10.0,3.8Hz,1H),3.95(d,J=1.8Hz,1H),3.88(d,J=2.7Hz,2H),3.87-3.75(m,2H),3.55-3.36(m,5H),3.31(dt,J=9.4,6.7Hz,1H),3.25(t,J=6.9Hz,2H),2.20-2.11(m,3H),1.70-1.44(m,8H),1.41-1.17(m,73H),0.88(t,J=6.9Hz,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.2,138.6,138.5,130.0,128.6,128.6,128.4,128.3,128.2,128.1,127.8,127.8,127.6,99.3,79.5,76.4,76.2,74.9,74.6,74.4,73.5,72.9,71.6,70.1,70.0,69.4,51.5,49.6,36.9,33.5,32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,29.6,29.5,29.5,28.9,26.7,26.1,25.9,25.9,22.8,14.3;HR ESIC77H128N4O9[M+Na+]计算值:1275.9574,实验值:1275.9536。
根据以上用于化合物26的合成程序,以平均中等至良好产率制备以下化合物26c-h:
(2S,3S,4R)-1-(6-(6'-氨基己基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)-2-二十六烷酰基氨基十八烷-3,4-二醇(27)
添加Pd(OH)2/木炭(10%w/w,湿物质38毫克)至二醇26(55毫克,0.044毫摩尔)于EtOH(0.5毫升)及氯仿(0.15毫升)中的溶液中。在室温下在Ar氛围下搅拌溶液15分钟,随后将H2气插入(insert)悬浮液中且使混合物氢化12小时。经由硅藻土过滤混合物且用CH2Cl2、THF以及MeOH充分洗涤。在真空中移除溶剂且藉由硅胶二氧化硅快速柱层析(CH2Cl2/MeOH=4:1)纯化粗物质,得到呈浅黄色粉末状的具有连接子的GSL 27(38毫克,90%)。[α]D r.t.=+66.1(c=1.0,吡啶);Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH=4:1);IR(膜)νmax 3292,2918,2850,1640,1539,1468,1304,1073,1038,970,721cm-1;1H NMR(400MHz,d-pyr)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),5.48(d,J=3.8Hz,1H),4.59(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),4.49(dd,J=9.7,3.8Hz,1H),4.39-4.15(m,1H),3.91(ddd,J=15.3,10.4,5.9Hz,1H),3.74(q,J=7.0Hz,1H),3.44-3.31(m,2H),3.17(dd,J=13.1,5.2Hz,2H),2.42(t,J=6.6Hz,2H),2.17(s,1H),1.89(s,2H),1.84-1.65(m,4H),1.65-0.97(m,75H),0.75(t,J=6.7Hz,6H);13C NMR(101MHz,d-pyr)δ171.9,99.7,75.5,70.9,70.1,70.0,69.6,68.7,66.7,55.9,49.9,38.4,35.4,33.1,30.7,30.7,29.0,28.8,28.6,28.6,28.6,28.6,28.5,28.5,28.4,28.4,28.2,28.2,26.8,25.3,25.1,25.1,24.7,21.5,17.8,12.9;HR ESI C56H112N2O9[M+H+]计算值:957.8441,实验值:957.8468。
根据以上用于化合物27的合成程序,以平均中等至良好产率制备以下化合物26c-h:
根据化学与生物化学2012,1349(ChemBioChem 2012,1349)制备2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亚甲基-D-半乳糖(33)。
2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亚甲基-α-D-半乳糖基三氟乙酰亚胺酯(34)
添加碳酸铯(867毫克,2.65毫摩尔)至2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亚甲基-D-半乳糖(800毫克,1.786mmol,与无水甲苯共蒸发3次)33于CH2Cl2(7毫升)中的溶液中。添加2,2,2-三氟-N-苯基乙酰亚胺酰氯24(551毫克,2.65毫摩尔)至混合物中且在室温下搅拌反应混合物隔夜,随后经由硅藻土过滤且用CH2Cl2洗涤。在真空中移除溶剂且藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=8:1→1:1)纯化粗产物,得到呈无色油状物的酰亚胺酯34(1.02克,92%)。HR ESIC35H32F3NO6[M+H+]计算值:620.6362,实验值:620.6327。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亚甲基-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷(35)
将亲核试剂10(150毫克,0.162毫摩尔)及糖基化剂34(151毫克,0.243毫摩尔)与甲苯共蒸发三次并在高度真空下干燥3小时,随后将其溶解于Et2O(2毫升)及THF(0.4毫升)中并冷却至-40℃。添加TMSOTf(8.0微升,0.043毫摩尔)至混合物中且经3小时时段使溶液升温至-10℃。藉由添加NEt3(0.05毫升)淬灭反应物且在真空中移除溶剂并藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=10:1→4:1)纯化粗产物,得到呈白色油状物的糖苷35(140毫克,64%α-端基异构体)。HR ESI C83H143NO9Si2[M+H+]计算值:1356.2067,实验值:1356.2098。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-羟基-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷(36)
在氩气氛围下添加三氟甲磺酸铜(II)(2毫克,0.006毫摩尔)及BH3·THF(0.30毫升,0.30毫摩尔)至35(80毫克,0.06毫摩尔)于无水CH2Cl2(2毫升)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后,用甲醇淬灭黄色反应混合物。随后用EtOAc稀释混合物且用饱和NaHCO3、水以及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在真空中移除溶剂并藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc:8.5/1.5)纯化粗产物,得到呈黄色泡沫状的糖苷36(62毫克,78%)。HR ESI C83H145NO9Si2[M+H+]计算值:1358.2226,实验值:1358.2196。
经Boc保护的PEG衍生物38购自美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆的科里替维匹吾公司(Creative PEGWorks,Winston Salen,NC,USA)。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙酰基)1-乙酰基-2-(叔丁氧羰基)氨基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷(37)
添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲TBTU(16.1毫克,0.05)及二异丙基乙胺(12.9毫克,17微升,0.1毫摩尔)至38(18毫克,0.05毫摩尔)于DMF(5毫升)中的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟。接着添加36(50毫克,0.04毫摩尔)于DMF(1毫升)中的混合物至反应混合物中且搅拌5小时。随后,用CH2Cl2(15毫升)稀释反应混合物且用5%HCl(2×3毫升)、1摩尔浓度NaHCO3(3×3毫升)以及水(2×3毫升)洗涤所得混合物。收集有机层,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到粗酯产物,其藉由硅胶上的快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=8:1→1:1)纯化,得到呈无色油状物的具有连接子的糖脂类37(40毫克,63%)。HR ESI C99H174N2O16Si2[M+H+]计算值:1705.6272,实验值:1705.6231。
根据化学通讯1999,823(Chem.Commun.1999,823)制备单叔丁基辛二酸。
根据以上反应程序以53%产率制备化合物37a。
(2S,3S,4R)-3,4-双叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-二十六烷酰基氨基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙酰基)1-乙酰基-2-氨基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷(25a)
将37(40毫克,0.02毫摩尔)溶解于TFA(1毫升)中且在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2(2毫升)稀释溶液,接着用饱和NaHCO3水溶液(8毫升)小心地中和(至pH约为8)。再添加CH2Cl2,经Na2SO4干燥有机层,在真空中移除溶剂且藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc:10:1→1:1)纯化粗产物,得到呈黄色油状物的具有连接子的糖脂类25a(33毫克,89%)。HR ESI C94H166N2O14Si2[M+H+]计算值:1605.5112,实验值:1605.5088。
相应地由化合物39制备化合物25b:
(2S,3S,4R)-2-二十六烷酰基氨基-1-(2,3,4-三-O-苯甲基-6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙酰基)1-乙酰基-2-氨基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)十八烷-3,4-二醇(26a)
缓慢添加TBAF溶液(1摩尔浓度于THF中,0.150毫升,0.15毫摩尔)至bis-TBS醚25a(33.0毫克,20.7微摩尔)于THF(1毫升)中的溶液中。3.5小时后,用CH2Cl2(10毫升)稀释反应混合物。在真空中移除溶剂且藉由二氧化硅快速柱层析(梯度为己烷/EtOAc=1:0→1:1)纯化粗产物,得到呈透明油状物的二醇26a(24.5毫克,86%)。HR ESI C82H138N2O14[M+H+]计算值:1376.9893,实验值:1376.9876。
相应地由化合物25b制备化合物26b:
(2S,3S,4R)-1-(6-(羰基-1-乙基-2-(三(1-乙酰基)1-乙酰基-2-氨基)-α-D-半乳糖吡喃糖基)-2-二十六烷酰基氨基十八烷-3,4-二醇(27a)
添加Pd(OH)2/木炭(10%w/w,湿物质35毫克)至二醇26a(25毫克,17.7毫摩尔)于EtOH(0.5毫升)及氯仿(0.15毫升)中的溶液中。在室温下在Ar氛围下搅拌溶液15分钟,随后将H2气插入悬浮液中且使混合物氢化12小时。经由硅藻土过滤混合物且用CH2Cl2、THF以及MeOH充分洗涤。在真空中移除溶剂且藉由硅胶二氧化硅快速柱层析(CH2Cl2/MeOH=4:1)纯化粗物质,得到呈无色油状物的具有连接子的GSL 27a(18毫克,92%)。HR ESI C61H120N2O14[M+H+]计算值:1106.6209,实验值:1106.6177。
相应地由化合物26b制备化合物27b:
5-((6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S4R)-2-二十六烷酰氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)己基)氨基)-5-侧氧基戊酸(40)
一次添加过量戊二酐(14.9毫克,131微摩尔)至含糖脂类27(10毫克,10.44微摩尔)的氯仿:甲醇:三乙胺混合物(1:1:0.1,7毫升)且在室温下搅拌。三天后,藉由根据LCMS起始物质质量消失指示反应完成。接着蒸发反应物至干且用二氯甲烷湿磨所得残余物,得到呈白色固体状的所需产物40(8毫克,72%)。
合成抗原-糖类糖脂类缀合物:
将PS4(1毫克)溶解于NaOH水溶液(pH 10.95)中至10毫克/毫升的最终浓度。用15微升溴化氰(10毫克/毫升于乙腈中)活化PS4且在室温下搅拌10分钟。添加20微升27(10毫克/2毫升于DMSO:THF 1:1中)至经活化的PS4中且在室温下保温混合物18小时。用0.1摩尔浓度HCl水溶液调整pH值至6后,针对再蒸馏水透析(12-14k MWCO)混合物,经由超滤(10k MWCO)浓缩,接着冻干。
相应地使化合物27a及化合物27c-h与PS4结合。
将甲酯4.57(由M.奥贝利博士公司(Dr.M.Oberli)提供)(10毫克,0.018毫摩尔)溶解于THF(1.0毫升)与NaOH(0.1摩尔浓度,1毫升)的混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时,随后藉由添加安伯来特(Amberlite)IR-120(H+)树脂来中和。藉由过滤移除所述树脂且在真空中移除溶剂。藉由硅胶层析(20%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗产物,得到白色粉末,将其溶解于THF(1.0毫升)、水(1.0毫升)以及MeOH(1.0毫升)中。添加Pd/木炭(20毫克)至混合物中。使氢气流通过悬浮液20分钟,随后在H2氛围下再搅拌悬浮液18小时。经由硅藻土过滤悬浮液且用MeOH及水(2次)洗涤。在真空中移除溶剂且藉由交联葡聚糖凝胶(Sephadex)G25尺寸排阻层析(溶离剂:5%EtOH的水溶液)纯化粗产物,得到白色粉末酸4.13(5.0毫克,85%,经两个步骤)。[α]D r.t.=-14.2(c=1.0,水);Rf=0.67(异丙醇/1摩尔浓度NH4OAc水溶液=2:1);IR(膜)νmax 3256,2938,1571,1410,1050,830cm-1;1H NMR(400MHz,D2O)δ4.00-3.84(m,3H),3.74(dd,J=19.7,9.9Hz,3H),3.63(d,J=8.9Hz,1H),3.46(dd,J=15.8,6.5Hz,1H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),2.43(dd,J=12.1,4.6Hz,1H),1.79(t,J=12.3Hz,1H),1.67(dd,J=14.0,6.5Hz,2H),1.63-1.57(m,2H),1.44(dd,J=15.2,7.9Hz,2H);13C NMR(101MHz,D2O)δ181.4,173.9,101.1,73.3,69.0,67.4,65.2,64.1,39.3,34.7,28.2,26.3,23.2,22.0;HR ESI C13H25NO8[M-H+]计算值:322.1507,实验值:322.1502。
(2S,3S,4R)-1-(6-(6'-己基丁二酰氨基乙二醇丁二酰亚胺酰氨基5″戊烷基α-3″'-脱氧-D-甘露-辛-2″'-酮糖酸吡喃糖苷)-α-D-半乳糖吡喃糖基)-2-二十六烷酰基氨基十八烷-3,4-二醇(糖缀合物43)
添加溶解于DMF(0.1毫升)中的乙二醇丁二酸双丁二酰亚氨基酯(ethyleneglycol bissuccinimidyl succinate;EGS)(2.1毫克,4.6微摩尔)至具有连接子的KDO 42(1.5毫克,4.6微摩尔)及糖脂类27(4.4毫克,4.6微摩尔)于DMSO/吡啶(0.1毫升,比率=1:1v/v)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物24小时,随后藉由冻干移除溶剂。藉由LH-20尺寸排阻层析(溶离剂:MeOH/CH2Cl2=1:1)纯化粗产物,得到呈浅黄色粉末状的缀合物43(3.0毫克,42%)。[α]D r.t.=+43.9(c=0.2,吡啶);Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH=85:15);IR(膜)νmax 3308,2918,2850,1781,1709,1645,1548,1467,1378,1211,1157,1071,1020,952,816,719cm-1;1H NMR(400MHz,d-pyr)8.52(m,2H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.88(s,1H),4.66(ddd,J=13.1,9.9,4.4Hz,2H),4.55(d,J=4.6Hz,1H),4.52-4.39(m,5H),4.39-4.31(m,7H),4.20-3.93(m,2H),3.85(d,J=7.3Hz,1H),3.79-3.72(m,1H),3.47(ddd,J=20.0,14.8,8.3Hz,3H),3.39-3.32(m,1H),3.22(dd,J=11.9,4.5Hz,1H),3.08(ddd,J=6.7,5.8,2.5Hz,1H),2.94-2.84(m,4H),2.79(dd,J=8.5,5.0Hz,3H),2.73(t,J=4.8Hz,2H),2.53-2.49(m,18H),2.33(t,J=6.9Hz,1H),1.99-1.66(m,4H),1.66-1.47(m,6H),1.42-1.20(m,71H),0.89(t,J=6.3Hz,6H)。δ;13C NMR(151MHz,d-pyr)δ173.6,171.7,170.5,169.3,101.9,101.0,77.1,76.8,72.9,71.9,71.9,71.6,71.4,71.2,71.1,70.6,69.5,69.1,67.8,66.5,64.4,63.4,63.3,62.9,62.8,61.9,51.7,43.5,41.5,40.2,40.1,37.2,37.2,34.8,32.6,32.5,31.3,30.8,30.6,30.5,30.5,30.5,30.4,30.4,30.4,30.4,30.3,30.3,30.3,30.2,30.0,30.0,29.3,27.6,27.0,26.5,26.5,24.3,23.4,14.7;HR ESI C79H147N3O23[M+Na+]计算值:1529.0318,实验值:1529.0363。
附图说明
图1:糖缀合物疫苗作用的模型。
所述作用模式是藉由侵袭性肺炎球菌病的抗原来说明:将肺炎球菌荚膜多糖(capsule polysaccharide;CPS)共价连接于糖脂类。对于CPS具有特异性的B细胞将藉由受体介导的内饮作用使缀合物(conjugate)内化(internalize)且所述缀合物将在晚期内体(lateendosome)中裂解,从而产生游离αGalCer。在晚期内体隔室中,αGalCer将与CD1d抗原提呈分子复合且在CD1d的质膜再循环后提呈于不变的自然杀手细胞T(invariant natural killer T;iNKT)细胞。
由抗原提呈B细胞表面上的αGalCer:CD1d复合物刺激iNKT细胞将诱导释放为B细胞帮助及记忆产生所必需的可溶性细胞激素。由此策略诱导最终长期免疫记忆,从而导致产生记忆B细胞且供应高亲和力IgG抗体。
图2:含有抗原性荚膜多糖部分PS4的糖缀合物疫苗1。
图3:缀合物疫苗的体外活性。经αGalCer-CPS脉冲的CD1d阳性APC刺激iNKT细胞。当在活细胞内αGalCer自CPS脱离时,不同批次的4型αGalCer-CPS缀合物疫苗(菱形)在体外具有活性(A)。αGalCer完全与CPS结合,因为当在无细胞系统中活化iNKT细胞时未发现残余活性(B)。单独未缀合的4型CPS(敞开圆形)或αGalCer(闭合圆形)作为对照组。
图4:缀合物疫苗的体内活性。仅αGalCer-CPS增加C57BL/6小鼠的Ab反应且所述Ab反应视NKT细胞/CD1d而定。(A)在免疫后对接种αGalCer-CPS(闭合符号)或单独CPS(敞开符号)的WT C57BL/6小鼠放血且藉由ELISA评估CPS特异性Ab。(B)在疫苗接种后对经αGalCer-CPS免疫的WT C57BL/6(WT,闭合符号)或CD1d缺陷(CD1d-/-,敞开符号)小鼠放血且藉由ELISA量测CPS特异性Ab。
图5:疫苗接种后的体内抗体反应。Ab反应包含IgG子类且显示与不同肺炎链球菌CPS上的共有表位的反应性。(A)在疫苗接种后对经αGalCer-CPS免疫的WT C57BL/6(WT,闭合符号)或CD1d缺陷(CD1d-/-,敞开符号)小鼠放血且藉由ELISA量测CPS特异性Ab子类(假设IgG1为代表性实施例)。(B)在免疫后对接种αGalCer-CPS的C57BL/6小鼠放血且藉由ELISA评估4型CPS(闭合符号)或2型CPS(敞开符号)特异性Ab。
图6:CPS特异性杂交瘤表达亲和力成熟的IgM及所有IgG子类,其优先使用一些V区段、D区段、J区段。形成来自经αGalCer-CPS免疫的小鼠的杂交瘤且藉由ELISA及测序归类。*相较于生殖系序列的氨基酸(aa)取代或核苷酸(nuc)取代。
图7:在小鼠模型中预防感染肺炎链球菌。CSP特异性mAb促进细菌调理。在补体(C')及/或mAb 12F10(经纯化的CPS特异性杂交瘤)或C15(抗人类TCRAV24)存在下将经荧光标记的肺炎链球菌血清型4摄取于单独APC中。以表格形式给出根据背景(OPA标记物)的阳性细胞百分比。
图8:接种αGalCer-CPS的C57BL/6小鼠显示对肺炎链球菌攻毒的长期防护。在最后一次免疫后使接种αGalCer-CPS(A:闭合符号;B:线)或单独CPS(A:敞开符号;B:虚线)的小鼠感染肺炎链球菌一周(A)或最多3个月(B)。对小鼠的疾病、重量及存活时间(以小时为单位)进行计分。所有注射αGalCer-CPS的小鼠均存活(B)而无疾病症状。仅在单独CPS条件观察到严重重量损失(A),此与动物存活时间(B)无关。
图9及图10:抗多糖Ab的同种型及特异性(IgG,图9;IgM,图10)。
Claims (27)
1.一种通式(I)的化合物:
A[L-CH-CA]p
(I)
其中
A表示具有1个至10,000个糖类单体的糖类抗原,其中所述糖类抗原的所述糖类单体可选地经修饰而带有酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、环氧基、羟基烷基、亚烷基、亚苯基、烯基、亚氨基、酰亚胺、异脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/或脲部分,
p为结合于所述糖类抗原A的残基-L-CH-CA的数目,以及
p为如下所定义的整数:
若u为1,则p为1或2;
若u为2,则p为1、2、3或4;
若u为3,则p为1、2、3、4、5或6;
若u为4,则p为1、2、3、4、5、6、7或8;
若5≤u≤10,则1≤p≤10;
若11≤u≤100,则2≤p≤50;
若101≤u≤1000,则20≤p≤200;
若1001≤u≤10000,则50≤p≤400;
u为所述糖类抗原A的糖类单体的数目,
L表示-L1-L2-、-L2-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-;
L1表示以下残基之一:
其中x为1至60的整数;
Y表示键、-NH-、-O-、-S-、-S-S-;
L2表示-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-、-C9H18-、-C10H20-、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C2H4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]-、-C[(CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5)(CH3)]-、-CH(C3H7)-、-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-、-CO-CH2-、-CO-C2H4-、-CO-C3H6-、-CO-C4H8-、-CO-C5H10-、-CO-C6H12-、-CO-C7H14-、-CO-C8H16-、-CO-C9H18-、-CO-C10H20-、-CO-CH(CH3)-、-CO-C[(CH3)2]-、-CO-CH2-CH(CH3)-、-CO-CH(CH3)-CH2-、-CO-CH(CH3)-C2H4-、-CO-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CO-C2H4-CH(CH3)-、-CO-CH2-C[(CH3)2]-、-CO-C[(CH3)2]-CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CO-C[(C2H5)(CH3)]-、-CO-CH(C3H7)-、-CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-;
n表示1至60的整数;
L3表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH)-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-或-NH-CO-CH2-;
CH表示单糖、双糖或三糖;
CA表示
R*及R#彼此独立地表示由1个至30个碳原子组成的直链或分支链或环状、经取代或未经取代、饱和或不饱和的碳残基;
以及上述化合物及其药学上可接受的盐的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体以及外消旋体。
2.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(II):
其中
A、L以及p具有如权利要求1中所定义的含义,
R1、R2、R3彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2,
R*、R#彼此独立地表示:
-CH3、-(CH2)r-CH3、-CH(OH)-(CH2)s-CH3、-CH=CH-CH3、-CH=CH-(CH2)t-CH3、-CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3、-(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3、-(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3、-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)q-CH3,其中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、q为1至26的整数,其限制条件为:(a+b)≤27;(c+d+e)≤25;(f+g+h+i)≤23;(j+k+l+o+q)≤21;且其中r为1至29的整数,s为1至28的整数,t为1至27的整数,v为1至26的整数,w为1至26的整数。
3.如权利要求1所述的合物,其具有通式(VI):
其中
A、L、R*、R#以及p具有如权利要求1中所定义的含义,
R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
4.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(VIII):
其中
A、L、R*、R#以及p具有如权利要求1中所定义的含义,
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地表示:
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2。
5.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(XIV):
其中
A、L、R*、R#以及p具有如权利要求1中所定义的含义。
6.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(XVIII):
其中
A、L、R1、R2、R3以及p具有如权利要求1中所定义的含义。
7.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(XXV):
其中
A、L1、R*、R#以及p具有如权利要求1中所定义的含义。
8.如权利要求1所述的化合物,其具有通式(XXVI):
其中
A、L1以及p具有如权利要求1中所定义的含义。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中所述糖类抗原的所述糖类单体属于包括下述的糖类的组:
α-D-吡喃核糖、α-D-阿拉伯吡喃糖、α-D-吡喃木糖、α-D-来苏吡喃糖、α-D-阿洛吡喃糖、α-D-阿卓吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-甘露吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-艾杜吡喃糖、α-D-半乳糖吡喃糖、α-D-塔罗吡喃糖、α-D-阿洛酮吡喃糖、α-D-果吡喃糖、α-D-山梨吡喃糖、α-D-塔格吡喃糖、α-D-核呋喃糖、α-D-阿拉伯呋喃糖、α-D-呋喃木糖、α-D-来苏呋喃糖、α-D-阿洛呋喃糖、α-D-阿卓呋喃糖、α-D-葡萄呋喃糖、α-D-甘露呋喃糖、α-D-古洛呋喃糖、α-D-艾杜呋喃糖、α-D-半乳糖呋喃糖、α-D-塔罗呋喃糖、α-D-阿洛酮呋喃糖、α-D-呋喃果糖、α-D-山梨呋喃糖、α-D-塔格呋喃糖、α-D-木酮呋喃糖、α-D-核酮呋喃糖、α-D-苏呋喃糖、α-D-鼠李吡喃糖、α-D-赤藓呋喃糖、α-D-葡糖胺、α-D-葡萄吡喃糖醛酸、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、β-D-吡喃木糖、β-D-来苏吡喃糖、β-D-阿洛吡喃糖、β-D-阿卓吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-甘露吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔罗吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-来苏呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔罗呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋喃果糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-苏呋喃糖、β-D-赤藓呋喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-L-吡喃核糖、α-L-阿拉伯吡喃糖、α-L-吡喃木糖、α-L-来苏吡喃糖、α-L-阿洛吡喃糖、α-L-阿卓吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-甘露吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-艾杜吡喃糖、α-L-半乳糖吡喃糖、α-L-塔罗吡喃糖、α-L-阿洛酮吡喃糖、α-L-果吡喃糖、α-L-山梨吡喃糖、α-L-塔格吡喃糖、α-L-鼠李吡喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-呋喃木糖、α-L-来苏呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔罗呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-呋喃果糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-苏呋喃糖、α-L-赤藓呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-来苏吡喃糖、β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔罗吡喃糖、β-L-阿洛酮吡喃糖、β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-呋喃木糖、β-L-来苏呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔罗呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-苏呋喃糖、β-L-赤藓呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-鼠李吡喃糖,
或下式的神经氨酸的N或O上经取代的衍生物:
其中Z表示-NH2、-NHAc或-OH。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中所述CH-部分的所述糖类单体属于包括下述的糖类的组:
α-D-吡喃核糖、α-D-阿拉伯吡喃糖、α-D-吡喃木糖、α-D-来苏吡喃糖、α-D-阿洛吡喃糖、α-D-阿卓吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-甘露吡喃糖、α-D-葡萄吡喃糖、α-D-艾杜吡喃糖、α-D-半乳糖吡喃糖、α-D-塔罗吡喃糖、α-D-阿洛酮吡喃糖、α-D-果吡喃糖、α-D-山梨吡喃糖、α-D-塔格吡喃糖、α-D-核呋喃糖、α-D-阿拉伯呋喃糖、α-D-呋喃木糖、α-D-来苏呋喃糖、α-D-阿洛呋喃糖、α-D-阿卓呋喃糖、α-D-葡萄呋喃糖、α-D-甘露呋喃糖、α-D-古洛呋喃糖、α-D-艾杜呋喃糖、α-D-半乳糖呋喃糖、α-D-塔罗呋喃糖、α-D-阿洛酮呋喃糖、α-D-呋喃果糖、α-D-山梨呋喃糖、α-D-塔格呋喃糖、α-D-木酮呋喃糖、α-D-核酮呋喃糖、α-D-苏呋喃糖、α-D-赤藓呋喃糖、α-D-葡糖胺、α-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-D-鼠李吡喃糖、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、β-D-吡喃木糖、β-D-来苏吡喃糖、β-D-阿洛吡喃糖、β-D-阿卓吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-甘露吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔罗吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-来苏呋喃糖、β-D-阿洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔罗呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋喃果糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-苏呋喃糖、β-D-赤藓呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、α-L-吡喃核糖、α-L-阿拉伯吡喃糖、α-L-吡喃木糖、α-L-来苏吡喃糖、α-L-阿洛吡喃糖、α-L-阿卓吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-甘露吡喃糖、α-L-葡萄吡喃糖、α-L-艾杜吡喃糖、α-L-半乳糖吡喃糖、α-L-塔罗吡喃糖、α-L-阿洛酮吡喃糖、α-L-果吡喃糖、α-L-山梨吡喃糖、α-L-塔格吡喃糖、α-L-核呋喃糖、α-L-阿拉伯呋喃糖、α-L-呋喃木糖、α-L-来苏呋喃糖、α-L-阿洛呋喃糖、α-L-阿卓呋喃糖、α-L-葡萄呋喃糖、α-L-甘露呋喃糖、α-L-古洛呋喃糖、α-L-艾杜呋喃糖、α-L-半乳糖呋喃糖、α-L-塔罗呋喃糖、α-L-阿洛酮呋喃糖、α-L-呋喃果糖、α-L-山梨呋喃糖、α-L-塔格呋喃糖、α-L-木酮呋喃糖、α-L-核酮呋喃糖、α-L-鼠李吡喃糖、α-L-苏呋喃糖、α-L-赤藓呋喃糖、α-L-葡糖胺、α-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-来苏吡喃糖、β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔罗吡喃糖、β-L-阿洛酮吡喃糖、β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋喃糖、β-L-呋喃木糖、β-L-来苏呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-葡萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、β-L-塔罗呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-苏呋喃糖、β-L-赤藓呋喃糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸或β-L-鼠李吡喃糖。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中所述糖抗原A为细菌荚膜糖、病毒糖蛋白的糖、孢子虫或寄生虫的糖抗原、病原性真菌的糖抗原或对于癌细胞具有特异性的糖抗原。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物,其在医学中用作药学活性剂。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物,其用于在动物中产生保护性免疫反应。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物,其用于针对传染性疾病的疫苗接种。
15.如权利要求14所述的化合物,其中所述传染性疾病由包括下述的组中选出的病原体引起:
酒色着色菌(Allochromatium vinosum)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、芽孢梭菌属(Clostridiumspp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis.)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、卡他莫拉菌(Moraxellacatharralis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、淋病双球菌(Neisseriagonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphyloccocus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcuspneunmoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、鼠疫耶尔森菌(Yersina pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersina enterocolitica)、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(“HIV”)、单纯疱疹病毒(“HSV”,1型或2型)、人类乳头状瘤病毒(“HPV”,16型或18型)、人类巨细胞病毒(“HCMV”)或人类乙型或丙型肝炎病毒(“HBV”,乙型;“HCV”,丙型)。
16.如权利要求15所述的化合物,其中所述传染性疾病由选自流感嗜血杆菌及肺炎链球菌的病原体引起。
17.如权利要求11所述的化合物,其中所述细菌荚膜糖属于由下述选出的细菌:
酒色着色菌、鲍曼不动杆菌、炭疽芽孢杆菌、空肠弯曲杆菌、芽孢梭菌属、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、肠杆菌属、粪肠球菌、屎肠球菌、土拉弗朗西斯氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、克雷伯氏菌属、单核细胞增多性李氏菌、卡他莫拉菌、结核分枝杆菌、脑膜炎双球菌、淋病双球菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、嗜麦芽寡养单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、鼠疫耶尔森菌或小肠结肠炎耶尔森菌。
18.如权利要求11所述的化合物,其中所述病毒糖蛋白的糖属于由下述选出的病毒:
腺病毒(Adenoviruses)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、EB病毒(Epstein-Barr-virus)、黄病毒(Flavivirus)、FSME-病毒、流感病毒、汉坦病毒(Hanta-virus)、人类免疫缺陷病毒(“HIV”)、单纯疱疹病毒(“HSV”,1型或2型)、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类乳头状瘤病毒(“HPV”,16型或18型)、人类巨细胞病毒(“HCMV”)、人类乙型或丙型肝炎病毒(“HBV”,乙型;“HCV”,丙型)、拉沙病毒(Lassavirus)、狂犬病病毒(Lyssavirus)(EBL1或EBL 2)、马尔堡病毒(Marburgvirus)、诺罗病毒(Norovirus)、小病毒(Parvovirus)B19、瘟病毒(Pestvirus)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、轮状病毒(Rotaviruses)、SARS相关冠状病毒(SARS-assciated Coronavirus)或水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster virus)。
19.如权利要求11所述的化合物,其中所述孢子虫或寄生虫的糖抗原属于由下述选出的孢子虫或寄生虫:
巴贝虫属(Babesia)、肠袋虫属(Balantidium)、贝诺孢子虫属(Besnoitia)、芽囊原虫属(Blastocystis)、球虫目(Coccidia)、隐胞子虫属(Cryptosporidium)、胞簇虫属(Cytauxzoon)、环孢子虫属(Cyclospora)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、艾美尔球虫属(Eimeria)、内阿米巴属(Entamoeba)、肠上皮细胞微孢子虫属(Enterocytozoon)、脑炎微孢子虫属(Enzephalitozoon)、附红血球体属(Eperythrozoon)、贾第鞭毛虫属(Giardia)、哈芒球虫属(Hammondia)、等孢子球虫属(Isospora)、利什曼原虫属(Leishmania)、小孢子虫目(Microsporidia)、纳氏虫属(Naegleria)、疟原虫属(Plasmodium)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、诺氏疟原虫(Plasmodiumknowlesi)、肺孢子虫属(Pneumocystis)、血吸虫属(Schistosoma)、肉孢子虫属(Sarcocystis)、泰勒原虫属(Theileria)、毛线虫属(Trichinella)、弓型虫属(Toxoplasma)、毛滴虫属(Trichomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、钩藤属(Unicaria)、多节绦虫纲(Cestoda)、复孔属(Dipylidium)、龙线属(Dranunculus)、棘球绦虫属(Echinococcus)、片吸虫属(Fasciola)、姜片虫属(Fasciolopsis)、带绦虫属(Taenia)、钩口属(Ancylostoma)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁格丝虫属(Brugia)、蛲虫属(Enterobius)、罗阿丝虫(Loa loa)、曼森线虫属(Mansonella)、板口线虫属(Necator)、盘尾丝虫属(Oncocerca)、类圆虫属(Strongyloides)、圆虫属(Strongylus)、蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)或吴策线虫属(Wucheria)。
20.如权利要求11所述的化合物,其中所述真菌的糖抗原属于由下述选出的真菌:
须毛藓菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、指间毛癣菌(Trichophyton interdigitale)、舒莱尼氏毛癣菌(T.)、疣状毛癣菌(T.verrucosum)、紫色毛癣菌(T.violaceum)、断法毛癣菌(T.tonsurans)、毛癣菌属(Trichophyton spp.)、犬小孢子菌(M.canis)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、季也蒙念珠菌(C.guillermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、念珠菌属(Candida spp.)、小孢子菌属(Microsporum spp.)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奥杜尼小孢子菌(Microsporum audonii)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、白吉利毛孢子菌(Trichosporum beigelii)、英肯毛孢子菌(Trichosporum inkiin)、黑曲霉(Aspergillus niger)、交链孢菌属(Alternaria)、枝顶孢属(Acremonium)、镰孢菌属(Fusarium)或帚霉属(Scopulariopsis)。
21.如权利要求11所述的化合物,其中所述对于癌细胞具有特异性的糖抗原属于由下述选出的癌症组:
膀胱癌、乳癌、结肠及直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌或甲状腺癌。
22.如权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中所述糖类抗原A与所述糖脂类(L-CH-CA)的平均比率介于1:4与1:100(n/n)的间。
23.如权利要求1至10中任一项所述的化合物,其用于制备用以向动物接种疫苗的疫苗配制物。
24.一种疫苗配制物,包括如权利要求1至22中任一项所述的一种化合物或不同的所述化合物的混合物。
25.如权利要求24所述的疫苗配制物,其中所述具有通式(I)的不同化合物的混合物包括所用糖类抗原A的不同血清型的混合物。
26.如权利要求24或25所述的疫苗配制物,其中所述具有通式(I)的不同化合物的混合物包括不同糖类抗原A的混合物,所述糖类抗原A用于具有通式(I)的不同化合物中。
27.如权利要求24项、25或26所述的疫苗配制物,更包括至少一种药学上可接受的载体、赋形剂及/或稀释剂。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106565800A (zh) * | 2015-10-08 | 2017-04-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 基于炭疽荚膜表面糖抗原的新型三糖对甲氧基苯酚苷类化合物及其制备方法 |
CN106620682A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-10 | 华中师范大学 | 一种脂质体疫苗制剂及其用途和生产IgG抗体的方法 |
CN107955082A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-24 | 江南大学 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
CN111760021A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-10-13 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种含有α-半乳糖神经酰胺类似物与糖抗原的缀合物及其制备方法和应用 |
CN111760020A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-10-13 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种缀合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2851092A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Protein and peptide-free synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 3 |
US10487103B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-11-26 | Gifu University | Oligonucleotide derivative, oligonucleotide construct using the same, and methods for producing them |
TWI732825B (zh) * | 2016-05-20 | 2021-07-11 | 日商王子控股股份有限公司 | 圖案形成用定向自組裝組成物、圖案形成用定向自組裝組成物用單體及圖案形成方法 |
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101035546A (zh) * | 2004-09-07 | 2007-09-12 | 启龙有限公司 | 糖抗原的糖基神经酰胺佐剂 |
CN101918033A (zh) * | 2007-11-07 | 2010-12-15 | 威蒂赛尔公司 | 通过抗原和/或药物连接增加免疫应答及靶向 |
CN102066394A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-05-18 | 路易吉·潘扎 | 用作免疫佐剂的糖脂的类似物 |
CN102355908A (zh) * | 2009-01-23 | 2012-02-15 | 德克萨斯大学系统评论委员会 | 纳米粒子制备的糖脂免疫抗原 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5936076A (en) | 1991-08-29 | 1999-08-10 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | αgalactosylceramide derivatives |
FI20010118A (fi) * | 2001-01-19 | 2002-07-20 | Carbion Oy | Uudet helicobacter pylori reseptorit ja niiden käyttö |
WO2003009812A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | New York University | Use of glycosylceramides as adjuvants for vaccines against infections and cancer |
WO2006093524A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-09-08 | The General Hospital Corporation | Antigen-carbohydrate conjugates |
US8022043B2 (en) | 2004-08-27 | 2011-09-20 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity |
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WO2007051004A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Conjugate vaccines for non-proteinaceous antigens |
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-
2016
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101035546A (zh) * | 2004-09-07 | 2007-09-12 | 启龙有限公司 | 糖抗原的糖基神经酰胺佐剂 |
CN102066394A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-05-18 | 路易吉·潘扎 | 用作免疫佐剂的糖脂的类似物 |
CN101918033A (zh) * | 2007-11-07 | 2010-12-15 | 威蒂赛尔公司 | 通过抗原和/或药物连接增加免疫应答及靶向 |
CN102355908A (zh) * | 2009-01-23 | 2012-02-15 | 德克萨斯大学系统评论委员会 | 纳米粒子制备的糖脂免疫抗原 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JEONG-JU PARK ET AL: "Synthesis of all stereoisomers of KRN7000, the CD1d-binding NKT cell ligand", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
亓晓等: "肺炎链球菌疫苗的研究进展", 《国外医学:微生物学分册》 * |
唐静等: "肺炎球菌疫苗的研究进展", 《国际呼吸杂志》 * |
王剑虹等: "糖类组分作为疫苗候选制剂", 《国际生物制品学杂志》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106565800A (zh) * | 2015-10-08 | 2017-04-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 基于炭疽荚膜表面糖抗原的新型三糖对甲氧基苯酚苷类化合物及其制备方法 |
CN106565800B (zh) * | 2015-10-08 | 2019-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 三糖对甲氧基苯酚苷类化合物及其制备方法 |
CN106620682A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-10 | 华中师范大学 | 一种脂质体疫苗制剂及其用途和生产IgG抗体的方法 |
CN107955082A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-24 | 江南大学 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
CN111760021A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-10-13 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种含有α-半乳糖神经酰胺类似物与糖抗原的缀合物及其制备方法和应用 |
CN111760020A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-10-13 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种缀合物及其制备方法和应用 |
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