RU2649009C2 - Углеводно-гликолипидные конъюгированные вакцины - Google Patents
Углеводно-гликолипидные конъюгированные вакцины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649009C2 RU2649009C2 RU2014142043A RU2014142043A RU2649009C2 RU 2649009 C2 RU2649009 C2 RU 2649009C2 RU 2014142043 A RU2014142043 A RU 2014142043A RU 2014142043 A RU2014142043 A RU 2014142043A RU 2649009 C2 RU2649009 C2 RU 2649009C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- och
- cyclo
- carbohydrate
- antigen
- ooc
- Prior art date
Links
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 title description 12
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 title description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 120
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 74
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 20
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 4
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 4
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 claims description 4
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 3
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 2
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 claims description 2
- 241000190857 Allochromatium vinosum Species 0.000 claims description 2
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 claims description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 2
- 241001235574 Balantidium Species 0.000 claims description 2
- 241000359271 Besnoitia Species 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000726108 Blastocystis Species 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 claims description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 2
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 claims description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 claims description 2
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 claims description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 2
- 241000179197 Cyclospora Species 0.000 claims description 2
- 241001126691 Cytauxzoon Species 0.000 claims description 2
- 241000157305 Dientamoeba Species 0.000 claims description 2
- 241000935794 Dipylidium Species 0.000 claims description 2
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 claims description 2
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 claims description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 2
- 241001126836 Enterocytozoon Species 0.000 claims description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 claims description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 claims description 2
- 241000406101 Hammondia Species 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000142892 Mansonella Species 0.000 claims description 2
- 241001299895 Microsporum ferrugineum Species 0.000 claims description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 claims description 2
- 241000498271 Necator Species 0.000 claims description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 2
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 claims description 2
- 241000223801 Plasmodium knowlesi Species 0.000 claims description 2
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 claims description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 claims description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 claims description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 claims description 2
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 claims description 2
- 241000223777 Theileria Species 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 claims description 2
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 claims description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 claims description 2
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 claims description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 claims description 2
- 241001459572 Trichophyton interdigitale Species 0.000 claims description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 claims description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 claims description 2
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 claims description 2
- 241001480050 Trichophyton violaceum Species 0.000 claims description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 claims description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 claims description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 claims description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 2
- 240000002355 Celtis tournefortii var. glabrata Species 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241001289461 Helicella Species 0.000 claims 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 4
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 158
- -1 alum) Chemical class 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 9
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 8
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 8
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 7
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 7
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHYHCPIPOSTZRU-UHFFFAOYSA-N 6-azidohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCN=[N+]=[N-] WHYHCPIPOSTZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 6
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KGDHTTJQNRCKSA-UHFFFAOYSA-N 6-azidohexyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCN=[N+]=[N-])C=C1 KGDHTTJQNRCKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- PHZFXMNLUFCEGZ-UHFFFAOYSA-N octadecane-3,4-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CC PHZFXMNLUFCEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- PNJXYVJNOCLJLJ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (4s)-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C=O)COC1(C)C PNJXYVJNOCLJLJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJNKZTHFPGIJNS-NXRLNHOXSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-prop-2-enoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OCC=C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O XJNKZTHFPGIJNS-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 4
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QYESYBIKSA-N beta-L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QYESYBIKSA-N 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- USINQMZZDNKSQW-VIFPVBQESA-N tert-butyl (4s)-4-[methoxy(methyl)carbamoyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1COC(C)(C)N1C(=O)OC(C)(C)C USINQMZZDNKSQW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYOCGJJOCSPOHR-VRDMUHFZSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-2-prop-2-enoxy-6-(trityloxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC=C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NYOCGJJOCSPOHR-VRDMUHFZSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-PZGQECOJSA-N (2R,3R,4S)-oxolane-2,3,4-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)CO1 FMAORJIQYMIRHF-PZGQECOJSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-SLPGGIOYSA-N (2R,3R,4S,5S)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@H]1O[C@](O)(CO)[C@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-KCDKBNATSA-N (2S,3R,4R,5S)-2-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-KCDKBNATSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-NUNKFHFFSA-N (2S,3R,4S)-oxolane-2,3,4-triol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@@H]1O FMAORJIQYMIRHF-NUNKFHFFSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-UOWFLXDJSA-N (2r,3r,4r)-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-UOWFLXDJSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-MROZADKFSA-N (2r,3s,4r)-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-MROZADKFSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-FLRLBIABSA-N (2r,3s,4r)-oxolane-2,3,4-triol Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H]1O FMAORJIQYMIRHF-FLRLBIABSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-OMMKOOBNSA-N (2r,3s,4r,5s)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-OMMKOOBNSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-VAYJURFESA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-VAYJURFESA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GKFJPSPNSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GKFJPSPNSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-JJYYJPOSSA-N (2s,3r,4r)-oxolane-2,3,4-triol Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H]1O FMAORJIQYMIRHF-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-KAZBKCHUSA-N (2s,3r,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)(CO)[C@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- SMNUMGQSKFVLET-KQZFZZGISA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-prop-2-enoxy-6-(trityloxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O1[C@H](OCC=C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SMNUMGQSKFVLET-KQZFZZGISA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-UZBSEBFBSA-N (2s,3s,4r)-oxolane-2,3,4-triol Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H]1O FMAORJIQYMIRHF-UZBSEBFBSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-YUPRTTJUSA-N (2s,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-YUPRTTJUSA-N 0.000 description 2
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 2
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N Hexacosane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-VPENINKCSA-N OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-VPENINKCSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-LMVFSUKVSA-N OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-YVZJFKFKSA-N O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H]1O FMAORJIQYMIRHF-YVZJFKFKSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- OHCBJQXERNTLKZ-QBHLCAJUSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-prop-2-enoxyoxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OCC=C)O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)CO)CC1=CC=CC=C1 OHCBJQXERNTLKZ-QBHLCAJUSA-N 0.000 description 2
- GCDXVKZXCQGDHC-BLCQCPAESA-N [30-oxo-30-[[(2s,3s,4r)-1,3,4-trihydroxyoctadecan-2-yl]amino]triacontyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GCDXVKZXCQGDHC-BLCQCPAESA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-RXRWUWDJSA-N alpha-D-allofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RXRWUWDJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UKFBFLRUSA-N alpha-D-allose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKFBFLRUSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-PHYPRBDBSA-N alpha-D-altrofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-TVIMKVIFSA-N alpha-D-altropyranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-TVIMKVIFSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-MBMOQRBOSA-N alpha-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-MBMOQRBOSA-N alpha-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-TVIMKVIFSA-N alpha-D-galactofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-TVIMKVIFSA-N 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N alpha-D-galactose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-UKFBFLRUSA-N alpha-D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-UKFBFLRUSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UKFBFLRUSA-N alpha-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-UKFBFLRUSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-RDQKPOQOSA-N alpha-D-gulofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RDQKPOQOSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-URLGYRAOSA-N alpha-D-idofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-URLGYRAOSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RDQKPOQOSA-N alpha-D-idopyranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RDQKPOQOSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-STGXQOJASA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-DVKNGEFBSA-N alpha-D-mannofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-AIHAYLRMSA-N alpha-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N alpha-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-WDCZJNDASA-N alpha-D-ribulose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-MOJAZDJTSA-N alpha-D-sorbopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-MOJAZDJTSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VANKVMQKSA-N alpha-D-tagatofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VANKVMQKSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-VANKVMQKSA-N alpha-D-tagatopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VANKVMQKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-URLGYRAOSA-N alpha-D-talopyranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-URLGYRAOSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-LECHCGJUSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-BYIBVSMXSA-N alpha-L-allofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-BYIBVSMXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GKFJPSPNSA-N alpha-L-allose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GKFJPSPNSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-SXUWKVJYSA-N alpha-L-altrofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-SXUWKVJYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-FQJSGBEDSA-N alpha-L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FQJSGBEDSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-UNTFVMJOSA-N alpha-L-fructofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@](O)(CO)[C@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-UNTFVMJOSA-N alpha-L-fructopyranose Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-FQJSGBEDSA-N alpha-L-galactofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-FQJSGBEDSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-GKFJPSPNSA-N alpha-L-glucofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-GKFJPSPNSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-ORELYVPDSA-N alpha-L-glucopyranuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-ORELYVPDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-MDMQIMBFSA-N alpha-L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-MDMQIMBFSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-DSOBHZJASA-N alpha-L-gulofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-DSOBHZJASA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-YDMGZANHSA-N alpha-L-idofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-YDMGZANHSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-NRXMZTRTSA-N alpha-L-lyxofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-NRXMZTRTSA-N alpha-L-lyxopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-MDMQIMBFSA-N alpha-L-mannofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-MDMQIMBFSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-BGPJRJDNSA-N alpha-L-sorbofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-BGPJRJDNSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-BGPJRJDNSA-N alpha-L-sorbopyranose Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-BGPJRJDNSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SKNVOMKLSA-N alpha-L-xylofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SKNVOMKLSA-N alpha-L-xylopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N beta-D-Glucosamine Natural products N[C@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QZABAPFNSA-N beta-D-allose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DGPNFKTASA-N beta-D-altropyranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DGPNFKTASA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FMAORJIQYMIRHF-BXXZVTAOSA-N beta-D-erythrofuranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H]1O FMAORJIQYMIRHF-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-QZABAPFNSA-N beta-D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-FDROIEKHSA-N beta-D-gulofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-FDROIEKHSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-QBFJYBIGSA-N beta-D-idofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-QBFJYBIGSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-MGCNEYSASA-N beta-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-MGCNEYSASA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-VFUOTHLCSA-N beta-D-mannofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-JGWLITMVSA-N beta-D-sorbofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-DPYQTVNSSA-N beta-D-tagatofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-DPYQTVNSSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-GNFDWLABSA-N beta-L-allofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-GNFDWLABSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RUTHBDMASA-N beta-L-allose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RUTHBDMASA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-KGJVWPDLSA-N beta-L-altrofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-KGJVWPDLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-XKTQNOIPSA-N beta-L-altrose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-XKTQNOIPSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AZGQCCRYSA-N beta-L-fructopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AZGQCCRYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-KGJVWPDLSA-N beta-L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-KGJVWPDLSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-RUTHBDMASA-N beta-L-glucofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RUTHBDMASA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-ZSNZIGRDSA-N beta-L-gulofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-ZSNZIGRDSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-BSQWINAVSA-N beta-L-idofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-BSQWINAVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZSNZIGRDSA-N beta-L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZSNZIGRDSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-RSJOWCBRSA-N beta-L-lyxofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-RSJOWCBRSA-N beta-L-lyxopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 2
- AVVWPBAENSWJCB-QYESYBIKSA-N beta-L-mannofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-QYESYBIKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-YJRYQGEOSA-N beta-L-mannose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-YJRYQGEOSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-FCAWWPLPSA-N beta-L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-FCAWWPLPSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-FCAWWPLPSA-N beta-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-FCAWWPLPSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-FSIIMWSLSA-N beta-L-sorbopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-QTBDOELSSA-N beta-L-xylofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-QTBDOELSSA-N beta-L-xylopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001279 glycosylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical group O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- ZAYSEZBMOHYFQA-VZANENCWSA-N n-[(2s,3s,4r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-4-hydroxyoctadecan-2-yl]hexacosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](C)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@](O)(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCCCCCCCCCCC ZAYSEZBMOHYFQA-VZANENCWSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- OZRDMBSIJSCFKH-JQKXYWIWSA-N tert-butyl (2S,3S,4R)-2-[amino(hydroxy)methyl]-3,4-dihydroxyoctadecanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)[C@H](C(O)N)[C@@H]([C@@H](CCCCCCCCCCCCCC)O)O OZRDMBSIJSCFKH-JQKXYWIWSA-N 0.000 description 2
- OUFLJKZFAQIYBZ-YAQNLYMLSA-N tert-butyl (Z,2R)-2-[amino(hydroxy)methyl]octadec-3-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)[C@@H](C(O)N)\C=C/CCCCCCCCCCCCCC OUFLJKZFAQIYBZ-YAQNLYMLSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-BXKVDMCESA-N (2s,3s,4r,5s)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZLRZFBCIUDFL-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-chloro-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 WQZLRZFBCIUDFL-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1ON1C(=O)CCC1=O SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- FRJNKYGTHPUSJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)C=CC2=C1 FRJNKYGTHPUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOTZBXSNOGCIF-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCBr JKOTZBXSNOGCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUOQSPNSMWARE-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-2-octylcyclopropane Chemical compound CCCCCCCCC1CC1CCCCCC FLUOQSPNSMWARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-1h-triazine Chemical compound ClN1NC(Cl)=CC(Cl)=N1 QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 2-[(1s,2s,4as,8as)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@H](CC(=O)N(C)OC)[C@@](C)(O)CC[C@H]21 UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 0.000 description 1
- LBZZJNPUANNABV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(CCO)C=C1 LBZZJNPUANNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-[3-hydroxy-1-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=CCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQVMLGEGDYCMB-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyloctanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)CCCCCC(O)=O ASQVMLGEGDYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FPTLEEKXDQWRNV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCO)C=C1 FPTLEEKXDQWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100069857 Caenorhabditis elegans hil-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VJLLLMIZEJJZTE-VNQXHBPZSA-N HexCer(d18:1/16:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VJLLLMIZEJJZTE-VNQXHBPZSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 240000007597 Hymenaea verrucosa Species 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001034843 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- CXJCGCJYUURXLA-OGYCHTMBSA-N N-[(2S,3S,4R)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-1-[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-(dihydroxymethyl)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]octadecan-2-yl]hexacosanamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H]([C@H](C[C@@H]1[C@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@H](O1)C(O)O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=O)[C@@H](CCCCCCCCCCCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C CXJCGCJYUURXLA-OGYCHTMBSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N N-acetyl-alpha-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical group S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical class OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAIMGYYHNJJOB-UHFFFAOYSA-N [bromo(chloro)-lambda3-iodanyl]formonitrile Chemical compound C(#N)I(Br)Cl XDAIMGYYHNJJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000145 adjuvantlike effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXVFWRQNMEDEE-WISUUJSJSA-N alpha-D-xylulofuranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-SXUWKVJYSA-N alpha-L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SXUWKVJYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DSOBHZJASA-N alpha-L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DSOBHZJASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-HGVZOGFYSA-N alpha-L-mannose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-HGVZOGFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- PGJHGXFYDZHMAV-UHFFFAOYSA-K azanium;cerium(3+);disulfate Chemical compound [NH4+].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PGJHGXFYDZHMAV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-AIECOIEWSA-N beta-D-allofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-AIECOIEWSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-FPRJBGLDSA-N beta-D-altrofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-DGPNFKTASA-N beta-D-galactofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-DGPNFKTASA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-AZGQCCRYSA-N beta-L-fructofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@](O)(CO)[C@H](O)[C@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-AZGQCCRYSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-XKTQNOIPSA-N beta-L-galactofuranose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-XKTQNOIPSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-FSIIMWSLSA-N beta-L-sorbofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- VACPHADLPQIWHS-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) butanedioate;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VACPHADLPQIWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N bissulfosuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1CC(N=C=O)CCC1CC1CCC(N=C=O)CC1 KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical class C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQDTJROXGIDKW-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound COC(OC)C(O)NC(=O)C=C XWQDTJROXGIDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 1
- ZMLXKXHICXTSDM-UHFFFAOYSA-N n-[1,2-dihydroxy-2-(prop-2-enoylamino)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC(O)C(O)NC(=O)C=C ZMLXKXHICXTSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RRHIUXFFPSVTOY-UHFFFAOYSA-M pentadecyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 RRHIUXFFPSVTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical class Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000011816 wild-type C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1275—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Streptococcus (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6087—Polysaccharides; Lipopolysaccharides [LPS]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к пригодному в медицине соединению общей формулы
(XIV)
где A представляет собой углеводный антиген из 5-900 мономеров и выбран из бактериального капсульного сахарида, сахарида вирусного гликопротеина, сахаридного антигена споровиков или паразитов, сахаридного антигена патогенных грибков или сахаридного антигена, который является специфичным для раковых клеток, р обозначает 1 или 2, если u обозначает 1, p обозначает 1, 2, 3 или 4, если u обозначает 2, p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если u обозначает 3, p обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, если u обозначает 4, 1 ≤ р ≤ 10, если 5 ≤ u ≤ 10, 2 ≤ р ≤ 50, если 11 ≤ u ≤ 100, 20 ≤ р ≤ 200, если 101 ≤ u ≤ 1000, 50 ≤ р ≤ 400, если 1001 ≤ u ≤ 10000, u обозначает число углеводных мономеров углеводного антигена А, L представляет собой -L1-L2-, -L2-, -L2-L3- или -L1-L2-L3-; L1 представляет собой один из следующих остатков:
где х обозначает целое число от 1 до 60; Y представляет собой связь, -NH-, -О-, -S-, -S-S-; L2 представляет собой -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-, -C8H16-, -C9H18-, -C10H20-, -CH(CH3)-, -C[(CH3)2]-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-C2H4-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -C2H4-CH(CH3)-, -CH2-C[(CH3)2]-, -C[(CH3)2]-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C[(C2H5)(CH3)]-, -CH(C3H7)-, -(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -CO-CH2-, -CO-C2H4-, -CO-C3H6-, -CO-C4H8-, -CO-C5H10-, -CO-C6H12-, -CO-C7H14-, -CO-C8H16-, -CO-C9H18-, -CO-C10H20-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C[(CH3)2]-, -CO-CH2-CH(CH3)-, -CO-CH(CH3)-CH2-, -CO-CH(CH3)-C2H4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-C2H4-CH(CH3)-, -CO-CH2-C[(CH3)2]-, -CO-C[(CH3)2]-CH2-, -CO-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CO-C[(C2H5)(CH3)]-, -CO-CH(C3H7)-, -CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-; n обозначает целое число от 1 до 60; L3 представляет собой -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO2-, -O-SO2-, -NH-, -NH-CO-CH2-; R* и R# независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода, причем углеводородный остаток может быть замещен заместителями Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 числом от 1 до 5 и заместители Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 независимо друг от друга представляют собой -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br. Предложено новое соединение, которое может использоваться в вакцинах против инфекционных агентов, экспрессирующих указанный углеводный антиген А. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 пр., 10 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области синтеза и к биологической оценке нового класса вакцин на основе углеводов. Новые вакцины включают мультимодулярную структуру, которая позволяет применять вакцину ко всему многообразию патогенов. Предложенный способ позволяет получать вакцины против всех патогенов, экспрессирующих иммуногенные углеводные антигены. Поскольку связывания антигенных углеводов с белками не требуется, конъюгированная вакцина является, в частности, термостойкой. Не требуется замораживания, главного недостатка вакцин на белковой основе.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Широкое распространение многих инфекционных заболеваний, таких как инвазивное пневмококковое заболевание (IPD), и повышение резистентности к антибиотикам связанных с ними патогенов вызывает потребность в срочной разработке защитных вакцин. Особенно ввиду того, что существующие вакцины проявляют такие главные недостатки, как непостоянная иммуногенность и отсутствие развития иммунологической памяти.
Вакцины традиционно состоят из аттенуированных патогенов, цельных инактивированных организмов или инактивированных токсинов. Во многих случаях такие подходы являются успешными для индуцирования иммунной защиты, основанной на опосредуемых антителами ответных реакциях. Однако, для некоторых патогенов, например, ВИЧ, HCV, ТБ и малярии, требуется индуцирование клеточно-опосредованного иммунитета (CMI). Неживые вакцины обычно оказываются неэффективными в продуцировании (CMI). Кроме того, хотя живые вакцины могут индуцировать CMI, некоторые живые аттенуированные вакцины могут вызывать заболевания у иммуносупрессивных пациентов.
В отличие от старых вакцин, которые обычно основывались на живых ослабленных или не-реплицирующих инактивированных патогенах, современные вакцины составляются из синтетических рекомбинантных или высокоочищенных субъединичных антигенов. Субъединичные вакцины разработаны для включения только тех антигенов, которые необходимы для защитной иммунизации и считаются более безопасными, чем цельные инактивированные или живые ослабленные вакцины. Однако чистота субъединичных антигенов и отсутствие саморегулирующихся иммуномодуляторных компонентов, связанных с аттенуированными или убитыми вакцинами, часто приводит к ослабленной иммуногенности.
Иммуногенность относительно слабого антигена может быть повышена одновременным или, более обычно, совместным введением антигена с "адъювантом", обычно, веществом, которое не является иммуногенным при введении отдельно, но будет вызывать, увеличивать и/или пролонгировать иммунный ответ на антиген. В отсутствие адъюванта может быть снижен или отсутствовать иммунный ответ, или, хуже, хозяин может лишиться иммуногенности к антигену.
Адъюванты могут быть найдены в группе структурно гетерогенных соединений (Gupta et al., 1993, Vaccine, 11: 293-306). Классически признанные примеры адъювантов включают масляные эмульсии (например, адъювант Фрейнда), сапонины, соли алюминия или кальция (например, квасцы), неионные блок-полимерные поверхностно-активные вещества, липополисахариды (LPS), микобактерии, столбнячный анатоксин и многие другие. Теоретически, каждая молекула или вещество, которые способны благоприятствовать или развивать конкретную ситуацию в каскаде иммунологических событий, приводя в конечном итоге к более ярко выраженному иммунологическому ответу, могут быть определены как адъювант.
Галактозилцерамид (α-GalCer) представляет собой гликолипид, более конкретно, гликозилцерамид, первоначально выделенный из морских грибов Okinawan (Natori et al., Tetrahedron, 50: 2771-2784, 1994), или его синтетический аналог KRN7000 [(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-галактозилпиранозил)-2-(N-гексакозаноиламино)-l,3,4-октадекантриол, который может быть поставлен фирмой Pharmaceutical Research Laboratories, Kirin Brewery (Gumna, Japan), или синтезирован, как описано ранее (см., например, Kobayashi et al., 1995, Oncol. Res., 7:529-534; Kawano et al., 1997, Science, 278: 1626-9; Burdin et al., 1998, J. Immunol., 161:3271; Kitamura et al., 1999, J. Exp. Med., 189:1121; патент США № 5936076).
Было показано, что α-GalCer может стимулировать активность природных киллеров (NK) и продуцирование цитокинов природными киллерными T клетками (NKT) и проявлять сильную противоопухолевую активность in vivo (Kawano et al., 1998, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 95:5690). После захвата антиген-презентующей клеткой (APC), которая представлена дендритной клеткой (DC) и тому подобное, α-галактозилцерамид помещается на клеточную мембрану белком CD1d аналогичным основной молекуле гистосовместимого комплекса (МСН) класса I. Клетки NKT активируются путем распознавания c использованием TCR (рецептор T клеток) представленного таким образом комплекса CD1d белка и α-галактозилцерамида, который запускает различные иммунные реакции. Было показано, что инвариантные природные киллерные T клетки индуцируют активацию В-клеток, усиливая пролиферацию В-клеток и продуцирование антител (Galli et al., Vaccine, 2003, 21: 2148-S2154; Galli et al., J Exp. Med, 2003, 197: 1051-1057).
Эти исследования открывают возможность того, чтобы α-GalCer мог играть в равной степени важную роль в преодолении не только врожденного иммунитета, опосредуемого NKT клетками, но также адаптивного иммунитета, опосредуемого В-клетками, хелперными Т-клетками (Th) и цитотоксическими Т-клетками (Тс). Недавно было показано, что α-GalCer действует как адъювант для множества совместно вводимых белковых антигенов и сахаридных антигенов (W003/009812).
Имеющаяся до настоящего времени методика характеризуется одновременным использованием вакцины и адъюванта, что продуцирует желаемую иммуногенность. Главным недостатком вакцин на основе белков, когда необходима конъюгация антигенных углеводов с белками, является то, что вакцина не является, в частности, термостойкой, и требуется замораживание вакцины. Более того, использование, по крайней мере, двух компонентов для достижения достаточной вакцинации также является значительным недостатком, поскольку процедура введения является довольно сложной, например, с точки зрения времени, когда вводимый адъювант является обязательным для достижения желаемой иммуногенности (WO03009812).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для выполнения данных требований и для преодоления недостатков существующих в настоящее время вакцин в настоящем изобретении представлен новый тип конъюгированной вакцины, в которой углеводный антиген ковалентно связан с гликолипидным адъювантом.
Защита от инфекционных заболеваний обеспечивается путем нейтрализации факторов вирулентности или опсонизирующих антител. Антитела (Ab) должны быть направлены против углеводного антигена патогена, например, из капсул, составленных из полисахаридов или вирусных гликопротеинов. Следовательно, идеальная эффективная вакцина должна индуцировать высокую аффинность и комплемент-фиксирующие анти-углеводные антитела. Это в действительности достигается конъюгатами по настоящему изобретению.
Новые углеводно-гликолипидные конъюгированные производные в соответствии с настоящим изобретением представлены следующей общей формулой (I). Неожиданно было обнаружено, что чрезвычайно сильная и стабильная вакцина может быть получена, когда полисахаридный антиген связывается через линкер и углеводный фрагмент с церамидным фрагментом. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
A[L-CH-CA]p
(I)
где
A представляет собой углеводный антиген, состоящий из от 1 до 10000 углеводных мономеров, где углеводные мономеры углеводного антигена необязательно модифицированы таким образом, чтобы содержать группы амидную, карбонатную, карбаматную, карбонильную, тиокарбонильную, карбокси, тиокарбокси, сложноэфирную, сложную тиоэфирную, простую эфирную, эпокси, гидроксиалкильную, алкиленильную, фениленовую, алкенильную, имино, имидную, изомочевины, тиокарбаматную, тиомочевины и/или мочевины,
р обозначает число остатков –L-CH-CA, которые связаны с углеводным антигеном A, и
p обозначает целое число, определяемое следующим образом:
p обозначает 1 или 2, если u обозначает 1
p обозначает 1, 2, 3 или 4, если u обозначает 2
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если u обозначает 3
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, если u обозначает 4
1 ≤ р ≤ 10, если 5 ≤ u ≤ 10
2 ≤ р ≤ 50, если 11 ≤ u ≤ 100
20 ≤ р ≤ 200, если 101 ≤ u ≤ 1000
50 ≤ р ≤ 400, если 1001 ≤ u ≤ 10000
u обозначает число углеводных мономеров углеводного антигена А
L представляет собой -L1-L2-, -L2-, -L2-L3- или -L1-L2-L3-;
L1 представляет собой один из следующих остатков:
где х обозначает целое число от 1 до 60;
Y представляет собой связь, -NH-, -О-, -S-;
L2 представляет собой -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-, -C8H16-, -C9H18-, -C10H20-, -CH(CH3)-, -C[(CH3)2]-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-C2H4-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -C2H4-CH(CH3)-, -CH2-C[(CH3)2]-, -C[(CH3)2]-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C[(C2H5)(CH3)]-, -CH(C3H7)-, -(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -CO-CH2-, -CO-C2H4-, -CO-C3H6-, -CO-C4H8-, -CO-C5H10-, -CO-C6H12-, -CO-C7H14-, -CO-C8H16-, -CO-C9H18-, -CO-C10H20-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C[(CH3)2]-, -CO-CH2-CH(CH3)-, -CO-CH(CH3)-CH2-, -CO-CH(CH3)-C2H4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-C2H4-CH(CH3)-, -CO-CH2-C[(CH3)2]-, -CO-C[(CH3)2]-CH2-, -CO-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CO-C[(C2H5)(CH3)]-, -CO-CH(C3H7)-, -CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-;
n обозначает целое число от 1 до 60;
L3 представляет собой -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO2-, -O-SO2-;
CH представляет собой моносахарид, дисахарид или трисахарид;
R* и R# независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный или циклический замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода;
и энантиомерам, стереоизомерным формам, смесям энантиомеров, диастереомерам, смесям диастереомеров, пролекарствам, гидратам, сольватам, таутомерам и рацематам указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемым солям.
Aнтиген
A представляет собой углеводный антиген, состоящий из от 1 до 10000 углеводных мономеров.
Термин “антиген”, используемый в описании, относится к веществу, которое после попадания в организм людей и животных вызывает специфический иммунный ответ. Это проявляется либо в образовании антител (гуморальный ответ) и развитии клеточно-опосредованного иммунитета (клеточный иммунный ответ), либо в специфической иммунной толерантности. В зависимости от того, требуется ли для иммунного ответа участие Т-лимфоцитов (Т клеток) или нет, он называется тимусзависимым или –независимым антигеном. Предпосылкой иммунного ответа (для иммуногенности антигена) является то, что антиген признается организмом как инородный, что он имеет молекулярный вес, по крайней мере, 1000, и что он принадлежит к классу белков или полисахаридов, редко дезоксирибонуклеиновых кислот или липидов. Более сложные структуры, такие как бактерии, вирусы или эритроциты (крупнодисперсные антигены) обычно являются более эффективными антигенами. На молекулярном уровне антиген характеризуется его способностью быть "связью" на антиген-связывающем участке антитела.
Инородные вещества, которые стимулируют иммунный ответ не сами по себе, но при химическим связывании с иммуногенными макромолекулами, называются гаптенами. Для эффективности иммуногенных антигенов определяющим является путь введения (разовая или многократная доза, дозирование внутрикожно или внутривенно, со вспомогательным средством или без него). Повторные атаки таких же антигенов ускоряют иммунный ответ и могут приводить в результате к наиболее неблагоприятному варианту специфической гиперчувствительности (аллергии, когда антигены часто называют аллергенами). В присутствии больших количеств антигена или хронических устойчивых количеств антигена может происходить образование растворимых иммунных комплексов, которые могут вызывать анафилаксию.
Иммуноген представляет собой специфический вид антигена. Иммуногеном является вещество, которое при введении способно само по себе вызывать адаптивный иммунный ответ. Иммуноген способен вызывать иммунный ответ, тогда как антиген способен объединяться с продуктами иммунного ответа, как только они вырабатываются. Иммуногенностью является способность индуцировать гуморальный и/или опосредуемый клетками иммунный ответ.
Термин “антиген” может быть кратко описан как вещество, принадлежащее к классу белков или полисахаридов, обычно включающих части (слои, капсулы, клеточные стенки, жгутики, волокна и токсины) бактерий, вирусов и других микроорганизмов, а также редко дезоксирибонуклеиновых кислот или липидов, более мелких молекул или ионов (гаптены), которые распознаются организмом людей и животных как инородные и которые могут вызывать после попадания в организм людей и животных специфический иммунный ответ, который включает гуморальный и/или клеточный иммунный ответ, приводящий к образованию антител (гуморальный ответ) и/или развитию опосредуемого клетками иммунитета (клеточный ответ), где указанные антитела могут приводить к специфическому связыванию антигена.
В частности, термин “антиген” может быть описан как вещество, которое распознается как инородное организмом людей и животных и которое может вызывать после попадания в организм людей и животных специфический иммунный ответ, который включает гуморальный и/или клеточный иммунный ответ.
Предпочтительно, А представляет собой изолированный, полусинтетический или синтетический углеводный антиген. Изолированный углеводный антиген состоит из от 1 до 10000 углеводных мономеров, предпочтительно, от 10 до 5000 углеводных мономеров и, более предпочтительно, от 20 до 3000. Полусинтетический углеводный антиген, предпочтительно, состоит из от 1 до 1000 углеводных мономеров, более предпочтительно, от 5 до 900, и, еще более предпочтительно, от 10 до 800 углеводных мономеров, и синтетический углеводный антиген, предпочтительно, состоит из от 1 до 1000 углеводных мономеров, более предпочтительно, от 5 до 900, и, еще более предпочтительно, от 10 до 800 углеводных мономеров.
Антигены и особенно изолированные антигены обычно представляют собой смеси антигенов, имеющих определенный диапазон углеводных мономеров, так что термин “антиген, состоящий из 500 углеводных мономеров”, относится к смеси антигенов, имеющих в среднем число 500 углеводных мономеров. Такая смесь могла бы содержать 10% антигенов в среднем с числом 450–470 углеводных мономеров, 10% антигенов с 530–550 углеводными мономерами, 20% антигенов с 471–490 углеводными мономерами, 20% с 510–529 углеводными мономерами и 40% антигенов с числом 491-509 углеводных мономеров.
Предпочтительно, углеводные мономеры принадлежат к гептозам, гексозам, пентозам, тетрозам или сиаловым кислотам, в которых углеводные мономеры соединены друг с другом посредством α/β гликозидных связей, которые относятся к группе, состоящей из 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5 или 2,6 гликозидных связей. Углеводными мономерами также, более конкретно, могут быть производные пептидогликанов, такие как N-ацетилмурамовая кислота, N-ацетил-D-глюкозамин или N-ацетилталозаминуроновая кислота.
Некоторые из гидроксильных групп (-OH) углеводных мономеров антигена A независимо друг от друга могут быть замещены следующими заместителями -CH3, -C2H5, -SO3H, -SO3 -, -CH2-COOH, -CH2-COO-, -C2H4-COOH, -C2H4-COO-, или некоторые из гидроксильных групп (-ОН) углеводных мономеров могут быть замещены следующими группами:
-H, -O-CH3, -O-SO3H, -O-SO3 -, -CH3, -NH2, -NH-CO-CH3, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-, -O-C2H4-COOH, -O-C2H4-COO-, -NH-SO3H, -NH-SO3 -,
где
q обозначает целое число от 1 до 4, и
R′, R″ и R″′ независимо друг от друга представляют собой один из следующих остатков:
-H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -цикло-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph.
Данные группы являются встречающимися в природе заместителями, которые могут быть в углеводных антигенах.
Таким образом, углеводные мономеры углеводного антигена могут быть необязательно модифицированы или могут быть модифицированы таким образом, чтобы содержать группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Термин “гидроксиалкил” относится, предпочтительно, к линейным или разветвленным С1-С4 гидроксиалкильным остаткам, которые содержат всего 1-4 атома углерода, включая углеродные атомы разветвлений, в которых один из атомов водорода замещен гидроксильной группой, таким как
-CH2OH, -C2H4OH, -CHOHCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CHOHCH2CH3, -цикло-C3H4OH, -COH(CH3)2, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CHOHCH2CH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -CHOH-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CHOHCH3, -CCH3OH-C2H5, -CH2-C(CH3)2OH.
Используемый в описании термин “алкенил” относится, предпочтительно, к линейному или разветвленному С2-С8-алкенилу, такому как
-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C5H10-CH=CH2, -C4H8-CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-C4H9, -C4H8-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C3H6-CH=C(CH3)2, -C3H6-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)=CH-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH=C(CH3)-C3H7, -CH2-C(CH3)=CH-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -C2H4-C(C3H7)=CH2, -C2H4-C(C2H5)=CH-CH3, -CH2-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -CH2-C(C4H9)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH-CH3, -CH2-C(C2H5)=CH-C2H5, -CH2-C(C2H5)=C(CH3)2, -CH2-C[C(CH3)3]=CH2, -CH2-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -CH2-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C3H6-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C6H12-CH=CH2, -C5H10-CH=CH-CH3, -C4H8-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C4H9, -C5H10-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH(CH3)-CH=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C4H8-CH=C(CH3)2, -C4H8-C(CH3)=CH-CH3, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-CH(CH3)2, -C3H6-CH=C(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)=CH-C2H5, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-CH=C(CH3)-C3H7, -C2H4-C(CH3)=CH-C3H7, -C3H6-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)3, -C2H4-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -C3H6-C(C3H7)=CH2, -C3H6-C(C2H5)=CH-CH3, -C2H4-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(C4H9)=CH2, -C2H4-C(C3H7)=CH-CH3, -C2H4-C(C2H5)=CH-C2H5, -C2H4-C(C2H5)=C(CH3)2, -C2H4-C[C(CH3)3]=CH2, -C2H4-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C2H4-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C4H8-CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=CH-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=C(CH3)2, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2 и -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH=CH2,
Используемый в описании термин “алкенил” относится, предпочтительно, к «линейному или разветвленному С1-С4 алкенилу», такому как
Предпочтительными примерами модифицированных гидроксильных групп углеводных мономеров углеводного антигена А являются
Модифицированные гидроксильные группы углеводных мономеров углеводного антигена А могут образовываться путем активирования углеводного антигена, чтобы связывать остатки –L-CH-CA с углеводным антигеном. Поскольку не все активированные группы углеводного антигена после этого связываются с одним из остатков –L-CH-CA, остаются активированные группы углеводного антигена, которые не преобразуются в линкерную связь (A-L) антигена. Такие активированные, но не преобразованные группы углеводного антигена обычно гидролизуются во время обработки комплекса A[L-CHCA]p и остаются на углеводном антигене А в виде групп амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Это означает, что, когда углеводный антиген A активируется, образуя ковалентную связь с остатками –L-CH-CA, первоначально изолированный или синтезированный антиген модифицируется таким образом, чтобы содержать такие группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, акенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Только в случае, когда остаток –L-CH-CA активируется на L-конце, образуя ковалентную связь с углеводным антигеном А, функциональные группы углеводного антигена А, которые не связываются с остатками –L-CН-СA, остаются неизменными.
Обычно углеводный антиген состоит из множества углеводных мономеров, в которых каждый углеводный мономер имеет дополнительно более чем одну функциональную группу, которая могла бы использоваться для ковалентного связывания остатка –L-CH-CА, таким образом, более одного остатка –L-CH-CA и обычно большее число остатков –L-CH-CA связываются с углеводным антигеном А. Специалисту понятно, что чем больше остатков –L-CH-CA может связываться с одним углеводным антигеном, тем больше углеводных мономеров содержится в указанном углеводном антигене. Например, углеводный антиген, состоящий из 2 (u=2) углеводных мономеров, может содержать 1, 2, 3 или 4 остатка –L-CH-CA, при этом углеводный антиген, состоящий из 50 (u=50) углеводных мономеров, мог бы содержать в диапазоне между 2 и 50 остатков –L-CH-CA, а углеводный антиген, состоящий из 3000 (u=3000) углеводных мономеров, мог бы содержать в интервале между 50 и 400 остатков –L-CH-CA.
Метод связывания представлен целым числом p. p обозначает число остатков –L-CH-CA, которые связаны с углеводным антигеном А.
р обозначает целое число от 1 до (Φ*u), где Φ представляет собой следующие целые числа:
Φ=2 (если u обозначает от 1 до 4); Φ=1 (если u обозначает от 5 до 10); Φ=0,5 (если u обозначает от 11 до 100); Φ=0,2 (если u обозначает от 101 до 1000); Φ=0,04 (если u обозначает от 1001 до 10000); где u обозначает число углеводных мономеров углеводного антигена A.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения p обозначает целое число и определяется следующим образом:
p обозначает 1 или 2, если u обозначает 1
p обозначает 1, 2, 3 или 4, если u обозначает 2
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если u обозначает 3
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, если u обозначает 4
1 ≤ р ≤ 10, если 5 ≤ u ≤ 10
2 ≤ р ≤ 50, если 11 ≤ u ≤ 100
20 ≤ р ≤ 200, если 101 ≤ u ≤ 1000
50 ≤ р ≤ 400, если 1001 ≤ u ≤ 10000,
где u обозначает собой число углеводных мономеров углеводного антигена А
В предпочтительном воплощении данного изобретения р обозначает целое число, попадающее в интервал 0,02u ≤ p ≤ (0,7u+3), при условии, что p ≥ 1, где u обозначает целое число от 1 до 10000, представляя общее число углеводных мономеров в углеводном антигене A.
Для того чтобы связать линкер L или, соответственно, фрагмент –L-CH-CA с углеводным антигеном, возможны два пути. С одной стороны, антиген мог бы быть активирован и затем подвергнут взаимодействию с линкером L или фрагментом –L-CH-CA или, с другой стороны, линкер L мог бы быть активирован и затем подвергнут взаимодействию с антигеном.
В случае, когда линкер L активируют для того, чтобы образовать ковалентную связь с углеводным антигеном, число р фрагментов –L-CH-CA, присутствующих в углеводном антигене, зависит от молярных эквивалентов фрагментов –L-CH-CA относительно числа u углеводных мономеров, присутствующих в углеводном антигене. Так, если u=100, т.е. углеводный антиген А состоит из 100 углеводных мономеров, один молярный эквивалент фрагмента –L-CH-CA означает, что каждый углеводный антиген А несет только один фрагмент –L-CH-CA, при этом 50 молярных эквивалентов фрагмента –L-CH-CA означает, что в среднем каждый второй углеводный мономер углеводного антигена А имеет один фрагмент –L-CH-CA, тогда как 200 молярных эквивалентов означает, что в среднем каждый углеводный мономер углеводного антигена А имеет два фрагмента –L-CH-CA.
В случае, если активируется углеводный антиген А, а не линкер L, углеводный антиген обычно содержит большее число активированных групп, которые теоретически все могут образовывать ковалентную связь с линкером L или, соответственно, с фрагментом –L-CH-CA. Обычно не все активированные группы углеводного антигена А реагируют с линкером L или, соответственно, с фрагментом –L-CH-CA, таким образом, после взаимодействия с линкером L или, соответственно, с фрагментом –L-CH-CA в углеводном антигене остаются несколько активированных групп. Данные остающиеся активированные группы обычно взаимодействуют в процессе обработки продукта реакции активированного углеводного антигена с линкером L или, соответственно, с фрагментом –L-CH-CA. Таким образом, в процессе обработки эти оставшиеся активированные группы углеводного антигена А, например, гидролизуются, окисляются, изомеризуются, циклизуются и/или конденсируются. В процессе обработки и, особенно, в процессе водной обработки оставшиеся активированные группы, например, преобразуются в группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, акенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Активированными группами, которые могут преобразовываться в группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и мочевины, являются, например, группы циано, хлор, бром, йод, азидо, имино, винильная, стирильная и алкильная группы, ангидриды, оксираны, цианаты, изоцианаты, тиоцианаты, изотиоцианаты, триазины и особенно 1,3,5-триазины, имидазолы, простые метоксиэфиры, а также сульфонильные группы, такие как пара-толуолсульфонил (Ts-), трифторметансульфонил (Tf-, CF3SO2-), бензолсульфонил (C6H5SO2-) или метансульфонил (Ms-).
Далее представлены более конкретные примеры таких активированных групп. Способ активирования, предусматривающий модификацию функциональных групп углеводных мономеров углеводного антигена, может приводить к образованию активированных фрагментов, которые ковалентно связываются с гетероатомами (N, O, S) функциональных групп углеводного антигена, в котором активированные фрагменты, предпочтительно, принадлежат к следующей группе, включающей или состоящей из:
-N3, -CN, -CH2-CH=CH2, -CH=CH2, -OCH3, -Cl, -Br, -I, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CO-O-CO-CH3, -СO-O-CO-C2H5,
где х обозначает целое число от 1 до 60.
Таким образом, модификация углеводных мономеров углеводного антигена подразумевает также, что углеводные мономеры включают или содержат группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины. Это означает, что модификация углеводных мономеров углеводного антигена А подразумевает, что функциональные группы углеводных мономеров модифицируются в группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Следовательно, необязательная модификация углеводных мономеров углеводного антигена может быть результатом способа активирования, который предусматривает взаимодействие углеводных функциональных групп с одним агентом или несколькими агентами активирования, и где агент активирования или агенты активирования могут образовывать, в частности, после гидролиза, окисления, изомеризации, циклизации и/или конденсации группы амида, карбоната, карбамата, карбонила, тиокарбонила, карбокси, тиокарбокси, сложного эфира, сложного тиоэфира, простого эфира, эпокси, гидроксиалкила, алкиленила, фенилена, алкенила, имино, имида, изомочевины, тиокарбамата, тиомочевины и/или мочевины.
Указанные выше агент или агенты активирования могут использоваться для связывания углеводного антигена с линкером L или, соответственно, остатками –L-CH-CA и, предпочтительно, относятся к группе, включающей:
аллилбромид, аллилхлорид, бис-NHS-сложные эфиры как бис[сульфосукцинимидил]суберат, цианбромид, дивиниловый эфир 1,4-циклогександиметанола, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N’-(1,2-дигидроксиэтилен)бисакриламид, дивинилбензол, эпихлоргидрин (ECH), этилен-гликоль-ди(мет)акрилаты, этилен-гликоль-диакрилаты, N-гидроксисукцинимид (NHS), N-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)акриламид, метиленбисакриламиды, 4,4’-метиленбис(циклогексилизоцианат), 1,4-фенилендиакрилоилхлорид, фосген, дифосген, трифосген, полиэтилен-гликоль-ди(мет)акрилаты, полиэтилен-гликоль-диакрилаты, диметиловый эфир тетраэтиленгликоля, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (TCDI), тиофосген, 2,4,6-трихлортриазин (TCT).
Когда активируется углеводный антиген А, метод активирования ведет к преобразованию функциональных групп углеводных мономеров углеводного антигена в активированные виды, которые взаимодействуют с остатками –L-CH-CA на следующей стадии.
Не все активированные группы углеводного антигена А взаимодействуют с остатками –L-CH-CA и могут, следовательно, гидролизоваться, окисляться, изомеризоваться, циклизоваться или конденсироваться с другими сахарными фрагментами углеводного антигена в процессе обработки, образуя гидролизованные, окисленные, изомеризованные, циклизованные или конденсированные остатки. Эти гидролизованные, окисленные, изомеризованные, циклизованные или конденсированные остатки получаются из самого агента активирования и благодаря химическим процессам вследствие реакций гидролиза, окисления, изомеризации, циклизации или конденсации. Гидролизованные, окисленные, изомеризованные, циклизованные или конденсированные остатки ковалентно связываются с любым гетероатомом (N, O, S) функциональных групп углеводных мономеров углеводного антигена, и принадлежат, предпочтительно, к группе, включающей или состоящей из:
где х обозначает целое число от 1 до 60.
Модификация функциональных групп углеводных мономеров углеводного антигена предусматривает взаимодействие функциональных групп углеводных мономеров углеводного антигена с одним агентом активирования или агентами активирования и/или с активированным линкером L или, соответственно, активированным линкером L в –L-CH-CA, или, когда углеводные мономеры углеводного антигена с неактивированным линкером образуют ковалентную связь между гетероатомом (N, O, S) функциональной группы углеводного мономера или модифицированного углеводного мономера и агентом активирования и/или с активированным или не-активированным линкером L. Образование ковалентной связи сопровождается расщеплением связи N-H, O-H или S-H и потерей Н-атома. Возможные реакции для образования данной ковалентной связи относятся к группе, включающей нуклеофильное замещение, сложную этерификацию, простую этерификацию, амидирование, ацилирование.
Углеводные мономеры углеводного антигена А, предпочтительно, принадлежат к гексозам, пентозам, тетрозам или сиаловым кислотам.
В предпочтительном воплощении изобретения сиаловые кислоты относятся к группе N- или O-замещенных производных нейраминовой кислоты следующей формулы:
где Z представляет собой -NH2, -NHAc или -OH.
В случае, когда в углеводном антигене А имеется такой углеводный мономер сиаловой кислоты, связывание со следующим углеводным мономером достигается посредством гликозидной связи (и заменой соответствующего атома водорода на гликозидной гидроксильной группе) и/или через связывание другого углеводного мономера с одной из гидроксильных групп сиаловой кислоты путем замены соответствующего атома водорода на этой гидроксильной группе.
В предпочтительном воплощении углеводный мономер сиаловой кислоты представлен в структурном элементе А следующим образом:
где Z представляет собой -NH2, -NHAc или -OH.
В предпочтительном воплощении изобретения используемые углеводные мономеры А-фрагмента принадлежат к следующей группе α- и β-D/L-углеводов, включающей или состоящей из:
α-D-рибопиранозы, α-D-арабинопиранозы, α-D-ксилопиранозы, α-D-ликсопиранозы, α-D-аллопиранозы, α-D-альтропиранозы, α-D-глюкопиранозы, α-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, α-D-идопиранозы, α-D-галактопиранозы, α-D-талопиранозы, α-D-псикопиранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-сорбопиранозы, α-D-тагатопиранозы, α-D-рибофуранозы, α-D-арабинофуранозы, α-D-ксилофуранозы, α-D-ликсофуранозы, α-D-аллофуранозы, α-D-альтрофуранозы, α-D-глюкофуранозы, α-D-маннофуранозы, α-D-гулофуранозы, α-D-идофуранозы, α-D-галактофуранозы, α-D-талофуранозы, α-D-псикофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-сорбофуранозы, α-D-тагатофуранозы, α-D-ксилутофуранозы, α-D-рибулофуранозы, α-D-треофуранозы, α-D-рамнопиранозы, α-D-эритрофуранозы, α-D-глюкозамина, α-D-глюкопирануроновой кислоты, β-D-рибопиранозы, β-D-арабинопиранозы, β-D-ксилопиранозы, β-D-ликсопиранозы, β-D-аллопиранозы, β-D-альтропиранозы, β-D-глюкопиранозы, β-D-маннопиранозы, β-D-глюкопиранозы, β-D-идопиранозы, β-D-галактопиранозы, β-D-талопиранозы, β-D-псикопиранозы, β-D-фруктопиранозы, β-D-сорбопиранозы, β-D-тагатопиранозы, β-D-рибофуранозы, β-D-арабинофуранозы, β-D-ксилофуранозы, β-D-ликсофуранозы, β-D-рамнопиранозы β-D-аллофуранозы, β-D-альтрофуранозы, β-D-глюкофуранозы, β-D-маннофуранозы, β-D-гулофуранозы, β-D-идофуранозы, β-D-галактофуранозы, β-D-талофуранозы, β-D-псикофуранозы, β-D-фруктофуранозы, β-D-сорбофуранозы, β-D-тагатофуранозы, β-D-ксилулофуранозы, β-D-рибулофуранозы, β-D-треофуранозы, β-D-эритрофуранозы, β-D-глюкозамина, β-D-глюкопирануроновой кислоты, α-L-рибопиранозы, α-L-арабинопиранозы, α-L-ксилопиранозы, α-L-ликсопиранозы, α-L-аллопиранозы, α-L-альтропиранозы, α-L-глюкопиранозы, α-L-маннопиранозы, α-L-глюкопиранозы, α-L-идопиранозы, α-L-галактопиранозы, α-L-талопиранозы, α-L-псикопиранозы, α-L-фруктопиранозы, α-L-сорбопиранозы, α-L-тагатопиранозы, α-L-рамнопиранозы α-L-рибофуранозы, α-L-арабинофуранозы, α-L-ксилофуранозы, α-L-ликсофуранозы, α-L-аллофуранозы, α-L-альтрофуранозы, α-L-глюкофуранозы, α-L-маннофуранозы, α-L-гулофуранозы, α-L-идофуранозы, α-L-галактофуранозы, α-L-талофуранозы, α-L-псикофуранозы, α-L-фруктофуранозы, α-L-сорбофуранозы, α-L-тагатофуранозы, α-L-ксилулофуранозы, α-L-рибулофуранозы, α-L-треофуранозы, α-L-эритрофуранозы, α-L-глюкозамина, α-L-глюкопирануроновой кислоты, β-L-рибопиранозы, β-L-арабинопиранозы, β-L-ксилопиранозы, β-L-ликсопиранозы, β-L-аллопиранозы, β-L-альтропиранозы, β-L-глюкопиранозы, β-L-маннопиранозы, β-L-глюкопиранозы, β-L-идопиранозы, β-L-галактопиранозы, β-L-талопиранозы, β-L-псикопиранозы, β-L-фруктопиранозы, β-L-сорбопиранозы, β-L-тагатопиранозы, β-L-рибофуранозы, β-L-арабинофуранозы, β-L-ксилофуранозы, β-L-ликсофуранозы, β-L-аллофуранозы, β-L-альтрофуранозы, β-L-глюкофуранозы, β-L-маннофуранозы, β-L-гулофуранозы, β-L-идофуранозы, β-L-галактофуранозы, β-L-талофуранозы, β-L-псикофуранозы, β-L-фруктофуранозы, β-L-сорбофуранозы, β-L-тагатофуранозы, β-L-ксилулофуранозы, β-L-рибулофуранозы, β-L-треофуранозы, β-L-эритрофуранозы, β-L-глюкозамина, β-L-глюкопирануроновой кислоты и β-L-рамнофуранозы.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения углеводные мономеры А-фрагмента и СН фрагмента выбраны, независимо друг от друга, из группы, включающей или состоящей из следующих α- и β-D-углеводов:
Согласно настоящему изобретению эти углеводные мономеры, определенные в описании, находятся в антигене в большом количестве и представлены в виде связующего структурного элемента при депротонировании двух атомов водорода различных гидроксильных групп и образовании связи с оставшейся частью молекулы антигена А и с фрагментом L, соответственно.
L представляет собой линкерную группу, которая ковалентно связана с каким-либо атомом, особенно гетероатомом и, наиболее предпочтительно, с атомом кислорода предшествующей гидроксильной группы углеводных мономеров углеводного антигена. Более того, линкер L ковалентно связан с гетероатомом фрагмента СН и, особенно, атомом кислорода гидроксильной группы фрагмента СН. Таким образом, молекула линкера связывает антиген А и углеводный фрагмент СН. Кроме того, согласно настоящему изобретению связывание антигена А и углеводного фрагмента СН происходит, как описано в описании, предпочтительно, путем активирования углеводных мономеров углеводного антигена и/или активирования молекулы линкера. Таким образом, в предпочтительном воплощении настоящего изобретения это не просто соединение антигена А с углеводным фрагментом СН посредством линкера L, а связывание антигена А и углеводного фрагмента СН, уже присоединенного к церамиду Са, что дает соединения по изобретению общей формулы (I)
A[L⎯CH⎯CA]p
(I).
Линкер L может быть разбит на субъединицы -L1-, -L2- и -L3- и может быть образован из отдельных субъединиц или их сочетаний. Следовательно, L может представлять собой -L1-L2-, -L2-, -L2-L3- или -L1-L2-L3-. Предпочтительный порядок или последовательность в указанных выше случаях связывания с А и СН являются следующими: A-L1-L2-CH-, A-L2-CH-, A-L2-L3-CH- или A-L1-L2-L3-CH-. Однако, возможно также, что различные фрагменты, такие как -L1-L2-, -L2-, -L2-L3-, -L3-L2-L3-, -L2-L3-L2- или -L1-L2-L3- выстраиваются во всех возможных последовательностях, насколько связь между различными частями является химически приемлемой и допустимой.
Линкер L может быть связан с углеводным фрагментом таким образом, чтобы эта связь могла расщепляться в клетке, например, хелперной клетке В, хелперной клетке Т, с высвобождением фрагмента A-L, с одной стороны, и фрагмента -CH-CA, с другой стороны.
L может содержать функциональную группу или фрагмент функциональной группы, образуемые в результате активирования углеводных мономеров углеводного антигена. L. Предпочтительно, ковалентно связан с каким-либо гетероатомом (N, O, S) углеводных мономеров углеводного антигена А. L1, если присутствует, ковалентно связан с субъединицей линкера L2, предпочтительно, посредством фрагмента Y, который также может представлять собой химическую связь. L1, предпочтительно, выбран из следующих остатков:
x обозначает целое число от 1 до 60;
Y представляет собой связь, -NH-, -O-, -S-, -S-S-;
L2 представляет собой -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-, -C8H16-, -C9H18-, -C10H20-, -CH(CH3)-, -C[(CH3)2]-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-C2H4-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -C2H4-CH(CH3)-, -CH2-C[(CH3)2]-, -C[(CH3)2]-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C[(C2H5)(CH3)]-, -CH(C3H7)-, -(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -CO-CH2-, -CO-C2H4-, -CO-C3H6-, -CO-C4H8-, -CO-C5H10-, -CO-C6H12-, -CO-C7H14-, -CO-C8H16-, -CO-C9H18-, -CO-C10H20-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C[(CH3)2]-, -CO-CH2-CH(CH3)-, -CO-CH(CH3)-CH2-, -CO-CH(CH3)-C2H4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-C2H4-CH(CH3)-, -CO-CH2-C[(CH3)2]-, -CO-C[(CH3)2]-CH2-, -CO-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CO-C[(C2H5)(CH3)]-, -CO-CH(C3H7)-, -CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-. L2, в случае, когда L3 отсутствует, предпочтительно, связан с атомом кислорода предшествующей гидроксильной группы углеводного остатка CH;
n обозначает целое число от 1 до 60;
L3 представляет собой –CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO2-, -O-SO2-, -NH-, -NH-CO-CH2-. L3, если присутствует, предпочтительно, связан с атомом кислорода предшествующей гидроксильной группы углеводного остатка CH.
Предпочтительными примерами линкерных групп L фрагмента A-L-CH-CA, в качестве, по меньшей мере, одного представителя из всех групп в соединениях общей формулы (I), определенных в данном описании, являются
где n имеет значения, определенные в описании, и А, CH и CA представляют собой антиген, углеводный фрагмент и церамид, как определено в описании.
Молекула линкера L необязательно может быть, кроме того, замещенной 1-3 заместителями Z6, Z7, Z8. Однако специалисту понятно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода на один из заместителей Z6, Z7, Z8.
Заместители Z6, Z7 и Z8 независимо друг от друга представляют собой -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br.
Углеводный фрагмент СН
CH представляет собой моносахарид, дисахарид или трисахарид, в котором углеводные мономеры, предпочтительно, принадлежат к гексозам, пентозам, тетрозам. В случае, когда CH представляет собой моносахарид, углеводный мономер идентичен моносахариду. Дисахарид содержит два углеводных мономера, и трисахарид содержит три углеводных мономера. В дисахариде и трисахариде углеводные мономеры связаны друг с другом посредством α/β гликозидных связей, которые относятся, предпочтительно, к группе, состоящей из 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; или 2,6 гликозидных связей.
Моносахарид, дисахарид и трисахарид CH ковалентно связаны с L, а также с СА через гетероатом (N, O, S) фрагмента CH и, наиболее предпочтительно, через атом кислорода предшествующей гидроксильной группы CH.
Используемый в описании термин “предшествующая гидроксильная группа” обозначает, что атом кислорода углеводного мономера, который теперь связан с L или CА, являлся атомом кислорода гидроксильной группы и был связан с атомом водорода, который теперь заменен на остаток L или CА.
В предпочтительном воплощении данного изобретения моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH ковалентно связаны одним атомом кислорода с L и посредством другого атома кислорода с CА.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH ковалентно связаны одним гидроксильным атомом кислорода с L и посредством другого гидроксильный атома кислорода с CА.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения L или CА присоединен к CH, т.е. к моносахариду, дисахариду или трисахариду посредством гликозидной связи у C1 сахарида.
В более предпочтительном воплощении данного изобретения L присоединен гликозидной связью к C1 моносахарида, дисахарида или трисахарида, и CА присоединен через кислород у C6 гексозы или кислород у C5 пентозы или кислород у С4 тетрозы.
В еще одном более предпочтительном воплощении данного изобретения CА присоединен гликозидной связью к C1 моносахарида, дисахарида или трисахарида, и L связан через кислород у C6 гексозы или через кислород у C5 пентозы или через кислород у С4 тетрозы.
В предпочтительном воплощении изобретения моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH состоят из одного, двух или, соответственно, 3 углеводов, выбранных из следующей группы α- и β-D/L-углеводов, включающей в себя или состоящей из:
α-D-рибопиранозы, α-D-арабинопиранозы, α-D-ксилопиранозы, α-D-ликсопиранозы, α-D-аллопиранозы, α-D-альтропиранозы, α-D-глюкопиранозы, α-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, α-D-идопиранозы, α-D-галактопиранозы, α-D-талопиранозы, α-D-псикопиранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-сорбопиранозы, α-D-тагатопиранозы, α-D-рибофуранозы, α-D-арабинофуранозы, α-D-ксилофуранозы, α-D-ликсофуранозы, α-D-аллофуранозы, α-D-альтрофуранозы, α-D-глюкофуранозы, α-D-маннофуранозы, α-D-гулофуранозы, α-D-идофуранозы, α-D-галактофуранозы, α-D-талофуранозы, α-D-псикофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-сорбофуранозы, α-D-тагатофуранозы, α-D-ксилулофуранозы, α-D-рибулофуранозы, α-D-треофуранозы, α-D-эритрофуранозы, α-D-глюкозамина, α-D-глюкопирануроновой кислоты, α-D-рамнопиранозы, β-D-рибопиранозы, β-D-арабинопиранозы, β-D-ксилопиранозы, β-D-ликсопиранозы, β-D-аллопиранозы, β-D-альтропиранозы, β-D-глюкопиранозы, β-D-маннопиранозы, β-D-глюкопиранозы, β-D-идопиранозы, β-D-галактопиранозы, β-D-талопиранозы, β-D-псикопиранозы, β-D-фруктопиранозы, β-D-сорбопиранозы, β-D-тагатопиранозы, β-D-рибофуранозы, β-D-арабинофуранозы, β-D-ксилофуранозы, β-D-ликсофуранозы, β-D-аллофуранозы, β-D-альтрофуранозы, β-D-глюкофуранозы, β-D-маннофуранозы, β-D-гулофуранозы, β-D-идофуранозы, β-D-галактофуранрзы, β-D-талофуранозы, β-D-псикофуранозы, β-D-фруктофуранозы, β-D-сорбофуранозы, β-D-тагатофуранозы, β-D-ксилулофуранозы, β-D-рибулофуранозы, β-D-треофуранозы, β-D-эритрофуранозы, β-D-рамнопиранозы, β-D-глюкозамина, β-D-глюкопирануроновой кислоты, α-L-рибопиранозы, α-L-арабинопиранозы, α-L-ксилопиранозы, α-L-ликсопиранозы, α-L-аллопиранозы, α-L-альтропиранозы, α-L-глюкопиранозы, α-L-маннопиранозы, α-L-глюкопиранозы, α-L-идопиранозы, α-L-галактопиранозы, α-L-талопиранозы, α-L-псикопиранозы, α-L-фруктопиранозы, α-L-сорбопиранозы, α-L-тагатопиранозы, α-L-рибофуранозы, α-L-арабинофуранозы, α-L-ксилофуранозы, α-L-ликсофуранозы, α-L-аллофуранозы, α-L-альтрофуранозы, α-L-глюкофуранозы, α-L-маннофуранозы, α-L-гулофуранозы, α-L-идофуранозы, α-L-галактофуранозы, α-L-талофуранозы, α-L-псикофуранозы, α-L-фруктофуранозы, α-L-сорбофуранозы, α-L-тагатофуранозы, α-L-ксилулофуранозы, α-L-рибулофуранозы, α-L-рамнопиранозы, α-L-треофуранозы, α-L-эритрофуранозы, α-L-глюкозамина, α-L-глюкопирануроновой кислоты, β-L-рибопиранозы, β-L-арабинопиранозы, β-L-ксилопиранозы, β-L-ликсопиранозы, β-L-аллопиранозы, β-L-альтропиранозы, β-L-глюкопиранозы, β-L-маннопиранозы, β-L-глюкопиранозы, β-L-идопиранозы, β-L-галактопиранозы, β-L-талопиранозы, β-L-псикопиранозы, β-L-фруктопиранозы, β-L-сорбопиранозы, β-L-тагатопиранозы, β-L-рибофуранозы, β-L-арабинофуранозы, β-L-ксилофуранозы, β-L-ликсофуранозы, β-L-аллофуранозы, β-L-альтрофуранозы, β-L-глюкофуранозы, β-L-маннофуранозы, β-L-гулофуранозы, β-L-идофуранозы, β-L-галактофуранозы, β-L-талофуранозы, β-L-псикофуранозы, β-L-фруктофуранозы, β-L-сорбофуранозы, β-L-тагатофуранозы, β-L-ксилулофуранозы, β-L-рибулофуранозы, β-L-треофуранозы, β-L-эритрофуранозы, β-L-глюкозамина, β-L-глюкопирануроновой кислоты и β-L-рамнофуранозы.
В другом предпочтительном воплощении данного изобретения моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH состоят из одного, двух или, соответственно, 3 углеводов, выбранных из α- и β-D/L-углеводов, как указано на страницах 30-34, и как определено для А-фрагмента.
Моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH согласно настоящему изобретению могут быть, кроме того, замещены в определенных положениях, предпочтительно на гидроксильных группах, не вовлеченных в связывание с фрагментами A и L, или на амино группе, если она присутствует в сахаридном фрагменте. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения моносахаридный, дисахаридный или трисахаридный CH содержат один из следующих заместителей, предпочтительно, вместо атома водорода гидроксильной группы:
-CH3, -C2H5, -C3H7, -цикло-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph.
Предпочтительно, α- и β-D/L-углеводы для фрагмента CH с указанными пунктирными линиями связями представляют собой следующие остатки:
Заместители Q1, Q2, Q3 и Q6 имеют значения, определенные в описании.
В других предпочтительных воплощениях изобретения фрагмент CH углеводно-гликолипидных конъюгированных конъюгатов по изобретению содержит следующие связи:
где A, L, p и CA имеют значения, определенные в описании.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3 или -NH2.
В более предпочтительных воплощениях изобретения фрагмент CH углеводно-гликолипидных конъюгированных конъюгатов по изобретению содержит следующие связи, показанные следующей предпочтительной формулой:
где A, L, p и CA имеют значения, определенные в описании.
Гликозидные связи в CH предпочтительно относятся к группе гликозидных связей, в которых гидроксильная группа аномерного углерода конденсирована с другой гидроксильной группой другого углевода или фрагмента CА, соответственно. Гликозидная связь между двумя углеводами включает гликозидную связь между аномерным углеродом углевода и не-аномерным углеродом другого углевода. Вследствие стереохимии аномерного углерода имеется возможность образования α- или β-гликозидных связей, таких как:
Греческие буквы α и β применимы только, когда аномерный углерод имеет более низкое расположение, чем ссылочный аномерный атом. Если это не так, тогда аномерная конфигурация описывается обычными R/S-символами.
Церамидный фрагмент СА
R* и R# независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный или циклический замещенный или незамещенный насыщенный или ненасыщенный углеродный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода и вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из N, O, S, F, Br и Cl.
Таким образом, R* и R# независимо друг от друга представляют собой углеродный остаток из 1-30 атомов углерода, где углеродный остаток может представлять собой линейную углеродную цепь или разветвленную углеродную цепь. Углеродный остаток может также содержать карбоциклические или гетероциклические структуры. Углеродный остаток может, кроме того, содержать гетероатомы, такие как N, O, S, и/или может иметь функциональные группы, такие как галоген, такой как F, Cl и Br, или функциональные группы содержащие гетероатомы N, O и/или S, или функциональные группы, такие как двойные и тройные связи.
Углеродный остаток углеродной цепи может содержать одну или несколько двойных связей С=С и/или одну или несколько тройных связей С≡С. Карбоциклические структуры, которые могут присутствовать в углеродном остатке или в углеродной цепи, представляют собой, например, насыщенные 3-членные или 4-членные карбоциклические кольца, насыщенные или ненасыщенные 5-членные карбоциклические кольца или насыщенные, ненасыщенные или ароматические 6-членные карбоциклические кольца, которые могут быть представлены в виде заместителей углеродного остатка или углеродной цепи или могут быть включены в углеродный остаток или углеродную цепь.
Гетероциклические структуры, которые могут присутствовать в углеродном остатке или углеродной цепи, представляют собой, например, насыщенные 3-членные или 4-членные гетероциклические кольца, содержащие один атом N или O, насыщенные или ненасыщенные 5-членные гетероциклические кольца, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома N, или 1 или 2 атома S или O, или 1 атом O или S вместе с 1 или 2 атомами N, или насыщенные, ненасыщенные или ароматические 6-членные гетероциклические кольца, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома N или 1 или 2 атома S или O, или 1 атом O или S вместе с 1 или 2 атомами N, которые могут быть представлены в виде заместителей углеродного остатка или углеродной цепи или могут быть включены в углеродный остаток или углеродную цепь.
Термин “углеродный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода” относится к одному атому углерода или к цепи из от 2 до 30 атомов углерода, которая может быть выпрямлена (линейная) подходящей химической связью или иметь такое строение, что с 1 атомом углерода соединены два или три отдельных атома углерода (разветвленная), и, необязательно, идущие в разных направлениях от разветвленного атома углерода. Далее, расположение атомов углерода может также образовывать форму кольца (циклическое). Любое из упомянутых выше расположений атомов углерода, образующих углеродный остаток, также может включать одну или несколько двойных или тройных связей (ненасыщенных). Когда цепь углеродных атомов не содержит двойной или тройной связи, углеродный остаток считается насыщенным. Необязательно, “углеродный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода”, может быть, кроме того, замещен от 1 до 5 заместителями Z1, Z2, Z3, Z4, Z5. Однако специалисту понятно, что термин “может быть замещен” относится к замене или замещению атома водорода каждым одним из заместителей Z1, Z2, Z3, Z4, Z5. Если углеродный остаток из от 1 до 30 атомов углерода не содержит какого-либо дополнительного заместителя Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, остаток считается незамещенным.
Более предпочтительно, R* и R# независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный С1-С30-алкильный остаток, линейный или разветвленный С2-С30-алкенильный остаток, линейный или разветвленный С2-С30-алкинильный остаток, С3-С10-карбоциклоалкильный остаток, С4-С30-алкилциклоалкильный остаток, С4-С30-алкилгетероциклоалкильный остаток или замещенный С1-С30-углеродный остаток, содержащие от 1 до 5 заместителей Z1, Z2, Z3, Z4, Z5.
Заместители Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо друг от друга представляют собой -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br.
Термин “линейный или разветвленный С1-С30-алкильный остаток” относится к остатку, который связан через атом углерода и который состоит всего из от 1 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода разветвлений. То же самое определение применимо, соответственно, к терминам “линейный С20-С30-алкильный остаток”, “линейный С1-С10-алкильный остаток” и “линейный С10-С19-алкильный остаток”.
Термин “линейный или разветвленный С2-С30-алкенильный остаток” относится к остатку, который связан через атом углерода и который состоит всего из от 2 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода разветвлений, и который имеет, по крайней мере, одну, но не более чем 15 двойных связей. Если он разветвлен, самая длинная углеродная цепь представляет собой главную цепь, при этом боковые цепи являются разветвлениями. В главной цепи и/или в боковой цепи (цепях) могут присутствовать от 1 до 15 двойных связей С=С.
Термин “линейный или разветвленный С2-С30-алкинильный остаток” относится к остатку, который связан через атом углерода и который состоит всего из 2-30 атомов углерода, включая атомы углерода разветвлений, и который имеет, по крайней мере одну, но не более, чем 15 тройных связей, и, предпочтительно, 1, 2 или 3 тройные связи. Если он разветвлен, самая длинная углеродная цепь представляет собой главную цепь, при этом боковые цепи являются разветвлениями. В главной цепи и/или в боковой цепи (цепях) могут присутствовать от 1 до 15 тройных связей С≡С.
Термин “С3-С10-карбоциклоалкильный остаток” относится к остатку, который присоединен через кольцевой атом углерода и содержит, по крайней мере, одно карбоциклическое кольцо, и который состоит в целом из от 3 до 10 атомов углерода, включая атомы углерода любого алкильного, алкенильного или алкинильного заместителя. Карбоциклическое кольцо в С3-С10-карбоциклоалкильном остатке может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и может быть ароматическим. Если карбоциклическое кольцо является частью бициклического кольца или соединено с еще одним кольцом, оба карбоциклических кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть ароматическими, либо одно кольцо является насыщенным, а второе кольцо является частично или полностью ненасыщенным.
Примерами предпочтительных С3-С10-карбоциклоалкильных остатков, на которые ссылаются также как на заместители М1, являются следующие:
Термин “С4-С30-алкилциклоалкил” относится к остатку, который присоединен через атом углерода, который не является частью карбоциклического кольца и содержит, по крайней мере, одно карбоциклическое кольцо и который состоит в целом из от 4 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода любого алкильного, алкенильного или алкинильного заместителя. Карбоциклическое кольцо в С4-С30-карбоциклоалкильном остатке может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и может быть ароматическим. Если карбоциклическое кольцо является частью бициклического кольца или соединено с еще одним кольцом, оба карбоциклических кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть ароматическими, либо одно кольцо является насыщенным, а второе кольцо является частично или полностью ненасыщенным.
Термин “С4-С30-алкилгетероциклоалкильный остаток” относится к остатку, который присоединен через атом углерода, который не является частью гетероциклического кольца и содержит, по крайней мере, одно гетероциклическое кольцо, которое состоит из от 4 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода любого алкильного, алкенильного или алкинильного заместителя. Гетероциклическое кольцо в С4-С30-алкилгетероциклоалкильном остатке может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и может быть ароматическим. К гетероциклическому кольцу может быть присоединен 1 или 2 атома кислорода, образуя таким образом одну или две карбонильные группы. Если гетероциклическое кольцо является частью бициклического кольца или связано с еще одним кольцом, которое может быть карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, оба кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть ароматическими, либо одно кольцо является насыщенным, а второе кольцо является частично или полностью ненасыщенным и может быть ароматическим. Гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 атома О, 1 или 2 атома S, 1, 2, 3 или 4 атома N, 1 O и 1 или 2 атома N, или 1 S и 1 или 2 атома N. Примерами таких С4-С30-алкилгетероциклоалкильных остатков являются:
Термин “замещенный С1-С30-углеродный остаток, содержащий от 1 до 5 заместителей Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5” относится к остатку, который присоединен через атом углерода и который состоит всего из от 1 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода любого заместителя, такого как алкил, алкенил, алкинил, Z1, Z2, Z3, Z4 и/или Z5 заместитель. Остаток содержит от 1 до 5 заместителей Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и может быть линейным или разветвленным и насыщенным или ненасыщенным. Таким образом, помимо, по крайней мере, одного заместителя Z1, остаток может содержать одну или более двойных связей С=С и/или одну или более тройных связей С≡С. Более того, замещенный С1-С30-углеродный остаток может содержать от 1 до 10 гетероатомов N, O, S в углеродной цепи или быть присоединенным к углеродной цепи. Один или несколько атомов кислорода могут быть присоединены к углеродной цепи, образуя таким образом одну или несколько карбонильных групп. Если остаток является разветвленным, самая длинная цепь представляет собой главную цепь, в то время как боковые цепи являются разветвлениями. Карбонильные функциональные группы, двойные связи, тройные связи, а также заместители Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 могут иметься в или на главной цепи, а также в или на боковой(ых) цепи(цепях).
Примерами таких замещенных С1-С30-углеродных остатков являются:
В предпочтительном воплощении изобретения остатки R* и R# независимо друг от друга представляют собой:
-CH3, -(CH2)r-CH3, -CH(OH)-(CH2)s-CH3,-CH=CH-CH3, -CH=CH-(CH2)t-CH3, -CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2, -CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3, -(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3, -(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3, -(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)qCH3,
где a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, o, q являются целыми числами от 1 до 26, при условии, что: (a+b)≤27; (c+d+e)≤25; (f+g+h+i)≤23; (j+k+l+o+q)≤21; и где r обозначает целое число от 1 до 29, s обозначает целое число от 1 до 28, t обозначает целое число от 1 до 27, v обозначает целое число от 1 до 26, и w обозначает целое число от 1 до 25, и, кроме того,
-(CH=CH-CH2)q-CH3, -(CH2-CH=CH)q-CH3, -(CH=CH)A-CH3,
где q обозначает целое число от 1 до 9, A обозначает целое число от 1 до 14, и кроме того
-(CH=CH-CH2)B-(CH2)C-CH3, -(CH2-CH=CH)B-(CH2)C-CH3, -(CH=CH)D-(CH2)E-CH3, -(CH2)E-(CH=CH)D-CH3, -(CH2)F-(CH=CH)G-(CH2)H-CH3, -(CH2)J-(CH=CH-CH2)K-(CH2)N-CH3, -(CH2)P-(CH=CH)Q-(CH2)R-(CH=CH)S-(CH2)T-CH3, -(CH2)U-(CH=CH-CH2)V-(CH2)W-(CH=CH-CH2)X-(CH2)Y-CHZ,
где B, C, D, E, F, G, H; I, J, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y и Z независимо друг от друга обозначает целое число в интервале между 1 и 26, при условии, что общее число атомов углерода упомянутых выше остатков не превышает 30.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения остатки R* и R# независимо друг от друга представляют собой: этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил, цис-9-тетрадеценил, цис-9-гексадеценил, цис-6-октадеценил, цис-9-октадеценил, цис-11-октадеценил, цис-9-эйкозенил, цис-11-эйкозенил, цис-13-докозенил, цис-15-тетракозенил, транс-9-октадеценил, транс-11-октадеценил, транс-3-гексадеценил, 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14-эйкозатриенил, 5,8,11,14-эйкозатетраенил, 7,10,13,16-докозатетраенил, 4,7,10,13,16-докозапентаенил, 9,12,15-октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-эйкозатетраенил, 5,8,11,14,17-эйкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19-докозагексаенил, 5,8,11-эйкозатриенил, 9c 11t 13t элеостеарил, 8t 10t 12c календил, 9c 11t 13c каталпил, цис-9-тетрадеценил, цис-9-гексадеценил, цис-6-октадеценил, цис-9-октадеценил, цис-11-октадеценил, цис-9-эйкозенил, цис-11-эйкозенил, цис-13-докозенил, цис-15-тетракохенил, 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14-эйкозатриенил, 5,8,11,14-эйкозатетраенил, 7,10,13,16-докозатетраенил, 4,7,10,13,16-докозапентаенил, 9,12,15-октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-эйкозатетраенил, 5,8,11,14,17-эйкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19-докозагексаенил, 5,8,11-эйкозатриенил, 1,2-дитиолан-3-пентанил, 6,8-дитиан-октанил, докозагептадеканил, элеостеарил, календил, каталпил, таксолеил, пиноленил, сциадонил, ретинил, 14-метилпентадеканил, пристанил, фитанил, 11,12-метиленоктадеканил, 9,10-метиленгексадеканил, 9,10-эпоскистеарил, 9,10-эпоксиоктадец-12-енил, 6-октадецинил, t11-октадецен-9-инил, 9-октадецинил, 6-октадецен-9-инил, t10-гептадецен-8-инил, 9-октадецен-12-инил, t7,t11-октадекадиен-9-инил, t8,t10-октадекадиен-12-инил, 5,8,11,14-эйкозатетраинил, 2-гидрокситетракозанил, 2-гидрокси-15-тетракозенил, 12-гидрокси-9-октадеценил или 14-гидрокси-11-эйкозенил, 4,7,9,11,13,16,19-докозагептадеканил, 6-октадеценил, t11-октадецен-9-инил, изопальмитил, 9,10-метиленгексадецил, коронарил, (R,S)-липоил, 6,8-бис(метилсульфанил)-октанил, 4,6-бис(метилсульфанил)-гексанил, 2,4-бис(метилсульфанил)-бутанил, 1,2-дитиоланил, церебронил, гидоксинервонил, рицинил, лескверил, брассилил, тапсил, додецил, гексадецил, октадецил, эйкозанил, докозанил, тетракозанил, цис-9-тетрадеценил, цис-9-гексадеценил, цис-6-октадеценил, цис-9-октадеценил, цис-11-октадеценил, цис-9-эйкозенил, цис-11-эйкозенил, цис-13-докозенил, цис-15-тетракозенил, 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14-эйкозатриенил, 5,8,11,14-эйкозатетраенил, 7,10,13,16-докозатетраенил, 4,7,10,13,16-докозапентаенил, 9,12,15-октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-эйкозатетраенил, 5,8,11,14,17-эйкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19-докозагексаенил, 5,8,11-эйкозатриенил, 1,2-дитиолан-3-пентанил, 6,8-дитианоктанил, докозагептадеканил, элеостеарил, календил, каталпил, таксолеил, пиноленил, сциадонил, ретинил, 14-метилпентадеканил, пристанил, фитанил, 11,12-метиленоктадеканил, 9,10-метиленгексадеканил, 9,10-эпоксистеарил, 9,10-эпоксиоктадец-12-енил, 6-октадецинил, t11-октадецен-9-инил, 9-октадецинил, 6-октадецен-9-инил, t10-гептадецен-8-инил, 9-октадецен-12-инил, t7,t11-октадекадиен-9-инил, t8,t10-октадекадиен-12-инил, 5,8,11,14-эйкозатетраинил, 2-гидрокситетракозанил, 2-гидрокси-15-тетракозенил, 12-гидрокси-9-октадеценил, и 14-гидрокси-11-эйкозенил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения остатки R* и R# независимо друг от друга замещены фенильным кольцом, предпочтительно, незамещенным фенильным кольцом. Далее, предпочтительно, чтобы указанное фенильное кольцо располагалось на остатках R* и R# в противоположном конце от места, где остатки R* и R# связаны с оставшимся фрагментом CA.
Также в предпочтительном осуществлении настоящего изобретения остатки R* и R# являются одними и теми же, предпочтительно, линейными алкильными остатками, и, более предпочтительно, линейными С10-С30-алкильными остатками, и, наиболее предпочтительно, линейными –C14H29.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения остатки R* и R# являются отличными друг от друга и представляют собой различные линейные алкильные остатки, предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С20-С30-алкильный остаток, а остаток R# представляет собой линейный С10-С19-алкильный остаток, и, более предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С25-С51 остаток, а остаток R# представляет собой линейный С14-С29 остаток.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения остатки R* и R# являются отличными друг от друга и представляют собой различные линейные алкильные остатки, предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С1-С10-алкильный остаток, а остаток R# представляет собой линейный С10-С19-алкильный остаток, и, более предпочтительно, R* представляет собой линейный С4-С9 остаток, а остаток R# представляет собой линейный С14-С29 остаток.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения остатки R* и R# являются отличными друг от друга и представляют собой различные линейные алкильные остатки, где остаток R*, кроме того, замещен фенильным кольцом, предпочтительно, остаток R* представляет собой фенил-замещенный линейный С1-С10-алкильный остаток, а остаток R# представляет собой линейный С10-С19-алкильный остаток, и, более предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С6-Н12-Ph остаток, а остаток R# представляет собой линейный С14-Н29 остаток.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения остатки R* и R# являются отличными друг от друга и представляют собой различные линейные алкильные остатки, где остаток R*, кроме того, замещен фенильным кольцом, предпочтительно, остаток R* представляет собой фенил-замещенный линейный С10-С19-алкильный остаток, а остаток R# представляет собой линейный С10-С19-алкильный остаток, и, более предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С6-С12-Ph остаток, а остаток R# представляет собой линейный С14-С29 остаток.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения остатки R* и R# являются отличными друг от друга и представляют собой различные линейные алкильные остатки, предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С20-С30-алкильный остаток, а остаток R# представляет собой линейный С1-С10-алкильный остаток, и, более предпочтительно, остаток R* представляет собой линейный С25-H51 остаток, а остаток R# представляет собой линейный С5-Н11 остаток.
Следующие соединения (II, III, IV и V) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2.
Более того, следующие соединения (VI, VII, VIII, IX) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2.
В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения следующие соединения (IIb, IIIb, IVb и Vb) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2,
G представляет собой -NH-, -O-, -S-.
Кроме того, следующие соединения (VIb, VIIb, VIIIb, IXb) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2,
G представляет собой -NH-, -O-, -S-.
Более того, следующие соединения (Х, ХI, ХII, ХIII) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения:
Кроме того, следующие соединения (XIV, XV, XVI, XVII) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения.
Кроме того, следующие соединения (ХVIII, XIX, XX) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L и p имеют определенные в описании значения
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2.
В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения следующие соединения (XVIIIb, XIXb, XXb) общей структуры (I) являются предпочтительными:
где
A, L и p имеют определенные в описании значения,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-COOCH3, -NHCOCH3, -NH2.
G представляет собой -NH-, -O-, -S-.
Более того, следующие соединения (XXI, XXII, XXIII, XXIV) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L и p имеют определенные в описании значения
Особенно предпочтительными из соединений общей формулы (I) являются соединения следующих формул (ХХV), (ХХVI) и (ХХVII):
где
A, L1 и p имеют определенные в описании значения
Еще в одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению относятся к следующим подформулам.
Следующие подформулы (IIc, IIIc, IVc и Vc) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
Q1, Q2, Q3 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -SO2-CH3, -SO2-C2H5, -SO2-C3H7, COCH3.
Кроме того, следующие соединения (VI, VII, VIII, IX) общей формулы (I) являются предпочтительными:
где
A, L, R*, R# и p имеют определенные в описании значения,
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9 независимо друг от друга представляют собой:
-H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -SO2-CH3, -SO2-C2H5, -SO2-C3H7, COCH3.
Все воплощения данного изобретения охватывают энантиомеры, стереоизомерные формы, смеси энантиомеров, аномеры, дезокси-формы, диастереомеры, смеси диастереомеров, пролекарства, таутомеры, гидраты, сольваты и рацематы упомянутых выше соединений и их фармацевтически приемлемые соли.
Выражение пролекарство определяется как фармакологическое вещество, лекарство, которое вводится в неактивной или значительно менее активной форме. Будучи введенным, пролекарство метаболизируется в организме in vivo в активное соединение.
Выражение таутомер определяется как органическое соединение, которое является взаимопреобразуемым с помощью химической реакции, называемой таутомеризацией. Таутомеризация может катализироваться, предпочтительно, основаниями или кислотами или другими подходящими соединениями.
Экстракция и выделение углеводных антигенов из патогена может выполняться различными способами (MICROBIOLOGICAL REVIEWS, Vo. 42, Nr.1, 84-113, 1978; JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS Vo. 44, Nr. 3, 249-270, 1981). Один общий способ описывается следующим образом:
Выделение и очистка обычно включают щелочную экстракцию клеточных стенок или клеток, которые сначала делипидируются органическими растворителями с последующим осаждением органическими растворителями. Дальнейшая очистка достигается с помощью ионообменной хроматографии.
Для удаления оставшегося пептида или белковых компонентов с последующей аффинной хроматографией в качестве конечной стадии очистки используются протеолитические ферменты.
Синтез синтетических углеводных антигенов может быть осуществлен различными способами (Nature Reviews Drug Discovery 4, 751-763, September 2005). Автоматизированный твердофазный метод описывается следующим образом:
Автоматизированный твердофазный синтез олигосахаридов был разработан на основе представления об упорядоченных структурах олигопептида и олигонуклеотида. Первый структурный элемент добавляют к полистирольной смоле, снабженной легко расщепляемым линкером, содержащим свободную гидроксильную группу. Активирующий агент вызывает связывание, вовлекающее гликозилфосфатный и гликозилтрихлорацетамидатный структурные элементы. В отличие от олигонуклеотидного и пептидного связывания, образование гликозидной связи происходит в основном при низких температурах и требует реакционной камеры, которая может охлаждаться. Для каждого связывания в камеру добавляют избыточные структурные элементы (то есть 5-10-кратный молярный избыток, иногда применяемый дважды).
Промывкой и фильтрованием удаляют любые побочные продукты или остающиеся реагенты, затем селективно удаляют временные защитные группы, подготавливая следующую гидроксильную группу для последующего связывания. Эффективность связывания можно оценить с помощью спектрометрического считывания после удаления защитных групп в том случае, когда используются временные защитные группы, абсорбирующие ультрафиолетовое излучение, такие как 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Первоначально этот цикл связывания-удаления защитных групп был автоматизирован с использованием конверторного пептидного синтезатора.
После завершения получения олигосахаридной последовательности полностью защищенный продукт отщепляли от твердой подложки. После полного удаления защитных групп олигосахарид очищали и подтверждали его структуру. С использованием автоматизированного синтезатора олигосахаридов был собран ряд возрастающе сложных олигосахаридов, каждый в пределах 1 дня или менее. Это является успешным в сравнении с от недель до месяцев, занимаемыми при использовании способов в фазе раствора.
Еще один аспект настоящего изобретения охватывает синтез соединений общей формулы (I)
A[L-CH-CA]p
(I)
В одном воплощении синтез соединений по настоящему изобретению протекает следующим образом:
В частности, в конкретном предпочтительном воплощении настоящего изобретения после защиты соответствующими защитными группами (PG) фрагмент СН подвергали взаимодействию с линкерной молекулой L. В настоящем описании PG могут быть одними и теми же PG или также могут быть различными PG, такими как PG′ и PG″, в зависимости от гидроксильной группы в фрагменте CH. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения защитные группы PG′ и PG″ отличаются одна от другой. В еще одном предпочтительном воплощении защитные группы PG′ и PG″ являются одинаковыми.
Используемые в описании защитные группы, предпочтительно, могут быть использованы для вторичных спиртов. В одном воплощении используются силильные защитные группы, такие как триметилсилил (TMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трет-бутилдиметилсилил (TBS или TBDMS), триизопропилсилил (TIPS) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). В еще одном предпочтительном воплощении используются защитные группы простых углеродных эфиров, такие как метил, н-бутил, трет-бутил, п-метоксибензил, метокси-метил, тритил, винил, аллил, бензилоксиметил, ацетил, пиволил, 2-трихлор-1-имидоацетил, 2-трихлор-1-N-фенилимидоацетил и тетрагидропиранил. В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения используются, по крайней мере, одна силильная группа для PG′ и, по крайней мере, одна простая эфирная углеродная группа для PG″ в одной из молекул (XXIX), (XXX) и (XXXII). Еще в одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения в молекулах (XXIX), (XXX) и (XXXII) для защиты групп PG′ и PG″ используются две различные простые эфирные углеродные группы, предпочтительно, по крайней мере, одна бензильная для PG″ и, по крайней мере, одна аллильная группа для PG′, более предпочтительно, три бензильные группы для PG″ в каждом 3, 4 и 5 из четырех положений в молекулах (XXIX), (XXX) и (XXXII) и одна аллильная группа для PG′ во 2 положении в молекулах (XXIX) и (XXX).
Следовательно, в конкретном предпочтительном воплощении последовательность реакций осуществляют следующим образом:
где L, PG′ и PG″ имеют определенные в описании значения.
Далее, согласно данному воплощению молекулу L-CH (XXX) подвергают преобразованию, по крайней мере, в одну стадию реакции, предпочтительно, в две стадии реакции, в промежуточное соединение L-CH-CA с подходящим предшественником (XXXI) для молекулы CA:
где A, L, PG′, PG″, R* и R# имеют определенные в описании значения.
В следующей последовательности реакций по этому конкретному воплощению у промежуточного соединения (XXXII) затем удаляют защитные группы PG″, что дает промежуточное соединение (XXXIII), и подвергают взаимодействию с подходящим антигеном А, получая соединение (X) в качестве одного представительного соединения по изобретению общей формулы (I):
где А, L, PG″, R* и R# имеют определенные в описании значения.
При синтезе соединений общей формулы (I) A[L-CH-CA]p и, в частности, как показано выше для синтеза соединений общей формулы (X), предпочтительно, чтобы линкерная молекула L была введена посредством использования предшественника, который получают из диольного (гликольного) соединения. Предпочтительными являются асимметрические молекулы предшественника для линкера L, который имеет с одной стороны нуклеофильную группу, такую как галогенидную или активированную гидрокси группу, и с другой стороны функциональную группу, которая может быть преобразована в амино группу, такую как азид, защищенная аминогруппа или нитрил. В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения предшествующие молекулы для линкера L имеют с одной стороны активированную спиртовую функциональную группу с удаляемой группой, такой как тозилат, трифлат или мезилат, и с другой стороны, предпочтительно, защищенную аминогруппу или азид. В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения предшествующая молекула для линкера L имеет общую формулу (XXXV)
(XXXV) которая обычно может быть синтезирована из диольных (гликольных) соединений общей формулы (XXXVI)
Также предпочтительными являются линкеры, представляющие собой линейные или разветвленные углеродные цепи с от 2 до 30 атомов углерода и с от 0 до 6 гетероатомов, выбранными из группы -O-, -S- и -N(RN)-, и/или с одной или несколькими ароматическими и/или карбоциклическими и/или гетероциклическими кольцевыми системами, где линкер присоединен посредством атома углерода к атому кислорода углеводного фрагмента (CH), предпочтительно, к атому кислорода на атоме С6 углерода углеводного фрагмента, и непосредственно или косвенно присоединен через атом углерода к антигену. Эта углеродная цепь, предпочтительно, присоединена через метиленовую группу углеродной цепи к кислороду и, предпочтительно, к кислороду С6 углеводного фрагмента. Более того, эта углеродная цепь, предпочтительно, присоединена через метиленовую группу или карбонильную группу углеродной цепи к гетероатому и, предпочтительно, атому азота антигена (А) и, более предпочтительно, к атому азота аминогруппы антигена. Используемый в описании термин “непосредственно присоединен” означает, что углеродная цепь соединена с функциональной группой антигена, предпочтительно, аминогруппой антигена, тогда как термин “косвенно присоединен” относится к связыванию углеродной цепи с промежуточным звеном, присоединенным к антигену таким образом, чтобы углеродная цепь была связана с промежуточным звеном, которое присоединено к антигену. Так, чтобы промежуточное звено располагалось между линкером или соответствующей углеродной цепью и антигеном и могло, например, образовываться при расщеплении ангидрида или сукцинимида. Углеродная цепь, предпочтительно, содержит от 2 до 25, более предпочтительно, от 2 до 20, еще более предпочтительно, от 2 до 15 или от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительно также, чтобы углеродная цепь имела вплоть до 4 атомов кислорода и, более предпочтительно, 1, 2 или 3 атома кислорода и/или до 4 атомов серы, предпочтительно, 1 или 2 атома серы. Кроме того, в углеродной цепи могут присутствовать одно или два замещенных или незамещенных фениленовых кольца.
Во всех описанных выше воплощениях остаток -RN представляет собой -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2.
В еще одном воплощении настоящего изобретения порядок связывания соответствующих фрагментов соединений по настоящему изобретению может различаться.
Согласно еще одному конкретному воплощению настоящего изобретения первые фрагменты СН и СА соединены с помощью подходящей химической реакции или реакций, образуя промежуточное соединение СН-СА, и далее добавляется линкерная молекула L, давая промежуточное соединение L-CH-CA, которое затем дополнительно подвергается реакции с получением соединений по настоящему изобретению общей формулы (I).
Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения антиген А модифицируют молекулой линкера L, получая промежуточное соединение [L-]qA. Промежуточное соединение [L-]qA далее может быть подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением СА-СН с образованием соединений по настоящему изобретению общей формулы (I).
Все реакции могут быть модифицированы для того, чтобы использовать или получать соответствующие предпочтительные соединения подформул (II)-(XXVII).
Что касается реакционной последовательности
то могут быть использованы фрагменты CH с различной возможностью образования связей, как проиллюстрировано подформулами (II)-(V). Подобным же образом, для представленной выше реакционной последовательности подходящими являются фрагменты СН, являющиеся моносахаридами, дисахаридами или трисахаридами, примеры которых проиллюстрированы подформулами (VI)-(XIII), а также стереохимические аспекты, проиллюстрированные подформулами (XIV)-(XVII). Далее, для указанной выше последовательности реакций подходящим также является синтетический подход при использовании для специфичных церамидных фрагментов, как показано подформулами (XVIII)-(XXIV), который сохраняется в той же в силе и для конкретных линкерных молекул, приведенных в качестве примеров подформулами (XXV) и (XXVII). Таким образом, последовательность реакций
является также подходящей для синтеза промежуточных соединений (II)-(XXVII) путем подбора соответствующих фрагментов L, CH и CA.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению настоящего изобретения углеродный фрагмент и церамид перед введением в линкерную молекулу сначала связывают вместе. Таким образом, последовательность реакций также могла бы быть следующей:
Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I), все стереоизомерные формы соединений общей формулы (I), а также и их сольваты, особенно гидраты, или пролекарства.
В случае, когда соединения по изобретению содержат основные и/или кислотные заместители, они могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Примерами подходящих кислот для образования таких кислотно-аддитивных солей являются следующие кислоты: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, сульфоновая кислота, фосфоновая кислота, перхлорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, винная кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, азотистая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафтилсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота, камфорсульфоновая кислота, хинная кислота, миндальная кислота, о-метилминдальная кислота, водород-бензолсульфоновая кислота, пикриновая кислота, адипиновая кислота, d-о-толилвинная кислота, тартроновая кислота, (о, м, п)-толуиловая кислота, нафтиламинсульфоновая кислота и другие минеральные или карбоновые кислоты, также хорошо известные специалистам в данной области техники. Эти соли получают контактированием формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, получая соль общепринятым образом.
Примерами подходящих неорганических или органических оснований являются, например, NaOH, KOH, NH4OH, гидроокись тетралкиламмония, лизин или аргинин и тому подобное. Соли могут быть получены общепринятым образом с использованием способов, хорошо известных в технике, например, с помощью обработки раствора соединения общей формулы (I) раствором кислоты, выбранной из группы, указанной выше.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. В объем изобретения включены стехиометрические сольваты, включающие гидраты, а также соединения, содержащие варьируемые количества воды, которые могут получаться такими способами, как лиофилизация.
Некоторые соединения общей формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров, если имеются заместители, по крайней мере, с одним асимметрическим центром, например, диастереоизомеров и смесей изомеров во всех соотношениях, например, рацемических смесей. Изобретение включает все такие формы, в частности, чистые изомерные формы. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой с помощью общепринятых методов, либо любой заданный изомер может быть получен обычными способами синтеза или путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Когда соединение общей формулы (I) содержит алкеновый фрагмент, алкен может быть как цис, так и транс изомером, или являться их смесью. Когда изомерная форма соединения изобретения получается по существу свободной от других изомеров, она, предпочтительно, содержит менее 5% масс/масс, более предпочтительно, менее 2% масс/масс других изомеров и, в особенности, менее 1% масс/масс других изомеров.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению углеводно-гликолипидных конъюгированных производных по изобретению в качестве лекарственных средств, т.е. в качестве фармацевтически активных агентов, применяемых в медицине.
Неожиданно было обнаружено, что новые углеводно-гликолипидные конъюгаты по настоящему изобретению являются подходящими также для усиления иммунного ответа у животных и являются подходящими для вакцинирования от инфекционных болезней, которые вызываются патогенами, выбранными из группы бактерий, вирусов, споровиков, паразитов или грибков. Кроме того, если сахаридный антиген является специфичным к раковым клеткам, новые углеводно-гликолипидные конъюгаты являются подходящими для лечения и профилактики злокачественных новообразований.
И изолированные, и синтетические углеводные антигены являются подходящими для получения желаемого конъюгата. Более того, было обнаружено, что лечение животных новыми углеводно-гликолипидными конъюгатами по настоящему изобретению приводит к образованию IgG-изотипов иммуноглобулина, которые подтверждают развитие В-клеток памяти у живых организмов. Наличие В-клеток памяти служит доказательством иммунологической памяти. Таким образом, было показано, что углеводно-гликолипидые конъюгаты по настоящему изобретению способны индуцировать долгосрочную защиту животных от патогенов. Описанная вакцинация является, кроме того, независимой от других адъювантов, не нуждается в каком-либо белковом носителе и не требует охлаждения или замораживания вакцины.
Следовательно, соединения общей формулы (I-XXVII) являются подходящими для использования в качестве фармацевтически активных агентов, применимых в медицине, особенно для применения при вакцинации от инфекционных болезней.
Инфекционные болезни, согласно настоящему изобретению, выбраны из группы бактериальных, споровиковых, паразитических, грибковых или вирусных инфекционных заболеваний.
Инфекционно-бактериальное заболевание, вакцины для которого могут быть на основе соединений согласно изобретению, вызывается патогеном, выбранным из группы, включающей:
Allochromatium vinosum, Acinetobacter baumanii, Bacillus anthracis, Campylobacter jejuni, Clostridium spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Francisella tularensis, Haemophilus 20 influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes, Moraxella catharralis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Staphyloccocus aureus, Staphyloccocus epidermidis, Streptococcus pneunmoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Yersina pestis и Yersina enterocolitica.
Паразитарно-инфекционное заболевание, вакцины для которого могут быть на основе соединений согласно изобретению, вызывается патогеном, выбранным из группы, включающей:
Babesia, Balantidium, Besnoitia, Blastocystis, Coccidia, Cryptosporidium, Cytauxzoon, Cyclospora, Dientamoeba, Eimeria, Entamoeba, Enterocytozoon, Enzephalitozoon, Eperythrozoon, Giardia, Hammondia, Isospora, Leishmania, Microsporidia, Naegleria, Plasmodium, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesi, Pneumocystis, Schistosoma, Sarcocystis, Theileria, Trichinella, Toxoplasma, Trichomonas, Trypanosoma, Unicaria, Cestoda, Dipylidium, Dranunculus, Echinococcus, Fasciola, Fasciolopsis, Taenia, Ancylostoma, Ascaris, Brugia, Enterobius, Loa loa, Mansonella, Necator, Oncocerca, Strongyloides, Strongylus, Toxocara, Toxascaris, Trichuris или Wucheria.
Грибковое инфекционное заболевание, вакцины для которого могут быть на основе соединений согласно изобретению, вызывается патогеном, выбранным из группы, включающей:
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T. schonleinii, T. verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium, или Scopulariopsis.
Вирусное инфекционное заболевание, вакцины для которого могут быть на основе соединений согласно изобретению, вызывается патогеном, выбранным из группы, включающей:
Аденовирусы, Эболавирус, вирус Эпштейна-Барр, флавивирус, вирус FSME, вирус гриппа, хантавирус, вирус иммунодефицита человека ("ВИЧ"), герпес симплекс вирус ("HSV", тип 1 или 2), вирус герпеса человека 6 (HHV-6), вирус папилломы человека ("HPV", тип 16 или 18), цитомегаловирус человека ("HCMV"), вирус гепатита В или С человека (“HBV”, тип B; "HCV", тип C), вирус Ласса, лиссавирус (EBL 1 или EBL 2), Марбургский вирус, Noro-вирус, Parvo вирус B19, пестивирус, полиовирус, риновирус, ротавирусы, SARS-ассоциированный коронавирус, вирус Варицелла–Зостер.
Из злокачественных новообразований, для лечения которых подходящими являются новые углеводно-гликолипидные конъюгаты, особенное внимание обращено на рак мочевого пузыря, рак груди, рак толстой и прямой кишки, рак эндометрия, рак почек (почечно-клеточный), лейкемию, злокачественную меланому легких, лимфому не-Ходжкина, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы.
Из инфекционных заболеваний было обращено внимание на Haemophilus influenzae и Streptococcus pneunmoniae.
Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения касается фармацевтических композиций, содержащих, по крайней мере, одно соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем и/или разбавителями. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известным способом в обычном твердом или жидком носителе или разбавителе при подходящем уровне дозировки. Предпочтительные препараты предназначены для перорального применения. Эти формы введения включают в себя, например, пилюли, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, порошки и преципитат.
Кроме того, настоящее изобретение включает также фармацевтические препараты для парентерального применения, включая дермальное, интрадермальное, внутрижелудочное, внутрикожное, внутрисосудистое, внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, интраназальное, внутриматочное, трансбукальное, чрескожное, ректальное, подкожное, сублингвальное, местное или трансдермальное применение, где в дополнение к обычным носителям и/или разбавителям препараты содержат в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль, обычно вводятся вместе с подходящими материалами носителя, выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. для перорального введения в виде таблеток, капсул (либо с твердым наполнением, полутвердым наполнением, либо с жидким наполнением), порошков для приготовления препарата, экструдатов, преципитатов, гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и тому подобное, и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в виде таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть объединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем для перорального применения, предпочтительно, с инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (капсулы с жидким наполнением) и тому подобное. Более того, в таблетки или капсулы могут быть также включены подходящие связующие, смазочные агенты, разрыхлители и окрашивающие агенты. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 массовых % производного бензотиофен-1,1-диоксида и/или соответствующей фармацевтической соли в качестве активного ингредиента.
Подходящие носители включают крахмал, желатин, природные углеводы, кукурузные сахарозаменители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Из подходящих смазочных агентов могут быть упомянуты борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Подходящие разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. В случае необходимости могут быть также включены подсластители и ароматизирующие агенты, а также консерванты. Разрыхлители, разбавители, смазочные агенты, связующие и др. более подробно обсуждаются далее.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде формы с замедленным высвобождением для обеспечения контролируемой скорости высвобождения одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического(их) эффекта(ов), например, антигистаминной активности и тому подобное. Подходящие лекарственные формы для замедленного высвобождения включают таблетки, имеющие слои с различными скоростями разрыхления, или полимерные матрицы с контролируемым высвобождением, заполненные активными компонентами и сформованные в виде таблеток или капсул, содержащих такие заполненные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть упомянуты водные или водно/пропиленгликольные растворы для парентеральных инъекций, или с добавлением подсластителей и агентов, придающих непрозрачность растворов, суспензий и эмульсий для перорального введения. Жидкие лекарственные формы могут также включать растворы для интраназального введения. Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые формы в виде порошка, которые могут быть в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например, азот. Для приготовления суппозиториев низкоплавкий жир или воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот типа масла какао, сначала расплавляют и затем в нем гомогенно диспергируют активный ингредиент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобных размеров, оставляют охлаждаться, а затем отверждают.
Включены также твердые лекарственные формы, которые предназначены для преобразования непосредственно перед использованием в жидкие лекарственные формы для либо перорального, либо парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также быть доставлены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии и могут быть включены в трансдермальный пластырь типа ткани или с резервуарами, как известно в технике для данной цели использования.
Термин капсула, употребляемый в описании, относится к специфическому контейнеру или емкости, изготовленным, например, из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмала для хранения или содержания в них композиций, включающих активный(ые) ингредиент(ы). Капсулы с твердыми оболочками обычно изготавливают из смешанных желатинов с относительно высокой прочностью желатинового геля из костей или свиной кожи. Сама капсула содержит небольшое количество красителей, агентов, обеспечивающих непрозрачность, пластификаторов и/или консервантов. Под таблеткой понимается спрессованная или сформованная твердая лекарственная форма, которая содержит активный ингредиент с подходящими разбавителями. Таблетки могут изготавливаться прессованием смесей или гранулятов, получаемых мокрым гранулированием, сухим гранулированием или компактированием, хорошо известным обычному специалисту в данной области техники.
Пероральные гели относятся к активным ингредиентам, диспергированным или солюбилизированным в гидрофильной полутвердой матрице. Порошки для приготовления препарата относятся к порошковым смесям, содержащим активные ингредиенты и подходящие разбавители, которые могут быть суспендированы, например, в воде или в соке.
Подходящими разбавителями являются вещества, которые обычно составляют главную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают углеводы, такие как лактозу, сахарозу, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может быть в пределах от примерно 5 до примерно 95% по массе от всей композиции, предпочтительно, от примерно 25 до примерно 75% по массе и, более предпочтительно, от примерно 30 до примерно 60 масс.%.
Термин разрыхляющие агенты относится к веществам, добавляемым к композиции для облегчения разделения ее на части (дезинтеграции) и высвобождения фармацевтически активных ингредиентов лекарственного средства. Подходящие разрыхляющие агенты включают крахмалы, “растворимые в холодной воде” модифицированные крахмалы, также как и натрий-карбоксиметил-крахмал, природные и синтетические камеди, такие как камедь рожкового дерева, камедь карайи, гуаровая камедь, трагакант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллические целлюлозы и сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натрий кроскармелоза, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и шипучие смеси. Количество разрыхляющего агента в композиции может быть в пределах от примерно 2 до примерно 20% от массы композиции, более предпочтительно, от примерно 5 до примерно 10% по массе.
Связующими являются вещества, которые связывают или “склеивают” частицы порошка вместе и делают их способными к сцеплению с образованием гранул и служат таким образом в качестве “адгезива” в препарате. Связующие добавляют сцепляющую силу, уже имеющуюся в разбавителе или придающем объем агенте. Подходящие связующие включают углеводы, такие как сахароза, крахмалы, получаемые из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант, производные морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммонийкальция, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как магний алюминий силикат. Количество связующего в композиции может быть в диапазоне от примерно 2 до примерно 20% по массе композиции, предпочтительно, от примерно 3 до примерно 10% по массе и, более предпочтительно, от примерно 3 до примерно 6 масс.%.
Смазочные агенты относятся к классу веществ, которые добавляют к лекарственным формам, чтобы дать возможность гранулам в таблетках после прессования высвободиться из формы или штампа за счет снижения трения и износа. Подходящие смазочные агенты включают металлические стеараты, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, воски с высокой температурой плавления и другие водорастворимые смазочные агенты, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Смазочные агенты обычно добавляются на самой последней стадии перед компрессией, поскольку они должны быть на поверхности гранул. Количество смазочного агента в композиции может находиться в пределах от примерно 0,2 до примерно 5% по массе от всей композиции, предпочтительно, от примерно 0,5 до примерно 2% по массе и, более предпочтительно, от примерно 0,3 до примерно 1,5 масс.% композиции.
Глидантами являются вещества, которые предотвращают спекание компонентов фармацевтической композиции и улучшают характеристики текучести гранулята таким образом, чтобы поток был равномерным и однородным. Подходящие глиданты включают двуокись кремния и тальк. Количество глиданта в композиции может находиться в пределах от примерно 0,1 до примерно 5% по массе от конечной композиции, предпочтительно, от примерно 0,5 до примерно 2 масс.%.
Окрашивающими агентами являются инертные наполнители, которые обеспечивают окрашивание композиции или лекарственной формы. Такие наполнители могут включать пищевые красители, адсорбированные на подходящем адсорбенте, таком как глина или оксид алюминия. Количество окрашивающего агента может варьировать от примерно 0,1 до примерно 5% по массе от композиции, предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 1 масс.%.
Указанные фармацевтические композиции могут дополнительно включать один активный углеводно-гликолипидный конъюгат общей формулы (I).
Фармацевтические композиции могут, кроме того, включать, по крайней мере, один дополнительный активный агент. Предпочтительно, когда этот активный агент выбран из группы, состоящей из антидепрессантов и других психотропных лекарственных средств. Далее, предпочтительно, когда антидепрессант выбран из амитриптилина, амиксида, кломипрамина, доксепина, дулоксетина, имипрамина, тримипрамина, миртазапина, ребоксетина, циталопрама, флуоксетина, моклобемида и серталина.
Дальнейшее воплощение изобретения предусматривает среднее соотношение углеводного антигена А и гликолипида (L-CH-CA), которое может варьировать между 1:4 и 1:100 (число/число).
Еще одно воплощение изобретения охватывает соединения по изобретению общей формулы (I), которые могут использоваться при получении препарата вакцины для использования в вакцинации животных. Указанный препарат вакцины может содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению или смесь различных соединений по изобретению и, предпочтительно, общей формулы (I), где смесь различных соединений общей формулы (I), предпочтительно, включает смесь различных серотипов используемого углеводного антигена А, и/или смесь различных соединений общей формулы (I) может включать смесь различных углеводных антигенов А, которые используются в различных соединениях общей формулы (I). Указанная смесь различных соединений общей формулы (I) в препарате вакцины может, следовательно, представлять сочетание вакцин, которое может использоваться для комбинированной вакцинации от более чем, по крайней мере, одного патогена.
В следующем воплощении изобретения препарат вакцины может включать смесь различных соединений общей формулы (I).
Указанные препараты вакцин могут, кроме того, содержать комбинацию, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителями.
Соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) содержатся в указанном препарате вакцины в пределах от 10 до 1000 мкг/г.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения общей формулы (I) присутствуют в указанной рецептуре вакцины в пределах 10-1000 нг/г.
В более предпочтительном воплощении изобретения соединения общей формулы (I) присутствуют в указанной рецептуре вакцины в пределах от 100 до 1000 нг/г.
Указанный препарат вакцины проявляет чрезвычайную стабильность при комнатной температуре вследствие блочного строения соединений по настоящему изобретению, где указанный препарат вакцины может содержаться при температуре, по крайней мере, 25°С в течение, по крайней мере, 3 месяцев перед восстановлением.
В предпочтительном воплощении изобретения указанный период составляет 6 месяцев или, по крайней мере, 12 месяцев.
Неожиданные преимущества конъюгатов по настоящему изобретению были обнаружены при применении их in vitro и in vivo.
В частности, при применении in vitro гликоконъюгированная вакцина согласно настоящему изобретению сохраняет способность стимулировать iNKT клетки, когда они представлены CD1d-положительными антиген-презентирующими клетками (APC). Кроме того, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению не могут стимулировать те же самые iNKT клетки, когда они помещены на связанный с планшетом рекомбинантный CD1d. Вне связи с теорией, полагают, что сахаридный фрагмент должным образом связывается и препятствует распознаванию Т клеток.
Кроме того, при применении in vivo конъюгатов по настоящему изобретению было обнаружено, что они способны эффективно и длительно иммунизировать против патогена. Это является довольно удобным, поскольку тем самым конъюгаты по настоящему изобретению могут не только стимулировать генерирование антител высоких титров с продолжительно сохраняющейся устойчивостью в условиях in vivo, более того, соединения по настоящему изобретению сами по себе проявляют длительную стабильность при комнатной температуре. Следовательно, конъюгаты по настоящему изобретению являются особенно термостабильными и, таким образом, не требуется никакого замораживания.
Примеры
Общие методы:
Клетки. АРС линии MOLT-4 (ATCC CRL 1582), которые только незначительно экспрессируют CD1d, и человеческие CD1d-инфицированные C1R и HeLa клетки (соответственно, C1R-hCD1d и HeLa-hCD1d) [6] содержали в RPMI-1640 среде, содержащей 10% FCS, 2 мM L-глютамина, 1 мM пирувата натрия, 100 мкM заменимых аминокислот и 100 мкг/мл канамицина. Те же самые условия содержания использовали для RAW (линия клеток лейкемического моноцит макрофага мышей), J774A.1 (мыши, BALB/c, моноцит-макрофаг, неопределенная опухоль), клетки HL60 и NB4 (обе промиелоцитной лейкемии человека). Выделение клонов iNKT клеток из PBMC здоровых доноров было описано ранее [7]. Клетки iNKT содержали в среде RPMI-1640, содержащей 5% HS, 2 мM L-глютамина, 1 мM пирувата натрия, 100 мкM заменимых аминокислот, 100 мкг/мл канамицина и 100 ед/мл рекомбинанта IL-2.
Мыши. Мыши C57BL/6, BALB/c и B6; 129-CD1<tm1Gru> (CD1KO) [8] были выведены в институте авторов (Versuchsstation Departement Biomedizin, Базель, Швейцария) или C57BL/6 были получены также от Charles River Laboratories (Sulzfeld, Германия). Данное исследование было рассмотрено и одобрено “Kantonales Veterinaramt Basel-Stadt” в Базеле, Швейцария.
Бактерии. Ссылочный штамм Streptococcus pneumoniae серотипа 4 (Statens Serum Institute, Дания) выращивали в бульоне Тодда-Гевитта с добавлением 0-5% экстракта дрожжей при 37°C.
Инфекции. Невакцинированным и вакцинированным мышам вводили S. pneumoniae серотипа 4 и в течение длительного времени регистрировали смертность, потерю веса и клиническую оценку.
Опсонизации. Меченые 5мM диацетатом 5-хлорметилфлуоресцеина (CMFDA, Invitrogen, Швейцария) и нефиксированные или фиксированные бактерии покрывали 10% кроличьим комплементом (поставки HD, UK) и/или очищенными CPS-специфичными mAb в течение вплоть до 1 часа. Смешивали бактерии с индуцированными диметилформамидом (Sigma-Aldrich, Швейцария) или с неиндуцированными клетками при соотношении 10-100:1 в течение до 2 часов при температуре 37°C. Образцы получали на проточном цитометре CyAn ADP (Beckman Coulter, Швейцария). Данные подвергали селекции на основе рассеивания света, ширины импульсов и включения пропидий йодида, чтобы исключить нежизнеспособные клетки, и далее анализировали с использованием программного обеспечения Summit (Beckman Coulter).
Анализы активирования. Анализы презентации антигена in vitro при помощи живых APC или связанных на планшете антиген-презентирующих молекул выполняли, как описано ранее [9]. Вкратце, на 96-луночный планшет помещали живые APC при 2,5×104/лунку и инкубировали в течение всего анализа при 37°C с разбавителем или титрующими дозами αGalCer или конъюгированной вакцины. Спустя 1 час добавляли iNKT клетки человека (0,5-1×105/лунку). Супернатанты клеточной культуры собирали через 24-48 часов и измеряли высвобождение цитокинов с помощью ELISA. Для планшет-связанного активирования с помощью IEF получали очищенный рекомбинантный растворимый человеческий CD1d (rshCD1d) и помещали на Bir1,4 mAb-покрытые (10 мкг/мл, специфичные для BirA тэг rshCD1d) планшеты MaxiSorp (Nunc) в течение ночи. Связанный rshCD1d активировали 2 мкг/мл αGalCer или различными дозами конъюгированной вакцины. Клоны iNKT клеток человека (1,5×105/лунку) добавляли на планшет и через 24-48 часов измеряли высвободившиеся цитокины с помощью ELISA.
ELISA. Для анализа человеческих цитокинов использовали следующие очищенные иммобилизованные и биотинилированные пары детекторных моноклональных антител (mAb) (все от фирмы BioLegend, San Diego, США): hTNFα (MAb1 1 мкг/мл и MAb11 0,5 мкг/мл), hTFNγ (MD-1,2 мкг/мл и 4S-B3 0-5 мкг/мл), hIL-4 (8D4-8 1 мкг/мл и MP4-25D2 0,5 мкг/мл), hGM-CSF (BVD2-23B6 3,33 мкг/мл и BVD2-21C11 0,5 мкг/мл), hIL-8 (JK8-1 1,25 мкг/мл и JK8-2 1 мкг/мл). Для обнаружения мышиных цитокинов использовали следующие пары mAb (все от фирмы Becton Dickinson (BD), Allschwil, Швейцария): mIL-2 (JES6-1A12 2 мкг/мл и JES6-5H4 1 мкг/мл), mIL-4 (11B11 1 мкг/мл и BVD6-24G2 1 мкг/мл), mIFNγ (R4-6A2 2 мкг/мл и XMG1.2 1 мкг/мл). Для анализа Ab планшеты покрывали 1 мкг/мл биотинилированным козлиным анти-мышиным (GAM) Ig (BD, 553999) и выявляли 1:10'000 HRP-меченным GAM-lgG (Sigma-Aldrich, Buchs, Швейцария, A0168) или 1:1'000 (все от фирмы SouthernBiotech, Бирмингем, США) HRP-меченным GAM-lgM (1020-05), GAM-lgG1 (1070-05), GAM-lgG2a (1080-05), GAM-lgG2b (1090-05), GAM-lgG3 (1100-05) или покрывали 2,5 мкг/мл CPS и выявляли (все от фирмы Biolegend) биотинилированным крысиным анти-мышиным (RAM)-lgG1 (клон RMG1-1, 1 мкг/мл), -lgG2a (клон RMG2a-62, 1 мкг/мл), -lgG2b (клон RMG2b-1, 0,5 мкг/мл), -IgG3 (клон RMG3-1, 0,5 мкг/мл) или ослиным анти-мышиным lgM (Jackson ImmunoResearch, Suffolk, UK, 0,95 мкг/мл) или GAM F(ab')2 lgG (abcam, 0,1 мкг/мл) GAM lg (BD, 2 мкг/мл).
Статистический анализ. Данные по выживанию сравнивали с тестом Mantel-Cox и Gehan-Breslow-Wilcoxon. Все анализы выполняли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (версия 5.03). Различия считали значительными при P<0,05.
Химические вещества и структурный анализ. Все используемые химические вещества были чистыми для анализа и использовались, как они поставлялись, за исключением указанных особо. Диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, дихлорметан (CH2Cl2) и диэтиловый эфир (Et2O) поставлялись фирмой JT Baker or VWR International и были очищены с помощью системы Cycle-Tainer Solvent Delivery System. Пиридин, триэтиламин (NEt3) и ацетонитрил (MeCN) кипятили с обратным холодильником над гидридом кальция и перегоняли. Растворители для хроматографии и способов обработки были перегнанными. Реакции проводили в атмосфере аргона или азота за исключением указанных особо случаев. Аналитическую тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах E. Merck silica gel 60 F254 (0,25 мм). Соединения визуализировали с помощью УФ-света при 254 нм и погружения пластин в раствор реактива сульфат аммония-церия молибдат (CAM) или раствор серная кислота/метанол с последующим нагреванием. Жидкостную хроматографию выполняли с использованием принудительной циркуляции указанного растворителя на Fluka силикагеле 60 (230-400 меш). 1H ЯМР спектры получали на приборах Varian VXR-300 (300 МГц), Varian VXR-400 (400МГц), Bruker DRX500 (500 МГц) и Bruker AV600 (600 МГц), и они приведены в миллионных долях (δ) по отношению к сигналу растворителя или TMS (0,00 м.д.). Константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в герцах (Гц). 13C ЯМР спектры получали на приборах Varian VXR-300 (75 МГц), Varian VXR-400 (101 МГц), Bruker DRX500 (125 МГц) и Bruker AV600 (150 МГц), и они приведены в δ относительно сигнала растворителя или TMS (0,00 м.д.). ИК Спектры: определяли в виде 1-2% раствора CHCl3 на спектрофотометре Perkin-Elmer-782 или чистыми на спектрометре Perkin-Elmer-100 FT-IR. Рециркулирующая препаративная эксклюзионная ВЭЖХ (LC-9101, Japan Analytical Industry Co.); скорость потока: 3-5 мл/мин; растворитель: CHCl3. Оптические вращения [α]комн.темп.D измеряли на поляриметре Jasco DIP-370 (10 см, 1 мл ячейка); указаны растворители и концентрации (в г/100 мл). Масс спектры высокого разрешения снимали с помощью MS service FU Berlin и приведены в m/z.
Пример 1
Активность конъюгированной вакцины in vitro
Глюкоконъюгированная вакцина (S. pneumoniae серотипа 4 CPS, связанная с αGalCer) сохраняет способность стимулировать iNKT клетки, когда они представлены CD1d-положительными антиген-презентирующими клетками (APC), но ей не удается стимулировать те же iNKT клетки, когда они помещены на связанный с планшетом рекомбинантный CD1d (фигуры 3A и 3B, соответственно). Это открытие указывают на то, что сахаридный фрагмент должным образом связывается и препятствует распознаванию T клеток, но может быть отщеплен от стимуляторного гликолипида αGalCer живыми APC.
Пример 2
Активность in vivo конъюгированной вакцины
Для иммунизации мышей C57BL/6 дикого типа использовали гликоконъюгат, состоящий из CPS типа 4, связанный с αGalCer. Проводили три иммунизации с интервалами в 14 дней. Указанные мыши показывали высокие титры анти-полисахаридных Ab по сравнению с не использовавшимися ранее в опытах или иммунизированными только CPS мышами (фигура 4A) вплоть до 3 месяцев после последней иммунизации. Это свидетельствует в пользу продолжительного ответа на Ab B-клетками только тогда, когда им помогают αGalCer-чувствительные iNKT клетки.
Гликоконъюгированную вакцину использовали для иммунизации WT C57BL/6 и CD1d-дефицитных (CD1d-/-, CD1KO) мышей. Проводили две иммунизации с интервалом в 7 дней. Мыши дикого типа (WT) показывали высокие титры анти-полисахаридных антител (Ab), чего не наблюдалось у CD1d-дефицитных мышей (фигура 4B), указывая на то, что экспрессия CD1d является необходимой для подобного адъюванту эффекта αGalCer.
В заключение, индуцируемый гликококонъюгатной вакциной ответ на антитела зависит от присутствия iNKT клеток и CD1d, так как CD1d KO мыши не могут генерировать высокие титры CPS-специфичных антител после иммунизации.
Пример 3
Анализ in vivo ответной реакции на антитела после вакцинации
Когда CPS-специфичные Ab исследовали с помощью ELISA с использованием изотип-специфичных вторичных реагентов, присутствие IgG1 CPS-специцифических Ab обнаруживали только у мышей WT, тогда как мыши CD1KO не были способны индуцуировать IgG1 (фигура 5A). То же самое было подтверждено с другими IgG подтипами. Эти эксперименты доказывают, что иммунизация CPS типа в сочетании с α GalCer гликоконъюгатом способствует переключению классов с полисахарид-специфичных антител на все IgG изотипы.
Генерируемые Ab частично реагировали с CPS типа 2 S-pneumoniae (фигура 5B). Они могли бы также распознавать обычные эпитопы на CPS других серотипов, так как были обнаружены очень высокие титры совокупного иммуноглобулина при оценке реакционноспособности со смесью CPS нескольких S. pneumoniae серотипов (данные не показаны).
Несколько гибридом, экспрессирующих CPS-специфичные Ab, было определено у мышей, иммунизированных дважды и забитых через 1,5 месяца после последней стимуляции. Авторы смогли изолировать гибридомы, экспрессирующие IgM и все IgG подклассы, за исключением IgG2b. IgM-положительные гибридомы были с созревшей аффинностью (фигура 6).
Эти предварительные эксперименты демонстрируют, что иммунизация с применением CPS типа 4 в сочетании с αGalCer гликоконъюгатом переключению в полисахарид-специфичных В клеток на IgG изотипы и/или созревшей аффинностью CPS-специфичных Ab.
Все гибридомы, полученные от иммунизированных гликоконъюгатом мышей показали переключение классов и созревшую аффинность. Соматическая мутация кажется частым явлением, так как две из IgG1 гибридом использовали те же VDJ-реаранжировки. Кроме того, несколько IgM гибридом были идентичны, за исключением множественности J-сегментов с помощью P- и N-нуклеотидов.
Эти mAb оценивали на их способность фиксировать комплемент и усиливать опсонизацию фагоцитарными клетками. Используя CMD-меченные бактерии, авторы обнаружили, что CPS-специфичные Ab вызывали повышение бактериального фагоцитоза (фигура 7).
Пример 4
Защита от инфицирования S. pneumoniae в мышиной модели
Иммунизация гликоконъюгатной вакциной защищает мышей C57BL/6 от инфицирования S. pneumoniae. Вакцинированные αGalCer-CPS типа 4 мыши показывают короткую и долгосрочную защиту от стимуляции антигеном S. pneumoniae (фигура 8B). Кроме того, мыши, вакцинированные αGalCer-CPS типа 4 переносят заболевание менее тяжело, чем мыши, иммунизированные только CPS типа 4, как показано по отсутствию потери веса после инъекции (фигура 8A, 3 и 3 представительных животных).
Пример 5
Синтез углеводно-гликолипидной конъюгированной вакцины
Синтез липидной части конъюгированной вакцины начинали используя амид Вейнреба N-Boc-L-серина 2 (схема 1), который получали с использованием EDCI в качестве конденсирующего агента, N-метилморфолина в качестве основания и N,O-диметил гидроксиламина. Смешивание N,O-ацетального образования с 2,2-диметоксипропаном и каталитическими количествами BF3·OEt2 давало амид 3. Восстановление последнего с помощью литийалюминийгидрида при 0°C давало альдегид Гарнера 4. Z-Селективная олефинизация Виттига с использованием пентадециклотрифенилфосфоний илида дает алкен 5. Удаление ацетальной группы на олефине 5 сопровождалось асимметрическим дигидроксилированием по Шарплессу с помощью AD-mix β и метилсульфонамида, давая N-Boc защищенный диол 6 с хорошим выходом и селективностью. Последующее удаление карбаматной группы давало фитосфингозин 7. Образование амидной связи осуществляли с помощью гексакозан N-гидрокси сукцинимидилового эфира 11 и триэтиламина в качестве основания, давая соединение 8. Добавление TBSOTf и 2,6-лютидина давало трисилиловый эфир 9. Затем силиловый эфир по первичной гидроксильной группе селективно удаляли с помощью водной ТФУ с получением церамидного акцептора 10. [2]
Схема 1. Синтез липида 10. [1,2,3,4]
Схема 2. Синтез галактозилирующего агента 19.
Катализируемое пара-толуолсульфоновой кислотой гликозидирование Фишера галактозы 12 с аллильным спиртом давало гликозид 13 (схема 2). [5] Последующее тритилирование первичной C6 гидроксильной группы давало триол 14. Образование бензилового эфира с гидридом натрия и бензилбромидом давало полностью защищенную галактозу 15. Тритильную группу впоследствии удаляли с помощью трифторуксусной кислоты и триэтилсилана для освобождения C6 гидроксильной группы для дальнейшего введения функциональной группы. Этерификация Вильямсона спирта 16 и азида 23 с использованием гидроксида натрия давала производное галактозы 17. Каталитическая изомеризация аномерной аллильной защищающей группы до соответствующего енольного эфира с помощью хлорида палладия(II) и последующий гидролиз давали лактол 18, который преобразовывали в гликозилимидат 19 с помощью карбоната цезия и N-фенилтрифторацетимидазолилхлорида 24.
Линкер 23 получали исходя из 1,6-гександиола 20, который подвергали взаимодействию с тозилхлоридом, получая смесь соответствующего моно- и ди-тозилированного продукта вместе с исходным материалом. После разделения тозильную группу соединения 21 заменяли на азид натрия с получением азида 22. Последующее тозилирование гидроксильной группы соединения 22 давало тозилат 23.
Схема 3. Синтез снабженного линкером гликолипида 27.
Снабженный линкером гликолипид 25 (схема 3) получали посредством TMSOTf-каталазируемого гликозилирования элемента структуры галактозы 19 и церамида 10. Реакция проходила с выходом 72% и с полной α-селективностью. Удаление силильных эфирных защитных групп с помощью TBAF давало диол 26, который преобразовывали в соединение 27 с помощью гидрирования с катализатором Перлмана.
Схема 3. Альтернативный синтез снабженного линкером гликолипида 27a.
Гликолипид 36 получали в три стадии из известного соединения 33 с помощью взаимодействия активированного соединения 34 с производными соединений 10 путем вышеуказанного TMSOTf-катализированного гликозилирования элемента структуры галактозы. После удаления защитных групп у соединения 35 линкер вводили с помощью реакции конденсации с соединением 38 со средними выходами. Снабженный линкером гликолипид 27a далее получали через промежуточные соединения 25a и 26a путем полного удаления защитных групп снабженного линкером соединения 37.
Конъюгацию полисахарида с гликолипидом 27 осуществляли через ковалентную связь. Для этого PS4 активировали цианбромидом, к которому добавляли соединение 27, чтобы получить конъюгат 1 (схема 4).
Схема 4. Конъюгация гликолипида 27 с PS4.
Гидразоновая связь предоставляет альтернативный метод конъюгации для связи эпитопного фрагмента с гликолипидом. Для этого может быть использована гидразоновая связь (схема 5). Антиген 28 может быть модифицирован в ароматический альдегид 30 с использованием сложного NHS-эфира 29, а GSL 27 может быть преобразован в гидразон 32 с использованием сложного NHS-эфира 31. Конденсация альдегида 30 и гидразона 32 происходит при pH от 4,7 до 7,2. Линкерная система является коммерчески доступной от фирмы Novabiochem (HydraLinK TM).
Схема 5. Конъюгация снабженного аминовой связью антигена 28 с гликолипидом 27 через гидразоновую связь.
Экспериментальные способы:
(S)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метокси-2,2,N-триметилоксазолидин-4-карбоксамид (3)
К раствору L-Boc-серина 2 (12,33 г, 60,1 ммоль) в CH2Cl2 (240 мл) при 0°C добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,04 г, 61,9 ммоль) и N-метилморфолин (6,8 мл, 61,9 ммоль). К данному раствору в течение периода 20 мин порциями добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида (11,86 г, 61,9 ммоль), и раствор перемешивали в течение следующего 1 часа. Затем добавляли водный раствор HCl (1,0 М, 30 мл), и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл), и водный слой снова экстрагировали CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, и растворитель удаляли в вакууме, получая соответствующий амид Вейнреба (14,07 г, 94%) в виде белого твердого вещества. Rf=0,3 (EtOAc); 1H ЯМР (250 Мгц, CDCl3) δ 5,60 (д, J=6,0 Гц, 1 H), 4,77 (шир. с, 1 H), 1,42 (с, 9 H), 3,80 (д, J=3,3 Гц, 2 H), 3,76 (с, 3 H), 3,21 (с, 3 H), 2,66 (шир. с, 1 H). Сырой продукт растворяли в ацетоне (180 мл), к которому добавляли 2,2-диметоксипропан (57 мл) и BF3·Et2O (0,5 мл). Раствор оранжевого цвета перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре и затем гасили Et3N (1,2 мл), и растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc/циклогексан = 1:2→1:1), получая изопропилиден-защищенный амид Вейнреба 3 (15,32 г, 89% за две стадий) в виде белого твердого вещества. Спектр ЯМР состоит из двух групп сигналов из-за наличия ротамеров. [α]Dкомн. темп. = -30,9 (c=1, CHCl3); Rf = 0,45 (гексанг/EtOAc = 1:1); ИК (пленка) γmax 2976, 2938, 1702, 1682, 1364, 1167, 1098, 998, 848, 768, 716; 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4,77 (дд, J=9,8, 2,8 Гц, 1 H), 4,70 (дд, 7,5, 3,8, Гц, 1 H), 4,18 (дд, J=7,5, 4,0 Гц, 1 H), 4,15 (дд, J=7,8, 3,8 Гц, 1 H), 3,95 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1 H), 3,91 (дд, J=9,0, 3,5 Гц), 3,72 (с, 3 H), 3,68 (с, 3 H), 3,19 (с, 6 H), 1,68 (с, 3 H), 1,66 (с, 3 H), 1,54 (с, 3 H), 1,50 (с, 3 H), 1,47 (с, 9 H), 1,39 (с, 9 H); 13C ЯМР (101 МГц, СDCl3) δ 171,4, 170,7, 152,2, 151,4, 95,1, 94,5, 80,6, 80,0, 66,2, 66,0, 61,3, 61,3, 57,9, 57,8, 28,5, 28,4, 25,8, 25,5, 24,8, 24,6; HR ESI Вычислено для C13H24N2O5 [M+Na+]: 311,1577 найдено: 311,1582.
трет-Бутил (S)-4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат (4)
К раствору амида Вейнреба 3 (8,00 г, 27,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C по каплям добавляли LiAlH4 (1,0 M в ТГФ, 13,9 мл, 13,9 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Через 1 час раствор охлаждали до -10°C и осторожно добавляли KHSO4 (1М, 70 мл), и раствор разбавляли Et2O (170 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме, получая альдегид Гарньера 4 в виде бледно-желтого масла (6,24 г, >95% чистоты по данным 1H ЯМР ). Спектр ЯМР состоит из двух групп сигналов из-за наличия ротамеров. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 9,58 (д, J=0,8 Гц, 1H), 9,52 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 4,32 (м, 1 H), 4,16 (м, 1 H), 4,06 (м, 4 H), 1,53-1,63 (м, 12 H), 1,49 (с, 9 H), 1,40 (с, 9 H). Сырой продукт использовали в последующей стадии без дополнительной очистки.
(4R,1’Z)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-(1’-гексадеценил)оксазолидин (5)
н-BuLi (1,6 M в гексане, 25,2 мл, 40,3 ммоль) по каплям добавляли к пентадецил-трифенилфосфонийбромиду (24,03 г, 43,4 ммоль) в безводном ТГФ (220 мл) при -78°C. Полученному оранжевому раствору давали нагреться до 0°C и перемешивали дополнительно 30 мин. Затем раствор охлаждали до -78°C и медленно добавляли альдегид Гарньера 4 (6,23 г, 27,2 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl (35 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×35 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1:2) давала (Z)-олефин 5 в виде бледно-желтого масла (11,27 г, 78%). [α]D комн.темп.. = +45,2 (c=1, CHCl3); Rf = 0,40 (EtOAc/гексан = 1:2); ИК (пленка) γmax 2923, 2854, 1699, 1457, 1382, 1251, 1175, 1093, 1056, 850, 768 35 см-1; 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 5,27-5,40 (м, 2 H), 4,58 (шир. с, 1 H), 4,02 (дд, J=6,3, 8,8 Гц, 1 H), 3,61 (дд, J=3,3, 8,5 Гц, 1 H), 1,96 (шир. с, 2 H), 1,23-1,56 (м, 39 H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3 H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 152,1, 130,9, 130,4, 94,1, 79,8, 69,2, 54,7, 32,1, 29,9, 29,8, 29,8, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 28,6, 28,6, 27,6, 22,8, 14,2; HR ESI Вычислено для C26H49NO3 [M+Na+]: 446,3605 найдено: 446,3614. Все спектральные данные были в хорошем соответствии с отчетными данными. [4]
Желаемый (Z)-олефин можно легко отличить от нежелательного (E)-олефинового побочного продукта при рассмотрении олефиновых протонов в спектре 1H ЯМР: Z-5 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4,05 (дд, J=6,3, 8,6 Гц, 1 H), 3,64 (дд, J=3,3, 8,6 Гц, 1 H) в сравнении с E-5 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ4,01 (дд, J=6,1, 8,7 Гц, 1 H), 3,71 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1 H).
Пентадециклотрифенилфосфоний бромид
Раствор 1-бромпентадекана (30,0 г, 103 ммоль) и трифенилфосфина (27,02 г, 103 ммоль) в MeCN (200 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°C в течение 5 дней. После удаления растворителя в вакууме добавляли Et2O (30 мл), и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в глубоком вакууме в течение 24 часов, получая пентадециклотрифенилфосфоний бромид (49,66 г, 87%) в виде белого порошка.
(2R,3Z)-2-(трет-Бутоксикарбонил)амино-3-октадецен-1-ол (5b)
пара-Толуолсульфоновую кислоту (371 мг, 1,95 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (Z)-олефина 5 (5,00 г, 12,2 ммоль) в смеси MeOH/вода (всего 50 мл, соотношение = 9:1 объем/объем), и смесь перемешивали в течение 68 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество, которое повторно растворяли в CH2Cl2 (100 мл). Раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/EtOAc = 4:1→2:1) давала спирт 5b в виде белого твердого вещества (2,71 г, 59%). Все спектральные данные были в хорошем соответствии с отчетными данными.
(2S,3S,4R)-2-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1,3,4-октадекантриол (6)
Спирт 5b (1,50 г, 3,91 ммоль) растворяли в смеси трет-BuOH/вода (всего 38 мл, соотношение 1:1) и добавляли метансульфонамид (371 мг, 3,91 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли AD-mix-β (5,48 г). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 41 часа и при комнатной температуре следующие 7 часов, затем гасили путем добавления твердого Na2SO3 (6,0 г) и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. После этого экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Органические экстракты промывали NaOH (1 М, 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл), сушили над MgSO4, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc/циклогексан = 1:1→2:1) давала триол 6 в виде белого твердого вещества (1,05 г, 64%).
Фитосфингозин (7)
Триол 6 (60 мг, 0,14 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор разбавляли CH2Cl2 (1,5 мл) и затем осторожно нейтрализовали (до pH ~ 8) насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), после чего происходило осаждение белого твердого вещества. Белое твердое вещество удаляли путем фильтрования, промывали водой (3×10 мл) и сушили при пониженном давлении. Перекристаллизация из MeCN давала фитосфингозин 7 в виде белого порошка (20 мг, 43%).
Церамид (8)
К раствору фитосфингозина 7 (15 мг, 0,047 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли сукцинимидиловый эфир гексакозановой кислоты 11 (34 мг, 0,071 ммоль) и Et3N (24 мкл, 0,14 ммоль). Раствор нагревали до 50°C и перемешивали в течение 20 часов. Добавляли EtOAc (5 мл), и полученную суспензию центрифугировали (30 мин, 3000 оборотов в мин). Белый осадок удаляли путем фильтрования и сушили при пониженном давлении, получая амид 8 (29 мг, 88%).
N-Гидроксисукцинимидиловый эфир гексакозановой кислоты (11)
К раствору гексакозановой кислоты (121 мг, 0,304 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,058 мл, 0,33 ммоль) и N-гидроксисукцинимид (42 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°C, перемешивали в течение 3 часов и затем гасили водой (4 мл). Раствор разбавляли Et2O (8 мл), и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали Et2O (8 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (5 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме получали сложный N-гидроксисукцинимидиловый эфир 11 в виде белого твердого вещества (85 мг, 57%).
(2S,3S,4R)-1,3,4-Три-трет-бутил-диметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-1-октадекан (9)
К перемешиваемой суспензии амида 8 (25 мг, 0,036 ммоль) в CH2Cl2 (1,2 мл) при 0°C добавляли TBSOTf (43 мкл, 0,18 ммоль) и 2,6-лютидин (65 мкл, 0,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью MeOH (0,2 мл). Смесь разбавляли Et2O (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (циклогексан/Et2O = 15:1), получая TBS защищенный церамид 9 в виде бесцветного масла (27 мг, 71%).
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-4-октадеканол (10)
К раствору церамида 9 (90 мг, 0,087 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (40 мкл, 0,519 ммоль) в воде (0,5 мл, 27,8 ммоль) при -10°C. Реакционную смесь оставляли для нагрева до 10°C в течение 2 часового периода. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 до тех пор, пока не достигалось нейтральное значение рН. Полученную смесь разбавляли Et2O (10 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), насыщенным водным раствором NaCl (10 мл) и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc/циклогексан = 10:1→5:1), получая спирт 10 (68 мг, 85%) в виде бесцветного масла. [α]D комн.темп = -11,6 (c=1, CHCl3); Rf=0,3 (циклогексан/EtOAc = 4:1); ИК (пленка) γmax 3285, 2920, 2851, 1645, 1465, 1253, 1034, 835, 776, 721, 680 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=11,3, 3,0 Гц, 1H), 4,06 (тд, J=6,5, 3,2 Гц, 1H), 3,91 (т, J=2,8 Гц, 1H), 3,76 (тд, J=6,4, 2,6 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=11,3, 3,7 Гц, 1H), 2,24, 2,14 (м, 2H), 1,69-1,45 (м, 4H), 1,45-1,16 (м, 68H), 0,92 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 6H), 0,11 (с, 6H), 0,08 (с, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 172,8, 77,6, 76,6, 63,8, 51,4, 37,1, 34,6, 32,1, 30,0, 29,9, 29,8, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 26,2, 26,1, 26,0, 25,8, 22,8, 18,3, 18,3, 14,3, -3,6, -3,9, -4,4, -4,8; HR ESI Вычислено для C56H117NO4Si2 [M+Na+]: 924,8594 найдено: 924,8604.
В соответствии со способом синтеза соединения 10, исходя из соединения 2, соответственно, получали производные 10a-10o с использованием соответствующих трифенилфосфоний бромидов в реакции соединения 4 до соединения 5 и соответствующих соединений 11 при преобразовании соединений 7 в соединения 8:
соед. | структура | масс спектр |
10a | C35H75NO4Si2 Вычисл.: 631,1544 [M+H+] Найдено: 631,1521 |
|
10b | C45H95NO4Si2 Вычисл.: 771,4206 [M+H+] Найдено: 771,4181 |
|
10c | C38H73NO4Si2 Вычисл.: 665,1707 [M+H+] Найдено: 665,1733 |
|
10d | C43H83NO4Si2 Вычисл.: 735,3038 [M+H+] Найдено: 735,3001 |
10e | C50H97NO4Si2 Вычисл.: 833,4901 [M+H+] Найдено: 833,4887 |
|
10f | C56H109NO4Si2 Вычисл.: 917,6498 [M+H+] Найдено: 917,6528 |
|
10g | C37H69F2NO4Si2 Вычисл.: 687,1250 [M+H+] Найдено: 687,1212 |
|
10h | C47H99NO4Si2 Вычисл.: 799,4738 [M+H+] Найдено: 799,4791 |
|
10i | C48H101NO4Si2 Вычисл.: 813,5004 [M+H+] Найдено: 813,4962 |
|
10j | C50H97NO4Si2 Вычисл.: 833,4901 [M+H+] Найдено: 833,4913 |
10k | C39H67NO4Si2 Вычисл.: 671,1338 [M+H+] Найдено: 671,1306 |
|
10l | C49H87NO4Si2 Вычисл.: 811,4000 [M+H+] Найдено: 811,4063 |
|
10m | C57H103NO4Si2 Вычисл.: 923,6129 [M+H+] Найдено: 923,6097 |
|
10n | C46H95NO4Si2 Вычисл.: 783,4313 [M+H+] Найдено: 783,4281 |
|
10o | C51H105NO5Si2 Вычисл.: 869,5638 [M+H+] Найдено: 869,5604 |
1-O-Аллил α-D-галактопиранозид (13)
К перемешиваемой суспензии D-галактозы 12 (22,2 г, 123 ммоль) в аллиловом спирте (250 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (2,3 г, 12,09 ммоль). Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 24 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления NEt3. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт дважды выпаривали совместно с толуолом и очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент CH2Cl2/MeOH = 9:1→4:1). Перекристаллизация из EtOAc давала галактозид 13 (22,2 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1-O-Аллил 6-O-тритил-α-D-галактопиранозид (14)
1-O-Аллил-галактозид 13 (4 г, 18,2 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл). К раствору добавляли тритилхлорид (6,58 г, 23,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH = 10:1), получая пиранозид 14 (7,0 г, 83%) в виде бесцветного масла. [α]Dкомн. темп. = +60,0 (c=1, CHCl3); Rf=0,8 (CH2Cl2/MeOH=5:1); ИК (пленка) γmax 3402, 2929, 1491, 1449, 1218, 1152, 1070, 1032, 746, 703 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,18 (м, 15H), 5,99-5,88 (м, 1H), 5,25 (ддкв, J=35,9, 10,4, 1,4 Гц, 2H), 4,95 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,25 (ддт, J=12,8, 5,4, 1,4 Гц, 1H), 4,05 (ддт, J=12,8, 6,3, 1,3 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,89 (т, J=20 5,8 Гц, 1H), 3,81 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,75 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,47 (с, 1H), 3,43 (дд, J=9,8, 6,1 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=9,8, 5,3 Гц, 1H), 2,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 2,71 (д, J=8,1 Гц, 1H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 143,8, 133,7, 128,6, 127,8, 127,1, 117,8, 97,5, 86,9, 71,2, 69,8, 69,5, 69,5, 68,5, 63,3; HR ESI Вычислено для C25H25O5 [M+Na+]: 485,1935 найдено: 485,1941.
1-O-Аллил 2,3,4-три-O-бензил-6-O-тритил-α-D-галактопиранозид (15)
К раствору аллил 6-O-тритил-α/β-D-галактопиранозида 14 (3,7 г, 8,0 ммоль) в ДМФ (32 мл) порциями при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,50 г, 36,0 ммоль). Через 1 час добавляли бензилбромид (4,2 мл, 35,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 48 часов, после чего гасили путем добавления MeOH (5 мл). Смесь разбавляли Et2O и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт помещали на слой силикагеля (гексан/EtOAc = 2:1, силикагель нейтрализовали 1% NEt3), получая бензиловый эфир 15 (5,5 г) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-O-Аллил 2,3,4-три-O-бензил-α-D-галактопиранозид (16)
Раствор аллил 2,3,4-три-O-бензил-6-O-тритил-α-D-галактопиранозида 15 (5,00 г, 6,82 ммоль) и триэтилсилана (5,45 мл, 34,1 ммоль) в CH2Cl2 (68 мл) охлаждали до 0°C. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2,6 мл, 34,1 ммоль). Через 15 мин смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Сырой продукт отфильтровывали через слой силикагеля. Все остатки силана и тритила удаляли смесью 10:1 гексан/EtOAc и продукт элюировали EtOAc, получая соединение 16 (3,0 г) в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.
1-O-Аллил 6-(6’-азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-α-D-галактопиранозид (17)
К раствору аллил 2,3,4-три-O-бензил-α-D-галактопиранозида 16 (1,0 г, 2,04 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,12 г, 3,1 ммоль) при 15°C. Через 15 минут смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующего 1 часа. Затем добавляли 6-азидогексил 4-метилбензолсульфонат 23 (0,9 г, 3,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 8 часов, после чего смесь гасили путем добавления MeOH (2 мл). После разбавления CH2Cl2 добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушили над MgSO4, растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент гексан/EtOAc = 1:0→1:1), получая азид 17 (1,0 г, 68% за три стадии) в виде бесцветного масла. [α]Dкомн. темп. = +25,4 (c=1, CHCl3); Rf = 0,65 (гексан/EtOAc = 4:1); ИК (пленка) γmax 2933, 2863, 25 2094, 1497, 1454, 1358, 1177, 1098, 1059, 926, 816, 736, 697 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94-7,16 (м, 15H), 5,95 (дддд, J=17,1, 10,3, 6,6, 5,2 Гц, 1H), 5,31 (дкв, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,21 (ддд, J=10,3, 2,8, 1,1 Гц, 1H), 5,01-4,58 (м, 7H), 4,17 (ддт, J=13,0, 5,2, 1,4 Гц, 1H), 4,09-3,99 (м, 3H), 3,98-3,90 (м, 2H), 3,50-3,18 (м, 6H), 1,72-1,47 (м, 4H), 1,44-1,30 (м, 4H); 13C ЯМР (75 МГц, 30 CDCl3) δ 138,9, 138,8, 138,6, 134,0, 129,8, 128,3, 128,3, 128,2, 128,1, 128,0, 127,9, 127,6, 127,5, 127,4, 117,9, 96,3, 79,1, 76,5, 75,3, 74,7, 73,3, 73,3, 71,3, 70,3, 69,5, 69,4, 68,2, 51,4, 51,2, 29,6, 28,8, 28,7, 28,6, 26,6, 26,1, 25,7, 25,0, 21,6. HR ESI Вычислено для C36H45N3O6 [M+Na+]: 638,3201 найдено: 638,3229.
Соединения, представленные ниже, получали согласно способу синтеза, показанного выше, с соответствующими соединениями 23 с выходами от умеренных до высоких:
соед. | структура | масс спектр |
17a | C38H50N3O9 Вычисл.: 693,8278 [M+H+] Найдено: 693,8241 |
|
17b | C36H46N3O6 Вычисл.: 617,7764 [M+H+] Найдено: 617,7721 |
|
17c | C34H42N3O6 Вычисл.: 589,7231 [M+H+] Найдено: 589,7274 |
17d | C42H58N3O6 Вычисл.: 701,9361 [M+H+] Найдено: 701,9400 |
|
17e | C38H50N3S2O6 Вычисл.: 709,9618 [M+H+] Найдено: 709,9651 |
|
17f | C32H38N3S2O6 Вычисл.: 625,8021 [M+H+] Найдено: 625,7996 |
6-(6’-Азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-α/β-D-галактопираноза (18)
Аллил 6-(6’-азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-α-D-галактопиранозид 17 (1,4 г, 2,3 ммоль) растворяли в MeOH (16 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляли PdCl2 (0,21 г, 1,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии (градиент гексан/EtOAc = 1:0→1:1), получая лактол 18 (1,2 г, 88%) в виде бесцветного масла. Rf = 0,50 (гексан/EtOAc = 2:1); ИК (пленка) γmax 3414, 2933, 2862, 2093, 1454, 1255, 1060, 910, 733, 696 см-1; 110 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,20 (м, 30H), 5,33-5,27 (м, 1H), 5,01-4,90 (м, 3H), 4,85-4,71 (м, 7H), 4,66 (ддд, J=16,7, 11,5, 6,0 Гц, 3H), 4,18-4,09 (м, 1H), 4,05 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,93 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,88 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=9,6, 7,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 3H), 3,52-3,37 (м, 5H), 3,37-3,28 (м, 2H), 3,28-3,21 (м, 5H), 1,65-1,49 (м, 8H), 1,42-1,24 (м, 8H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,8, 138,7, 138,5, 138,4, 128,5, 128,5, 128,4, 128,3, 128,3, 128,3, 128,3, 128,1, 127,9, 127,7, 127,7, 127,7, 127,6, 127,6, 97,9, 92,0, 82,3, 80,9, 78,8, 76,7, 75,2, 74,9, 74,8, 74,7, 73,8, 73,7, 73,6, 73,1, 73,1, 71,5, 71,4, 69,6, 69,6, 69,5, 51,5, 29,5, 28,9, 26,6, 25,8; HR ESI Вычислено для C33H41N3O6 [M+Na+]: 598,2883 найдено: 598,2869.
Соединения, представленные ниже, получали согласно способу синтеза, показанного выше, с соответствующими соединениями 17 в среднем с хорошими выходами:
соед. | структура | масс спектр |
18a | C35H46N3O9 Вычисл.: 653,7638 [M+H+] Найдено: 653,7601 |
|
18b | C33H42N3O6 Вычисл.: 577,7124 [M+H+] Найдено: 577,7193 |
|
18c | C31H38N3O6 Вычисл.: 549,6592 [M+H+] Найдено: 549,6556 |
|
18d | C39H54N3O6 Вычисл.: 661,8721 [M+H+] Найдено: 661,8791 |
18e | C35H46N3S2O6 Вычисл.: 669,8978 [M+H+] Найдено: 669,9003 |
|
18f | C29H34N3S2O6 Вычисл.: 585,7381 [M+H+] Найдено: 585,7323 |
6-(6’-Азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-β-D-галактопиранозил N-фенил трифторацетамидат (19)
К раствору 6-(6’-азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-α/β-D-галактопиранозы 18 (400 мг, 0,70 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) добавляли карбонат цезия (340 мг, 1,04 ммоль). К смеси добавляли хлорид 2,2,2-трифтор-N-фенилацетимидоила 24 (216 мг, 1,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, после чего ее фильтровали через целит и промывали CH2Cl2. Растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент гексан/EtOAc = 10:1→1:1) давая имидат 19 (490 мг, 94%) в виде бесцветного масла. [α]Dкомн. темп. = +60,8 (c=0,4, CHCl3); Rf = 0,80 (гексан/EtOAc = 2:1); ИК (пленка) γmax 3064, 2934, 2865, 2094, 1717, 1598, 1454, 1321, 1207, 1099, 1027, 910, 734, 696 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45-6,60 (м, 20H), 5,56 (с, 1H), 4,90 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,75 (с, J=1,5 Гц, 2H), 4,68 (с, J=12,4 Гц, 2H), 4,58 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,00 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,58-3,39 (м, 4H), 3,34 (дт, J=9,3, 6,5 Гц, 1H), 3,23 (дт, J=9,3, 6,5 Гц, 1H), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,52-1,38 (м, 4H), 1,32, 1,16 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,6, 138,3, 138,2, 128,8, 128,6, 128,5, 128,4, 128,4, 128,3, 128,0, 127,9, 127,8, 127,7, 124,3, 119,4, 82,3, 78,3, 77,4, 77,2, 76,8, 75,7, 74,9, 74,6, 73,4, 73,2, 71,4, 68,7, 51,5, 29,7, 28,9, 26,7, 25,8; HR ESI Вычислено для C41H45F3N4O6 [M+Na+]: 769,3183 найдено: 769,3239.
Соединения, представленные ниже, получали согласно способу синтеза, показанного выше, с соответствующими соединениями 17 в среднем с выходами от умеренных до хороших:
соед. | структура | масс спектр |
19a | C43H50F3N4O9 Вычисл.: 824,8834 [M+H+] Найдено: 824,8804 |
|
19b | C41H46F3N4O6 Вычисл.: 748,8320 [M+H+] Найдено: 748,8299 |
|
19c | C39H42F3N4O6 Вычисл.: 720,7788 [M+H+] Найдено: 720,7712 |
|
19d | C47H58F3N4O6 Вычисл.: 832,9917 [M+H+] Найдено: 832,9977 |
19e | C43H50F3N4S2O6 Вычисл.: 841,0174 [M+H+] Найдено: 841,0108 |
|
19f | C37H38F3N4S2O6 Вычисл.: 756,8577 [M+H+] Найдено: 756,8506 |
6-Гидрогексил 4-метилбензолсульфонат (21)
К раствору гексан-1,6-диола 20 (10,0 г, 85 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) при 5°С в течение 15 мин добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (17,8 г, 93 ммоль) растворенный в пиридине (100 мл). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры в течение периода 5 часов. Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc = 1:0→1:1), получая монотозилированный гександиол 21 (6,5 г, 28%) в виде бесцветного масла. Rf=0,55 (гексан/EtOAc = 1:1); ИК (пленка) γmax 3381, 2935, 2862, 1598, 1461, 1352, 1172, 959, 921, 813, 661 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,71 (м, 2H), 7,29 (дт, J=4,3, 1,2 Гц, 2H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,55 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,65-1,56 (м, 2H), 1,55 (с, 1H), 1,52-1,41 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 144,7, 133,1, 129,8, 127,8, 70,5, 62,6, 32,4, 28,7, 25,1, 25,0, 21,6; HR ESI Вычислено для C13H20O4S [M+Na+]: 295,0975 найдено: 295,0968.
6-Азидогексан-1-ол (22)
6-Гидроксигексил 4-метилбензолсульфонат 21 (4,3 г, 15,79 ммоль) растворяли в ДМФ (23 мл) и добавляли азид натрия (1,75 г, 26,8 ммоль). Смесь нагревали до 55°C и через 16 часов охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (150 мл). Смесь три раза экстрагировали CH2Cl2 и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушили над MgSO4, и растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент гексан/EtOAc=1:0→1:1), получая 6-азидогексан-1-ол 22 (2,2 г, 97%) в виде бесцветного масла. Rf=0,50 (гексан/EtOAc=2:1); ИК (пленка) γmax 3329, 2935, 2891, 2090, 1256, 1349, 1258, 1055, 910, 731 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,63 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,25 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,64-1,51 (м, 4H), 1,43-1,32 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 62,8, 51,5, 32,6, 28,9, 26,6, 25,4; HR ESI Вычислено для C6H13N3O [M+Na+]: 166,0951 найдено: 166,0945.
6-Азидогексил 4-метилбензолсульфонат (23)
К раствору 6-азидогексан-1-ола 22 (2,7 г, 18,9 ммоль) в пиридине (70 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (4,0 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 часов при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт растворяли в CH2Cl2, промывали водой и сушили над MgSO4. Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на силикагеле (градиент гексан/EtOAc=1:0→1:1), получая азид 23 (5,0 г, 89%) в виде бесцветного масла. Rf=0,50 (гексан/EtOAc=3:1); ИК (пленка) γmax 2938, 2863, 2092, 1598, 1455, 1356, 1258, 1174, 1097, 956, 919, 813, 724, 662 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ; 7,85-7,67 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,5, 0,6 Гц, 2H), 4,01 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,52 (дд, J=9,1, 4,9 Гц, 2H), 1,38-1,12 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 144,8, 133,2, 129,9, 127,9, 70,4, 51,3, 28,7, 28,7, 26,1, 25,0, 21,7; HR ESI Вычислено для C13H19N3O3S [M+Na+]: 320,1045 найдено: 320,1057.
Согласно способу синтеза, представленному выше, для соединений 20 в соединения 23 различные исходные материалы подвергали обработке и успешно превращали в соответствующие соединения 23. Для данных синтезов тетраэтиленгликоль закупали у фирмы Merck, Германия; 2-(4-(2-гидроксиэт-1-ил)фенил)этанол закупали у фирмы Sigma Aldrich; 2-метил-1,3-пропанол закупали у фирмы Sigma Aldrich; додекандиол закупали у фирмы Sigma Aldrich; 2-метилпропан-1,3-бис(2-гидроксиэтилсульфид) получали согласно способу, описанному в US2012/0295228.
соед. | структура | масс спектр |
23a | C15H23N3SO6 Вычисл.: 374,4344 [M+H+] Найдено: 374,4388 |
|
23b | C17H19N3SO3 Вычисл.: 346,4259 [M+H+] Найдено: 346,4212 |
|
23c | C11H15N3SO3 Вычисл.: 270,3297 [M+H+] Найдено: 270,3229 |
|
23d | C19H31N3SO3 Вычисл.: 382,5426 [M+H+] Найдено: 382,5461 |
|
23e | C15H23N3S3O3 Вычисл.: 390,5683 [M+H+] Найдено: 390,5662 |
|
23f | C9H11N3S3O3 Вычисл.: 306,4086 [M+H+] Найдено: 306,4041 |
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-1-(6-(6’-азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил)-α-D-галактопиранозил)октадекан (25)
Нуклеофил 10 (156 мг, 0,169 ммоль) и гликозилирующий агент 19 (189 мг, 0,253 ммоль) совместно выпаривали с толуолом три раза и сушили при высоком вакууме в течение 3 часов, после чего растворяли в Et2O (2 мл) и ТГФ (0,4 мл) и охлаждали до -40°C. К смеси добавляли TMSOTf (9,0 мкл, 0,051 ммоль) и раствор подогревали до -10°C в течение 3 часов. Реакцию гасили путем добавления NEt3 (0,05 мл), и растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc=10:1→4:1), получая гликозид 25 (180 мг, 72% α-аномер) в виде белой пены. [α]D комн. темп.=+18,9 (c=1, CHCl3); Rf=0,46 (гексан/EtOAc=6,5:1); ИК (пленка) γmax 3328, 2925, 2854, 2096, 1731, 1656, 1452, 1348, 1246, 1156, 1099, 1058, 835, 777, 696 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,09 (м, 15H), 6,07 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,82 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,80-4,56 (м, 5H), 4,09 (тд, J=7,6, 4,2 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=10,1, 3,6 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 5H), 3,82 (дд, J=10,9, 8,2 Гц, 1H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,50-3,42 (м, 1H), 3,38 (ддд, J=13,6, 8,1, 6,2 Гц, 2H), 3,29 (дт, J=9,4, 6,8 Гц, 1H), 3,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,99 (дд, J=16,6, 9,2 Гц, 2H), 1,60-1,45 (м, 8H), 1,39-1,15 (м, 70H), 0,91-0,84 (м, 26H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,02 (с, 6H), 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,2, 138,6, 138,5, 138,0, 128,6, 128,6, 128,4, 128,3, 128,3, 128,1, 127,8, 127,8, 127,6, 99,3, 79,5, 76,4, 76,2, 74,9, 74,6, 74,4, 73,5, 72,9, 71,56, 70,1, 70,0, 69,4, 51,5, 49,6, 36,9, 33,5, 32,1, 29,9, 29,8, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,5, 28,9, 26,7, 26,1, 25,9, 25,9, 22,8, 14,3; HR ESI Вычислено для C89H156N4O9Si2 [M+Na+]: 1505,1333 найдено: 1505,1388.
Соединения 25с-h представленные ниже получали согласно способу синтеза, показанного выше, с соответствующими соединениями 10 и 19 в среднем с выходами от умеренных до хороших:
соед. | структура | масс спектр |
25с | C70H119N4O9S2Si2 Вычисл.: 1282,0290 [M+H+] Найдено: 1282,0317 |
|
25d | C76H123N4O9Si2 Вычисл.: 1293,9930 [M+H+] Найдено: 1293,9903 |
|
25e | C84H131N4O12Si2 Вычисл.: 1446,1406 [M+H+] Найдено: 1446,1458 |
|
25f | C80H137N4O10S2Si2 Вычисл.: 1436,2787 [M+H+] Найдено: 1436,2744 |
25g | C68H105F2N4O9Si2 Вычисл.: 1217,7610 [M+H+] Найдено: 1217,7588 |
|
25h | C85H147N4O9Si2 Вычисл.: 1426,2802 [M+H+] Найдено: 1426,2826 |
(2S,3S,4R)-2-Гексакозаноиламино-1-(6-(6’-азидогексил)-2,3,4-три-O-бензил-α-D-галактопиранозил)октадекан-3,4-диол (26)
К раствору бис-TBS эфира 25 (16,0 мг, 10,8 мкмол) в ТГФ (1 мл) медленно добавляли раствор TBAF (1 M в ТГФ, 0,150 мл, 0,15 ммоль). Через 3,5 часа реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc=1:0→1:1), получая диол 26 (105 мг, 78%) в виде светлого масла. [α]D комн. темп.=+121,9 (c=0,2, CHCl3); Rf=0,40 (гексан/EtOAc=2:1); ИК (пленка) γmax 3329, 2919, 2851, 2096, 1640, 1543, 1467, 1455, 1350, 1094, 1046, 907, 730, 696 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,08 (м, 15H), 6,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,88 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,82-4,73 (м, 2H), 4,68 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,60 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,22 (д кв, J=6,8, 3,3 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=10,0, 3,8 Гц, 1H), 3,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,88 (д, J=2,7 Гц, 2H), 3,87-3,75 (м, 2H), 3,55-3,36 (м, 5H), 3,31 (дт, J=9,4, 6,7 Гц, 1H), 3,25 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,20- 2,11 (м, 3H), 1,70-1,44 (м, 8H), 1,41-1,17 (м, 73H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,2, 138,6, 138,5, 130,0, 128,6, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 127,8, 127,8, 127,6, 99,3, 79,5, 76,4, 76,2, 74,9, 74,6, 74,4, 73,5, 72,9, 71,6, 70,1, 70,0, 69,4, 51,5, 49,6, 36,9, 33,5, 32,1, 29,9, 29,8, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,5, 28,9, 26,7, 26,1, 25,9, 25,9, 22,8, 14,3; HR ESI Вычислено для C77H128N4O9 [M+Na+]:
1275,9574 найдено: 1275,9536.
Соединения 26с-h, представленные ниже, получали согласно способу синтеза соединения 26 в среднем с выходами от умеренных до высоких:
соед. | структура | масс спектр |
26с | C58H91N4O9S2 Вычисл.: 1053,5070 [M+H+] Найдено: 1053,5046 |
|
26d | C64H95N4O9 Вычисл.: 1065,4710 [M+H+] Найдено: 1065,4677 |
|
26e | C72H103N4O12 Вычисл.: 1217,6187 [M+H+] Найдено: 1217,6203 |
26f | C68H109N4O10S2 Вычисл.: 1207,7567 [M+H+] Найдено: 1207,7532 |
|
26g | C56H77F2N4O9 Вычисл.: 989,2390 [M+H+] Найдено: 989,2371 |
|
26h | C73H119N4O9 Вычисл.: 1197,7582 [M+H+] Найдено: 1197,7614 |
(2S,3S,4R)-1-(6-(6’-Аминогексил)-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламинооктадекан-3,4-диол (27)
К раствору диола 26 (55 мг, 0,044 ммоль) в EtOH (0,5 мл) и хлороформа (0,15 мл) добавляли Pd(OH)2 на угле (10% масс/масс, влажный 38 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 15 минут, после чего в суспензию барботировали газообразный H2, и смесь гидрировали в течение 12 час. Смесь фильтровали через целит и тщательно промывали CH2Cl2, ТГФ и MeOH. Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=4:1), получая снабженный линкером GSL 27 (38 мг, 90%) в виде бледно-желтого порошка. [α]D комн. темп.=+66,1 (c=1,0, пиридин); Rf=0,44 (CH2Cl2/MeOH=4:1); ИК (пленка) γmax 3292, 2918, 2850, 1640, 1539, 1468, 1304, 1073, 1038, 970, 721 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, d-pyr) δ 8,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,48 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=9,7, 3,8 Гц, 1H), 4,39-4,15 (м, 1H), 3,91 (ддд, J=15,3, 10,4, 5,9 Гц, 1H), 3,74 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,44-3,31 (м, 2H), 3,17 (дд, J=13,1, 5,2 Гц, 2H), 2,42 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,17 (с, 1H), 1,89 (с, 2H), 1,84-1,65 (м, 4H), 1,65-0,97 (м, 75H), 0,75 (т, J=6,7 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, d-pyr) δ 171,9, 99,7, 75,5, 70,9, 70,1, 70,0, 69,6, 68,7, 66,7, 55,9, 49,9, 38,4, 35,4, 33,1, 30,7, 30,7, 29,0, 28,8, 28,6, 28,6, 28,6, 28,6, 28,5, 28,5, 28,4, 28,4, 28,2, 28,2, 26,8, 25,3, 25,1, 25,1, 24,7, 21,5, 17,8, 12,9; IR ESI Вычислено для C56H112N2O9 [M+H+]: 957,8441 найдено: 957,8468.
Соединения 27с-h, представленные ниже, получали согласно способу синтеза соединений 27 в среднем с выходами от умеренных до высоких:
соед. | структура | масс спектр |
27с | C37H75N2O9S2 Вычисл.: 757,1410 [M+H+] Найдено: 757,1437 |
|
27d | C43H79N2O9 Вычисл.: 769,1050 [M+H+] Найдено: 769,1078 |
27e | C51H87N2O12 Вычисл.: 921,2527 [M+H+] Найдено: 921,2500 |
|
27f | C47H93N2O10S2 Вычисл.: 911,3907 [M+H+] Найдено: 911,3934 |
|
27g | C35H61F2N2O9 Вычисл.: 692,8730 [M+H+] Найдено: 692,8707 |
|
27h | C52H103N2O9 Вычисл.: 901,3922 [M+H+] Найдено: 901,3958 |
2,3-Ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-D-галактозу (33) получали согласно ChemBioChem 2012, 1349.
2,3-Ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактозил трифторацетимидат (34)
К раствору 2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-D-галактозы (800 мг, 1,786 ммоль, выпаренному 3 раза совместно с сухим толуолом) 33 в CH2Cl2 (7 мл) добавляли карбонат цезия (867 мг, 2,65 ммоль). К смеси добавляли 2,2,2-трифтор-N-фенилацетамидоилхлорид 24 (551 мг, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, после чего ее фильтровали через целит и промывали CH2Cl2. Растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле градиент гексан/EtOAc = 8:1→1:1), получая имидат 34 (1,02 г, 92%) в виде бесцветного масла. HR ESI Вычислено для C35H32F3NO6 [M+H+]: 620,6362 найдено 620,6327.
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-1-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-октадекан (35)
Нуклеофил 10 (150 мг, 0,162 ммоль) и гликозилирующий агент 34 (151 мг, 0,243 ммоль) выпаривали совместно с толуолом три раза и сушили в глубоком вакууме в течение 3 часов, после чего растворяли в Et2O (2 мл) и ТГФ (0,4 мл) и охлаждали до -40°С. К смеси добавляли TMSOTf (8,0 мкл, 0,043 ммоль), и раствор подогревали до -10°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили добавлением NEt3 (0,05 мл, и растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc=10:1→4:1), получая гликозид 35 (140 мг, 64% α-аномер) в виде белого масла. HR ESI Вычислено для C83H143NO9Si2 [M+H+]: 1356,2067 найдено: 1356,2098.
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-1-(2,3,4-три-O-бензил-6-гидрокси-α-D-галактопиранозил)октадекан (36)
К раствору соединения 35 (80 мг, 0,06 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) в атмосфере аргона добавляли трифлат меди(II) (2 мг, 0,006 ммоль) и BH3·ТГФ (0,30 мл, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре желтую реакционную смесь гасили метанолом. Впоследствии смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флеш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc: 8,5/1,5), получая гликозид 36 (62 мг, 78%) в виде желтоватой пены. HR ESI Вычислено для C83H145NO9Si2 [M+H+]: 1358,2226 найдено: 1358,2196.
Вос-защищенное PEG производное 38 закупали у фирмы Creative PEGWorkс, Winston Salen, NC, США.
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-трет-бутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноил-амино-1-(2,3,4-три-O-бензил-6-(карбонил-1-этил-2-(три(1-этаноил)1-этаноил-2-(трет-бутокси-карбонил)амино-α-D-галактопиранозил)октадекан (37)
К раствору соединения 38 (18 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрабутилурония TBTU (16,1 мг, 0,05 ммоль) и диизопропилэтиламин (12,9 мг, 17 мкл, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь соединения 36 (50 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 5 часов. Впоследствии реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (15 мл) и получающуюся смесь промывали 5% HCl (2×3 мл), 1M NaHCO3 (3×3 мл) и водой (2×3 мл). Органический слой собирали, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая сырой сложноэфирный продукт, который очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (градиент гексан/EtOAc=8:1→1:1), получая снабженный линкером гликолипид 37 (40 мг, 63%) в виде бесцветного масла. HR ESI Вычислено для C99H174N2O16Si2 [M+H+]: 1705,6272 найдено: 1705,6231.
Моно-трет-бутилсубериновую кислоту получали согласно Chem. Commun. 1999, 823.
Соединение 37-а получали согласно представленному выше способу реакции с 53% выходом:
(2S,3S,4R)-3,4-Бис-третбутилдиметилсилилокси-2-гексакозаноиламино-1-(2,3,4-три(O-бензил-6-(карбонил-1-этил-2-(три(1-этаноил)1-этаноил-2-амино)-α-D-галактопиранозил)октадекан (25a)
Соединение 37 (40 мг, 0,02 ммоль) растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор разбавляли CH2Cl2 (2 мл) и затем осторожно нейтрализовали (до pH ~8) насыщенным водным раствором NaHCO3 (8 мл). Добавляли дополнительный CH2Cl2, и органический слой сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на кремнеземе (градиент гексан/EtOAc: 10:1→1:1), получая снабженный линкером гликолипид 25a (33 мг, 89%) в виде желтоватого масла. HR ESI Вычислено для C94H166N2O14Si2 [M+H+]: 1605,5112 найдено: 1605,5088.
Соединение 25b получали соответственно из соединения 39:
(2S,3S,4R)-2-Гексакозаноиламино-1-(2,3,4-три-O-бензил-6-(карбонил-1-этил-2-(три(1-этаноил)1-этаноил-2-амино)-α-D-галактопиранозил)октадекан-3,4-диол (26a)
К раствору бис-TBS эфира 25a (33,0 мг, 20,7 мкмоль) в ТГФ (1 мл) медленно добавляли раствор TBAF (1 M в ТГФ, 0,150 мл, 0,15 ммоль). Через 3,5 часа реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью флэш хроматографии на колонке с кремнеземом (градиент гексан/EtOAc=1:0→1:1) получая диол 26a (24,5 мг, 86%) в виде светлого масла. HR ESI Вычислено для C82H138N2O14 [M+H+]: 1376,9893 найдено: 1376,9876.
Соединение 26b получали соответственно из соединения 25b:
(2S,3S,4R)-1-(6-(Карбонил-1-этил-2-(три(1-этаноил)1-этаноил-2-амино)-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламинооктадекан-3,4-диол (27a)
К раствору диола 26a (25 мг, 17,7 мкмоль) в EtOH (0,5 мл) и хлороформа (0,15 мл) добавляли Pd(OH)2 на угле (10% масс/масс, влажный 35 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 15 минут, после чего в суспензию пропускали водородный газ, и смесь гидрировали в течение 12 час. Смесь фильтровали через целит и тщательно промывали CH2Cl2, ТГФ и MeOH. Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=4:1), получая снабженный линкером GSL 27a (18 мг, 92%) в виде бесцветного масла. HR ESI Вычислено для C61H120N2O14 [M+H+]: 1106,6209 найдено: 1106,6177.
Соединение 27b получали соответственно из соединения 26b:
5-((6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-Гексакозанамидо-3,4-дигидроксиоктадецил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2H-пиран-2-ил(метокси)гексил)амино)-5-оксопентановая кислота (40)
К гликолипиду 27 (10 мг, 10,44 мкмоль) в смеси хлороформ:метанол:триэтиламин (1:1:0,1, 7 мл) порциями добавляли избыток глутарового ангидрида (14,9 мг, 131 мкмоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Спустя три для после завершения реакции данные LCMS указывала на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь затем выпаривали досуха, и получающийся остаток растирали с дихлорметаном, что давало желаемый продукт 40 (8 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Синтез антигенуглеводного гликолипидного конъюгата:
PS4 (1 мг) растворяли в водном растворе NaOH (pH 10,95) до конечной концентрации 10 мг/мл. PS4 активировали 15 мкл цианбромида (10 мг/мл в ацетонитриле) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. К активированному PS4 добавляли 20 мкл соединения 27 (10 мг/2 мл в ДМСО:ТГФ, 1:1), и смесь инкубировали в течение 18 часов при комнатной температуре. После доведения рН до 6 0,1М водным HCl смесь подвергали диализу (12-14k MWCO) против дважды дистиллированной воды, концентрировали с помощью ультрафильтрации (10k MWCO) и затем лиофилизовали.
Соединения 27a и 27c-h подвергали сопряжению с PS4, соответственно, и они также показали иммуногенную активность.
Сложный метиловый эфир 4,57 (предоставленный Др. M. Oberli) (10 мг, 0,018 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (1,0 мл) и NaOH (0,1 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего нейтрализовали добавлением смолы амберлит ИК-120 (H+). Смолу удаляли фильтрованием, и растворители удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% MeOH в CH2Cl2), получая белый порошок, который растворяли в ТГФ (1,0 мл), воде (1,0 мл) и MeOH (1,0 мл). К смеси добавляли Pd на угле (20 мг). Через суспензию в течение 20 минут пропускали струю водорода, после чего суспензию перемешивали еще в течение 18 часов в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит и промывали метанолом и водой (2×). Растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с исключением размера на Сефадекс g25 (элюент: 5% EtOH в воде), получая кислоту 4,13 (5,0 мг, 85% на двух стадиях) в виде белого порошка. [α]D комн.темп.= -14,2 (c=1,0, вода); Rf=0,67 (изопропанол/1M водный NH4OAc=2:1); ИК (пленка) γmax 3256, 2938, 1571, 1410, 1050, 830 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 4,00-3,84 (м, 3H), 3,74 (дд, J=19,7, 9,9 Гц, 3H), 3,63 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=15,8, 6,5 Гц, 1H), 3,01 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (дд, J=12,1, 4,6 Гц, 1H), 1,79 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,67 (дд, J=14,0, 6,5 Гц, 2H), 1,63-1,57 (м, 2H), 1,44 (дд, J=15,2, 7,9 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O) δ 181,4, 173,9, 101,1, 30 73,3, 69,0, 67,4, 65,2, 64,1, 39,3, 34,7, 28,2, 26,3, 23,2, 22,0; HR ESI Вычислено для C13H25NO8 [M-H+]: 322,1507 найдено: 322,1502.
(2S,3S,4R)-1-(6-(6’-Гексанил сукцинамидо этиленгликоль сукцинимидамидо-5”-пентанил α-3″′-дезокси-D-манно-окт-2″′-улозоновая кислота пиранозид)-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламинооктадекан-3,4-диол (гликоконъюгат 43)
К раствору снабженного линкером KDO 42 (1,5 мг, 4,6 мкмоль) и гликолипида 27 (4,4 мг, 4,6 мкмоль) в ДМСО/пиридине (0,1 мл, соотношение=1:1 об./об.) добавляли этиленгликоль биссукцинимидилсукцинат (EGS) (2,1 мг, 4,6 мкмоль), растворенный в ДМФ (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, после чего растворители удаляли с помощью лиофилизации. Сырой продукт очищали с помощью LH-20 хроматографии с исключением по размеру (элюент: MeOH/CH2Cl2=1:1), получая конъюгат 43 (3,0 мг, 42%) в виде бледно-желтого порошка. [α]D комн.темп.= +43,9 (c=0,2, пиридин); Rf=0,54 (CH2Cl2/MeOH=85:15); ИК (пленка) γmax 3308, 2918, 2850, 1781, 1709, 1645, 1548, 1467, 1378, 1211, 1157, 1071, 1020, 952, 816, 719 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, d-pyr) 8,52 (м, 2H), 8,44 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,56 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,66 (ддд, J=13,1, 9,9, 4,4 Гц, 2H), 4,55 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,52-4,39 (м, 5H), 4,39-4,31 (м, 7H), 4,20-3,93 (м, 2H), 3,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,79-3,72 (м, 1H), 3,47 (ддд, J=20,0, 14,8, 8,3 Гц, 3H), 3,39-3,32 (м, 1H), 3,22 (дд, J=11,9, 4,5 Гц, 1H), 3,08 (ддд, J=6,7, 5,8, 2,5 Гц, 1H), 2,94-2,84 (м, 4H), 2,79 (дд, J=8,5, 5,0 Гц, 3H), 2,73 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,53-2,49 (м, 18H), 2,33 (т, J=6,9 Гц, 1H), 1,99-1,66 (м, 4H), 1,66-1,47 (м, 6H), 1,42-1,20 (м, 71H), 0,89 (т, J=6,3 Гц, 6H),δ; 13C ЯМР (151 МГц, d-pyr) δ 173,6, 171,7, 170,5, 169,3, 101,9, 101,0, 77,1, 76,8, 72,9, 71,9, 71,9, 71,6, 71,4, 71,2, 71,1, 70,6, 69,5, 69,1, 67,8, 66,5, 64,4, 63,4, 63,3, 62,9, 62,8, 61,9, 51,7, 43,5, 41,5, 40,2, 40,1, 37,2, 37,2, 34,8, 32,6, 32,5, 25 31,3, 30,8, 30,6, 30,5, 30,5, 30,5, 30,4, 30,4, 30,4, 30,4, 30,3, 30,3, 30,3, 30,2, 30,0, 30,0, 29,3, 27,6, 27,0, 26,5, 26,5, 24,3, 23,4, 14,7; HR ESI Вычислено для C79H147N3O23 [M+Na+]: 1529,0318 найдено: 1529,0363.
Описание Фигур:
Фигура 1. Модель действия гликоконъюгированной вакцины.
Способ действия иллюстрируется антигеном инвазивного пневмококкового заболевания: капсульный пневмококковый полисахарид (CPS) ковалентно связан с гликолипидом. Специфичные к CPS B-клетки будут усваивать конъюгат путем рецептор-опосредованным эндоцитозом, и конъюгат будет расщепляется в поздних эндосомах, генерируя свободный αGalCer. В позднем эндосомальном компартменте αGalCer будет образовывать комплекс с CD1d антиген-презентирующими молекулами и в результате плазменно-мембранной рециркуляции CD1d будет представлен в инвариантных природных киллерных T (iNKT) клетках.
Стимуляция iNKT клеток αGalCer:CD1d комплексом на поверхности антиген-презентирующих В клеток индуцирует освобождение растворимых цитокинов необходимых для помощи В клеткам и генерации клеток памяти. С помощью данной стратегии индуцируется конечная долгосрочная иммунологическая память, приводя к продукции В-клеток памяти и поставке IgG антител с высокой аффинностью.
Фигура 2. Гликоконъюгированная вакцина 1, содержащая часть капсульного антигенного полисахарида PS4.
Фигура 3. Активность in vitro конъюгированной вакцины. αGalCer-CPS-активированные CD1d-положительные APC стимулируют iNKT клетки. Различные экспериментальные серии αGalCer-CPS типа 4 конъюгированной вакцины (ромбы) являются активными in vitro, когда αGalCer освобождается от CPS в живых клетках (А). αGalCer полностью конъюгированы с CPS, поскольку оставшейся активности не обнаруживается при активировании iNKT клеток в свободной от клеток системе (В). Неконъюгированный CPS типа 4 (открытые кольца) или αGalCer (закрытые кольца) отдельно в качестве контроля.
Фигура 4. Активность in vivo конъюгированной вакцины. Отдельно αGalCer-CPS увеличивает Ab ответ у C57BL/6 мышей, и Ab ответ зависит от NKT клеток/CD1d. (A) У мышей WT C57BL/6, вакцинированных αGalCer-CPS (заштрихованные значки) или одним CPS (незаштрихованные значки) берут кровь после иммунизации и оценивают CPS-специфичные Ab с помощью ELISA. (B) У мышей WT C57BL/6 (WT, заштрихованные значки) или CD1d-дефицитных (CD1d-/-, незаштрихованные значки), иммунизированных αGalCer-CPS, берут кровь после вакцинации и измеряют CPS-специфичные Ab с помощью ELISA.
Фигура 5. Ответная реакция на антитела in vivo после вакцинации. Ответная реакция на Ab включает IgG подклассы и показывает реакционноспособность по отношению к общим эпитопами на различных S. pneumoniae CPS. (A) У мышей WT C57BL/6 (WT, заштрихованные значки) или CD1d-дефицитных (CD1d-/-, незакрашенные значки), иммунизированных αGalCer-CPS берут кровь после вакцинации и определяют CPS-специфичные подклассы Ab с помощью ELISA (lgG1 дан как характерный пример). (B) У мышей C57BL/6, вакцинированных αGalCer-CPS, берут кровь после иммунизации и оценивают CPS типа 4 (заштрихованные значки) или CPS типа 2 (незакрашенные значки)-специфичный Ab с помощью ELISA.
Фигура 6. CPS-специфичные гибридомы экспрессируют IgM с созревшей афинностью и все подклассы IgG с использованием некоторых предпочтительных V, D, J сегментов. Определяли гибридомы от αGalCer-CPS-иммунизированных мышей и классифицировали с помощью ELISA и секвенсировали* аминокислотное (aa) или нуклеотидное (nuc) замещения в сравнении с последовательностью зародышевой линии.
Фигура 7. Защита от инфекции с S. pneumoniae в мышиной модели. CSP-специфичные mAb способствуют бактериальной опсонизации. Захват флуоресцентно меченого S. pneumoniae серотипа 4 только АРС в присутствии комплемента (C’) и/или mAb 12F10 (CPS-специфичная очищенная гибридома) или C15 (анти-человеческий TCRAV24). В таблице представлен процент позитивных клеток согласно фоновым (OPA маркер).
Фигура 8. αGalCer-CPS-вакцинированные C57BL/6 мыши показывают долгосрочную защиту от стимуляции антигеном S. pneumoniae. Мышей, вакцинированных αGalCer-CPS (A: заштрихованные значки; B: линия) или одним CPS (A: незакрашенные значки; B: пунктирная линия) инфицировали S. pneumoniae через одну неделю (A) или спустя вплоть до 3 месяцев (B) после последней иммунизации. Мышей оценивали в отношении заболевания, веса и выживания на протяжении нескольких дней (дано в часах). Все инъецированные αGalCer-CPS мыши выжили (B) без симптомов заболевания. Сильная потеря веса (A) наблюдается как раз в условиях только CPS независимо от выживания животных (B).
Фигуры 9 и 10. Изотип и специфичность анти-полисахаридных Ab (IgG, фигура 9; IgM, фигура 10).
Claims (49)
1. Соединение общей формулы
где A представляет собой углеводный антиген, состоящий из от 5 до 900 углеводных мономеров, причем А выбран из бактериального капсульного сахарида, сахарида вирусного гликопротеина, сахаридного антигена споровиков или паразитов, сахаридного антигена патогенных грибков или сахаридного антигена, который является специфичным для раковых клеток;
p обозначает целое число, определяемое следующим образом:
p обозначает 1 или 2, если u обозначает 1,
p обозначает 1, 2, 3 или 4, если u обозначает 2,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если u обозначает 3,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, если u обозначает 4,
1 ≤ р ≤ 10, если 5 ≤ u ≤ 10,
2 ≤ р ≤ 50, если 11 ≤ u ≤ 100,
20 ≤ р ≤ 200, если 101 ≤ u ≤ 1000,
50 ≤ р ≤ 400, если 1001 ≤ u ≤ 10000,
u обозначает число углеводных мономеров углеводного антигена А;
L представляет собой -L1-L2-, -L2-, -L2-L3- или -L1-L2-L3-;
L1 представляет собой один из следующих остатков:
где х обозначает целое число от 1 до 60;
Y представляет собой связь, -NH-, -О-, -S-, -S-S-;
L2 представляет собой -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-, -C8H16-, -C9H18-, -C10H20-, -CH(CH3)-, -C[(CH3)2]-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-C2H4-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -C2H4-CH(CH3)-, -CH2-C[(CH3)2]-, -C[(CH3)2]-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C[(C2H5)(CH3)]-, -CH(C3H7)-, -(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -CO-CH2-, -CO-C2H4-, -CO-C3H6-, -CO-C4H8-, -CO-C5H10-, -CO-C6H12-, -CO-C7H14-, -CO-C8H16-, -CO-C9H18-, -CO-C10H20-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C[(CH3)2]-, -CO-CH2-CH(CH3)-, -CO-CH(CH3)-CH2-, -CO-CH(CH3)-C2H4-, -CO-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CO-C2H4-CH(CH3)-, -CO-CH2-C[(CH3)2]-, -CO-C[(CH3)2]-CH2-, -CO-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CO-C[(C2H5)(CH3)]-, -CO-CH(C3H7)-, -CO-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-;
n обозначает целое число от 1 до 60;
L3 представляет собой -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO2-, -O-SO2-, -NH-, -NH-CO-CH2-;
R* и R# независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, состоящий из от 1 до 30 атомов углерода, причем углеводородный остаток может быть замещен заместителями Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 числом от 1 до 5 и заместители Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 независимо друг от друга представляют собой -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br.
2. Соединение по п. 1, в котором
R* и R# независимо друг от друга представляют собой:
-CH3, -(CH2)r-CH3, -CH(OH)-(CH2)s-CH3, -CH=CH-CH3, -CH=CH-(CH2)t-CH3, -CH(OH)-(CH2)v-CH(CH3)2, -CH(OH)-(CH2)w-CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)a-CH=CH-(CH2)b-CH3, -(CH2)c-CH=CH-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-CH3, -(CH2)f-CH=CH-(CH2)g-CH=CH-(CH2)h-CH=CH-(CH2)i-CH3, -(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)l-CH=CH-(CH2)o-CH=CH-(CH2)q-CH3, где a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, o, q обозначают целые числа от 1 до 26 при условии, что (a+b)≤27, (c+d+e)≤25, (f+g+h+i)≤23, (j+k+l+o+q)≤21, и где r обозначает целое число от 1 до 29, s обозначает целое число от 1 до 28, t обозначает целое число от 1 до 27, v обозначает целое число от 1 до 26, w обозначает целое число от 1 до 25.
3. Соединение по п. 1 общей формулы (XXV)
где A, L, R*, R# и p имеют значения, определенные в п. 1.
4. Соединение по п. 1 общей формулы (XXVI)
где A, L1 и p имеют значения, определенные в п. 1.
5. Соединение по п. 1, где бактериальный капсульный сахарид принадлежит к бактериям, выбранным из:
Allochromatium vinosum, Acinetobacter baumanii, Bacillus anthracis, Campylobacter jejuni, Clostridium spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis., Enterococcus faecium, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes, Moraxella catharralis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Staphyloccocus aureus, Staphyloccocus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Yersina pestis и Yersina enterocolitica.
6. Соединение по п. 1, где сахарид вирусных гликопротеинов принадлежит к вирусам, выбранным из:
Аденовирусов, Эболавируса, вируса Эпштейн-Барра, Флавивируса, вируса клещевого энцефалита (TBEV), вируса острого респираторного заболевания, Ханта-вируса, вируса иммунодефицита человека ("ВИЧ"), простого вируса герпеса ("HSV", тип 1 или 2), вируса 6 герпеса человека (HHV-6), вируса папилломы человека ("HPV", тип 16 или 18), Цитомегаловируса человека ("HCMV"), вируса гепатита В или С человека (“HBV”, тип B; "HCV", тип C), Лассавируса, Лиссавируса (EBL 1 or EBL 2), Маргбургвируса, Норовируса, парвовируса B19, пествируса, полиовируса, Риновируса, Ротавируса, ассоциированного с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) Коронавируса, Вируса Варицелла-Зостера.
7. Соединение по п. 1, где сахаридный антиген споровиков или паразитов принадлежит к споровикам или паразитам, выбранным из:
Babesia, Balantidium, Besnoitia, Blastocystis, Coccidia, Cryptosporidium, Cytauxzoon, Cyclospora, Dientamoeba, Eimeria, Entamoeba, Enterocytozoon, Enzephalitozoon, Eperythrozoon, Giardia, Hammondia, Isospora, Leishmania, Microsporidia, Naegleria, Plasmodium, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesi, Pneumocystis, Schistosoma, Sarcocystis, Theileria, Trichinella, Toxoplasma, Trichomonas, Trypanosoma, Unicaria, Cestoda, Dipylidium, Dranunculus, Echinococcus, Fasciola, Fasciolopsis, Taenia, Ancylostoma, Ascaris, Brugia, Enterobius, Loa loa, Mansonella, Necator, Oncocerca, Strongyloides, Strongylus, Toxocara, Toxascaris, Trichuris или Wucheria.
8. Соединение по п. 1, где сахаридный антиген грибков принадлежит к антигену грибков, выбранных из:
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T. schonleinii, T. verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium или Scopulariopsis.
9. Соединение по п. 1, где сахаридный антиген, который является специфичным к раковым клеткам, принадлежит к группе антигенов злокачественных новообразований, выбранных из: рака мочевого пузыря, рака груди, рака ободочной и прямой кишки, рака эндометрия, рака почек (ренальных клеток), лейкемии, раковой меланомы легких, лимфомы не-Ходжкина, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака щитовидной железы.
10. Соединение по любому из пп. 1-4, где среднее соотношение углеводного антигена А и гликолипида
находится в интервале от 1:4 до 1:100 (n/n).
11. Соединение по любому из пп. 1-4 для получения состава вакцины для применения в вакцинации животных.
12. Состав вакцины против инфекционного заболевания, включающий соединение по любому из пп. 1-4 и 10, причем инфекционное заболевание вызвано патогенами, экспрессирующими углеводный антиген А.
13. Состав вакцины по п. 12, дополнительно включающий по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавители.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2012/054848 | 2012-03-19 | ||
EP2012054848 | 2012-03-19 | ||
PCT/EP2012/002277 WO2013178236A1 (en) | 2012-05-26 | 2012-05-26 | Carbohydrate-glycolipid conjugate vaccines |
EPPCT/EP2012/002277 | 2012-05-26 | ||
PCT/EP2013/055719 WO2013139803A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-19 | Carbohydrate-glycolipid conjugate vaccines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014142043A RU2014142043A (ru) | 2016-05-20 |
RU2649009C2 true RU2649009C2 (ru) | 2018-03-29 |
Family
ID=47901120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014142043A RU2649009C2 (ru) | 2012-03-19 | 2013-03-19 | Углеводно-гликолипидные конъюгированные вакцины |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10588962B2 (ru) |
EP (1) | EP2827899B1 (ru) |
JP (2) | JP5933106B2 (ru) |
KR (1) | KR101675657B1 (ru) |
CN (1) | CN104321079A (ru) |
AR (1) | AR090386A1 (ru) |
AU (1) | AU2013237497B2 (ru) |
BR (1) | BR112014023193A2 (ru) |
CA (1) | CA2866978C (ru) |
CY (1) | CY1116706T1 (ru) |
DK (1) | DK2827899T3 (ru) |
ES (1) | ES2551599T3 (ru) |
HK (1) | HK1205682A1 (ru) |
HU (1) | HUE028144T2 (ru) |
IL (1) | IL234604A (ru) |
MX (1) | MX337202B (ru) |
PL (1) | PL2827899T3 (ru) |
PT (1) | PT2827899E (ru) |
RU (1) | RU2649009C2 (ru) |
SG (1) | SG11201405646TA (ru) |
SI (1) | SI2827899T1 (ru) |
TW (1) | TWI633112B (ru) |
WO (1) | WO2013139803A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2851092A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Protein and peptide-free synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 3 |
JP6667179B2 (ja) * | 2015-03-24 | 2020-03-18 | 国立大学法人岐阜大学 | オリゴヌクレオチド誘導体及びそれを用いたオリゴヌクレオチド構築物並びにそれらの製造方法 |
CN106565800B (zh) * | 2015-10-08 | 2019-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 三糖对甲氧基苯酚苷类化合物及其制备方法 |
TWI732825B (zh) * | 2016-05-20 | 2021-07-11 | 日商王子控股股份有限公司 | 圖案形成用定向自組裝組成物、圖案形成用定向自組裝組成物用單體及圖案形成方法 |
CN106620682A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-10 | 华中师范大学 | 一种脂质体疫苗制剂及其用途和生产IgG抗体的方法 |
CN111065387B (zh) * | 2017-09-07 | 2023-08-25 | 默沙东有限责任公司 | 肺炎球菌多糖及其在免疫原性多糖-载体蛋白缀合物中的用途 |
CN107955082B (zh) * | 2017-12-11 | 2019-05-10 | 江南大学 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
CN111760021B (zh) * | 2020-05-18 | 2023-06-16 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种含有α-半乳糖神经酰胺类似物与糖抗原的缀合物及其制备方法和应用 |
CN111760020B (zh) * | 2020-05-18 | 2023-05-26 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种缀合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006027685A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Glycosylceramide adjuvant for saccharide antigens |
RU2306140C2 (ru) * | 2001-01-19 | 2007-09-20 | Байотай Терапис Корп. | НОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ Helicobacter pylori И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US20120021050A1 (en) * | 2009-01-23 | 2012-01-26 | Dapeng Zhou | Nanoparticle formulated glycolipid antigens for immunotherapy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5936076A (en) | 1991-08-29 | 1999-08-10 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | αgalactosylceramide derivatives |
WO2003009812A2 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | New York University | Use of glycosylceramides as adjuvants for vaccines against infections and cancer |
WO2006093524A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-09-08 | The General Hospital Corporation | Antigen-carbohydrate conjugates |
CA2577009C (en) | 2004-08-27 | 2017-05-02 | Steven A. Porcelli | Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity |
US8022043B2 (en) | 2004-08-27 | 2011-09-20 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity |
US7923013B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-04-12 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells |
WO2007051004A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Conjugate vaccines for non-proteinaceous antigens |
JP5416125B2 (ja) | 2007-10-12 | 2014-02-12 | ルイジ パンツァ, | 免疫アジュバントとして有用な糖脂質の類似体 |
EP2058011A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | Wittycell | Nkt cell activating gycolipids covalently bound antigens and/or drug |
US8455565B2 (en) | 2011-05-18 | 2013-06-04 | 3M Innovative Properties Company | Disulfide monomers comprising ethylenically unsaturated groups suitable for dental compositions |
-
2013
- 2013-03-19 PT PT137104220T patent/PT2827899E/pt unknown
- 2013-03-19 TW TW102109653A patent/TWI633112B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-03-19 RU RU2014142043A patent/RU2649009C2/ru active
- 2013-03-19 AU AU2013237497A patent/AU2013237497B2/en active Active
- 2013-03-19 JP JP2015500890A patent/JP5933106B2/ja active Active
- 2013-03-19 SG SG11201405646TA patent/SG11201405646TA/en unknown
- 2013-03-19 DK DK13710422.0T patent/DK2827899T3/en active
- 2013-03-19 PL PL13710422T patent/PL2827899T3/pl unknown
- 2013-03-19 MX MX2014011242A patent/MX337202B/es active IP Right Grant
- 2013-03-19 CA CA2866978A patent/CA2866978C/en active Active
- 2013-03-19 WO PCT/EP2013/055719 patent/WO2013139803A1/en active Application Filing
- 2013-03-19 EP EP13710422.0A patent/EP2827899B1/en active Active
- 2013-03-19 ES ES13710422.0T patent/ES2551599T3/es active Active
- 2013-03-19 US US14/385,948 patent/US10588962B2/en active Active
- 2013-03-19 SI SI201330079T patent/SI2827899T1/sl unknown
- 2013-03-19 CN CN201380015125.5A patent/CN104321079A/zh active Pending
- 2013-03-19 HU HUE13710422A patent/HUE028144T2/en unknown
- 2013-03-19 BR BR112014023193A patent/BR112014023193A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-19 KR KR1020147029250A patent/KR101675657B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-20 AR ARP130100898A patent/AR090386A1/es unknown
-
2014
- 2014-09-11 IL IL234604A patent/IL234604A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-30 HK HK15106209.7A patent/HK1205682A1/xx unknown
- 2015-09-25 CY CY20151100848T patent/CY1116706T1/el unknown
-
2016
- 2016-04-27 JP JP2016089305A patent/JP6235648B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2306140C2 (ru) * | 2001-01-19 | 2007-09-20 | Байотай Терапис Корп. | НОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ Helicobacter pylori И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
WO2006027685A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Glycosylceramide adjuvant for saccharide antigens |
US20120021050A1 (en) * | 2009-01-23 | 2012-01-26 | Dapeng Zhou | Nanoparticle formulated glycolipid antigens for immunotherapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2014142043A (ru) | 2016-05-20 |
HK1205682A1 (en) | 2015-12-24 |
CA2866978C (en) | 2019-01-29 |
AR090386A1 (es) | 2014-11-05 |
PT2827899E (pt) | 2015-11-18 |
JP6235648B2 (ja) | 2017-11-22 |
MX2014011242A (es) | 2015-03-09 |
JP2015514067A (ja) | 2015-05-18 |
DK2827899T3 (en) | 2015-10-26 |
WO2013139803A1 (en) | 2013-09-26 |
KR101675657B1 (ko) | 2016-11-11 |
IL234604A (en) | 2016-03-31 |
US20150238597A1 (en) | 2015-08-27 |
MX337202B (es) | 2016-02-17 |
SG11201405646TA (en) | 2014-10-30 |
AU2013237497B2 (en) | 2016-05-12 |
JP5933106B2 (ja) | 2016-06-08 |
JP2016183166A (ja) | 2016-10-20 |
SI2827899T1 (sl) | 2015-11-30 |
BR112014023193A2 (pt) | 2017-08-01 |
HUE028144T2 (en) | 2016-11-28 |
TW201343662A (zh) | 2013-11-01 |
TWI633112B (zh) | 2018-08-21 |
KR20140138996A (ko) | 2014-12-04 |
EP2827899A1 (en) | 2015-01-28 |
US10588962B2 (en) | 2020-03-17 |
EP2827899B1 (en) | 2015-08-05 |
PL2827899T3 (pl) | 2015-12-31 |
CA2866978A1 (en) | 2013-09-26 |
CY1116706T1 (el) | 2017-03-15 |
CN104321079A (zh) | 2015-01-28 |
AU2013237497A1 (en) | 2014-10-02 |
ES2551599T3 (es) | 2015-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2649009C2 (ru) | Углеводно-гликолипидные конъюгированные вакцины | |
US10220083B2 (en) | Vaccines against Streptococcus pneumoniae serotype 8 | |
US10052373B2 (en) | Protein and peptide-free synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 3 | |
US10328141B2 (en) | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 1 | |
WO2013178236A1 (en) | Carbohydrate-glycolipid conjugate vaccines | |
US20140234364A1 (en) | Total synthesis and immunological evaluation of saccharide moieties of the lipopolysaccharide from neisseria meningitidis | |
EP3000820A1 (en) | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae serotype 8 |