KR20140138996A

KR20140138996A - 탄수화물-당지질 컨쥬게이트 백신

Info

Publication number: KR20140138996A
Application number: KR1020147029250A
Authority: KR
Inventors: 페터 하. 지베르거; 피에르 슈탈포르트; 제나로 드 리베로; 마르코 카발라리
Original assignee: 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우.; 우니베르지테츠스피탈 바젤
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2013-03-19
Publication date: 2014-12-04
Also published as: CN104321079A; BR112014023193A2; RU2649009C2; IL234604A; EP2827899B1; EP2827899A1; MX337202B; CA2866978C; CY1116706T1; PL2827899T3; JP2015514067A; DK2827899T3; SG11201405646TA; WO2013139803A1; KR101675657B1; JP6235648B2; MX2014011242A; TWI633112B; US10588962B2; AU2013237497B2

Abstract

본 발명은 새로운 부류의 탄수화물계 백신을 합성하고 생물학적으로 평가하는 분야에 관한 것이다. 이 새로운 백신은 매우 다양한 병원체에 백신을 적용할 수 있게 하는 다중-모듈형(multi-modular) 구조로 이루어진다. 이 방법으로, 면역원성 탄수화물 항원을 발현하는 모든 병원체에 대한 백신을 제조할 수 있다. 항원성 탄수화물의 단백질에의 공액(conjugation)이 요구되지 않으므로, 컨쥬게이트 백신은 특히 열에 안정하다. 단백질계 백신의 주요 단점인 냉장보관(refrigeration)이 필요하지 않다.

Description

탄수화물-당지질 컨쥬게이트 백신{CARBOHYDRATE-GLYCOLIPID CONJUGATE VACCINES}

침습성 폐렴구균 질환 (invasive pneumococcal disease; IPD)과 같은 많은 감염 질환이 매우 우세해지고, 관련 병원체의 항생제 내성이 증가함에 따라, 보호성 백신(protective vaccine)의 개발이 절실하게 요구되고 있다. 특히, 기존의 백신이, 변화가능한 면역원성 및 면역학적 기억 발달의 결여와 같은 주요한 단점을 나타내기 때문이다.

백신은 전형적으로, 살아 있는 약화된 병원체, 전체적으로 불활성화된 유기체 또는 불활성화된 독소로 이루어진다. 많은 경우, 이러한 방법들은 항체 매개의 반응을 기반으로 하는 면역 보호를 유도하는 데 성공적이다. 그러나, HIV, HCV, TB, 및 말라리아와 같은 소정의 병원체에 대해서는 세포-매개 면역성 (cell-mediated immunity; CMI)이 유도될 필요가 있다. 무생 백신(non-live vaccine)은 일반적으로, CMI를 유도하는 데 비효율적인 것으로 입증되었다. 또한, 생 백신(live vaccine)은 CMI를 유도할 수 있지만, 일부 약화된 생 백신은 면역억제된 개체에서 질병을 유발할 수 있다.

전형적으로 살아 있는 약화된 병원체 또는 비-복제성의(non-replicating) 불활성화된 병원체를 토대로 하던 구식 백신과는 달리, 현대의 백신은 합성, 재조합, 또는 매우 정제된 서브유닛(subunit) 항원으로 구성된다. 서브유닛-백신은 보호성 면역화(protective immunization)에 필요한 항원만을 포함하도록 설계되며, 전체 불활성화된 백신 또는 약화된 생 백신보다 안전한 것으로 여겨진다. 그러나, 서브유닛 항원의 순도 및 약화된 또는 불능화된(killed) 백신과 관련된 자가-보조성(self-adjuvanting) 면역조절 구성분의 부재는 종종 면역원성을 보다 약화시킨다.

상대적으로 약한 항원의 면역원성은, 통상적으로 단독 투여 시 면역원성이진 않지만 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나, 증가시키거나 및/또는 연장하는 성분인 "보조제(adjuvant)"와 항원을 동시에 또는 보다 일반적으로는 조합해서 투여함으로써 증강될 수 있다. 보조제의 부재 하에서는, 저하된 면역 반응이 발생하거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 보다 심각하게는 숙주가 항원에 내성을 가질 수도 있다.

보조제는 구조적으로 이종성인(heterogeneous) 화합물의 군에서 발견될 수 있다 (Gupta et al., 1993, Vaccine, 11: 293-306). 전형적으로 인지되는 보조제의 예로는, 오일 에멀젼 (예를 들어, Freund's 보조제), 사포닌, 알루미늄 또는 칼슘 염 (예를 들어, 알룸(alum)), 비-이온성 블록 폴리머 계면활성제, 리포다당류 (lipopolysaccharide; LPS), 마이코박테리아(mycobacteria), 파상풍 변독소(tetanus toxoid), 및 그외 다수를 포함한다. 이론상, 일련의 단계적인 면역학적 반응에서 특정한 상황을 선호하거나 또는 증폭시켜 궁극적으로는 보다 현저한 면역 반응을 유도할 수 있는 각각의 분자 또는 성분은 보조제로 정의될 수 있다.

갈락토실세라마이드 (α-GalCer)는 당지질로서, 보다 구체적으로는 본래 오키나와 바다 해면 동물(Okinawan marine sponge)로부터 분리되는 (Natori et al., Tetrahedron, 50: 2771-2784, 1994) 글리코실세라마이드, 또는 이의 합성 유사체 KRN7000 [(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토피라노실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올]이며, 이는 Pharmaceutical Research Laboratories, Kirin Brewery (Gumna, Japan)로부터 구입할 수 있거나 또는 이미 기술한 바와 같이 합성할 수 있다 (예를 들어, Kobayashi et al., 1995, Oncol. Res., 7:529-534; Kawano et al., 1997, Science, 278: 1626-9; Burdin et al., 1998, J. Immunol., 161:3271; Kitamura et al., 1999, J. Exp. Med., 189:1121; 미국 특허 5,936,076 참조).

α-GalCer는 자연 살해 T (NKT) 세포에 의한 자연 살해 (NK) 활성 및 사이토카인 생산을 자극할 수 있으며, 생체 내에서 강력한 항종양 활성을 나타내는 것을 확인한 바 있다 (Kawano et al., 1998, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 95:5690). 수지상 세포 (DC) 등과 같은 항원 제시 세포 (APC)에 의해 포착된 후, α-갈락토실세라마이드는 주 조직적합성 복합체 (major histocompatible complex; MHC) I형 분자와 유사한 CD1d 단백질에 의해 세포막 상에 존재한다. NKT 세포는 CD1d 단백질과 α-갈락토실세라마이드의 이러한 복합체의 TCR (T 세포 수용체)을 사용하여 인지됨으로써 활성화되며, 이는 다양한 면역 반응을 유도한다. 불변성(invariant) 자연 살해 T 세포는 또한, B 세포 활성화를 유도하여 B 세포 증식 및 항체 생산을 증강시키는 것으로 확인한 바 있다 (Galli et al , Vaccine , 2003, 21: 2148-S2154; Galli et al , J Exp. Med , 2003, 197: 1051-1057).

이들 연구는, α-GalCer가, NKT 세포에 의해 매개되는 선천 면역(innate immunity) 뿐만 아니라 B 세포, T 헬퍼 (Th) 세포 및 T 세포독성 (Tc) 세포에 의해 매개되는 적응 면역(adaptive immunity)을 연결하는 데 있어 동일하게 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성을 열어준다. 최근에, α-GalCer는 공동-투여되는 다양한 단백질 항원 및 당류 항원에 대한 보조제로서 작용하는 것으로 확인된 바 있다 (W003/0098 12).

지금까지의 개발은, 원하는 면역원성을 생성하는 백신과 보조제를 동시에 사용하는 것을 보여준다. 항원성 탄수화물의 단백질에의 공액이 필요한 단백질계 백신의 주요 단점은, 상기 백신은 특히 열에 불안정하며 백신의 냉장보관이 요구된다는 점이다. 더욱이, 충분한 백신효과(백신접종)를 달성하기 위해 2종 이상의 구성분을 사용하는 것은 또한, 투여 절차가 보다 복잡해지기 때문에, 예를 들어, 원하는 면역원성을 달성하기 위해서는 보조제가 투여되는 시점이 필수적이기 때문에, 큰 단점을 가진다 (WO03009812).

이들 요건을 충족시키고 현재 백신의 단점들을 극복하기 위해, 본 발명은 탄수화물 항원이 당지질 보조제에 공유 결합된 새로운 유형의 컨쥬게이트 백신을 제시한다.

감염 질환에 대한 보호는, 독성 인자(virulence factor)의 중화 또는 옵소닌화 항체(opsonizing antibody)에 의해 제공된다. 항체 (Abs.)는 병원체의, 예를 들어, 다당류 또는 바이러스성 당단백질로 구성된 캡슐 유래의, 탄수화물 항원에 대한 것이어야 한다. 따라서, 이상적이며 효율적인 백신은 항-탄수화물 항체에 대해 높은 친화성 및 보체-고정화(complement-fixing)를 유도해야 한다. 이는 본 발명의 컨쥬게이트에 의해 사실상 충족된다.

본 발명에 따른 새로운 탄수화물-당지질 컨쥬게이트 유도체는 하기 식 (I)로 표시된다. 매우 강력하며 안정된 백신은 다당류 항원이 링커(링커)를 통해 탄수화물 모이어티(moiety)를 세라마이드 모이어티에 결합하는 경우, 유도될 수 있다는 것이 놀랍게도 확인되었다. 따라서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질 형태, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 프로드럭, 수화물, 용매화물, 호변입체이성질체, 및 라세미체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 1 내지 10,000개의 탄수화물 모노머의 탄수화물 항원이며, 여기서, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머는 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 가지도록 선택적으로 개질되며,

p는 탄수화물 항원 A에 결합되는 -L-CH-CA 잔기의 수이고,

p는 하기와 같이 정의되는 정수이며:

u가 1인 경우, p는 1 또는 2임,

u가 2인 경우, p는 1, 2, 3 또는 4임,

u가 3인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임,

u가 4인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임,

5 ≤ u ≤ 10인 경우, 1 ≤ p ≤ 10임,

11 ≤ u ≤ 100인 경우, 2 ≤ p ≤ 50임,

101 ≤ u ≤ 1000인 경우, 20 ≤ p ≤ 200임,

1001 ≤ u ≤ 10000인 경우, 50 ≤ p ≤ 400임,

u는 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 수이며,

L은 -L ¹ -L ² -, -L ² -, -L ² -L ³ - 또는 -L ¹ -L ² -L ³ -이며;

L ¹ 은 하기의 잔기들 중 하나이며:

여기서, x는 1 내지 60의 정수이며;

Y는 결합, -NH-, -O-, -S-이며;

L ² 는 -CH₂-, -C₂H₄-, -C₃H₆-, -C₄H₈-, -C₅H₁₀-, -C₆H₁₂-, -C₇H₁₄-, -C₈H₁₆-, -C₉H₁₈-, -C₁₀H₂₀-, -CH(CH₃)-, -C[(CH₃)₂]-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-C₂H₄-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -C₂H₄-CH(CH₃)-, -CH₂-C[(CH₃)₂]-, -C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CH(C₃H₇)-, -(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-, -CO-C₂H₄-, -CO-C₃H₆-, -CO-C₄H₈-, -CO-C₅H₁₀-, -CO-C₆H₁₂-, -CO-C₇H₁₄-, -CO-C₈H₁₆-, -CO-C₉H₁₈-, -CO-C₁₀H₂₀-, -CO-CH(CH₃)-, -CO-C[(CH₃)₂]-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-, -CO-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-C₂H₄-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-C₂H₄-CH(CH₃)-, -CO-CH₂-C[(CH₃)₂]-, -CO-C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CO-C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CO-CH(C₃H₇)-, -CO-(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-이며;

n은 1 내지 60의 정수이며;

L ³ 는 -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO₂-, -O-SO₂-이며;

CH는 단당류, 이당류 또는 삼당류이며;

CA는

이며;

R ^* 및 R ^# 은 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 30의 선형 또는 분지형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 탄소 잔기임.

항원

A는 1 내지 10.000 탄수화물 모노머로 이루어진 탄수화물 항원이다.

본원에서, 용어 "항원"은 인간 및 동물 유기체에 도입된 후 특이적인 면역 반응을 일으키는 성분을 지칭한다. 이는 그 자체가 항체 생산 (체액성 반응) 및 세포-매개 면역성 (세포성 면역 반응) 또는 특이적인 면역 관용의 발달로 나타난다. T-림프구 (T 세포)를 수반하는 면역 반응의 형성이 요구되는지에 따라, 이는 흉선-의존적 항원 또는 흉선-비의존적 항원이라고 한다. (항원의 면역원성을 위한) 면역 반응의 예비조건은, 항원이 유기체에 의해 외래물질로서 인지되며, 1000 이상의 분자량을 가지고, 단백질 또는 다당류, 레어(rare) 데옥시리보핵산 또는 지질 부류에 속하는 것이다. 박테리아, 바이러스, 또는 적혈구 (입자형 항원)와 같은 보다 복잡한 구조물은 일반적으로 보다 효과적인 항원이다. 분자 수준에서, 항원은 항체의 항원-결합 부위에서 "결합"되는 능력에 의해 특정화된다.

스스로 면역 반응을 자극하지 않지만 면역원성 거대분자에 화학적으로 결합함으로써 자극하는 외래 성분을 합텐(hapten)이라고 한다. 면역원성 항원의 효능을 위해, 투여 경로 (단일 또는 복수의 투약, 피내 또는 정맥내 투약, 보조제 동반 또는 동반하지 않는 투약)를 결정한다. 동일한 항원에 의한 반복된 공격은 면역 반응을 가속화하며, 최악의 경우 특이적인 과민반응 (알레르기로서, 여기서 항원은 종종 알레르겐(allergen)으로 지칭됨)을 유발할 수 있다. 항원이 다량으로 존재하거나 또는 만성적으로 지속적인 양으로 존재하는 경우, 가용성 면역 복합체의 형성이 발생할 수 있으며, 이는 아나필락시스(anaphylaxis)를 유발할 수 있다.

면역원은 특정한 유형의 항원이다. 면역원은, 주사되는 경우 그 자체로 후천적 면역 반응을 촉진할 수 있는 성분이다. 면역원은 면역 반응을 유도할 수 있는 반면, 항원은 면역 반응의 산물이 일단 만들어지면 이와 조합할 수 있다. 면역원성은 체액성 면역 반응 및/또는 세포-매개의 면역 반응을 유도할 수 있다.

본원에서, 용어 "항원"은 간단하게는 단백질 또는 다당류 부류에 속하는 성분으로 기술될 수 있으며, 일반적으로 박테리아, 바이러스, 및 기타 미생물의 파트 (코트, 캡슐, 세포벽, 편모, 핌브래(fimbrae) 및 독소(toxins)) 및 레어(rare) 데옥시리보핵산 또는 지질, 소분자 또는 이온 (합텐)을 포함하며, 이는 인간 및 동물 유기체에 의해 외래물질로 인지되고, 인간 및 동물 유기체에 도입된 후, 항체 생산 (체액성 반응) 및/또는 세포-매개 면역성의 발달 (세포성 반응)을 이끄는 체액성 면역 반응 및/또는 세포-매개의 면역 반응을 포함하는 특이적인 면역 반응을 유도할 수 있으며, 여기서, 상기 항체는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.

구체적으로, 본원에서, 용어 "항원"은, 인간 및 동물 유기체에 의해 외래물질로 인지되고, 인간 및 동물 유기체에 도입된 후, 체액성 면역 반응 및/또는 세포성 면역 반응을 포함하는 특이적인 면역 반응을 유도할 수 있는 성분으로 기술될 수 있다.

바람직하게는, A는 분리된 항원, 준-합성 항원 또는 합성형 탄수화물 항원이다. 분리된 탄수화물 항원은 1 내지 10,000개의 탄수화물 모노머, 바람직하게는 10 내지 5,000개의 탄수화물 모노머, 보다 바람직하게는 20 내지 3,000개의 탄수화물 모노머로 이루어진다. 준-합성형 탄수화물 항원은 바람직하게는 1 내지 1,000개의 탄수화물 모노머, 보다 바람직하게는 5 내지 900개, 보다 더 바람직하게는 10 내지 800개의 탄수화물 모노머로 이루어지고, 합성 탄수화물 항원은 바람직하게는 1 내지 1,000개의 탄수화물 모노머, 보다 바람직하게는 5 내지 900개, 보다 더 바람직하게는 10 내지 800개의 탄수화물 모노머로 이루어진다.

항원, 특히 분리된 항원은 통상, 소정의 범위의 탄수화물 모노머를 가지는 항원 혼합물이며, 따라서 본원에서, 용어 "500개의 탄수화물 모노머로 이루어진 항원"은 탄수화물 모노머의 수가 평균 500개인 항원 혼합물을 지칭한다. 이러한 혼합물은, 450 내지 470개의 탄수화물 모노머로 된 항원 10%, 530 내지 550개의 탄수화물 모노머로 된 항원 10%, 471 내지 490개의 탄수화물 모노머로 된 항원 20%, 510 내지 529개의 탄수화물 모노머로 된 항원 20%, 및 491 내지 509개의 탄수화물 모노머로 된 항원 40%를 포함한다.

바람직하게는, 탄수화물 모노머는 헵토스, 헥소스, 펜토스, 테트로스 또는 시알릭산(sialic acid)에 속하며, 여기서, 상기 탄수화물 모노머는 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 또는 2,6 글리코시드 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 α/β 글리코시드 결합을 통해 서로 연결된다. 또한, 탄수화물 모노머는 보다 구체적으로 N-아세틸뮤람산, N-아세틸-D-글루코사민 또는 N-아세틸 탈로사미뉴론산(talosaminuronic acid)과 같은 펩티도글리칸의 유도체일 수 있다.

항원 A의 탄수화물 모노머의 하이드록실기 (-OH) 중 일부는 서로 독립적으로, 선택적으로 하기의 치환기: -CH₃, -C₂H₅, -SO₃H, -SO₃ ^-, -CH₂-COOH, -CH₂-COO ^- , -C₂H₄-COOH, -C₂H₄-COO ^- 로 치환될 수 있거나, 또는 탄수화물 모노머의 하이드록실기 (-OH)는 하기의 모이어티에 의해 대체될 수 있다:

-H, -O-CH₃, -O-SO₃H, -O-SO₃ ^- , -CH₃, -NH₂, -NH-CO-CH₃, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COO ^- , -O-C₂H₄-COOH, -O-C₂H₄-COO ^- , -NH-SO₃H, -NH-SO₃ ^- ,

상기 식에서,

q는 1 내지 4의 정수이고,

R', R" 및 R"'는 서로 독립적으로, 하기의 잔기들 중 하나이다:

-H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -사이클로-C₃H₅, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C₄H₉, -Ph, -CH₂-Ph, -CH₂-OCH₃, -C₂H₄-OCH₃, -C₃H₆-OCH₃, -CH₂-OC₂H₅, -C₂H₄-OC₂H₅, -C₃H₆-OC₂H₅, -CH₂-OC₃H₇, -C₂H₄-OC₃H₇, -C₃H₆-OC₃H₇, -CH₂-O-사이클로-C₃H₅, -C₂H₄-O-사이클로-C₃H₅, -C₃H₆-O-사이클로-C₃H₅, -CH₂-OCH(CH₃)₂, -C₂H₄-OCH(CH₃)₂, -C₃H₆-OCH(CH₃)₂, -CH₂-OC(CH₃)₃, -C₂H₄-OC(CH₃)₃, -C₃H₆-OC(CH₃)₃, -CH₂-OC₄H₉, -C₂H₄-OC₄H₉,-C₃H₆-OC₄H₉,-CH₂-OPh, -C₂H₄-OPh, -C₃H₆-OPh, -CH₂-OCH₂-Ph, -C₂H₄-OCH₂-Ph, -C₃H₆-OCH₂-Ph.

이들 기는 탄수화물 항원에 존재할 수 있는 자연적으로 존재하는 치환기이다.

따라서, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머는, 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 가지도록 선택적으로 개질되거나 또는 개질될 수 있다.

본원에서, 용어 "하이드록실알킬"은 바람직하게는, 분지의 탄소 원자를 포함하여 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 C₁-C₄ 하이드록시알킬 잔기를 지칭하며, 여기서, 수소 원자들 중 하나는 -CH₂OH, -C₂H₄OH, -CHOHCH₃, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CHOHCH₃, -CHOHCH₂CH₃, -사이클로-C₃H₄OH, -COH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CHOHCH₃, -CH₂CHOHCH₂CH₃, -CHOHCH₂CH₂CH₃, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CHOH-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CHOHCH₃, -CCH₃OH-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)₂OH와 같은 하이드록실기에 의해 치환된다.

본원에서, 용어 알케닐은 바람직하게는, "선형 또는 분지형 C₂-C₈-알케닐", 예컨대 -CH=CH₂ _,-CH₂-CH=CH₂ _,-C(CH₃)=CH₂ _,-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=CH₂ _,-CH=CH-C₂H₅ _,-CH₂-C(CH₃)=CH_2,-CH(CH₃)-CH=CH, -CH=C(CH₃)_2,-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-CH=CH-CH=CH₂ _,-C₃H₆-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH=CH-CH_3,-CH₂-CH=CH-C₂H₅ _,-CH=CH-C₃H₇ _,-CH₂-CH=CH-CH=CH₂ _,-CH=CH-CH=CH-CH₃ _,-CH=CH-CH₂-CH=CH_2,-C(CH₃)=CH-CH=CH₂ _,-CH=C(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH=CH-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=C(CH₃)_2,-CH₂-C(CH₃)=CH-CH_3,-CH(CH₃)-CH=CH-CH₃ _,-CH=CH-CH(CH₃)_2,-CH=C(CH₃)-C₂H₅ _,-C(CH₃)=CH-C₂H₅ _,-C(CH₃)=C(CH₃)_2,-C(CH₃)₂-CH=CH₂ _,-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH₂ _,-C(CH₃)=CH-CH=CH₂ _,-CH=C(CH₃)-CH=CH_2,-CH=CH-C(CH₃)=CH₂ _,-C₄H₈-CH=CH₂ _,-C₃H₆-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=CH-C₂H₅ _,-CH₂-CH=CH-C₃H_7,-CH=CH-C₄H₉ _,-C₃H₆-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH_2,-CH₂-CH=CH-CH₃ _,-CH(CH₃)-C₂H₄-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH=C(CH₃)_2,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH=CH-CH_3,-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH-CH₃ _,-C(C₄H₉)=CH₂ _,-CH₂-CH=CH-CH(CH₃)_2,-CH₂-CH=C(CH₃)-C₂H_5,-CH₂-C(CH₃)=CH-C₂H₅ _,-CH(CH₃)-CH=CH-C₂H₅ _,-CH=CH-CH₂-CH(CH₃)_2,-CH=CH-CH(CH₃)-C₂H_5,-CH=C(CH₃)-C₃H₇ _,-C(CH₃)=CH-C₃H₇ _,-CH₂-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH₂ _,-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)=CH_2,-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH₂-C(CH₃)₂-CH=CH₂ _,-C(CH₃)₂-CH₂-CH=CH_2,-CH₂-C(CH₃)=C(CH₃)_2,-CH(CH₃)-CH=C(CH₃)_2,-C(CH₃)₂-CH=CH-CH₃ _,-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH-CH_3,-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)_2,-C(CH₃)=CH-CH(CH₃)_2,-C(CH₃)=C(CH₃)-C₂H₅ _,-CH=CH-C(CH₃)_3,-C(CH₃)₂-C(CH₃)=CH₂ _,-CH(C₂H₅)-C(CH₃)=CH₂ _,-C(CH₃)(C₂H₅)-CH=CH₂ _,-CH(CH₃)-C(C₂H₅)=CH_2,-CH₂-C(C₃H₇)=CH₂ _,-CH₂-C(C₂H₅)=CH-CH₃ _,-CH(C₂H₅)-CH=CH-CH₃ _,-C(C₃H₇)=CH-CH_3,-C(C₂H₅)=CH-C₂H₅ _,-C(C₂H₅)=C(CH₃)_2,-C[C(CH₃)₃]=CH₂ _,-C[CH(CH₃)(C₂H₅)]=CH₂ _,-C[CH₂-CH(CH₃)₂]=CH_2,-C₂H₄-CH=CH-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH₂ _,-CH=CH-C₂H₄-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=CH-CH=CH-CH_3,-CH=CH-CH₂-CH=CH-CH₃ _,-CH=CH-CH=CH-C₂H₅ _,-CH₂-CH=CH-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-CH=C(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH₂-C(CH₃)=CH-CH=CH₂ _,-CH(CH₃)-CH=CH-CH=CH₂ _,-CH=CH-CH₂-C(CH₃)=CH_2,-CH=CH-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH=C(CH₃)-CH₂-CH=CH₂ _,-C(CH₃)=CH-CH₂-CH=CH_2,-CH=CH-CH=C(CH₃)_2,-CH=CH-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-CH=C(CH₃)-CH=CH-CH₃ _,-C(CH₃)=CH-CH=CH-CH₃, -CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH-C(CH₃)=CH₂ _,-C(CH₃)=C(CH₃)-CH=CH_2,-CH=CH-CH=CH-CH=CH₂ _,-C₅H₁₀-CH=CH₂ _,-C₄H₈-CH=CH-CH₃ _,-C₃H₆-CH=CH-C₂H_5,-C₂H₄-CH=CH-C₃H₇ _,-CH₂-CH=CH-C₄H₉, -C₄H₈-C(CH₃)=CH₂, -C₃H₆-CH(CH₃)-CH=CH₂, -C₂H₄-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH₂ _,-CH₂-CH(CH₃)-C₂H₄-CH=CH₂ _,-C₃H₆-CH=C(CH₃)_2,-C₃H₆-C(CH₃)=CH-CH_3,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH=CH-CH₃ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=CH-CH(CH₃)_2,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-C₂H₅ _,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-C₂H₅ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH=CH-C₂H₅ _,-CH₂-CH=CH-CH₂-CH(CH₃)_2,-CH₂-CH=CH-CH(CH₃)-C₂H₅ _,-CH₂-CH=C(CH₃)-C₃H₇ _,-CH₂-C(CH₃)=CH-C₃H₇ _,-C₂H₄-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)=CH₂ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,

-C₂H₄-C(CH₃)₂-CH=CH_2,-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-CH=CH₂ _,-C₂H₄-C(CH₃)=C(CH₃)_2,-CH₂-CH(CH₃)-CH=C(CH₃)_2,-CH₂-C(CH₃)₂-CH=CH-CH₃ _,-CH₂-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)_2,-CH₂-C(CH₃)=CH-CH(CH₃)_2,-CH₂-C(CH₃)=C(CH₃)-C₂H₅ _,-CH₂-CH=CH-C(CH₃)_3,-CH₂-C(CH₃)₂-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-CH(C₂H₅)-C(CH₃)=CH₂ _,-CH₂-C(CH₃)(C₂H₅)-CH=CH₂ _,-CH₂-CH(CH₃)-C(C₂H₅)=CH_2,-C₂H₄-C(C₃H₇)=CH₂ _,-C₂H₄-C(C₂H₅)=CH-CH₃ _, -CH₂-CH(C₂H₅)-CH=CH-CH₃ _,-CH₂-C(C₄H₉)=CH_2,-CH₂-C(C₃H₇)=CH-CH₃ _,-CH₂-C(C₂H₅)=CH-C₂H₅, -CH₂-C(C₂H₅)=C(CH₃)₂, -CH₂-C[C(CH₃)₃]=CH₂, -CH₂-C[CH(CH₃)(C₂H₅)]=CH₂ _,-CH₂-C[CH₂-CH(CH₃)₂]=CH₂, -C₃H₆-CH=CH-CH=CH₂, -C₂H₄-CH=CH-CH₂-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=CH-C₂H₄-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH=CH-CH=CH-CH₃ _,-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH-CH_3,-CH₂-CH=CH-CH=CH-C₂H₅ _,-C₂H₄-CH=CH-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-CH=CH_2,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH=CH₂ _,-CH₂-CH(CH₃)-CH=CH-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=CH-CH₂-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-CH=CH-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂-CH=CH₂ _,-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂-CH=CH_2,-CH₂-CH=CH-CH=C(CH₃)_2,-CH₂-CH=CH-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-CH₂-CH=C(CH₃)-CH=CH-CH_3,-CH₂-C(CH₃)=CH-CH=CH-CH_3,-CH₂-CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-C(CH₃)=CH-C(CH₃)=CH_2,-CH₂-C(CH₃)=C(CH₃)-CH=CH_2,-CH₂-CH=CH-CH=CH-CH=CH₂ _,-C₆H₁₂-CH=CH₂ _,-C₅H₁₀-CH=CH-CH₃ _,-C₄H₈-CH=CH-C₂H_5,-C₃H₆-CH=CH-C₃H₇ _,-C₂H₄-CH=CH-C₄H₉ _,-C₅H₁₀-C(CH₃)=CH₂ _,-C₄H₈-CH(CH₃)-CH=CH_2,-C₃H₆-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH_2,-C₂H₄-CH(CH₃)-C₂H₄-CH=CH_2,-C₄H₈-CH=C(CH₃)_2,-C₄H₈-C(CH₃)=CH-CH_3,-C₃H₆-CH(CH₃)-CH=CH-CH_3,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH-CH_3,-C₃H₆-CH=CH-CH(CH₃)_2,-C₃H₆-CH=C(CH₃)-C₂H_5,-C₃H₆-C(CH₃)=CH-C₂H_5,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH=CH-C₂H_5,-C₂H₄-CH=CH-CH₂-CH(CH₃)_2,-C₂H₄-CH=CH-CH(CH₃)-C₂H_5,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-C₃H_7,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-C₃H_7,-C₃H₆-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH_2,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)=CH_2,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH=CH_2,-C₃H₆-C(CH₃)₂-CH=CH₂ _,-C₂H₄-C(CH₃)₂-CH₂-CH=CH₂ _,-C₃H₆-C(CH₃)=C(CH₃)_2,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH=C(CH₃)_2,-C₂H₄-C(CH₃)₂-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)_2,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH(CH₃)_2,-C₂H₄-C(CH₃)=C(CH₃)-C₂H_5,-C₂H₄-CH=CH-C(CH₃)_3,-C₂H₄-C(CH₃)₂-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-CH(C₂H₅)-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-C(CH₃)(C₂H₅)-CH=CH_2,-C₂H₄-CH(CH₃)-C(C₂H₅)=CH₂ _,-C₃H₆-C(C₃H₇)=CH₂ _,-C₃H₆-C(C₂H₅)=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH(C₂H₅)-CH=CH-CH_3,-C₂H₄-C(C₄H₉)=CH₂ _,-C₂H₄-C(C₃H₇)=CH-CH₃ _,-C₂H₄-C(C₂H₅)=CH-C₂H₅ _,-C₂H₄-C(C₂H₅)=C(CH₃)_2,-C₂H₄-C[C(CH₃)₃]=CH₂ _,-C₂H₄-C[CH(CH₃)(C₂H₅)]=CH₂ _,-C₂H₄-C[CH₂-CH(CH₃)₂]=CH_2,-C₄H₈-CH=CH-CH=CH₂ _,-C₃H₆-CH=CH-CH₂-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH=CH-C₂H₄-CH=CH₂ _,-C₃H₆-CH=CH-CH=CH-CH_3,-C₂H₄-CH=CH-CH₂-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=CH-CH=CH-C₂H₅ _,-C₃H₆-CH=CH-C(CH₃)=CH_2,-C₃H₆-CH=C(CH₃)-CH=CH₂ _,-C₃H₆-C(CH₃)=CH-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH(CH₃)-CH=CH-CH=CH_2,-C₂H₄-CH=CH-CH₂-C(CH₃)=CH₂ _,-C₂H₄-CH=CH-CH(CH₃)-CH=CH₂ _,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-CH₂-CH=CH_2,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH₂-CH=CH_2,-C₂H₄-CH=CH-CH=C(CH₃)_2,-C₂H₄-CH=CH-C(CH₃)=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=C(CH₃)-CH=CH-CH₃, -C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH=CH-CH₃ _,-C₂H₄-CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH_2,-C₂H₄-C(CH₃)=CH-C(CH₃)=CH₂, -C₂H₄-C(CH₃)=C(CH₃)-CH=CH₂ 및 -C₂H₄-CH=CH-CH=CH-CH=CH₂를 지칭한다.

본원에서, 용어 알킬렌은 바람직하게는, "선형 또는 분지형 C ₁ - C ₄ -알킬렌", 예컨대 하기를 지칭한다:

탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 개질된 하이드록실기의 바람직한 예는 하기이다:

탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 개질화된 하이드록실기는 잔기 -L-CH-CA를 탄수화물 항원에 결합시키기 위해 탄수화물 항원의 활성화에 의해 형성될 수 있다. 탄수화물 항원의 모든 활성화된 기가 잔기 -L-CH-CA 중 하나에 결합하는 것은 아니기 때문에, 탄수화물 항원의 활성화된 기는 항원 링커 (A-L) 연결로 변환되지 않은 채로 존재한다. 이러한 활성화되었지만 탄수화물 항원으로 변환되지 않은 기는 통상, A[L--CH--CA]_p 복합체의 후속처리 동안에 가수분해되며, 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티와 같은 탄수화물 항원 A 상에 존재한다.

이는, 탄수화물 항원 A가 활성화되어 잔기 -L-CH-CA에 대한 공유 결합을 형성하는 경우, 본래 분리된 항원 또는 합성된 항원은 이러한 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 가지도록 개질됨을 의미한다.

일단 잔기 -L-CH-CA가 L-말단에서 활성화되어 탄수화물 항원 A에 대해 공유 결합을 형성하면, 잔기 -L-CH-CA에 연결되지 않는 탄수화물 항원 A의 관능기는 변경되지 않은 채로 존재한다.

일반적으로, 탄수화물 항원은 복수의 탄수화물 모노머로 이루어지며, 여기서, 각각의 탄수화물 모노머는 잔기 -L-CH-CA의 공유 결합에 사용될 수 있는 1개 이상의 관능기를 추가로 가지며, 따라서, 1개 이상의 잔기 -L-CH-CA, 일반적으로 보다 많은 수의 잔기 -L-CH-CA가 탄수화물 항원 A에 결합된다. 당해 기술분야의 당업자는, 보다 많은 수의 잔기 -L-CH-CA가 하나의 탄수화물 항원에 결합될 수 있을수록, 보다 많은 탄수화물 모노머가 상기 탄수화물 항원에 포함된다는 것을 알고 있다. 예를 들어, 2개의 (u=2) 탄수화물 모노머로 이루어진 탄수화물 항원은 1, 2, 3 또는 4개의 잔기 -L-CH-CA를 가질 수 있으며, 한편 50 (u=50)개의 탄수화물 모노머로 이루어진 탄수화물 항원은 2개 내지 50개의 잔기 -L-CH-CA를 가질 것이며, 3,000 (u=3000)개의 탄수화물 모노머로 이루어진 탄수화물 항원은 50개 내지 400개의 잔기 -L-CH-CA를 가질 것이다.

결합 방식은 정수 p로 표시된다. p는 탄수화물 항원 A에 결합되는 잔기 -L-CH-CA의 수이다.

p는 1 내지 (φ ^* u)의 정수이며, 여기서, φ는 하기의 정수를 의미한다:

φ = 2 (u가 1 내지 4인 경우); φ = 1 (u가 5 내지 10인 경우); φ = 0.5 (u가 11 내지 100인 경우); φ = 0.2 (u가 101 내지 1000인 경우); φ = 0.04 (u가 1001 내지 10000인 경우); 여기서, u는 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 수이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, p는 정수이고 하기와 같이 정의되며:

u가 1인 경우, p는 1 또는 2임,

u가 2인 경우, p는 1, 2, 3 또는 4임,

u가 3인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임,

u가 4인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임,

5 ≤ u ≤ 10인 경우, 1 ≤ p ≤ 10임,

11 ≤ u ≤ 100인 경우, 2 ≤ p ≤ 50임,

101 ≤ u ≤ 1000인 경우, 20 ≤ p ≤ 200임,

1001 ≤ u ≤ 10000인 경우, 50 ≤ p ≤ 400임,

여기서, u는 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 수이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, p는 0,02u ≤ p ≤ (0,7u + 3)의 범위에 포함되는 정수이되, 단, p ≥ 1이며, 여기서, u는 1 내지 10000의 정수이고, 탄수화물 항원 A 내의 탄수화물 모노머의 총 수를 나타낸다.

링커 L 또는 개별적으로 모이어티 -L- CH - CA를 탄수화물 항원에 연결하기 위해서는, 2가지 방법이 가능하다. 하나는, 항원을 활성화시킨 다음 링커 L 또는 모이어티 -L- CH - CA와 반응시킬 수 있거나, 또는 다른 하나는, 링커 L을 활성화시킨 다음 항원과 반응시킬 수 있다.

링커 L이 탄수화물 항원과 공유 결합을 형성하기 위해 활성화되는 경우, 탄수화물 항원에 존재하는 -L- CH - CA 모이어티의 수 p는, 탄수화물 항원에 존재하는 탄수화물 모노머의 수 u에 대한 모이어티 -L- CH - CA의 몰 당량에 의존한다. 따라서, u = 100인 경우, 즉, 탄수화물 항원 A가 100개의 탄수화물 모노머로 이루어진 경우, 모이어티 -L- CH - CA 1몰 당량은 각각의 탄수화물 항원 A가 오직 하나의 모이어티 -L- CH - CA만을 가지는 것을 의미하며, 한편 모이어티 -L- CH - CA 50 몰 당량은 평균적으로 각각의(every second) 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머가 모이어티 -L-CH-CA를 가지는 것을 의미하며, 한편 200 몰 당량은, 평균적으로 각각의 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머가 2개의 모이어티 -L- CH - CA를 가지는 것을 의미한다.

탄수화물 항원 A는 활성화되지만 링커 L은 활성화되지 않는 경우, 탄수화물 항원은 통상, 링커 L 또는 각각 모이어티 -L- CH - CA와 이론상 모두 공유 결합을 형성할 수 있는 활성화된 기를 보다 많은 수로 포함한다. 일반적으로 탄수화물 항원 A의 기 중 모두가 링커 L 또는 각각 모이어티 -L- CH - CA와 반응하는 것은 아니므로, 몇몇의 활성화된 기는 링커 L 또는 각각 모이어티 -L- CH - CA와의 반응 후에도 탄수화물 항원에 남아 있다. 이들 잔여의 활성화된 기는 통상, 활성화된 탄수화물 항원과 링커 L 또는 각각 모이어티 -L- CH - CA와의 반응 산물의 후속작업 동안에 반응한다. 따라서, 후속작업 동안, 탄수화물 항원 A의 이들 잔여의 활성화된 기는 예를 들어, 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 및/또는 가교반응된다. 후속작업 및 특히 수용성 후속작업 동안에, 이들 잔여의 활성화된 기는 예를 들어, 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티로 변환된다.

아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및 우레아 모이어티로 변환될 수 있는 활성화된 기는 예를 들어, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, 아지도, 이미노 기, 비닐, 스티릴 및 알릴 기, 무수물, 옥시란, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 트리아진, 특히 1,3,5-트리아진, 이미다졸, 메톡시 에테르 뿐만 아니라 설포닐 기, 예컨대 파라-톨루엔설포닐 (Ts-), 트리플루오로메탄설포닐 (Tf-, CF₃SO₂-), 벤젠설포닐 (C₆H₅SO₂-) 또는 메탄설포닐 (Ms-)이다.

이러한 활성화된 기에 대한 보다 구체적인 예는 하기에 주어진다. 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 관능기의 개질을 포함하는 활성화 방법은 탄수화물 항원의 관능기의 헤테로원자 (N, O, S)에 공유 결합되는 활성화된 모이어티를 형성할 수 있으며, 여기서, 활성화된 모이어티는 바람직하게는, 하기를 포함하거나 또는 이로 이루어진 군에 포함된다:

-N₃ _,-CN, -CH₂-CH=CH₂,-CH=CH₂, -OCH₃, -Cl, -Br, -I, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CO-O-CO-CH₃, -CO-O-CO-C₂H₅,

여기서, x는 1 내지 60의 정수이다.

따라서, 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 개질은 또한, 탄수화물 모노머가 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 포함하거나 또는 함유하는 것을 내포한다. 즉, 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 개질은 탄수화물 모노머의 관능기가 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티로 개질되는 것을 내포한다.

따라서, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 선택적인 개질은 탄수화물 관능기와 하나의 활성화제 또는 몇몇의 활성화제와의 반응을 포함하는 활성화 방법의 결과일 수 있으며, 여기서, 상기 활성화제 또는 상기 활성화제들은 특히 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 및/또는 가교반응 후에 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 형성할 수 있다.

상기 활성화제 또는 활성화제들은 탄수화물 항원을 링커 L 또는 각각 잔기 -L-CH-CA에 커플링하는 데 사용될 수 있으며, 바람직하게는, 하기로 이루어진 군에 포함된다:

알릴브로마이드, 알릴클로라이드, 비스-NHS-에스테르, 예컨대 비스[설포숙신이미딜] 수베레이트, 시아노겐 브로마이드, 1,4-사이클로헥산다이메탄올 다이비닐 에테르, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), N, N'-(1,2-다이하이드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 다이비닐벤젠, 에피클로리드린 (epichlorhydrin; ECH), 에틸렌-글리콜-다이(메트)아크릴레이트, 에틸렌-글리콜-다이아크릴레이트, N-하이드록시숙신이미드 (NHS), N-(1-하이드록시-2,2-다이메톡시에틸)-아크릴아미드, 메틸렌비스아크릴아미드s, 4,4'-메틸렌비스(사이클로헥실이소시아네이트), 1,4-페닐렌다이아크릴로일클로라이드, 포스겐(phosgene), 다이포스겐, 트리포스겐, 폴리에틸렌-글리콜-다이(메트)아크릴레이트, 폴리에틸렌-글리콜-다이아크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 1,1'-티오카르보닐다이이미다졸 (TCDI), 티오포스겐, 2,4,6-트리클로로트리아진 (TCT).

탄수화물 항원 A가 활성화되는 경우, 활성화 방법은, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 관능기를 추가의 단계에서 잔기 -L- CH - CA와 반응하는 활성화된 화학종으로 변환시킨다.

탄수화물 항원 A의 활성화된 기 중 모두가 잔기 -L- CH - CA와 반응하는 것은 아니므로, 후속작업 동안에 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화, 또는 탄수화물 항원의 다른 당 모이어티와 가교하여, 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 또는 가교화된 잔기를 형성할 수 있다. 이들 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 또는 가교화된 잔기는 활성화제 그 자체로부터 그리고 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 또는 가교반응으로 인한 이들의 화학변화로부터 유래된다. 가수분해, 산화, 이성질체화, 고리화 또는 가교화된 잔기는 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 관능기의 임의의 헤테로원자 (N, O, S)에 공유 결합하며, 바람직하게는 하기를 포함하거나 또는 이로 이루어진 군에 포함된다:

여기서, x는 1 내지 60의 정수이다.

탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 관능기 개질은, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머를 하나의 활성화제 또는 활성화제들 및/또는 -L- CH - CA에서 활성화된 링커 L 또는 각각 활성화된 링커 L와 반응시키는 것을 포함하거나, 또는 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머가 불활성화된(non-activated) 링커가 탄수화물 모노머 또는 개질된 탄수화물 모노머의 관능기의 헤테로원자 (N, O, S)와 활성화제 및/또는 활성화 또는 불활성화된 링커 L과의 공유 결합을 형성하는 경우를 포함한다. 이러한 공유 결합의 형성은 N-H, O-H 또는 S-H 결합의 절단 및 H-원자의 소실을 동반한다. 이러한 공유 결합의 형성을 위한 가능한 반응은 친핵성 치환, 에스테르화, 에테르화, 아미드화, 아실화를 포함하는 군에 속한다.

탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머는 바람직하게는, 헥소스, 펜토스, 테트로스 또는 시알릭산에 포함된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 시알릭산은 하기 식의 뉴라민산(neuraminic acid)의 N-치환 유도체 또는 O-치환 유도체의 군에 포함된다:

상기 식에서, Z는 -NH₂, -NHAc, 또는 -OH임.

시알릭산 탄수화물 모노머가 탄수화물 항원 A에 존재하는 경우, 후속적인 탄수화물 모노머에의 연결은, 글리코시드 결합 (및 글리코시딕(glycosidic) 하이드록실기에서 상응하는 수소 원자의 치환), 및/또는 또 다른 탄수화물 모노머가 시알릭산의 하이드록실기 중 하나에 연결되어 이 하이드록실기에서 상응하는 수소 원자가 치환됨으로써, 달성된다.

바람직한 구현예에서, 시알릭산 탄수화물 모노머는 히가와 같이 빌딩 블록 A 내에서 표시한다:

상기 식에서, Z는 -NH₂, -NHAc, 또는 -OH임.

본 발명의 바람직한 구현예에서, A-모이어티의 사용되는 탄수화물 모노머는 하기를 포함하거나 또는 이로 이루어진 α-D/L-탄수화물 및 β-D/L-탄수화물의 하기 군에 포함된다:

α-D-리보피라노스, α-D-아라비노피라노스, α-D-자일로피라노스, α-D-라익소피라노스, α-D-알로피라노스, α-D-알트로피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-만피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-이도피라노스, α-D-갈락토피라노스, α-D-탈로피라노스, α-D-프시코피라노스, α-D-프룩토피라노스, α-D-소르보피라노스, α-D-타가토피라노스, α-D-리보푸라노스, α-D-아라비노푸라노스, α-D-자일로푸라노스, α-D-라익소푸라노스, α-D-알로푸라노스, α-D-알트로푸라노스, α-D-글루코푸라노스, α-D-만노푸라노스, α-D-굴로푸라노스, α-D-이도푸라노스, α-D-갈락토푸라노스, α-D-탈로푸라노스, α-D-프시코푸라노스, α-D-프룩토푸라노스, α-D-소르보푸라노스, α-D-타가토푸라노스, α-D-자일룰로푸라노스, α-D-리불로푸라노스, α-D-트레오푸라노스, α-D-람노피라노스, α-D-에리트로푸라노스, α-D-글루코사민, α-D-글루코피라누론산, β-D-리보피라노스, β-D-아라비노피라노스, β-D-자일로피라노스, β-D-라익소피라노스, β-D-알로피라노스, β-D-알트로피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-만피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-이도피라노스, β-D-갈락토피라노스, β-D-탈로피라노스, β-D-프시코피라노스, β-D-프룩토피라노스, β-D-소르보피라노스, β-D-타가토피라노스, β-D-리보푸라노스, β-D-아라비노푸라노스, β-D-자일로푸라노스, β-D-라익소푸라노스, β-D-람노피라노스, β-D-알로푸라노스, β-D-알트로푸라노스, β-D-글루코푸라노스, β-D-만노푸라노스, β-D-굴로푸라노스, β-D-이도푸라노스, β-D-갈락토푸라노스, β-D-탈로푸라노스, β-D-프시코푸라노스, β-D-프룩토푸라노스, β-D-소르보푸라노스, β-D-타가토푸라노스, β-D-자일룰로푸라노스, β-D-리불로푸라노스, β-D-트레오푸라노스, β-D-에리트로푸라노스, β-D-글루코사민, β-D-글루코피라누론산, α-L-리보피라노스, α-L-아라비노피라노스, α-L-자일로피라노스, α-L-라익소피라노스, α-L-알로피라노스, α-L-알트로피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-만피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-이도피라노스, α-L-갈락토피라노스, α-L-탈로피라노스, α-L-프시코피라노스, α-L-프룩토피라노스, α-L-소르보피라노스, α-L-타가토피라노스, α-L-람노피라노스, α-L-리보푸라노스, α-L-아라비노푸라노스, α-L-자일로푸라노스, α-L-라익소푸라노스, α-L-알로푸라노스, α-L-알트로푸라노스, α-L-글루코푸라노스, α-L-만노푸라노스, α-L-굴로푸라노스, α-L-이도푸라노스, α-L-갈락토푸라노스, α-L-탈로푸라노스, α-L-프시코푸라노스, α-L-프룩토푸라노스, α-L-소르보푸라노스, α-L-타가토푸라노스, α-L-자일룰로푸라노스, α-L-리불로푸라노스, α-L-트레오푸라노스, α-L-에리트로푸라노스, α-L-글루코사민, α-L-글루코피라누론산, β-L-리보피라노스, β-L-아라비노피라노스, β-L-자일로피라노스, β-L-라익소피라노스, β-L-알로피라노스, β-L-알트로피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-만피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-이도피라노스, β-L-갈락토피라노스, β-L-탈로피라노스, β-L-프시코피라노스, β-L-프룩토피라노스, β-L-소르보피라노스, β-L-타가토피라노스, β-L-리보푸라노스, β-L-아라비노푸라노스, β-L-자일로푸라노스, β-L-라익소푸라노스, β-L-알로푸라노스, β-L-알트로푸라노스, β-L-글루코푸라노스, β-L-만노푸라노스, β-L-굴로푸라노스, β-L-이도푸라노스, β-L-갈락토푸라노스, β-L-탈로푸라노스, β-L-프시코푸라노스, β-L-프룩토푸라노스, β-L-소르보푸라노스, β-L-타가토푸라노스, β-L-자일룰로푸라노스, β-L-리불로푸라노스, β-L-트레오푸라노스, β-L-에리트로푸라노스, β-L-글루코사민, β-L-글루코피라누론산, 및 β-L-람노피라노스.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, A-모이어티 및 CH 모이어티의 탄수화물 모노머는 서로 독립적으로, 하기의 α-D-탄수화물 및 β-D-탄수화물을 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따르면, 본원에서 정의한 바와 같은 이들 탄수화물 모노머는 항원에 풍부하게 존재하며, 서로 다른 하이드록실기의 2개의 수소 원자의 탈양성자화, 및 항원 A 및 모이어티 L 각각의 분자 중 나머지에 대한 결합 형성을 통해 연결 빌딩 블록으로서 발생한다.

L은 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 임의의 원자, 특히 임의의 헤테로원자, 가장 바람직하게는 이전의(former) 하이드록실기의 임의의 산소 원자에 공유 결합되는 링커 모이어티이다. 더욱이, 링커 L은 CH의 임의의 헤테로원자, 특히 CH의 하이드록실기의 임의의 산소 원자에 공유 결합된다. 따라서, 링커 분자는 항원 A와 탄수화물 모이어티 CH 사이를 서로 연결한다. 또한, 본 발명에 따르면, 항원 A와 탄수화물 모이어티 CH 간의 상호연결은 본원에서 기술된 바와 같이 발생하며, 바람직하게는, 탄수화물 항원 a의 탄수화물 모노머의 활성화 및/또는 링커 분자의 활성화에 의해 발생한다. 이로써, 본 발명 바람직한 구현예에서, 링커 L을 통해 항원 A와 탄수화물 모이어티 CH가 연결될 뿐만 아니라, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 형성하는 세라미드 CA에 이미 결합된 탄수화물 모이어티 CH와 항원 A 간에도 상호연결이 존재한다.

링커 L은 서브유닛 -L ¹ -, -L ² - 및 -L ³ -로 세분될 수 있으며, 서브유닛 단독 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 따라서, L은 -L ¹ -L ² -, -L ² -, -L ² -L ³ - 또는 -L ¹ -L ² -L ³ -일 수 있다. 상기 경우에 A와 CH의 바람직한 연결 순서는, A- L ¹ - L ² - CH -, A-L ² -CH-, A- L ² - L ³ - CH - 또는 A- L ¹ - L ² - L ³ - CH -이다. 그러나, -L ¹ -L ² -, -L ² -, -L ² -L ³ -, -L ³ -L ² -L ³ -, -L ² -L ³ -L ² - 또는 -L ¹ -L ² -L ³ -과 같은 서로 다른 단편들은, 상이한 부분들 간의 연결이 화학적으로 합리적이며 가능한 한, 모든 가능한 순서로 정렬될 수 있다.

링커 L은, 결합이 B 헬프 세포, T 헬프 세포와 같은 세포에서 절단되어 한편으로는 A-L 단편을 방출하고 다른 한편으로는 -CH-CA 단편을 방출할 수 있도록 탄수화물 모이어티에 결합될 수 있다.

L은 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머의 활성화로부터 유래되는 관능기 또는 관능기의 단편을 포함할 수 있다. L은 바람직하게는, 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 임의의 헤테로원자 (N, O, S)에 공유 결합된다. L ¹ 이 존재하는 경우 이는 바람직하게는 화학 결합일 수도 있는 모이어티 Y를 통해, 링커 서브유닛 L ² 에 공유 결합된다. L ¹ 은 바람직하게는 하기의 잔기로부터 선택된다:

x는 1 내지 60의 정수이며;

Y 는 결합, -NH-, -O-, -S-, -S-S-이며;

L ² 는 -CH₂-, -C₂H₄-, -C₃H₆-, -C₄H₈-, -C₅H₁₀-, -C₆H₁₂-, -C₇H₁₄-, -C₈H₁₆-, -C₉H₁₈-, -C₁₀H₂₀-, -CH(CH₃)-, -C[(CH₃)₂]-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-C₂H₄-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -C₂H₄-CH(CH₃)-, -CH₂-C[(CH₃)₂]-, -C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CH(C₃H₇)-, -(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-,

-CO-C₂H₄-, -CO-C₃H₆-, -CO-C₄H₈-, -CO-C₅H₁₀-, -CO-C₆H₁₂-, -CO-C₇H₁₄-, -CO-C₈H₁₆-, -CO-C₉H₁₈-, -CO-C₁₀H₂₀-, -CO-CH(CH₃)-, -CO-C[(CH₃)₂]-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-, -CO-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-C₂H₄-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-C₂H₄-CH(CH₃)-, -CO-CH₂-C[(CH₃)₂]-, -CO-C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CO-C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CO-CH(C₃H₇)-, -CO-(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-이다. L ³ 가 존재하지 않는 경우, L ² 는 바람직하게는, 탄수화물 잔기 CH의 이전의 하이드록실기의 산소 원자에 연결된다.

n 은 1 내지 60의 정수이며;

L ³ 는 -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO₂-, -O-SO₂-, -NH-, -NH-CO-CH₂-이다. L ³ 가 존재하는 경우, 이는 바람직하게는, 탄수화물 잔기 CH의 이전의 하이드록실기의 산소 원자에 연결된다.

본원에서 정의한 식 (I)의 화합물에서의 모든 모이어티를 적어도 하나의 대표물로서의 모이어티 A-L- CH - CA의 링커 모이어티 L에 대한 바람직한 예는, 하기이다:

여기서, n은 본원에서 정의한 바와 같으며, A, CH 및 CA는 본원에서 정의한 바와 같은 항원, 탄수화물 모이어티 및 세라미드이다.

링커 분자 L은 선택적으로는, 치환기 Z⁶, Z⁷, Z⁸ 중 1 내지 3개로 추가로 치환될 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 당업자는 본원에서, 용어 "~로 치환될 수 있다"는 말은 수소 원자가 치환기 Z⁶, Z⁷, Z⁸ 중 하나로 대체되는 것을 지칭함을 알고 있다.

치환기 Z⁶, Z⁷ 및 Z⁸은 서로 독립적으로, -OH, -OCH₃ _,-OC₂H₅ _,-OC₃H₇ _,-O-사이클로-C₃H₅ _,-OCH(CH₃)_2,-OC(CH₃)_3,-OC₄H₉ _,-OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃ _,-CH₂-OCH₃ _,-C₂H₄-OCH₃ _,-C₃H₆-OCH_3,-CH₂-OC₂H₅ _,-C₂H₄-OC₂H₅ _,-C₃H₆-OC₂H₅ _,-CH₂-OC₃H₇ _,-C₂H₄-OC₃H₇ _,-C₃H₆-OC₃H₇ _,-CH₂-O-사이클로-C₃H₅ _,-C₂H₄-O-사이클로-C₃H₅ _,-C₃H₆-O-사이클로-C₃H₅ _,-CH₂-OCH(CH₃)_2,-C₂H₄-OCH(CH₃)_2,-C₃H₆-OCH(CH₃)_2,-CH₂-OC(CH₃)_3,-C₂H₄-OC(CH₃)_3,-C₃H₆-OC(CH₃)_3,-CH₂-OC₄H_9,-C₂H₄-OC₄H₉ _,-C₃H₆-OC₄H₉ _,-CH₂-OPh, -C₂H₄-OPh, -C₃H₆-OPh, -CH₂-OCH₂-Ph, -C₂H₄-OCH₂-Ph, -C₃H₆-OCH₂-Ph, -NO₂ _,-F, -Cl, -Br, -COCH₃ _,-COC₂H₅ _,-COC₃H₇ _,-CO-사이클로-C₃H_5,-COCH(CH₃)_2,-COC(CH₃)_3,-COOH, -COOCH₃ _,-COOC₂H₅ _,-COOC₃H₇ _,-COO-사이클로-C₃H₅ _,-COOCH(CH₃)_2,-COOC(CH₃)_3,-OOC-CH₃ _,-OOC-C₂H₅ _,-OOC-C₃H₇ _,-OOC-사이클로-C₃H₅ _,-OOC-CH(CH₃)_2,-OOC-C(CH₃)_3,-CONH₂ _,-CONHCH₃ _,-CONHC₂H₅ _,-CONHC₃H₇ _,-CONH-사이클로-C₃H₅ _,-CONH[CH(CH₃)₂], -CONH[C(CH₃)₃], -CON(CH₃)_2,-CON(C₂H₅)_2,-CON(C₃H₇)_2,-CON(사이클로-C₃H₅)_2,-CON[CH(CH₃)₂]_2,-CON[C(CH₃)₃]_2,-NHCOCH₃ _,-NHCOC₂H₅ _,-NHCOC₃H₇ _,-NHCO-사이클로-C₃H₅ _,-NHCO-CH(CH₃)_2,-NHCO-C(CH₃)_3,-NH₂ _,-NHCH₃ _,-NHC₂H₅ _,-NHC₃H₇ _,-NH-사이클로-C₃H_5,-NHCH(CH₃)_2,-NHC(CH₃)_3,-N(CH₃)_2,-N(C₂H₅)_2,-N(C₃H₇)_2,-N(사이클로-C₃H₅)_2,-N[CH(CH₃)₂]_2,-N[C(CH₃)₃]_2,-OCF₃ _,-CH₂-OCF₃ _,-C₂H₄-OCF₃ _,-C₃H₆-OCF₃ _,-OC₂F₅ _,-CH₂-OC₂F₅ _,-C₂H₄-OC₂F_5,-C₃H₆-OC₂F₅ _,-CH₂F, -CHF₂ _,-CF₃ _,-CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CHF₂ _,-CH₂-CF_3,-CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CH₂Br이다.

탄수화물 모이어티 CH

CH는 단당류, 이당류 또는 삼당류를 나타내며, 여기서, 이의 탄수화물 모노머는 바람직하게는 헥소스, 펜토스, 테트로스에 속한다. CH가 단당류인 경우, 탄수화물 모노머는 단당류와 동일하다. 이당류는 2개의 탄수화물 모노머를 포함하며, 삼당류는 3개의 탄수화물 모노머를 포함한다. 이당류 및 삼당류에서, 탄수화물 모노머는, 바람직하게는 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 또는 2,6 글리코시드 결합으로 이루어진 군에 포함되는 α/β글리코시드 결합을 통해 서로 연결된다.

단당류, 이당류 및 삼당류 CH는 CH 모이어티의 헤테로원자 (N, O, S), 가장 바람직하게는 CH의 이전의 하이드록실기의 산소 원자를 통해 L 및 CA에 공유 결합된다 .

본원에서, 용어 "이전의 하이드록실기"란, 지금은 L 또는 CA에 연결되어 있는 탄수화물 모노머의 산소 원자가, 하이드록실기의 산소 원자이며, 지금은 잔기 L 또는 CA로 대체된 수소 원자에 연결되어 있었음을 의미한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 하나의 산소 원자에 의해 L에 그리고 또 다른 산소 원자를 통해 CA에 공유 결합된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 하나의 하이드록실기 산소 원자에 의해 L에 그리고 또 다른 하이드록실기 산소 원자를 통해 CA에 공유 결합된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, L 또는 CA는 당류의 C1에서 글리코시드 결합에 의해 CH, 즉, 단당류, 이당류 또는 삼당류에 결합된다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, L은 글리코시드 결합에 의해 단당류, 이당류 또는 삼당류의 C1에 결합되고, CA는 헥소스의 C6에서 산소에 의해 또는 펜토스의 C5에서 산소에 의해 또는 테트로스의 C4에서 산소에 의해 결합된다.

본 발명의 보다 다른 바람직한 구현예에서, CA는 글리코시드 결합에 의해 단당류, 이당류 또는 삼당류의 C1에 결합되고, L은 헥소스의 C6에서 산소에 의해 또는 펜토스의 C5에서 산소에 의해 또는 테트로스의 C4에서 산소에 의해 결합된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 하기의 α-D/L-탄수화물 및 β-D/L-탄수화물를 포함하거나 또는 이로 이루어진 하기의 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 각각 3개의 탄수화물로 이루어진다:

α-D-리보피라노스, α-D-아라비노피라노스, α-D-자일로피라노스, α-D-라익소피라노스, α-D-알로피라노스, α-D-알트로피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-만피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-이도피라노스, α-D-갈락토피라노스, α-D-탈로피라노스, α-D-프시코피라노스, α-D-프룩토피라노스, α-D-소르보피라노스, α-D-타가토피라노스, α-D-리보푸라노스, α-D-아라비노푸라노스, α-D-자일로푸라노스, α-D-라익소푸라노스, α-D-알로푸라노스, α-D-알트로푸라노스, α-D-글루코푸라노스, α-D-만노푸라노스, α-D-굴로푸라노스, α-D-이도푸라노스, α-D-갈락토푸라노스, α-D-탈로푸라노스, α-D-프시코푸라노스, α-D-프룩토푸라노스, α-D-소르보푸라노스, α-D-타가토푸라노스, α-D-자일룰로푸라노스, α-D-리불로푸라노스, α-D-트레오푸라노스, α-D-에리트로푸라노스, α-D-글루코사민, α-D-글루코피라누론산, α-D-람노피라노스, β-D-리보피라노스, β-D-아라비노피라노스, β-D-자일로피라노스, β-D-라익소피라노스, β-D-알로피라노스, β-D-알트로피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-만피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-이도피라노스, β-D-갈락토피라노스, β-D-탈로피라노스, β-D-프시코피라노스, β-D-프룩토피라노스, β-D-소르보피라노스, β-D-타가토피라노스, β-D-리보푸라노스, β-D-아라비노푸라노스, β-D-자일로푸라노스, β-D-라익소푸라노스, β-D-알로푸라노스, β-D-알트로푸라노스, β-D-글루코푸라노스, β-D-만노푸라노스, β-D-굴로푸라노스, β-D-이도푸라노스, β-D-갈락토푸라노스, β-D-탈로푸라노스, β-D-프시코푸라노스, β-D-프룩토푸라노스, β-D-소르보푸라노스, β-D-타가토푸라노스, β-D-자일룰로푸라노스, β-D-리불로푸라노스, β-D-트레오푸라노스, β-D-에리트로푸라노스, β-D-람노피라노스, β-D-글루코사민, β-D-글루코피라누론산, α-L-리보피라노스, α-L-아라비노피라노스, α-L-자일로피라노스, α-L-라익소피라노스, α-L-알로피라노스, α-L-알트로피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-만피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-이도피라노스, α-L-갈락토피라노스, α-L-탈로피라노스, α-L-프시코피라노스, α-L-프룩토피라노스, α-L-소르보피라노스, α-L-타가토피라노스, α-L-리보푸라노스, α-L-아라비노푸라노스, α-L-자일로푸라노스, α-L-라익소푸라노스, α-L-알로푸라노스, α-L-알트로푸라노스, α-L-글루코푸라노스, α-L-만노푸라노스, α-L-굴로푸라노스, α-L-이도푸라노스, α-L-갈락토푸라노스, α-L-탈로푸라노스, α-L-프시코푸라노스, α-L-프룩토푸라노스, α-L-소르보푸라노스, α-L-타가토푸라노스, α-L-자일룰로푸라노스, α-L-리불로푸라노스, α-L-람노피라노스 α-L-트레오푸라노스, α-L-에리트로푸라노스, α-L-글루코사민, α-L-글루코피라누론산, β-L-리보피라노스, β-L-아라비노피라노스, β-L-자일로피라노스, β-L-라익소피라노스, β-L-알로피라노스, β-L-알트로피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-만피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-이도피라노스, β-L-갈락토피라노스, β-L-탈로피라노스, β-L-프시코피라노스, β-L-프룩토피라노스, β-L-소르보피라노스, β-L-타가토피라노스, β-L-리보푸라노스, β-L-아라비노푸라노스, β-L-자일로푸라노스, β-L-라익소푸라노스, β-L-알로푸라노스, β-L-알트로푸라노스, β-L-글루코푸라노스, β-L-만노푸라노스, β-L-굴로푸라노스, β-L-이도푸라노스, β-L-갈락토푸라노스, β-L-탈로푸라노스, β-L-프시코푸라노스, β-L-프룩토푸라노스, β-L-소르보푸라노스, β-L-타가토푸라노스, β-L-자일룰로푸라노스, β-L-리불로푸라노스, β-L-트레오푸라노스, β-L-에리트로푸라노스, β-L-글루코사민, β-L-글루코피라누론산, 및 β-L-람노피라노스.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 25쪽 내지 29쪽에서 언급되고 A-모이어티에 대해 정의한 바와 같이 α-D/L-탄수화물 및 β-D/L-탄수화물로부터 선택되는 1개, 2개 또는 각각 3개의 탄수화물로 이루어진다.

본 발명에 따른 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 특정한 위치, 바람직하게는, 모이어티 A 및 L에의 결합에 관여하지 않는 하이드록실기, 또는 당류 모이어티에 존재하는 경우 아미노기에서 추가로 치환될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 단당류, 이당류 또는 삼당류 CH는 하기의 치환기들 중 하나를 가지며, 바람직하게는 하이드록실기에서 수소 원자 대신에 하기의 치환기들 중 하나를 가진다:

-CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -사이클로-C₃H₅, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C₄H₉, -Ph, -CH₂-Ph, -CH₂-OCH₃, -C₂H₄-OCH₃, -C₃H₆-OCH₃, -CH₂-OC₂H₅, -C₂H₄-OC₂H₅, -C₃H₆-OC₂H₅, -CH₂-OC₃H₇ _,-C₂H₄-OC₃H₇, -C₃H₆-OC₃H₇, -CH₂-O-사이클로-C₃H₅ _,-C₂H₄-O-사이클로-C₃H₅, -C₃H₆-O-사이클로-C₃H₅ _,-CH₂-OCH(CH₃)₂, -C₂H₄-OCH(CH₃)₂, -C₃H₆-OCH(CH₃)₂, -CH₂-OC(CH₃)₃, -C₂H₄-OC(CH₃)_3,-C₃H₆-OC(CH₃)₃, -CH₂-OC₄H₉, -C₂H₄-OC₄H₉, -C₃H₆-OC₄H₉, -CH₂-OPh, -C₂H₄-OPh, -C₃H₆-OPh, -CH₂-OCH₂-Ph, -C₂H₄-OCH₂-Ph, -C₃H₆-OCH₂-Ph.

점선에 의해 연결성이 표시되어 있는 모이어티 CH에 바람직한 α-D/L-탄수화물 및 β-D/L-탄수화물은 하기의 잔기이다:

치환기 Q¹, Q², Q³ 및 Q⁶는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 탄수화물-당지질 컨쥬게이트의 CH 모이어티는 하기의 연결성을 가진다:

상기 식에서, A, L, p 및 CA는 본원에서 개시된 바와 같이 정의된다.

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ 는 서로 독립적으로,

-H, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-C₂H₅, -O-SO₂-C₃H₇, -O-COOCH₃, -NHCOCH₃, 또는 -NH₂를 나타낸다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명의 탄수화물-당지질 컨쥬게이트의 CH 모이어티는 하기의 바람직한 식으로 표시되는 하기의 연결성을 가진다:

CH 내의 글리코시드 결합은 바람직하게는 글리코시드 결합의 군에 포함되며, 여기서, 아노머 탄소(anomeric carbon)의 하이드록실 관능기는 각각 또 다른 탄수화물 또는 CA 모이어티의 또 다른 하이드록실 관능기와 축합된다. 2종의 탄수화물 간의 글리코시드 결합은 1종의 탄수화물의 아노머 탄소와 나머지 다른 탄수화물의 비-아노머 탄소 간의 글리코시드 결합을 포함한다. 아노머 탄소의 입체화학으로 인해, 하기와 같은 α-글리코시드 결합 또는 β-글리코시드 결합을 형성할 가능성이 존재한다:

그리스 문자 α 및 β는 아노머 탄소 원자가 아노머 참조 원자(reference atom)보다 낮은 로칸트(locant)를 가지는 경우에만 적용가능하다. 그런 경우가 아닌 경우, 아노머 배치는 통상의 R/S-기호로 표시된다.

세라마이드 모이어티 CA

CA는

, 보다 바람직하게는,

를 나타내거나,

또는

CA는

, 보다 바람직하게는,

를 나타내거나,

또는

CA는

, 보다 바람직하게는,

를 나타낸다.

R ^* 및 R ^# 는 서로 독립적으로, N, O, S, F, Br 및 Cl로부터 선택되는 5개 이하의 헤테로원자를 가지는 탄소수 1 내지 30의 선형 또는 분지형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 탄소 잔기이다.

따라서, R ^* 및 R ^# 는 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 30의 탄소 잔기이며, 여기서, 상기 탄소 잔기는 선형 탄소 사슬 또는 분지형 탄소 사슬일 수 있다. 탄소 잔기는 또한 카르보사이클릭 구조 또는 헤테로사이클릭 구조를 포함할 수 있다. 나아가, 탄소 잔기는 N, O, S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있거나, 및/또는 F, Cl 및 Br과 같은 할로겐과 같은 관능기, 또는 헤테로원자 N, O, 및/또는 S를 포함하는 관능기, 또는 이중 결합 및 삼중 결합과 같은 관능기를 가질 수 있다.

탄소 잔기 또는 탄소 사슬은 하나 이상의 C=C 이중 결합 및/또는 하나 이상의 C≡C 삼중 결합을 포함할 수 있다. 탄소 잔기 또는 탄소 사슬에 존재할 카르보사이클릭 구조로는, 예를 들어, 포화된 3-원 또는 4-원 카르보사이클릭 고리, 포화 또는 불포화된 5-원 카르보사이클릭 고리, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 6-원 카르보사이클릭 고리가 있으며, 이는 탄소 잔기 또는 탄소 사슬 상에 치환기로서 존재할 수 있거나 또는 탄소 잔기 또는 탄소 사슬 내로 삽입될 수 있다.

탄소 잔기 또는 탄소 사슬에 존재할 헤테로사이클릭 구조로는, 예를 들어, 1개의 N 또는 O 원자를 포함하는 포화된 3-원 또는 4-원 헤테로사이클릭 고리, 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자 또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자 또는 1개의 O 또는 S 원자와 함께 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자 또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자 또는 1개의 O 또는 S 원자와 함께 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 6-원 헤테로사이클릭 고리가 있으며, 이는 탄소 잔기 또는 탄소 사슬 상에 치환기로서 존재할 수 있거나 또는 탄소 잔기 또는 탄소 사슬 내로 삽입될 수 있다.

본원에서, 용어 "탄소수 1 내지 30의 탄소 잔기"는 1개의 탄소 원자, 또는 적절한 화학 결합에 의해 직렬로 배열되거나 (선형), 또는 1개의 탄소 원자로부터 2개 또는 3개의 개별 탄소 원자가 결합되어 있으며 (분지형) 선택적으로는 분지성 탄소 원자로부터 서로 다른 방향으로 진행되는 순서로 배열되는 2개 내지 30개의 탄소 원자를 지칭한다. 추가로, 탄소 원자의 배열은 또한 고리 모양 (환형)을 형성할 수 있다. 또한, 탄소 잔기를 형성하는 탄소 원자의 상기 배열들 중 임의의 배열은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다 (불포화됨). 탄소 원자 사슬이 임의의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 경우, 탄소 잔기는 포화된 것으로 간주한다. 선택적으로, "탄소수 1 내지 30의 탄소 잔기"는 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 중 1개 내지 5개로 추가로 치환될 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 당업자는 본원에서, 용어 "~로 치환될 수 있다"가, 수소 원자를 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ 중 하나로 대체하는 것을 지칭함을 알고 있다. 탄소수 1 내지 30의 탄소 잔기가 부가적인 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵중 임의의 치환기를 포함하지 않는 경우, 상기 잔기는 비치환된 것으로 간주한다.

보다 바람직하게는, R ^* 및 R ^# 는 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C₁-C₃₀-알킬 잔기, 선형 또는 분지형 C₂-C₃₀-알케닐 잔기, 선형 또는 분지형 C₂-C₃₀-알키닐 잔기, C₃-C₁₀-카르보사이클로알킬 잔기, C₄-C₃₀-알킬사이클로알킬, C₄-C₃₀-알킬헤테로사이클로알킬 잔기, 또는 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵를 1개 내지 5개 포함하는 치환된 C₁-C₃₀-탄소 잔기이다.

치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, 및 Z⁵는 서로 독립적으로, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H_7,-O-사이클로-C₃H₅, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -OC₄H₉, -OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃, -CH₂-OCH₃, -C₂H₄-OCH₃, C₃H₆-OCH₃, -CH₂-OC₂H₅, -C₂H₄-OC₂H₅, -C₃H₆-OC₂H₅, -CH₂-OC₃H₇, -C₂H₄-OC₃H₇, -C₃H₆-OC₃H₇, -CH₂-O-사이클로-C₃H₅, -C₂H₄-O-사이클로-C₃H₅, -C₃H₆-O-사이클로-C₃H₅, -CH₂-OCH(CH₃)₂, -C₂H₄-OCH(CH₃)₂, -C₃H₆-OCH(CH₃)₂, -CH₂-OC(CH₃)₃, -C₂H₄-OC(CH₃)₃, -C₃H₆-OC(CH₃)₃, -CH₂-OC₄H₉, -C₂H₄-OC₄H₉, -C₃H₆-OC₄H₉, CH₂-OPh, -C₂H₄-OPh, -C₃H₆-OPh, -CH₂-OCH₂-Ph, -C₂H₄-OCH₂-Ph, -C₃H₆-OCH₂-Ph, -NO_2,-F, -Cl, -Br, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-사이클로-C₃H₅, -COCH(CH₃)₂, -COC(CH₃)₃, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H₇, -COO-사이클로-C₃H₅, -COOCH(CH₃)₂, -COOC(CH₃)₃, -OOC-CH₃, -OOC-C₂H₅, -OOC-C₃H₇, -OOC-사이클로-C₃H₅, -OOC-CH(CH₃)₂, -OOC-C(CH₃)₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHC₂H₅, -CONHC₃H₇, -CONH-사이클로-C₃H₅, -CONH[CH(CH₃)₂], -CONH[C(CH₃)₃], -CON(CH₃)₂, -CON(C₂H₅)₂, -CON(C₃H₇)_2,-CON(사이클로-C₃H₅)₂, -CON[CH(CH₃)₂]₂, -CON[C(CH₃)₃]₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₂H₅, -NHCOC₃H₇, -NHCO-사이클로-C₃H₅, -NHCO-CH(CH₃)₂, -NHCO-C(CH₃)₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NHC₃H₇, -NH-사이클로-C₃H₅, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂, -N(사이클로-C₃H₅)₂, -N[CH(CH₃)₂]₂, -N[C(CH₃)₃]₂, -OCF₃, -CH₂-OCF₃, -C₂H₄-OCF₃, -C₃H₆-OCF₃, -OC₂F₅, -CH₂-OC₂F₅, -C₂H₄-OC₂F₅, -C₃H₆-OC₂F₅, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CF₃, -CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CH₂Br이다.

본원에서, 용어 "선형 또는 분지형 C₁-C₃₀-알킬 잔기"는, 분지의 탄소 원자를 포함하여 총 1 내지 30개의 탄소 원자로 이루어진 탄소 원자를 통해 연결되는 잔기를 지칭한다. 본원에 따르면, 용어 "선형 C₂₀-C₃₀-알킬 잔기", "선형 C₁-C₁₀-알킬 잔기" 및 "선형 C₁₀-C₁₉-알킬 잔기"에도 동일한 정의를 적용한다.

본원에서, 용어 "선형 또는 분지형 C₂-C₃₀-알케닐 잔기"는, 탄소 원자를 통해 연결되고, 분지의 탄소 원자를 포함하여 총 2 내지 30개의 탄소 원자로 이루어지며, 1 내지 15개의 이중 결합을 가지는 잔기를 지칭한다. 분지형인 경우, 가장 긴 탄소 사슬이 주 사슬인 한편, 곁사슬는 분지이다. 1 내지 15개의 C=C 이중 결합은 주 사슬 및/또는 곁사슬(들)에 존재할 수 있다.

본원에서, 용어 "선형 또는 분지형 C₂-C₃₀-알키닐 잔기"는 탄소 원자를 통해 연결되고, 분지의 탄소 원자를 포함하여 총 2 내지 30개의 탄소 원자로 이루어지며, 1 내지 15개의 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 가지는 잔기를 지칭한다. 분지형인 경우, 가장 긴 탄소 사슬이 주 사슬인 한편, 곁사슬는 분지이다. 1 내지 15개의 C≡C 삼중 결합은 주 사슬 및/또는 곁사슬(들)에 존재할 수 있다.

본원에서, 용어 "C₃-C₁₀-카르보사이클로알킬 잔기"는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 하나 이상의 카르보사이클릭 고리를 포함하며, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기의 탄소 원자를 포함하여 총 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 잔기를 지칭한다.

C₃-C₁₀-카르보사이클로알킬 잔기에서의 카르보사이클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있으며, 방향족일 것이다. 카르보사이클릭 고리가 이환형(bicyclic) 고리의 일부이거나 또는 다른 고리에 연결된 경우, 카르보사이클릭 고리 둘 다 포화 또는 불포화될 수 있으며 방향족이거나, 또는 하나의 고리는 포화되고 나머지 다른 고리는 부분 또는 완전 불포화된다.

치환기 M¹으로 지칭되는 바람직한 C₃-C₁₀-카르보사이클로알킬 잔기의 예는 하기와 같다:

본원에서, 용어 "C₄-C₃₀-알킬사이클로알킬"은, 카르보사이클릭 고리의 일부가 아닌 탄소 원자를 통해 연결되며, 하나 이상의 카르보사이클릭 고리를 포함하고, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기의 탄소 원자를 포함하여 총 4개 내지 30개의 탄소 원자로 이루어진 잔기를 지칭한다. C₄-C₃₀-카르보사이클로알킬 잔기에서의 카르보사이클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있으며 방향족일 것이다. 카르보사이클릭 고리가 이환형 고리의 일부이거나 또는 다른 고리에 연결된 경우, 카르보사이클릭 고리 둘 다 포화 또는 불포화될 수 있으며 방향족이거나, 또는 하나의 고리는 포화되고 나머지 다른 고리는 부분 또는 완전 불포화된다.

본원에서, 용어 "C₄-C₃₀-알킬헤테로사이클로알킬 잔기"는, 헤테로사이클릭 고리의 일부가 아닌 탄소 원자를 통해 연결되며, 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기의 탄소 원자를 포함하여 총 4개 내지 30개의 탄소 원자로 이루어진 잔기를 지칭한다. C₄-C₃₀-알킬헤테로사이클로알킬 잔기에서의 헤테로사이클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있으며 방향족일 것이다. 1 또는 2개의 산소 원자는 헤테로사이클릭 고리에 부착되어 1 또는 2개의 카르보닐기를 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리가 이환형 고리의 일부이거나 또는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있는 다른 고리에 연결된 경우, 고리 둘 다 포화 또는 불포화될 수 있으며 방향족이거나, 또는 하나의 고리는 포화되고 나머지 다른 고리는 부분 또는 완전 불포화되며 방향족일 것이다. 헤테로사이클릭 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자, 1개의 O 원자 및 1 또는 2개의 N 원자 또는 1개의 S 원자 및 1 또는 2개의 N 원자를 포함한다. 이러한 C₄-C₃₀-알킬헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 하기이다:

본원에서, 용어 "치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵중 1 내지 5개를 포함하는 치환된 C₁-C₃₀-탄소 잔기"는, 탄소 원자를 통해 연결되며, 알킬, 알케닐, 알키닐, Z¹, Z², Z³, Z⁴, 및/또는 Z⁵ 치환기와 같은 임의의 치환기의 탄소 원자를 포함하여 총 1개 내지 30개의 탄소 원자로 이루어진 잔기를 지칭한다. 상기 잔기는 1 내지 5개의 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵를 가지며, 선형 또는 분지형이고 포화 또는 불포화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 치환기 Z¹ 외에도, 상기 잔기는 하나 이상의 C=C 이중 결합 및/또는 하나 이상의 C≡C 삼중 결합을 포함할 수 있다. 더욱이, 치환된 C₁-C₃₀-탄소 잔기는 1 내지 10개의 헤테로원자 N, O, S를 탄소 사슬에 포함하거나 또는 탄소 사슬에 부착할 수 있다. 하나 이상의 산소 원자는 탄소 사슬에 부착되어 하나 이상의 카르보닐기를 형성할 것이다. 분지형인 경우, 가장 긴 탄소 사슬이 주 사슬인 한편, 곁사슬는 분지이다. 카르보닐 관능기, 이중 결합, 삼중 결합 뿐만 아니라 치환기 Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵가 주 사슬 내 또는 그 위에, 또한 곁사슬(들) 내 또는 그 위에 존재할 수 있다.

이러한 치환된 C₁-C₃₀-탄소 잔기의 예는 하기이다:

본 발명의 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 독립적으로,

-CH₃, -(CH₂)_r-CH₃, -CH(OH)-(CH₂)_s-CH₃, -CH=CH-CH₃, -CH=CH-(CH₂)_t-CH₃, -CH(OH)-(CH₂)_v-CH(CH₃)₂, -CH(OH)-(CH₂)_w-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, -(CH₂)_a-CH=CH-(CH₂)_b-CH₃, -(CH₂)_c-CH=CH-(CH₂)_d-CH=CH-(CH₂)_e-CH₃, -(CH₂)_f-CH=CH-(CH₂)_g-CH=CH-(CH₂)_h-CH=CH-(CH₂)_i-CH₃, -(CH₂)_j-CH=CH-(CH₂)_k-CH=CH-(CH₂)_l-CH=CH-(CH₂)_o-CH=CH-(CH₂)_qCH₃이며,

여기서, a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, o, q는 1 내지 26의 정수이되, 단, (a+b) ≤ 27; (c+d+e) ≤ 25; (f+g+h+i) ≤ 23; (j+k+l+o+q) ≤ 21이며; 여기서, r은 1 내지 29의 정수이며, s는 1 내지 28의 정수이며, t는 1 내지 27의 정수이며, v는 1 내지 26의 정수이고, w는 1 내지 25의 정수이고, 나아가

-(CH=CH-CH₂)_q-CH₃, -(CH₂-CH=CH)_q-CH₃, -(CH=CH)_A-CH₃이며,

여기서, q는 1 내지 9의 정수이고, A는 1 내지 14의 정수이며, 나아가

-(CH=CH-CH₂)_B-(CH₂)_C-CH₃, -(CH₂-CH=CH)_B-(CH₂)_C-CH₃, -(CH=CH)_D-(CH₂)_E-CH₃, -(CH₂)_E-(CH=CH)_D-CH₃, -(CH₂)_F-(CH=CH)_G-(CH₂)_H-CH₃, (CH₂)_J-(CH=CH-CH₂)_K-(CH₂)_N-CH₃, -(CH₂)_P-(CH=CH)_Q-(CH₂)_R-(CH=CH)_S-(CH₂)_T-CH₃, -(CH₂)_U-(CH=CH-CH₂)_V-(CH₂)_W-(CH=CH-CH₂)_X-(CH₂)_Y-CH_Z이고,

여기서, B, C, D, E, F, G, H; I, J, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y 및 Z은 서로 독립적으로 1 내지 26의 정수이되, 단, 상기 잔기의 탄소 원자의 총 수는 30을 넘지 않는다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 는 서로 독립적으로,

에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 시스-9-테트라데세닐, 시스-9-헥사데세닐, 시스-6-옥타데세닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이코세닐, 시스-11-에이코세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 트랜스-9-옥타데세닐, 트랜스-11-옥타데세닐, 트랜스-3-헥사데세닐, 9,12-옥타데카다이에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16-도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 9c 11t 13t 엘레오스테아릴, 8t 10t 12c 칼렌다일, 9c 11t 13c 카탈파일, 시스-9 테트라데세닐, 시스-9-헥사데세닐, 시스-6-옥타데세닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이코세닐, 시스-11-에이코세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 9,12-옥타데카다이에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16 도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타세닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-다이티올란-3-펜타닐, 6,8-다이티안 옥타닐, 도코사헵타데카닐, 엘레오스테아릴, 칼렌다일, 카탈파일, 탁솔레일, 피놀레닐(pinolenyl), 스키아도닐(sciadonyl), 레티닐(retinyl), 14-메틸 펜타데카닐, 프리스타닐(pristanyl), 파이타닐(phytanyl), 11,12-메틸렌옥타데카닐, 9,10-메틸렌헥사데카닐, 9,10-에폭시스테아릴, 9,10-에폭시옥타데스-12-에닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 9-옥타데시닐, 6-옥타데센-9-이닐, t10-헵타데센-8-이닐, 9-옥타데센-12-이닐, t7,t11-옥타데카다이엔-9-이닐, t8,t10-옥타데카다이엔-12-이닐, 5,8,11,14-에이코사테트라이닐, 2-하이드록시테트라코사닐, 2-하이드록시-15-테트라코세닐, 12-하이드록시-9-옥타데세닐 또는 14-하이드록시-11-에이코세닐, 4,7,9,11,13,16,19-도코사헵타데카닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 이소팔미틸(isopalmityl), 9,10-메틸렌헥사데실, 코로나릴(coronaryl), (R,S)-리포일(lipoyl), 6,8-비스(메틸설파닐)-옥타닐, 4,6-비스(메틸설파닐)-헥사닐, 2,4-비스(메틸설파닐)-부타닐, 1,2-다이티올라닐, 세레브로닐(cerebronyl), 하이드록시네르보닐(hydroxynervonyl), 리시닐(ricinyl), 레스쿠에릴(lesqueryl), 브라씰릴(brassylyl), 탑실(thapsyl), 도데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코사닐, 도코사닐, 테트라코사닐, 시스-9-테트라데세닐, 시스-9-헥사데세닐, 시스-6-옥타데세닐, 시스-9-옥타데세닐, 시스-11-옥타데세닐, 시스-9-에이코세닐, 시스-11-에이코세닐, 시스-13-도코세닐, 시스-15-테트라코세닐, 9,12-옥타데카다이에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 8,11,14-에이코사트리에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 7,10,13,16-도코사테트라에닐, 4,7,10,13,16-도코사펜타에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12,15-옥타데카테트라에닐, 8,11,14,17-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 7,10,13,16,19-도코사펜타에닐, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐, 5,8,11-에이코사트리에닐, 1,2-다이티올란-3-펜타닐, 6,8-다이티안 옥타닐, 도코사헵타데카닐, 엘레오스테아릴, 칼렌다일, 카탈파일, 탁솔레일, 피놀레닐(pinolenyl), 스키아도닐(sciadonyl), 레티닐(retinyl), 14-메틸 펜타데카닐, 프리스타닐(pristanyl), 파이타닐(phytanyl), 11,12-메틸렌옥타데카닐, 9,10-메틸렌헥사데카닐, 9,10-에폭시스테아릴, 9,10-에폭시옥타데스-12-에닐, 6-옥타데시닐, t11-옥타데센-9-이닐, 9-옥타데시닐, 6-옥타데센-9-이닐, t10-헵타데센-8-이닐, 9-옥타데센-12-이닐, t7,t11-옥타데카다이엔-9-이닐, t8,t10-옥타데카다이엔-12-이닐, 5,8,11,14-에이코사테트라이닐, 2-하이드록시테트라코사닐, 2-하이드록시-15-테트라코세닐, 12-하이드록시-9-옥타데세닐, 및 14-하이드록시-11-에이코세닐이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 독립적으로, 페닐 고리, 바람직하게는 비치환된 페닐 고리로 치환된다. 추가로, 상기 페닐 고리는 잔기 R ^* 및 R ^# 에 위치하고 반대 말단에서 잔기 R ^* 및 R ^# 이 모이어티 CA의 나머지에 결합되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 동일하며, 바람직하게는 선형 알킬 잔기, 보다 바람직하게는 선형 C₁₀-C₃₀-알킬 잔기, 가장 바람직하게는 선형 -C₁₄H₂₉이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 상이하며, 상이한 선형 알킬 잔기이며, 바람직하게는, 잔기 R ^* 는 선형 C₂₀-C₃₀-알킬 잔기이며 잔기 R ^# 은 선형 C₁₀-C₁₉-알킬 잔기이고, 보다 바람직하게는 R ^* 는 선형 -C₂₅H₅₁ 잔기이며 잔기 R ^# 은 선형 -C₁₄H₂₉ 잔기이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 상이하며, 상이한 선형 알킬 잔기이며, 바람직하게는 잔기 R ^* 는 선형 C₁-C₁₀-알킬 잔기이며 잔기 R ^# 은 선형 C₁₀-C₁₉-알킬 잔기이고, 보다 바람직하게는 R ^* 는 선형 -C₄H₉ 잔기이며 R ^# 은 선형 -C₁₄H₂₉ 잔기이다.

더욱이, 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 상이하며, 상이한 선형 알킬 잔기이며, 여기서, 잔기 R ^* 는 페닐 고리로 추가 치환되며, 바람직하게는 잔기 R ^* 는 페닐-치환된 선형 C₁-C₁₀-알킬 잔기이고, 잔기 R ^# 은 선형 C₁₀-C₁₉-알킬 잔기이며, 보다 바람직하게는 R ^* 는 선형 -C₆H₁₂-Ph 잔기이고 잔기 R ^# 은 선형 -C₁₄H₂₉ 잔기이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 잔기 R ^* 및 R ^# 은 서로 상이하며, 상이한 선형 알킬 잔기이며, 바람직하게는 잔기 R ^* 는 선형 C₂₀-C₃₀-알킬 이고 잔기 R ^# 은 선형 C₁-C₁₀-알킬 잔기이며, 보다 바람직하게는 R ^* 는 선형 -C₂₅H₅₁ 잔기이며 R ^# 은 선형 -C₅H₁₁ 잔기이다.

식 (I)의 하기 식 (II, III, IV 및 V)이 바람직하다:

상기 식에서,

A, L, R ^* , R ^# 및 p는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

R ¹ , R ² , R ³ 는 서로 독립적으로,

-H, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-C₂H₅, -O-SO₂-C₃H₇, -O-COOCH₃, -NHCOCH₃, -NH₂이다.

더욱이, 식 (I)의 하기 식 (VI, VII, VIII, IX)이 바람직하다:

상기 식에서,

본 발명의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 하기 서브식(subformula) (IIb, IIIb, IVb 및 Vb)이 바람직하다:

상기 식에서,

R ¹ , R ² , R ³ 는 서로 독립적으로,

G는 -NH-, -O-, -S-이다.

나아가, 식 (I)의 하기 서브식 (VIb, VIIb, VIIIb, IXb)이 바람직하다:

상기 식에서,

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ 은 서로 독립적으로,

G는 -NH-, -O-, -S-이다.

나아가, 식 (I)의 하기 서브구조 (X, XI, XII, XIII)가 바람직하다:

상기 식에서,

나아가, 식 (I)의 하기 서브구조 (XIV, XV, XVI, XVII)가 바람직하다:

상기 식에서,

나아가, 식 (I)의 하기 서브구조 (XVIII, XIX, XX)가 바람직하다:

상기 식에서,

A, L 및 p는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 구체적으로 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 하기 서브구조 (XVIIIb, XIXb, XXb)가 바람직하다:

상기 식에서,

A, L 및 p는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

G는 -NH-, -O-, -S-이다.

더욱이, 식 (I)의 하기 서브구조 (XXI, XXII, XXIII, XXIV)가 바람직하다:

상기 식에서,

A, L 및 p는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

식 (I)의 하기 서브식 (XXV), (XXVI) 및 (XXVII)의 화합물이 특히 바람직하다:

상기 식에서,

A, L ¹ 및 p는 본원에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.

또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 서브식의 화합물을 지칭한다.

식 (I)의 하기 서브식 (IIc, IIIc, IVc 및 Vc)이 바람직하다:

상기 식에서,

Q ¹ , Q ² , Q ³ 는 서로 독립적으로,

-H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -SO₂-CH₃, -SO₂-C₂H₅, -SO₂-C₃H₇, -COCH₃이다.

더욱이, 식 (I)의 하기 서브식 (VI, VII, VIII, IX)이 바람직하다:

상기 식에서,

Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , Q ⁵ , Q ⁶ , Q ⁷ , Q ⁸ , Q ⁹ 은 서로 독립적으로,

본 발명의 모든 구현예들은 상기 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질 형태, 거울상이성질체들의 혼합물, 아노머, 데옥시-형태, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 프로드럭, 호변입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 라세미체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

프로드럭이란 표현은, 불활성 또는 활성이 거의 없는 형태로 투여되는 약리학적 성분, 약물로서 정의된다. 일단 투여되면, 프로드럭은 생체 내에서 신체에서 활성 화합물로 대사된다.

호변입체이성질체라는 표현은, 호변입체이성질체화라고 하는 화학 반응에 의해 호환성인 유기 화합물로 정의된다. 호변입체이성질체화는 바람직하게는 염기 또는 산 또는 기타 적절한 화합물에 의해 촉매화될 수 있다.

병원체로부터의 탄수화물 항원의 추출 및 분리는 다양한 방법으로 수행될 수 있다 (MICROBIOLOGICAL REVIEWS,　　Vo. 42, 　　Nr.1, 84-113, 1978; JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS　　Vo. 44, 　　Nr. 3, 　　249-270, 1981). 한 가지 보편적인 방법은 하기와 같다:

분리 및 정제는 통상, 먼저 유기 용매로 탈지질화한(delipidated) 세포벽 또는 세포의 알칼리성 추출과, 이어서 유기 용매를 이용한 침강을 수반한다. 추가적인 정제는 이온-교환 크로마토그래피로 수행된다.

단백분해성 효소를 사용하여 잔여 펩타이드 또는 단백질 구성분을 제거한 다음, 최종 정제 단계로서 친화성 크로마토그래피를 수행한다.

합성형 탄수화물 항원의 합성은 다양한 방법으로 수행될 수 있다 (Nature Reviews Drug Discovery 4, 751-763, September 2005). 자동화된 고체-상 방법은 하기와 같다:

자동화된 고체-상 올리고당류 합성은 올리고펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드 어셈블리로부터 수득한 결과(insight)로부터 개발한다. 제1 빌딩 블록을, 유리 하이드록실기를 포함하는 절단 용이성 링커가 구비된 폴리스티렌 수지에 첨가한다. 활성화제는 글리코실 포스페이트 및 글리코실 트리클로로아세티미데이트 빌딩 블록을 수반하는 커플링을 유도한다. 올리고뉴클레오타이드 및 펩타이드 커플링과는 달리, 글리코시드 결합의 형성은 대부분 저온에서 발생하며, 냉각될 수 있는 반응 챔버를 필요로 한다. 과량의 빌딩 블록 (즉, 5-10-배 몰 과량, 종종 2회 적용됨)을 각각의 커플링용 챔버에 첨가한다.

세정 및 여과로써 부산물 또는 잔여 시약을 제거한 다음, 일시적인 보호기의 선별적인 제거로써 후속적인 커플링용의 다음의 하이드록실기를 준비한다. 커플링 효율은, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)과 같이 자외선을 흡수하는 일시적인 보호기가 사용되는 경우 상기 보호기의 제거 후에 분광계 판독에 의해 평가될 수 있다. 본래, 이 커플링-탈보호 사이클은 변환된 펩타이드 합성기를 사용해 자동화되었다.

올리고당류 서열이 완료된 후, 완전히 보호된 산물을 고체 지지체로부터 절단한다. 전반적인 탈보호 후에, 올리고당류를 정제하고, 그 구조를 확인한다. 일련의 증가하는 복합체 올리고당류를 자동화된 올리고당류 합성기를 사용해 각각 1일 이내에 조립한다. 이는 바람직하게는, 수주 내지 수개월에 용액-상 방법으로 수득한 것과 비교한다.

본 발명의 또 다른 측면은 식 (I)의 화합물의 합성을 포함한다:

일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 합성은 하기와 같이 진행된다:

L + CH → L- CH

L- CH + CA → L- CH - CA

L- CH - CA + A → A[L-- CH -- CA ] _p

구체적으로는, 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, CH 모이어티는 적절한 보호기 (PGS)로 보호된 후 링커 분자 L과 반응된다. 이때, PGS는 CH 모이어티 상의 하이드록실기에 따라 동일한 PGS일 수 있거나 또는 PG' 및 PG"와 같이 서로 다른 PGS일 수도 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 보호기 PG' 및 PG"는 서로 상이하다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 보호기 PG' 및 PG"는 동일하다.

본원에서, 보호기는 바람직하게는, 2차 알코올에 유용하다. 일 구현예에서, 트리메틸실릴 (TMS), 3차-부틸다이페닐실릴 (TBDPS), 3차-부틸다이메틸실릴 (TBS 또는 TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)과 같은 실릴 보호기가 사용된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 메틸, n-부틸, 3차.-부틸, p-메톡시벤질, 메톡시-메틸, 트리틸, 비닐, 알릴, 벤질옥시메틸, 아세틸, 피볼릴(pivolyl), 2-트리클로르-1-이미도아세틸, 2-트리클로르-1-N-페닐이미오아세틸 및 테트라하이드로피라닐과 같은 탄소 에테르 보호기가 사용된다. 또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, PG'에 대한 하나 이상의 실릴기 및 PG"에 대한 하나 이상의 탄소 에테르가 분자 (XXIX), (XXX) 및 (XXXII) 중 하나에서 사용된다. 본 발명의 보다 다른 바람직한 구현예에서, 분자 (XXIX), (XXX) 및 (XXXII)에서, 2종의 서로 다른 탄소 에테르 보호기가 보호기 PG' 및 PG"에 사용되며, 바람직하게는 PG"에 대한 하나 이상의 벤질 및 PG'에 대한 하나 이상의 알릴기가 사용되며, 보다 바람직하게는 분자 (XXIX), (XXX) 및 (XXXII)에서 각각 3, 4 및 5의 4개 위치에서 PG"에 대해 3개의 벤질기와, 분자 (XXIX) 및 (XXX)에서 2 위치에서 PG'에 대해 하나의 알릴기가 사용된다.

따라서, 특히 바람직한 구현예에서, 반응 순서는 하기와 같이 수행된다:

여기서, L, PG' 및 PG"는 본원에서 정의한 바와 같다.

이어서, 이 구현예에서, L-CH 분자 (XXX)는 하나 이상의 반응 단계, 바람직하게는 2개의 반응 단계에서, CA 분자에 대한 적절한 전구체 (XXXI)를 사용해 중간산물 L-CH-CA로 변환된다:

여기서, A, L, PG', PG", R^* 및 R^#은 본원에서 정의한 바와 같다.

이러한 특정한 구현예의 다음 반응 순서에서, 중간산물 (XXXII)은 보호기 PG"로부터 탈보호화되어 중간산물 (XXXIII)로 되고, 그런 다음 임의의 적절한 항원A와 반응하여 화합물 (X)를 본 발명의 식 (I)의 하나의 대표적인 화합물로서 제공한다:

여기서, A, L, PG", R^* 및 R^#은 본원에서 정의한 바와 같다.

식 (I) A[L--CH--CA]_p의 화합물의 합성, 특히 상기와 같은 식 (X)의 화합물 합성에서, 링커 분자 L은 다이올 (글리콜) 화합물 유래의 전구체를 통해 도입되는 것이 바람직하다. 한쪽에는 할라이드와 같은 친핵성 기 또는 활성화된 하이드록시기를 가지며, 다른 쪽에는 아자이드와 같은 아미노기, 보호된 아미노기 또는 니트릴로 변환될 수 있는 관능기를 가지는, 링커 L에 대한 비대칭성 전구체 분자가 바람직하다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 링커 L에 대한 전구체 분자는 한쪽에서는 활성화된 알코올 관능기를 토실레이트, 트리플레이트(triflat), 또는 메실레이트와 같은 이탈기와 함께 가지며, 다른 쪽에서는 바람직하게는, 보호된 아미노기 또는 아자이드를 가진다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 링커 L에 대한 전구체 분자는 식 (XXXV)을 가지며:

(XXXV), 이는 일반적으로 식 (XXXVI)의 다이올 (글리콜) 화합물로부터 합성될 수 있다:

.

또한, 링커는 2 내지 30개의 탄소 원자, 및 -O-, -S- 및 -N(R^N)-의 군으로부터 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자 및/또는 하나 이상의 방향족 및/또는 카르보사이클릭 및/또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함하는 선형 또는 분지형 탄소 사슬인 것이 바람직하며, 여기서, 상기 링커는 탄소 원자를 통해 탄수화물 모이어티 (CH)의 산소 원자에 결합되며, 바람직하게는 탄수화물 모이어티의 C6 탄소 원자에서 산소 원자에 결합되고, 탄소 원자를 통해 항원에 직접 또는 간접적으로 결합된다. 이러한 탄소 사슬은 바람직하게는 탄소 사슬의 메틸렌기를 통해 산소에 결합되며, 바람직하게는 탄수화물 모이어티의 C6-산소에 결합된다. 더욱이, 이러한 탄소 사슬은 바람직하게는 탄소 사슬의 메틸렌기 또는 카르보닐기를 통해 헤테로원자에 결합되며, 바람직하게는 항원 (A)의 질소 원자, 보다 바람직하게는 항원의 아미노기의 질소 원자에 결합된다. 본원에서 "직접 결합"은, 탄소 사슬이 항원의 관능기, 바람직하게는 항원의 아미노기에 부착되는 것을 의미하며, 한편 본원에서 용어 "간접 결합"은, 항원에 부착된 스페이서에 탄소 사슬이 부착됨으로써, 항원에 연결된 스페이서에 탄소 사슬이 부착되는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 스페이서는 링커 또는 각각의 탄소 사슬과 항원 사이에 끼여지며, 예를 들어 무수물 또는 숙신이미드의 절단을 통해 발생할 수 있다. 바람직하게는, 탄소 사슬은 2 내지 25개, 보다 바람직하게는 2 내지 20개, 보다 더 바람직하게는 2 내지 15개 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 탄소 사슬이 4개 이하의 산소 원자, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 산소 원자 및/또는 4개 이하의 황 원자, 바람직하게는, 1 또는 2개의 황 원자를 가지는 것이 또한 바람직하다. 더욱이, 1 또는 2개의 치환 또는 비치환 페닐렌 고리는 탄소 사슬 내에 존재할 수 있다.

상기에서 기술된 모든 구현예에서, 잔기 -R^N은, -H, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, -C₇H₁₅, -C₈H₁₇, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-사이클로-C₃H₅, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -OC₄H₉, -OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃, -CH₂-OCH₃, -C₂H₄-OCH₃, -C₃H₆-OCH₃, -CH₂-OC₂H₅, -C₂H₄-OC₂H₅, -C₃H₆-OC₂H₅, -CH₂-OC₃H₇, -C₂H₄-OC₃H₇, -C₃H₆-OC₃H₇, -CH₂-O-사이클로-C₃H₅, -C₂H₄-O-사이클로-C₃H₅, -C₃H₆-O-사이클로-C₃H₅, -CH₂-OCH(CH₃)₂, -C₂H₄-OCH(CH₃)₂, -C₃H₆-OCH(CH₃)₂, -CH₂-OC(CH₃)₃, -C₂H₄-OC(CH₃)₃, -C₃H₆-OC(CH₃)₃, -CH₂-OC₄H₉, -C₂H₄-OC₄H₉, -C₃H₆-OC₄H₉, -CH₂-OPh, -C₂H₄-OPh, -C₃H₆-OPh, -CH₂-OCH₂-Ph, -C₂H₄-OCH₂-Ph, -C₃H₆-OCH₂-Ph, -NO₂, -F, -Cl, -Br, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-사이클로-C₃H₅, -COCH(CH₃)₂, -COC(CH₃)₃, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H₇, -COO-사이클로-C₃H₅, -COOCH(CH₃)₂,-COOC(CH₃)₃, -OOC-CH₃, -OOC-C₂H₅, -OOC-C₃H₇, -OOC-사이클로-C₃H₅, -OOC-CH(CH₃)₂, -OOC-C(CH₃)₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHC₂H₅, -CONHC₃H₇, -CONH-사이클로-C₃H₅, -CONH[CH(CH₃)₂], -CONH[C(CH₃)₃], -CON(CH₃)₂, -CON(C₂H₅)₂, -CON(C₃H₇)₂, -CON(사이클로-C₃H₅)₂, -CON[CH(CH₃)₂]₂, -CON[C(CH₃)₃]₂이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 각각의 모이어티를 연결하는 순서는 다양할 수 있다.

본 발명의 다른 특정한 구현예에서, 먼저 모이어티 CH 및 CA가 적절한 화학 반응 또는 반응들을 통해 연결되어, 중간산물 CH-CA가 수득되며, 이어서 링커 분자 L이 첨가되어 중간산물 L-CH-CA가 수득되며, 그런 다음 이는 추가로 반응되어, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 항원 A는 링커 분자 L로 개질되어, 중간산물 [L-]_qA가 수득된다. 그런 다음, 중간산물 [L-]_qA는 중간산물 CA-CH와 반응되어, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

L + A → [L-] _q A

CH + CA → CH - CA

[L-] _q A + CH - CA → A[L-- CH -- CA ] _p

모든 반응 방법은 서브식 (II) 내지 (XXVII)의 각각의 바람직한 화합물을 사용하거나 수득하도록 변형될 수 있다.

즉, 반응 순서는 하기이다:

L + CH → L- CH

L- CH + CA → L- CH - CA

L- CH - CA + A → A[L-- CH -- CA ] _p

서브식 (II) 내지 (V)에 예시되는 바와 같이 서로 다른 연결성을 가지는 CH 모이어티가 사용될 수 있다. 유사하게는, 서브식 (VI) 내지 (XIII)로 예시되는 바와 같이 단당류, 이당류 또는 삼당류이며 서브식 (XIV) 내지 (XVII)로 예시되는 입체화학 측면에 대한 것인 CH 모이어티는 상기 반응 순서에 적절하다. 추가로, 합성 방법은 또한 서브식 (XVIII) 내지 (XXIV)로 예시되는 바와 같이 특정한 세라미드 모이어티에 적용되기에 적절하며, 서브식 (XXV) 및 (XXVII)로 예시되는 특정한 링커 분자에도 적용된다.

따라서, 반응 순서가 각각의 모이어티 L, CH, 및 CA를 선택함으로써 중간산물 (II) 내지 (XXVII)의 합성에 또한 적절하다:

L + CH → L- CH

L- CH + CA → L- CH - CA

L- CH - CA + A → A[L-- CH -- CA ] _p

본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 탄수화물 모이어티 및 세라마이드가 먼저 조합된 다음, 링커 분자가 도입된다. 따라서, 반응 순서는 또한 하기와 같을 수 있다:

C H + CA → CH - CA

CH - CA + L → L- CH - CA

L- CH - CA + A → A[L-- CH -- CA ] _p

본 발명은 또한, 식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)에 따른 화합물의 모든 입체이성질 형태, 뿐만 아니라 이의 용매화물, 특히 수화물 또는 프로드럭을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성 및/또는 산성 치환기를 가지는 경우, 이들은 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염의 형성에 적절한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스크로브산, 말레산, 설폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아질산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프틸설폰산, 설파닐산(sulfanilic acid), 캄포설폰산, 차이나산(china acid), 만델산, o-메틸만델산, 하이드로겐-벤젠설폰산, 피크르산(picric acid), 아디프산, d-o-톨릴타르타르산, 타르트론산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 설폰산, 및 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 기타 무기산 또는 카르복실산이다. 염은, 유리 염기 형태를 염을 생성하기에 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 통상적인 방식으로 제조된다.

적절한 무기 염기 또는 유기 염기의 예로는, 예를 들어, NaOH, KOH, NH₄OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 라이신 또는 아르기닌 등이 있다. 염은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법, 예를 들어 식 (I)의 화합물의 용액을 상기 군으로부터 선택되는 산 용액으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물들 중 일부는 수성 용매 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 그 범위에서, 동결건조와 같은 과정에 의해 생성될 수 있으며 다양한 양의 물을 포함하는 화합물 뿐만 아니라 수화물을 비롯한 화학양론적 용매화물을 포함한다.

하나 이상의 비대칭성 중심을 가지는 치환기가 존재하는 경우, 식 (I)의 소정의 화합물은 부분입체이성질체와 같은 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물과 같이 이성질체들의 모든 비율의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 여러 가지 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리되거나 또는 분해될 수 있으며, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭성 합성에 의해 수득될 수 있다. 식 (I)의 화합물이 알켄 모이어티를 포함하는 경우, 알켄은 시스 또는 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제시될 수 있다. 본 발명의 화합물의 이성질체 형태가 다른 이성질체들을 실질적으로 포함하지 않도록 제공되는 경우, 다른 이성질체를 바람직하게는 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 2% w/w 미만, 특히 1% w/w 미만으로 포함할 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약에 적용가능한 약물, 즉, 약제학적 활성제로서의 본 발명의 탄수화물-당지질 컨쥬게이트 유도체의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 본 발명의 새로운 탄수화물-당지질 컨쥬게이트는 또한, 동물에서 면역 반응을 유도하기에 적절하며, 박테리아, 바이러스, 포자충강(sporozoa), 기생충 또는 곰팡이의 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발되는 감염 질환에 대한 백신접종에 적절한 것을 확인하였다. 더욱이, 당류 항원이 암세포에 특이적인 경우, 새로운 탄수화물-당지질 컨쥬게이트는 암의 치료 및 예방에 적절하다.

분리된 탄수화물 항원 및 합성형 탄수화물 항원 모두 개시내용의 컨쥬게이트의 형성에 적절하다. 더욱이, 본 발명의 새로운 탄수화물-당지질 컨쥬게이트를 동물에게 처리하면, 살아 있는 유기체에서 기억 B-세포의 발달을 입증하는 면역글로불린 IgG-아이소타입이 형성되는 것을 확인하였다. 기억 B-세포의 존재는 면역학적 기억을 의미한다. 따라서, 본 발명의 탄수화물-당지질 컨쥬게이트는 동물에서 병원체에 대한 장기간 보호를 유도할 수 있는 것으로 보여진다. 더욱이, 개시내용의 백신접종은 추가의 보조제와는 무관하며, 임의의 단백질-담체 및 백신의 냉장보관을 요구하지 않는다.

따라서, 식 (I - XXVII)에 따른 화합물은 의약에서 약제학적 활성제로서 사용하기에, 특히 감염 질환에 대한 백신접종에 사용하기에 적절하다.

백신이 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공될 수 있는 감염 질환은 박테리아, 포자충강(sporozoa), 기생충, 곰팡이 또는 바이러스 감염 질환으로부터 선택된다.

백신이 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공될 수 있는 박테리아성 감염 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발된다:

알로크로마티움 비노숨(Allochromatium vinosum), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumanii), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 캄포필로박터 예주니(Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 에스피피.(Clostridium spp.), 시토박터 에스피피.(Citrobacter spp.), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 엔테로박터 에스피피.(Enterobacter spp.), 엔테로코컥스 패칼리스(Enterococcus faecalis.), 엔테로코컥스 패시움(Enterococcus faecium), 프란키셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클레브시엘라 에스피피,(Klebsiella spp.), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catharralis), 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 네이쎄리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 네이쎄리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 에스피피.(Salmonella spp.) 세라티아 에스피피.(Serratia spp.), 시겔라 에스피피.(Shigella spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스타필로코컥스 아우레우스(Staphyloccocus aureus), 스타필로코컥스 에피더미디스(Staphyloccocus epidermidis), 스트렙토코컥스 뉴모니애(Streptococcus pneunmoniae), 스트렙토코컥스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코컥스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 예르시나 페스티스(Yersina pestis), 및 예르시나 엔테로콜리티카(Yersina enterocolitica).

백신이 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공될 수 있는 기생충성 감염 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발된다:

바베시아(Babesia), 발란티듐(Balantidium), 베스노이티아(Besnoitia), 블라스토사이스티스(Blastocystis), 콕시디아(Coccidia), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 사이타욱스준(Cytauxzoon), 사이클로스포라(Cyclo spora), 디엔타모에바(DiEntamoeba), 에이메리아(Eimeria), 엔타모에바(Entamoeba), 엔테로사이토준(Enterocytozoon), 엔제팔리토준(Enzephalitozoon), 에페리트로준(Eperythrozoon), 기아르디아(Giardia), 햄몬디아(Hammondia), 이소스포라(Isospora), 레이쉬마니아(Leishmania), 미크로스포리디아(Microsporidia), 내글레리아(Naegleria), 플라스모듐(Plasmodium), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale), 플라스모듐 말라리애(Plasmodium malariae), 플라스모듐 노울레시(Plasmodium knowlesi), 뉴모사이스티스(Pneumocystis), 쉬스토소마(Schistosoma), 사르코사이스티스(Sarcocystis), 테일레리아(Theileria), 트리치넬라(Trichinella), 톡소플라즈마(Toxoplasma), 트리코모나스(Trichomonas), 트리파노소마(Trypanosoma), 유니카리아(Unicaria), 세스토다(Cestoda), 디필리듐(Dipylidium), 드라눈쿨루스(Dranunculus), 에치노코컥스(Echinococcus), 파쉬올라(Fasciola), 파쉬올롭시스(Fasciolopsis), 태니아(Taenia), 안킬로스토마(Ancylostoma), 아스카리스(Ascaris), 브루기아(Brugia), 엔테로비우스(Enterobius), 로아 로아(Loa loa), 만소넬라(Mansonella), 네카토(Necator), 온코세카(Oncocerca), 스트론길로이데스(Strongyloides), 스트론길루스(Strongylus), 톡소카라(Toxocara), 톡사스카리스(Toxascaris), 트리추리스(Trichuris) 또는 부체리아(Wucheria).

백신이 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공될 수 있는 곰팡이성 감염 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발된다:

트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코파이톤 인테르디기탈레(Trichophyton interdigitale), 티. 숀레이니이(T. schoenleinii), 티. 베루코숨(T. verrucosum), 티. 비올라세움(T. violaceum), 티. 톤수란스(T. tonsurans), 트리코파이톤 에스피피.(Trichophyton spp.), 엠. 카니스(M. canis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 씨. 구일레르몬디이(C. guillermondii), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 파랍실로시스(C. parapsilosis), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 에스피피. (Candida spp.), 미크로스포룸 에스피피.(Microsporum spp.), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 아우도니이(Microsporum audonii), 미크로스포룸 가입세움(Microsporum gypseum), 엠. 페루기네움(M. ferrugineum), 트리코스포룸 베이겔리이(Trichosporum beigelii), 트리코스포룸 인키인(Trichosporum inkiin), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 알테르나리아(Alternaria), 아크레모니움(Acremonium), 푸사리움(Fusarium), 또는 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis).

백신이 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공될 수 있는 바이러스성 감염 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발된다:

아데노바이러스, 에볼라바이러스, 엡스타인-바-바이러스(Epstein-Barr-virus), 플라비바이러스(Flavivirus), FSME-바이러스, 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 한타-바이러스, 인간 면역부전 바이러스 ("HIV"), 단순포진 바이러스 ("HSV", 1형 또는 2형), 인간 헤르페스 바이러스 6 (HHV-6), 인간 유두종 바이러스 ("HPV", 16형 또는 18형), 인간 사이토메갈로바이러스 ("HCMV"), 인간 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 ("HBV", B형; "HCV", C형), 라싸바이러스(Lassavirus), 라이싸바이러스(Lyssavirus) (EBL 1 또는 EBL 2), 마르부그바이러스(Marburgvirus), 노로바이러스(Norovirus), 파르보바이러스(Parvovirus) B19, 페스트바이러스(Pestvirus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 로타바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus).

새로운 탄수화물-당지질 컨쥬게이트가 적절한 암 중에는, 방광암, 유방암, 결장 및 직장 암, 자궁내막암, 신장 (신세포) 암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암이 있다.

감염 질환 중에는, 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및 스트렙토코컥스 뉴모니애(Streptococcus pneunmoniae)가 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 1종 이상을 활성 성분으로서 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방식으로 적절한 투약 수준에서 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제에서 제조될 수 있다. 바람직한 조제물은 경구 적용용으로 맞춰진다. 이들 투여 형태로는 예를 들어, 알약, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분말 및 디포짓(deposit)을 포함한다.

더욱이, 본 발명은 또한, 피부, 피내, 위장내(intragastral), 피부내(intracutan), 인트라바잘(intravasal), 정맥내, 근육내, 복강내, 비내, 질내(intravaginal), 볼내(intrabuccal), 경피(percutan), 직장, 피하, 설하, 국소, 또는 경피 적용을 비롯한 비경구 적용용 약제학적 제조물을 포함하며, 조제물은 전형적인 비히클 및/또는 희석제 외에도 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함한다.

본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로, 의도하는 투여 형태, 즉 정제, 캡슐 (고체 충전형, 반고체 충전형 또는 액체 충전형), 구성용 분말, 압출물, 디포짓, 젤, 엘릭셔, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등의 형태의 경구 투여에 맞게 선택되는 적절한 담체와 함께 통상적인 약제학적 관습에 따라 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여 시, 활성 약물 구성분은 임의의 경구 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올 (액체 충전형 캡슐) 등과 같은 불활성 담체와 조합될 수 있다. 더욱이, 적절한 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제가 또한 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있다. 분말 및 정제는 벤조티오펜-1,1-다이옥사이드 유래의 화합물 및/또는 각각의 약제학적으로 활성인 염 약 5 중량% 내지 약 95 중량%를 활성 성분으로서 포함할 수 있다.

적절한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 천연 탄수화물, 옥수수 감미제, 천연 고무 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 적절한 윤활제 중에는, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 언급할 수 있다. 적절한 붕괴제로는, 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 감미제 및 풍미제 뿐만 아니라 보존제 또한 적절한 경우 포함될 수 있다. 붕괴제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 보다 상세히 후술한다.

더욱이, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성 형태로 제형화되어, 항히스타민 활성 등과 같은 치료 효과(들)를 최적화하도록 구성분 또는 활성 성분 중 임의의 1종 이상을 속도-조절형으로 방출할 수 있다. 서방성에 적절한 투약 형태로는, 붕괴 속도가 다양한 층, 또는 활성 구성분이 함침된 조절 방출형 중합체성 매트릭스를 가지며 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 포함하는 정제 형태 또는 캡슐로 형상화되는 정제를 포함한다.

액체 형태의 조제물로는, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 일례로, 비경구 주사용이거나 또는 경구 용액, 현탁액, 및 에멀젼용 감미제 및 불투명화제의 첨가를 위한 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 형태의 조제물은 또한, 비내 투여용 용액을 포함할 수도 있다. 흡입에 적절한 에어로졸 조제물로는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 질소와 같이 불활성의 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합해서 존재할 수 있다. 좌제의 제조 시, 코코아 버터와 같이 지방산 글리세라이드의 혼합물과 같은 저 용융점 지방 또는 왁스가 먼저 용융된 다음, 활성 성분이 예를 들어, 교반에 의해 그 안에서 균질하게 분산된다. 용융된, 균질한 혼합물을 통상적으로 사이즈화된(sized) 몰드(mould)에 붓고, 냉각되게 방치함으로써 고형화한다.

또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 조제물로 변환되는 것으로 의도되는 고체형 조제물을 포함한다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 이를 위해 당해 기술분야에 공지된 매트릭스 또는 레저보어(reservoir) 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.

본원에서, 용어 캡슐은, 활성 성분(들)을 포함하는 조성물을 담거나 또는 함유하기 위한, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특정한 용기 또는 인클로저(enclosure)를 지칭한다. 껍질이 단단한 캡슐은 전형적으로, 뼈나 돼지의 피부로부터 상대적으로 높은 젤 강도의 젤라틴으로 만들어진다. 캡슐 자체는 염료, 불투명화제, 가소화제 및/또는 보존제를 소량 함유할 수 있다. 정제의 경우, 압축 또는 성형된 고체 투약 형태는 활성 성분과 함께 적절한 희석제를 포함하는 것으로 이해된다. 정제는 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 혼합물의 압축, 또는 습식 과립화, 건식 과립화에 의해 달성되는 과립화, 또는 압밀화(compaction)에 의해 제조될 수 있다.

경구 젤이란, 친수성 반고체 매트릭스에서 분산되거나 또는 용해되는 활성 성분을 지칭한다. 구성용 분말이란, 활성 성분과 더불어, 물이나 주스 등에서 현탁화될 수 있는 적절한 희석제를 포함하는 분말 블렌드를 지칭한다.

적절한 희석제는 통상, 조성물 또는 투약 형태의 대부분(major portion)을 구성하는 성분이다. 적절한 희석제로는, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 탄수화물, 밀, 옥수수 라이스(corn rice), 및 감자 유래의 전분, 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스를 포함한다. 조성물에서의 희석제의 양은 총 조성물의 중량을 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.

본원에서, 용어 붕괴제는 의약(medicament)의 약제학적 활성 성분을 분해 (붕괴)를 지지하여 방출시키고자 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적절한 붕괴제로는, 소듐 카르복시메틸 전분과 같은 "냉수 가용성" 개질화된 전분과 같은 전분, 로우커스트 빈(locust bean), 카라야(karaya), 구아, 트라가칸트 및 아가와 같은 천연 고무 및 합성 고무, 메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 미세결정질 셀룰로스, 및 소듐 크로스카라멜로스(croscaramellose)와 같은 가교형 미세결정질 셀룰로스, 알긴산 및 소듐 알기네이트와 같은 알기네이트, 벤토나이트와 같은 클레이(clay), 및 발포성(effervescent) 혼합물을 포함한다. 조성물에서의 붕괴제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다.

결합제는, 분말 입자들을 함께 결합하거나 또는 "붙이고(glue)", 제형 내에서 과립을 형성하여 "접착제"로서 작용함으로써 입자들을 응집성있게 만드는 성분이다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제(bulking agent)에서 이미 이용가능한 응집 강도(cohesive strength)를 부가한다. 적절한 결합제로는, 수크로스와 같은 탄수화물, 밀, 옥수수 라이스 및 감자 유래의 전분, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 고무, 알긴산, 소듐 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조류 유도체, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 물질, 폴리비닐피롤리돈, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기 화합물을 포함한다. 조성물에서의 결합제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 6 중량%일 수 있다.

윤활제는, 마찰이나 마모를 줄임으로써 몰드나 다이(die)로부터 방출되도록 압축된 후 정제 과립 등을 가능하기 위해 투약 형태에 첨가되는 성분 부류를 지칭한다. 적절한 윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 포타슘 스테아레이트와 같은 금속성 스테아레이트, 스테아르산, 고 용유점 왁스, 및 소듐 클로라이드, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-루신과 같은 기타 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면에 존재해야 하기 때문에, 통상적으로 바로 마지막 단계에 첨가된다. 조성물에서의 윤활제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 1.5 중량%일 수 있다.

활강제(glident)는 약제학적 조성물 구성분의 점결(caking)을 방지하고 과립물의 유동성을 향상시켜 유동이 원활하고 일정하게 하는 물질이다. 적절한 활강제로는, 규소 다이옥사이드 및 탈크를 포함한다. 조성물에서의 활강제의 양은 최종 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다.

착색제는 조성물 또는 투약 형태에 색상을 부여하는 부형제이다. 이러한 붕형제는 클레이 또는 알루미늄 옥사이드와 같은 적절한 흡착제에 흡착되는 식용 염료를 포함할 수 있다. 조성물에서의 착색제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 식 (I)의 1종 이상의 활성 탄수화물-당지질 컨쥬게이트를 추가로 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 활성제는 항-우울제 및 기타 정신성 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 항-우울제는 아미트립타일린(amitriptyline), 아미옥사이드 클로미프라민(amioxide clomipramine), 독세핀(doxepine), 둘록세틴(duloxetine), 이미프라민 트리미프라민(imipramine trimipramine), 미르타자핀(mirtazapine), 레복세틴(reboxetine), 시탈로프람(citaloprame), 플루옥세틴(fluoxetine), 모클로베마이드(moclobemide) 및 세르트랄린(sertraline)으로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.

본 발명의 추가적인 구현예는 1:4 내지 1:100 (n/n)로 다양할 수 있는 탄수화물 항원 A : 당지질 (L- CH - CA)의 평균 비를 가진다.

본 발명의 또 다른 구현예는 동물의 백신접종에 사용하기 위한 백신 제형의 제조에 사용될 수 있는 식 (I)에 따른 본 발명의 화합물을 포함한다. 개시내용의 백신 제형은, 바람직하게는 식 (I)의, 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 본 발명의 서로 다른 화합물들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물은 바람직하게는, 사용되는 탄수화물 항원 A의 서로 다른 혈청형들의 혼합물을 포함하거나, 및/또는 식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물은 식 (I)의 서로 다른 화합물에 사용되는 서로 다른 탄수화물 항원 A의 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 백신 제형 중의 개시되는 식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물은 1종 이상의 병원체에 대한 조합된 백신접종에 사용될 수 있는 백신의 조합을 구성할 수 있다.

본 발명의 추가적인 구현예에서, 백신 제형은 식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물을 포함할 수 있다.

개시되는 백신 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제 1종 이상과의 조합을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 식 (I)의 화합물은 상기 백신 제형에 10 ㎍/g 내지 1000 ㎍/g 범위로 존재한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 상기 백신 제형에 10 ng/g 내지 1000 ng/g 범위로 존재한다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 상기 백신 제형에 100 pg/g 내지 1000 pg/g 범위로 존재한다.

개시되는 백신 제형은 본 발명의 화합물의 모듈라 구성(modulary constitution)으로 인해 실온에서 상당한 안정성을 나타내었으며, 여기서 상기 백신 제형은 재구성 전에 적어도 3개월의 기간 동안 25℃ 이상의 온도에서 유지될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 기간은 6개월 또는 적어도 12개월을 포함한다.

본 발명의 컨쥬게이트의 놀라운 이점은 시험관 내 및 생체 내 적용으로 확인되었다.

구체적으로는, 본 발명에 따른 글리코컨쥬게이트 백신을 시험관 내에서 적용하면, CD1d-양성 항원-제시 세포 (APC)로 제시되는 경우 iNKT 세포를 자극하는 능력을 유지한다. 또한, 본 발명의 화합물은 플레이트에 결합된 재조합 CD1d에 로딩된 경우 동일한 iNKT 세포를 자극하지 못하는 것을 확인하였다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 당류 모이어티는 적절히 커플링되어 T 세포의 인지를 방해하는 것으로 여겨진다.

추가로, 본 발명의 컨쥬게이트를 생체 내에서 적용하면, 병원체에 대한 면역화를 효과적이고 지속적으로 유도할 수 있음을 확인하였다. 이는, 본 발명의 컨쥬게이트가 항체의 생산을 높은 타이터(titer)로 자극하지 못하고 생체 내 조건에서 장기간 내성을 자극하지 못하기 때문에 보다 유익하며, 더욱이 본 발명의 화합물 자체는 실온에서 장기간 안정성을 보여준다. 따라서, 본 발명의 컨쥬게이트는 특별히 열에 안정하고 따라서, 냉장보관을 필요로 하지 않는다.

도 1. 글리코컨쥬게이트 백신 작용 모델.
작용 방식은 침습성 폐렴구균 질환 항원에 의해 예시되며: 폐렴구균성 캡슐 다당류(CPS)는 당지질에 공유 결합된다. CPS에 특이적인 B 세포는 수용체-매개의 엔도사이토시스에 의해 컨쥬게이트를 내재화(internalization)하고, 상기 컨쥬게이트는 후기 엔도좀에서 절단되어, 유리(free) αGalCer를 형성할 것이다. 후기 엔도좀 구획에서, αGalCer는 CD1d 항원-제시 분자와 복합체를 이루고 CD1d가 혈장막에서 재순환되는 경우 불변성 자연 살해 T (iNKT) 세포에 제시될 것이다.
항원-제시 B 세포의 표면에서 αGalCer:CD1d 복합체에 의한 iNKT 세포의 자극은 B 세포 헬프 및 기억 형성에 필수적인 가용성 사이토카인의 방출을 유도할 것이다. 이러한 방법으로, 최종적인 장기 면역학적 기억이 유도되어, 기억 B-세포가 생산되고 고 친화성 IgG 항체가 공급된다.
도 2. 항원성 캡슐형 다당류 부위 PS4를 포함하는 글리코컨쥬게이트 백신 1.
도 3. 컨쥬게이트 백신의 시험관 내 활성. αGalCer-CPS-감작된 CD1d-양성 APC는 iNKT 세포를 자극한다. 서로 다른 배치의 αGalCer-CPS 4형 컨쥬게이트 백신 (다이아몬드)는 살아 있는 세포에서 αGalCer가 CPS로부터 유리되는 경우 시험관 내에서 활성이다 (도 3a). αGalCer는, 세포-유리 시스템에서 iNKT 세포를 활성화하는 경우 잔여 활성이 확인되지 않으므로 CPS에 완전히 공액되어 있다 (도 3b). 비공액된 CPS 4형 (열린 원형) 또는 αGalCer (닫힌 원형) 단독은 대조군이다.
도 4. 컨쥬게이트 백신의 생체 내 활성. 일단 αGalCer-CPS가 C57BL/6 마우스에서 Abs 반응을 증가시키면, 상기 Abs 반응은 NKT 세포 / CD1d에 의존적이다. (a) αGalCer-CPS (닫힌 기호) 또는 CPS 단독 (열린 기호)으로 백신접종한 WT C57BL/6 마우스를 면역화 후에 사육하였으며, CPS-특이적 Abs를 ELISA로 평가한다. (b) αGalCer-CPS로 면역화한 WT C57BL/6 (WT, 닫힌 기호) 또는 CD1d-결핍 (CD1d-/-, 열린 기호) 마우스를 백신접종 후에 사육하고, CPS-특이적 Abs를 ELISA로 평가한다.
도 5. 백신접종 후의 생체 내 항체 반응. Abs 반응은 IgG 서브클래스를 유도하고, 서로 다른 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae) CPS 상의 공통적인 에피토프에 대한 반응성을 보여준다. (a) αGalCer-CPS로 면역화한 WT C57BL/6 (WT, 닫힌 기호) 또는 CD1d-결핍 (CD1d-/-, 열린 기호) 마우스를 백신접종 후에 사육하였으며, CPS-특이적 Abs 서브클래스를 ELISA로 측정한다 (IgG1는 대표적인 실시예로서 주어짐). (b) αGalCer-CPS로 백신접종한 C57BL/6 마우스를 면역화 후에 사육하였으며, CPS 4형 (닫힌 기호) 또는 CPS 2형 (열린 기호)-특이적 Abs를 ELISA로 평가한다.
도 6. CPS-특이적 하이브리도마는 친화성 성숙화된 IgM 및 모든 IgG 서브클래스를 발현하는데, V,D,J 절편의 사용을 조금 더 선호한다. αGalCer-CPS-면역화된 마우스로부터 하이브리도마를 구축하였으며, ELISA 및 시퀀싱에 의해 분류하였다. * 생식세포 계열 서열과 비교한 아미노산 (aa) 또는 뉴클레오타이드 (nuc) 치환.
도 7. 마우스 모델에서 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae)에 의한 감염으로부터의 보호. CSP-특이적 mAbs는 박테리아의 옵소닌화를 촉진한다. 보체 (C') 및/또는 mAbs 12F10 (CPS-특이적 하이브리도마 정제됨) 또는 C15 (항-인간 TCRAV24)의 존재 하에, 형광으로 표지된 에스. 뉴모니애 혈청형 4의 APC 단독으로의 포착(uptake). 배경 (OPA 마커)에 따른 양성 세포의 백분율은 표로 제시한다.
도 8. αGalCer-CPS-백신접종된 C57BL/6 마우스는, 에스. 뉴모니애의 접종에 대해 장기적인 보호를 나타낸다. αGalCer-CPS (A: 닫힌 기호; B: 선) 또는 CPS 단독 (A: 열린 기호; B: 파선)으로 백신접종한 마우스는 마지막 면역화 후 1주간 (a) 또는 3개월 이하 동안 (b) 에스. 뉴모니애에 의해 감염된다. 마우스에서 며칠 동안 질병 점수를 매기고, 체중 및 생존율 (시간으로 제공됨)을 평가한다. 모든 αGalCer-CPS 주사된 마우스는 질병의 증상 없이 생존하였다 (b). 동물의 생존율 (b)과 독립적으로 CPS 단독 조건에서 관찰된 경우에 체중 감량이 심각하다 (a).
도 9 및 도 10. 항-다당류 Abs의 아이소타입 및 특이성 (IgG, 도 9; IgM, 도 10).

일반적인 방법:

세포. CD1d를 단지 무시할 만한 수준으로 발현하는 APC 세포주 MOLT-4 (ATCC CRL 1582), 및 인간 CD1d-형질감염된 C1R 세포 및 HeLa 세포 (각각 C1R-hCD1d 및 HeLa-hCD1d) [6]를 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트, 100 μM 비필수 아미노산, 및 100 ㎍/ml 카나마이신을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 동일한 배양 조건을 RAW (마우스 백혈병 단핵구 대식세포 세포주), J774A.1 (마우스, BALB/c, 단핵구-대식세포, 종양으로 규정되지 않음), HL60 및 NB4 (둘 다 인간 전골수구성 백혈병) 세포에도 적용하였다. iNKT 세포 클론을 건강한 공여자의 PBMC로부터 분리하는 것은 이미 기술된 바 있다 [7]. iNKT 세포는 5% HS, 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트, 100 μM 비필수 아미노산, 100 ㎍/ml 카나마이신, 및 100 U/ml 재조합 IL-2를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.

마우스. C57BL/6, BALB/c 및 B6;129-CD1<tm1Gru> (CD1KO) [8] 마우스를 본 연구소 (Versuchsstation Departement Biomedizin, Basel, Switzerland)에서 사육하였으며 또는 C57BL/6는 Charles River Laboratories (Sulzfeld, Germany)에서 구입하기도 하였다. 본 연구는 스위스 바젤 소재의 "Kantonales Veterinaramt Basel-Stadt"로부터 검수 및 승인받았다.

박테리아. 스트렙토코컥스 뉴모니애 혈청형 4 대조군 계통(strain) (Statens Serum Institute, Denmark)은 37℃에서 0.5% 효모 추출물이 보충된 Todd-Hewitt 브로쓰(broth)에서 생장시켰다.

감염. 백신접종을 하지 않은 마우스 및 백신접종한 마우스에게 에스. 뉴모니애 혈청형 4를 접종(challenge)하고, 사망률, 체중 감소 및 임상적 점수를 경시적으로 기록하였다.

옵소닌화 . 5 mM 5-클로로메틸플루오레세인 다이아세테이트 (CMFDA, Invitrogen, Switzerland)로 표지하고 비-고정 또는 고정된 박테리아를 10% 래빗 보체 (HD supplies, UK), 및/또는 정제된 CPS-특이적 mAbs로 1시간 이하 동안 코팅하였다. 박테리아를 다이메틸포름아미드- (Sigma-Aldrich, Switzerland) 또는 비-유도성(non-induced) 세포와 10-100:1의 비율로 37℃에서 2시간 이하 동안 혼합하였다. 샘플은 CyAn ADP 유세포분석기 (Beckman Coulter, Switzerland)에서 획득하였다. 광 산란, 펄스 폭, 및 프로피듐 요오다이드의 혼입을 토대로 데이터를 게이팅(gating)하여 비-생존성 세포를 제외하였으며, Summit 소프트웨어 (Beckman Coulter)를 이용해 분석하였다.

활성화 분석법. 살아 있는 APC 또는 플레이트에 결합된 항원-제시 분자에 의한 시험관 내 항원 제시 분석법은 이미 기술된 바대로 수행하였다 [9]. 간략하게는, 살아 있는 APC를 96-웰 플레이트에 2.5 x 10⁴/well로 평판배양하고, 전체 분석 동안 37℃에서 비히클 또는 적정 용량(titrating dose)의 αGalCer 또는 컨쥬게이트 백신과 함께 인큐베이션하였다. 1시간 후, 인간 iNKT 세포 (0.5-1 x 10⁵/well)를 첨가하였다. 세포 배양 상층액을 24-48시간 후 수집하고, 사이토카인의 방출을 ELISA로 측정하였다. 플레이트-결합 활성화의 경우, 정제된 재조합 가용성 인간 CD1d (rshCD1d)를 IEF로 수득하고, Bir1.4 mAbs-코팅된 (10 ㎍/ml, rshCD1d의 BirA tag에 특이적임) MaxiSorp Plates (Nunc)에 밤새 첨가하였다. 결합된 rshCD1d는 2 ㎍/ml αGalCer 또는 여러 가지 용량의 컨쥬게이트 백신으로 감작(pulsing)하였다. 인간 iNKT 세포 클론 (1.5 x 10⁵/well)을 플레이트에 첨가하고, 24-48시간 후 방출된 사이토카인을 ELISA로 측정하였다.

ELISA . 인간 사이토카인의 검출을 위해, 하기의 정제된 캡처(capture) 및 비오티닐화된 검출 모노클로날 항체 (mAbs) 쌍(pair) (모두 BioLegend, San Diego, USA)을 사용하였다: hTNFα (MAb1 1 ㎍/ml 및 MAb11 0.5 ㎍/ml), hIFNγ (MD-1 2 ㎍/ml 및 4S.B3 0.5 ㎍/ml), hIL-4 (8D4-8 1 ㎍/ml 및 MP4-25D2 0.5 ㎍/ml), hGM-CSF (BVD2-23B6 3.33 ㎍/ml 및 BVD2-21C11 0.5 ㎍/ml), hIL-8 (JK8-1 1.25 ㎍/ml 및 JK8-2 1 ㎍/ml). 마우스 사이토카인의 검출을 위해, 하기의 mAb 쌍 (모두 Becton Dickinson (BD), Allschwil, Switzerland)을 사용하였다 : mIL-2 (JES6-1A12 2 ㎍/ml 및 JES6-5H4 1 ㎍/ml), mIL-4 (11B11 1 ㎍/ml 및 BVD6-24G2 1 ㎍/ml), mIFNγ (R4-6A2 2 ㎍/ml 및 XMG1.2 1 ㎍/ml). Abs의 검출을 위해, 플레이트를 1 ㎍/ml 비오틴 고트(goat) 항-마우스 (GAM) Ig (BD, 553999)으로 코팅하고, 1:10'000 HRP-표지된 GAM-IgG (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland, A0168) 또는 1:1'000 (모두 SouthernBiotech, Birmingham, USA) HRP-표지된 GAM-IgM (1020-05), GAM-IgG1 (1070-05), GAM-IgG2a (1080-05), GAM-IgG2b (1090-05), GAM-IgG3 (1100-05)로 확인하거나, 또는 2.5 ㎍/ml CPS로 코팅하고 (모두 Biolegend) 비오티닐화된 래트 항-마우스 (RAM)-IgG1 (클론 RMG1-1, 1 ㎍/ml), -IgG2a (클론 RMG2a-62, 1 ㎍/ml), -IgG2b (클론 RMG2b-1, 0.5 ㎍/ml), -IgG3 (클론 RMG3-1, 0.5 ㎍/ml) 또는 동키(donkey) 항-마우스 IgM (Jackson ImmunoResearch, Suffolk, UK, 0.95 ㎍/ml) 또는 GAM F(ab')2 IgG (abcam, 0.1 ㎍/ml) GAM Ig (BD, 2 ㎍/ml)로 확인하였다.

통계학적 분석. 생존율 데이터는 Mantel-Cox 및 Gehan-Breslow-Wilcoxon 시험으로 비교하였다. 모든 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어 (version 5.03)로 수행하였다. P<0.05인 경우 차이가 유의한 것으로 간주하였다.

화학적 분석 및 구조 분석. 사용한 모든 화학물질은 시약 등급이었으며 주의사항을 제외하고는 공급받은 대로 사용하였다. 다이메틸포름아미드 (DMF), 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, 다이클로로메탄 (CH₂Cl₂) 및 다이에틸 에테르 (Et₂O)는 JT Baker 또는 VWR International로부터 구입하고, Cycle-Tainer 용매 Delivery System에 의해 정제하였다. 피리딘, 트리에틸아민 (NEt₃) 및 아세토니트릴 (MeCN)은 칼슘 하이드라이드에서 환류시켰고, 증류시켰다. 크로마토그래피 및 후속작업 절차용 용매를 증류시켰다. 반응은 주지사항이 있는 경우를 제외하고 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 E. Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 플레이트 (0.25　mm)에서 수행하였다. 화합물은 254　nm에서 자외선에 의해, 그리고 세륨 설페이트 암모늄 몰리브데이트 (CAM) 용액이나 황산/메탄올 용액에 플레이트를 담그고 이어서 가열함으로써 시각화하였다. 액체 크로마토그래피는 Fluka 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 지시된 용매의 강제 유동(forced flow)을 이용해 수행하였다. ¹H　NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 (300　MHz), Varian VXR-400 (400MHz), Bruker DRX500 (500 MHz), 및 Bruker AV600 (600 MHz)에서 수득하고, 용매의 공명(resonance) 또는 TMS (0.00　ppm)에 대한 백만분율(ppm) (δ)으로 표시하였다. 커플링 상수 (J)는 Hertz (Hz)로 기록한다. ¹³C NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 (75　MHz), Varian VXR-400 (101MHz), Bruker DRX500 (125　MHz), 및 Bruker AV600 (150 MHz)에서 수득하고, 용매의 공명 또는 TMS (0.00　ppm)에 대해 δ로 기록한다. IR 스펙트럼: Perkin - Elmer-782 분광광도계에서 1-2% CHCl₃ 용액으로 측정하고 Perkin - Elmer-100 FT-IR 분광계 상에서는 니트(neat)로 측정하였다. 재순환형 제조 크기 배제 HPLC (LC-9101, Japan Analytical Industry Co .); 유속: 3.5　mL/min; 용매: CHCl₃. 광회전율(optical rotations) [α]^rt _D은 Jasco DIP-370 편광계 (10　cm, 1　mL 세포)에서 측정하였으며; 용매 및 농도 (g/100　mL)를 표시한다. 고-해상도 질량 스펙트럼은 MS service FU Berlin에 의해 수행하였으며, m/z로 표시한다.

실시예 1

컨쥬게이트 백신의 시험관 내 활성

글리코컨쥬게이트 백신 (αGalCer에 커플링된 에스. 뉴모니애 혈청형 4 CPS)은 CD1d-양성 항원-제시 세포 (APC)에 의해 제시되는 경우 iNKT 세포를 자극하는 능력을 가지고 있지만, 플레이트에 결합된 재조합 CD1d에 로딩되는 경우 동일한 iNKT 세포를 자극하지 못한다 (각각 도 3a 및 3b). 이들 발견은, 당류 모이어티가 적절하게 커플링되어 T 세포 인지를 방해하지만 살이 있는 APC에 의한 자극성 αGalCer 당지질로부터 절단될 수 있음을 의미한다.

실시예 2

컨쥬게이트 백신의 생체 내 활성

αGalCer에 커플링된 CPS 4형으로 이루어진 글리코컨쥬게이트를 사용하여, 야생형 (WT) C57BL/6 마우스를 면역화하였다. 3회의 면역화를 14일 간격으로 수행하였다. 이들 마우스는 마지막 면역화 후 3개월 이하 동안 네이브(naive) 마우스 또는 CPS로만 면역화한 마우스와 비교해 항-다당류 Abs를 높은 타이터로 나타내었다 (도 4a). 이는 αGalCer-반응성 iNKT 세포에 의해 보조를 받는 경우에만 B 세포에 의한 장기적인 Abs 반응을 지지한다.

글리코컨쥬게이트 백신을 사용하여, WT C57BL/6 및 CD1d-결핍 (CD1d-/-, CD1KO) 마우스를 면역화하였다. 2회의 면역화를 7일 간격으로 수행하였다. 야생형 마우스는 항-다당류 항체 (Abs)를 높은 타이터로 나타내었으며, 대신에 이는 CD1d-결핍 마우스에서는 관찰되지 않았고 (도 4b), 따라서 이는 CD1d의 발현이 αGalCer의 보조제-유사 효과에 필수적임을 의미한다.

결론적으로, CD1d KO 마우스는 면역화 후 CPS-특이적 항체를 높은 타이터로 생산하지 못하기 때문에, 글리코컨쥬게이트 백신-유도성 항체 반응은 iNKT 세포 및 CD1d의 존재에 의존한다.

실시예 3

백신접종 후 생체 내 항체 반응의 분석

CPS-특이적 Abs를 아이소타입-특이적 2차 시약을 사용하여 ELISA로 조사하는 경우, IgG1 CPS-특이적 Abs의 존재는 WT 마우스에서만 검출되었으며, 반면 CD1KO 마우스는 IgG1을 유도하지 못하였다 (도 5a). 동일한 발견은 다른 IgG 서브타입을 이용해서 확인하였다. 이들 실험은, αGalCer 글리코컨쥬게이트에 커플링된 CPS 4형으로 면역화하면 다당류-특이적 항체가 모든 IgG 서브타입으로 클래스 스위치(class switch)되는 것을 촉진함을 입증한다.

생산된 Abs는 2형 에스. 뉴모니애의 CPS와 부분적으로 교차반응하였다 (도 5b). 이들은 또한, 몇몇의 에스. 뉴모니애 혈청형의 CPS 믹스에 대한 반응성을 평가하여 총 면역글로불린의 타이터가 매우 높게 검출되었기 때문에, 다른 혈청형의 CPS 상에 존재하는 공통적인 에피토프를 인지할 것이다 (데이터는 제시하지 않음).

CPS-특이적 Abs를 발현하는 몇몇의 하이브리도마는 2회 면역화한 마우스에서 구축되었으며, 마지막 부스트(boost) 후 1.5개월째에 안락사시켰다. 본 발명자들은 IgM 및 모든 IgG 서브클래스를 발현하는 하이브리도마를 분리할 수 있었지만, 단, IgG2b는 예외였다. IgM-양성 하이브리도마는 친화성이 성숙되었다 (도 6).

이들 예비실험은, αGalCer 글리코컨쥬게이트에 커플링된 CPS 4형으로 면역화하면 다당류-특이적 B 세포의 IgG 아이소타입으로의 스위칭 및/또는 CPS-특이적 Abs의 친화성 성숙을 촉진한다고 언급하고 있다.

글리코컨쥬게이트로 면역화한 마우스로부터 유래된 모든 하이브리도마들은 클래스 스위칭 및 친화성 성숙을 나타내었다. 체세포 돌연변이는 IgG1 하이브리도마 중 2가지가 동일한 VDJ 재배열을 이용했기 때문에 빈번하게 발생하는 것으로 보인다. 더욱이, 몇몇의 IgM 하이브리도마는 P-뉴클레오타이드 및 N-뉴클레오타이드에 의한 접합 다양성(junctional diversity)을 제외하고는 동일하였다.

이들 mAbs에서, 보체를 고정하고 식세포에 의한 옵소닌화를 증강시키는 능력을 평가하였다. CMD-표지된 박테리아를 사용해, 본 발명자들은 CPS-특이적 Abs가 박테리아의 식세포작용을 상향조절함으로 확인하였다 (도 7).

실시예 4

마우스 모델에서 에스. 뉴모니애 에 의한 감염으로부터의 보호

글리코컨쥬게이트 백신으로 면역화하면, 에스. 뉴모니애에 의한 감염으로부터 C57BL/6 마우스를 보호한다. αGalCer-CPS 4형으로 백신접종한 마우스는 에스. 뉴모니애의 접종에 대해 단기간의 보호 및 장기간의 보호를 나타낸다 (도 8b). 더욱이, αGalCer-CPS 4형으로 백신접종한 마우스는 CPS 4형만으로 면역화한 마우스보다 중증도가 덜한 질병을 앓았으며, 감염 시 체중 감량은 나타나지 않는다 (도 8a, 3 및 3 대표적인 동물).

실시예 5

탄수화물- 당지질 컨쥬게이트 백신의 합성

컨쥬게이트 백신의 지질 부분의 합성은, EDCI를 커플링 시약으로, N-메틸 모르폴린을 염기로, 그리고 N,O-다이메틸 하이드록실아민을 사용하여 형성된 N-Boc-L-세린 2의 Weinreb 아미드를 사용하여 시작하였다 (도식 1). 2,2-다이메톡시프로판 및 촉매량의 BF₃ _·OEt₂와의 혼합형 N,O-아세탈 형성으로 아미드 3을 수득하였다. 아미드 3을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜, Garner's 알데하이드 4를 수득하였다. 펜타데실트리페닐포스포늄 알리라이드(ylide)를 사용한 Z-선별성 Wittig 올레핀화는 알켄 5을 제공하였다. 올레핀 5 상의 아세탈 기의 제거 후, AD-믹스 β 및 메틸설폰아미드를 이용한 Sharpless' 비대칭성 다이하이드록실화를 수행하여, N-Boc 보호된 다이올 6을 양호한 수율 및 선택성으로 수득하였다. 이어서, 카르바메이트기를 제거하면, 파이토스핑고신(phytosphingosine) 7을 수득하였다. 아미드 결합의 형성은 헥사코사노익 N-하이드록시 숙신이미딜 에스테르 11 및 트리에틸아민을 염기로 사용하여 수행하였으며, 8을 수득하였다. TBSOTf 및 2,6-루티딘을 첨가하면, 트리실릴 에테르 9가 수득되었다. 1차 하이드록실기 상의 실릴 에테르를 aq. TFA를 사용해 선별적으로 제거하여, 세라마이드 수용체 10을 수득하였다. [2]

도식 1. 지질 10의 합성. [1,2,3,4]

도식 2. 갈락토실화제 19의 합성.

p-톨루엔설폰산은 알릴 알코올을 이용한 갈락토스 12의 Fischer 글리코시드화를 촉매하여, 글리코시드 13을 수득하였다 (도식 2). [5] 일차 C6 하이드록실기의 후속적인 트리틸화로 트리올 14를 수득하였다. 소듐 하이드라이드 및 벤질브로마이드를 이용한 벤질 에테르 형성은 완전히 보호된 갈락토스 15를 제공하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 및 트리에틸 실란으로 트리틸기를 제거하여, 추가의 관능화를 위한 C6 하이드록실기를 유리(free)하였다. 소듐 하이드록사이드를 사용하여 알코올 16 및 아자이드 23을 Williamson 에테르화하면, 갈락토스 유도체 17을 제공하였다. 팔라듐(II) 클로라이드를 이용한 아노머 알릴 보호기의 상응하는 에놀 에테르로의 촉매적 이성질체화와 후속적인 가수분해로써, 락톨 18을 수득하고, 이는 세슘 카르보네이트 및 N-페닐트리플루오로아세트이미다졸 클로라이드 24를 사용하여 글리코실 이미데이트 19로 변환하였다.

링커 23은, 1,6-헥산다이올 20로부터 시작하는데 이는 토실 클로라이드와 반응하여 상응하는 모노-토실레이트화된 산물 및 다이-토실레이트화된 산물과 출발 물질의 혼합물을 수득하여, 제조하였다. 분리 후에, 21의 토실기를 소듐 아자이드로 대체하여, 아자이드 22를 수득하였다. 22 상의 하이드록실기의 후속적인 토실화는 토실레이트 23을 제공하였다.

도식 3. 링커-구비된 당지질 27의 합성.

링커-구비된 당지질 25 (도식 3)는 갈락토스 빌딩 블록 19 및 세라마이드 10의 TMSOTf-촉매화된 글리코실화를 통해 수득하였다. 반응은 72%의 수율로 진행되었으며, 완전한 α-선택성을 가졌다. TBAF를 사용하여 실릴에테르 보호기를 제거함으로써, 다이올 26을 수득하였으며, 이를 Perlman's 촉매를 이용한 가수소 분해에 의해 27로 변환하였다.

도식 3. 링커-구비된 당지질 27a의 대안적인 합성.

당지질 36은, 갈락토스 빌딩 블록의 상기 TMSOTf-촉매화된 글리코실화에 의해 활성화된 화합물 34를 화합물 10의 유도체와 반응시킴으로써 공지된 화합물 33으로부터 3단계로 제조하였다. 화합물 35의 탈보호화 후, 링커를 화합물 38과의 보상 반응에 의해 적절한 수율로 도입하였다. 이어서, 링커-구비된 당지질 27a는 링커-구비된 화합물 37의 완전한 탈보호화에 의해 중간산물 25a 및 26a를 통해 제조하였다.

다당류의 당지질 27에의 공액은 공유 결합을 통해 달성하였다. 이를 위해, PS4를 시아노겐 브로마이드로 활성화시켜, 27을 첨가하여, 컨쥬게이트 1을 수득하였다 (도식 4).

도식 4. 당지질 27의 PS4에의 공액.

하이드라존 연결은, 에피토프 모이어티를 당지질과 연결하는 대안적인 공액 방법을 제공한다. 이를 위해, 하이드라존 연결을 사용할 수 있다 (도식 5). 항원 28은 NHS-에스테르 29를 사용해 방향족 알데하이드 30로 개질되어야 하며, GSL 27은 NHS-에스테르 31을 사용하여 하이드라존 32로 변환될 것이다. 알데하이드 30와 하이드라존 32의 커플링은 pH 4.7 내지 7.2에서 발생한다. 링커 시스템은 Novabiochem (HydraLinK TM)에서 입수가능하다.

도식 5. 하이드라존 연결을 통한 아민 링커-구비된 항원 28과 당지질 27의 공액.

실험 절차:

( S )-3-(3차- 부톡시카르보닐 )- N - 메톡시 -2,2, N - 트리메틸옥사졸리딘 -4- 카르복스 -아미드 (3)

CH₂Cl₂ (240 mL) 중의 L-Boc-세린 2 (12.33 g, 60.1 mmol)의 용액에, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6.04　g, 61.9　mmol) 및 N-메틸모르폴린 (6.8　mL, 61.9　mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 용액에, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (11.86　g, 61.9　mmol)를 20분 동안 분할해서 첨가하였으며, 용액을 1시간 더 교반하였다. 그런 다음, HCl 수용액 (1.0 M, 30　mL)을 첨가하고, 수성층을 CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액 (30 mL)으로 세정한 다음, 수성층을 CH₂Cl₂ (100　mL)로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 상응하는 Weinreb 아미드 (14.07　g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. R_f = 0.3 (EtOAc); ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.77 (br s, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 3.80 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.66 (br s, 1 H). 조 생성물을 아세톤 (180 mL)에서 용해시키고 여기에 2,2-다이메톡시프로판 (57 mL) 및 BF₃·Et₂O (0.5 mL)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, Et₃N (1.2 mL)로 켄칭(quenching)하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 EtOAc/사이클로헥산 = 1:2 → 1:1)에 의해 정제하여, 이소프로필리덴-보호된 Weinreb 아미드 3 (2단계 동안에 15.32　g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 로타머(rotamer)의 존재로 인해 2세트의 신호로 이루어진다. [α]_D ^r ^.t. = -30.9 (c = 1, CHCl₃); R_f = 0.45 (헥산/EtOAc = 1:1); IR (필름) ν_max 2976, 2938, 1702, 1682, 1364, 1167, 1098, 998, 848, 768, 716; ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.77 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.70 (dd, 7.5, 3.8, Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 3.72 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.19 (s, 6 H), 1.68 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 (s, 9 H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 171.4, 170.7, 152.2, 151.4, 95.1, 94.5, 80.6, 80.0, 66.2, 66.0, 61.3, 61.3, 57.9, 57.8, 28.5, 28.4, 25.8, 25.5, 24.8, 24.6; C₁₃H₂₄N₂O₅ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 311.1577 확인값: 311.1582.

3차-부틸 ( S )-4- 포르밀 -2,2- 다이메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (4)

THF (100　mL) 중의 Weinreb 아미드 3 (8.00　g, 27.7　mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH₄ (THF 중 1.0 M, 13.9　mL, 13.9　mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 용액을 -10℃로 냉각시키고, KHSO₄ (1M, 70 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 용액을 Et₂O (170 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여, Garner's 알데하이드 4를 담황색 오일로서 수득하였다 (6.24 g, ¹H NMR에 의한 > 95% 순도). NMR 스펙트럼은 로타머의 존재로 인해 2세트의 신호로 이루어진다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.06 (m, 4 H), 1.53-1.63 (m, 12 H), 1.49 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H). 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

(4 R ,1'Z)-3-(3차- 부톡시카르보닐 )-2,2- 다이메틸 -4-(1'- 헥사데세닐 ) 옥사졸리딘 (5)

n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 25.2　mL, 40.3　mmol)를 무수 THF (220　mL) 중의 펜타데실-트리페닐포스포늄 브로마이드 (24.03　g, 43.4　mmol)에 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 오렌지색 용액을 0℃로 가온하고, 30분 더 교반하였다. 그런 다음, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF (30　mL) 중의 Garner's 알데하이드 4 (6.23　g, 27.2　mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (35　mL)으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂ (3 x 35　mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl 용액 (50　mL)으로 세정한 다음, MgSO₄로 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (EtOAc/헥산 = 1:2)로, (Z)-올레핀 5를 담황색 오일로 수득하였다 (11.27 g, 78%). [α]_D ^r ^.t. = +45.2 (c = 1, CHCl₃); R_f = 0.40 (EtOAc/헥산 = 1:2); IR (필름) ν_max 2923, 2854, 1699, 1457, 1382, 1251, 1175, 1093, 1056, 850, 768 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.27-5.40 (m, 2 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.02 (dd, J = 6.3, 8.8 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 3.3, 8.5 Hz, 1 H), 1.96 (br s, 2 H), 1.23-1.56 (m, 39 H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3 H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 152.1, 130.9, 130.4, 94.1, 79.8, 69.2, 54.7, 32.1, 29.9, 29.8, 29.8, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 28.6, 28.6, 27.6, 22.8, 14.2; C₂₆H₄₉NO₃ [M+Na+]에 대한 HR ESI Calcd: 446.3605 확인값: 446.3614. 모든 스펙트럼 데이터는 보고된 데이터에 따라 양호하였다. [4]

바람직한 (Z)-올레핀은 ¹H NMR 스펙트럼에서 올레핀성 양성자를 고려하는 경우 불필요한 (E)-올레핀 부산물과 쉽게 구별될 수 있다: Z-5 ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.05 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, l H), 3.64 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, 1 H) cf. E-5 ¹H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ4.01 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H).

펜타데실트리페닐포스포늄 브로마이드

MeCN (200　mL) 중의 1-브로모펜타데칸 (30.0　g, 103　mmol) 및 트리페닐포스핀 (27.02　g, 103　mmol)의 용액을 80℃에서 5일 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, Et₂O (30　mL)를 첨가하고, 생성되는 백색 침전물을 여과하고, Et₂O로 세정한 다음, 고 진공 하에 24시간 동안 건조하여, 펜타데실트리페닐포스포늄 브로마이드 (49.66　g, 87%)를 백색 분말로서 수득하였다.

(2 R ,3 Z )-2-(3차- 부톡시카르보닐 )아미노-3- 옥타데센 -1-올 (5b)

Para-톨루엔설폰산 (371　mg, 1.95　mmol)을 MeOH/물 (총 50　mL, 비율 = 9:1 v/v) 중의 (Z)-올레핀 5 (5.00　g, 12.2　mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 68시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체를 수득하고, CH₂Cl₂ (100　mL)에서 재용해시켰다. 상기 용액을 염수 (30　mL)로 세정하고, MgSO₄로 건조한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (구배 사이클로헥산/EtOAc = 4:1 → 2:1)에 의해, 알코올 5b를 백색 고체로서 수득하였다 (2.71　g, 59%). 모든 스펙트럼 데이터는 보고된 데이터에 따라 양호하였다.

(2 S ,3 S ,4 R )-2-(3차- 부톡시카르보닐 )아미노-1,3,4- 옥타데칸트리올 (6)

알코올 5b (1.50 g, 3.91 mmol)를 t-BuOH/물 (총 38 mL, 비율 1:1)에 용해시키고, 메탄설폰아미드 (371 mg, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AD-mix-β (5.48 g)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 41시간 동안 그리고 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 고체 Na₂SO₃ (6.0 g)를 첨가하여 켄칭하고, 30분 동안 교반되게 방치하였다. 이어서, EtOAc (3 x 40 mL)를 사용해 추출하였다. 유기 추출물을 NaOH (1 M, 20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaCl 용액(20　mL)으로 세정하고, MgSO₄로 건조한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (구배 EtOAc/사이클로헥산 = 1:1 → 2:1)는 트리올 6을 백색 고체로서 수득하였다 (1.05　g, 64%).

파이토스핑고신 (7)

트리올 6 (60　mg, 0.14　mmol)을 TFA (0.6　mL)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂ (1.5　mL)로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO₃ 용액 (10　mL)으로 조심스럽게 중화시켰으며 (pH ~ 8), 이때 백색의 고체가 침전되었다. 백색 고체는 여과에 의해 제거하고, 물 (3 x 10　mL)로 세정한 다음, 감압 하에 건조하였다. MeCN으로부터의 재결정화에 의해, 파이토스핑고신 7을 백색 분말로서 수득하였다 (20　mg, 43%).

세라마이드 (8)

무수 THF (1　mL) 중의 파이토스핑고신 7 (15　mg, 0.047　mmol)의 용액에 헥사코사노익산 숙신이미딜 에스테르 11 (34　mg, 0.071　mmol) 및 Et₃N (24　㎕, 0.14　mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. EtOAc (5　mL)를 첨가하고, 생성되는 현탁액을 원심분리하였다 (30　min., 3000　rpm). 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 감압 하에 건조하여, 아미드 8를 수득하였다 (29　mg, 88%).

헥사코사노익 N - 하이드록시숙신이미딜 에스테르 (11)

CH₂Cl₂ (4　mL) 중의 헥사코사노익산 (121　mg, 0.304　mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 (0.058　mL, 0.33　mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드 (42　mg, 0.37　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 물 (4　mL)로 켄칭하였다. 용액을 Et₂O (8　mL)로 희석시키고 2개의 층을 분리하였다. 수성상을 Et₂O (8　mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 NaCl 포화 수용액 (5　mL)으로 세정한 다음, MgSO₄로 건조하고 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 11를 백색 고체로서 수득하였다 (85　mg, 57%).

(2 S ,3 S ,4 R )-1,3,4-트리- t -부틸- 다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1- 옥타데칸 (9)

CH₂Cl₂ (1.2　mL) 중의 아미드 8 (25　mg, 0.036　mmol)의 교반된 용액에 TBSOTf (43　㎕, 0.18　mmol) 및 2,6-루티딘 (65　㎕, 0.054　mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2　mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 Et₂O (2　mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (1　mL) 및 포화 NaCl 용액 (1　mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥산/Et₂O = 15:1), TBS 보호된 세라마이드 9를 무색 오일로서 수득하였다 (27　mg, 71%).

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -4- 옥타데카놀 (10)

THF (2　mL) 중의 세라마이드 9 (90　mg, 0,087　mmol)의 용액에 물 (0.5　mL, 27.8　mmol) 중의 TFA (40　㎕, 0.519　mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 10℃로 가온되게 하였다. 그런 다음, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 중성 pH에 도달할 때까지 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 ET₂O (10mL)로 희석시키고, 물 (10　mL), 포화 NaHCO₃ (10　mL), 포화 NaCl 용액 (10　mL)로 세정한 다음, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 EtOAc/사이클로헥산 = 10:1 → 5:1), 알코올 10 (68　mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. [α]_D ^r ^.t. = -11.6 (c = 1, CHCl₃); R_f = 0.3 (사이클로헥산/EtOAc = 4:1); IR (필름) ν_max 3285, 2920, 2851, 1645, 1465, 1253, 1034, 835, 776, 721, 680 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.16 (m, 68H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.11 (s, 6H), 0.08 (s, 6H);¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 172.8, 77.6, 76.6, 63.8, 51.4, 37.1, 34.6, 32.1, 30.0, 29.9, 29.8, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 26.2, 26.1, 26.0, 25.8, 22.8, 18.3, 18.3, 14.3, -3.6, -3.9, -4.4, -4.8; C₅₆H₁₁₇NO₄Si₂ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 924.8594 확인값: 924.8604.

화합물 10에 대한 합성 절차에 따라 화합물 2로부터 출발하여, 유도체 10a 내지 10o은 화합물 4 내지 화합물 5의 반응에서 각각의 트리페닐포스포늄 브로마이드, 및 화합물 7에서 화합물 8로의 변환에서 상응하는 화합물 11을 사용해 제조하였다:

1- O -알릴 α-D- 갈락토피라노사이드 (13)

알릴 알코올 (250　mL) 중의 D-갈락토스 12 (22.2　g, 123　mmol)의 교반된 현탁액에 para-톨루엔설폰산 (2.3　g, 12.09　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, NEt₃를 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 톨루엔을 사용해 2회 공동증발시키고, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 CH₂Cl₂/MeOH = 9:1 → 4:1). EtOAc로부터의 재결정화로, 갈락토사이드 13 (22.2　g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

1- O -알릴 6- O - 트리틸 -α-D-갈락토피라노사이드 (14)

1-O-알릴-갈락토사이드 13 (4　g, 18.2　mmol)을 피리딘 (18　mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 트리틸 클로라이드 (6.58　g, 23.6　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH = 10:1), 피라노사이드 14 (7.0 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다. [α]_D ^r ^.t. = +60.0 (c = 1, CHCl₃); R_f = 0.8 (CH₂Cl₂/MeOH = 5:1); IR (필름) ν_max 3402, 2929, 1491, 1449, 1218, 1152, 1070, 1032, 746, 703 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.51-7.18 (m, 15H), 5.99-5.88 (m, 1H), 5.25 (ddq, J = 35.9, 10.4, 1.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (ddt, J = 12.8, 5.4, 1.4 Hz, 1H), 4.05 (ddt, J = 12.8, 6.3, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 143.8, 133.7, 128.6, 127.8, 127.1, 117.8, 97.5, 86.9, 71.2, 69.8, 69.5, 69.5, 68.5, 63.3; C₂₅H₂₅O₅ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 485.1935 확인값: 485.1941.

1- O -알릴 2,3,4 -트리-O -벤질-6- O - 트리틸 -α-D- 갈락토피라노사이드 (15)

DMF (32　mL) 중의 알릴 6-O-트리틸-α/β-D-갈락토피라노사이드 14 (3.7　g, 8.0　mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (무기 오일 중 60%, 1.50　g, 36.0　mmol)를 실온에서 분할하여 첨가하였다. 1시간 후, 벤질 브로마이드 (4.2 mL, 35.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반되게 방치한 다음, MeOH (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 Et₂O로 희석시키고, 포화 NaHCO₃로부터 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (3 x 100 mL) 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 플러그(plug)하여 (헥산/EtOAc = 2:1, 실리카 겔을 1% NEt₃로 중화시킴), 벤질 에테르 15 (5.5　g)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

1- O -알릴 2,3,4-트리- O -벤질-α-D- 갈락토피라노사이드 (16)

CH₂Cl₂ (68　mL) 중의 알릴 2,3,4-트리-O-벤질-6-O-트리틸-α-D-갈락토피라노사이드 15 (5.00　g, 6.82　mmol) 및 트리에틸 실란 (5.45　mL, 34.1　mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2.6　mL, 34.1　mmol)을 적가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 15분 동안 켄칭하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 모든 실란 및 트리틸 잔기는 10:1 헥산/EtOAc로 제거하고, 생성물을 EtOAc로 추출하여, 16 (3.0　g)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

1- O -알릴 6-(6'- 아지도헥실 )-2,3,4-트리- O -벤질-α-D- 갈락토피라노사이드 (17)

DMF (10　mL) 중의 알릴 2,3,4-트리-O-벤질-α-D-갈락토피라노사이드 16 (1.0　g, 2.04　mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (무기 오일 중 60%, 0.12　g, 3.1　mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 더 교반하였다. 그런 다음, 6-아지도헥실 4-메틸벤젠설포네이트 23 (0.9　g, 3.1　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 더 교반한 다음, MeOH (2　mL)를 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. CH₂Cl₂로 희석시킨 후, 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거한 다음, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 아자이드 17 (3단계에 걸쳐 1.0　g, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다. [α]_D ^r ^.t. = +25.4 (c = 1, CHCl₃); R_f = 0.65 (헥산/EtOAc = 4:1); IR (필름) ν_max 2933, 2863, 2094, 1497, 1454, 1358, 1177, 1098, 1059, 926, 816, 736, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.94 - 7.16 (m, 15H), 5.95 (dddd, J = 17.1, 10.3, 6.6, 5.2 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J = 10.3, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.58 (m, 7H), 4.17 (ddt, J = 13.0, 5.2, 1.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.50 - 3.18 (m, 6H), 1.72 - 1.47 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 138.9, 138.8, 138.6, 134.0, 129.8, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.6, 127.5, 127.4, 117.9, 96.3, 79.1, 76.5, 75.3, 74.7, 73.3, 73.3, 71.3, 70.3, 69.5, 69.4, 68.2, 51.4, 51.2, 29.6, 28.8, 28.7, 28.6, 26.6, 26.1, 25.7, 25.0, 21.6. C₃₆H₄₅N₃O₆ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 638.3201 확인값: 638.3229.

하기의 화합물은 상기 합성 절차에 따라 상응하는 화합물 23을 사용해 고 수율로 제조하였다:

6-(6'- 아지도헥실 )-2,3,4 -트리-O -벤질-α/β-D- 갈락토피라노스 (18)

알릴 6-(6'-아지도헥실)-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-갈락토피라노사이드 17 (1.4　g, 2.3　mmol)를 MeOH (16　mL)에 용해시키고, PdCl₂ (0.21　g, 1.17　mmol)를 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 락톨 18 (1.2　g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다. R_f = 0.50 (헥산/EtOAc = 2:1); IR (필름) ν_max 3414, 2933, 2862, 2093, 1454, 1255, 1060, 910, 733, 696　cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45 - 7.20 (m, 30H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 3H), 4.85 - 4.71 (m, 7H), 4.66 (ddd, J = 16.7, 11.5, 6.0 Hz, 3H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 5H), 1.65 - 1.49 (m, 8H), 1.42 - 1.24 (m, 8H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 138.8, 138.7, 138.5, 138.4, 128.5, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.3, 128.1, 127.9, 127.7, 127.7, 127.7, 127.6, 127.6, 97.9, 92.0, 82.3, 80.9, 78.8, 76.7, 75.2, 74.9, 74.8, 74.7, 73.8, 73.7, 73.6, 73.1, 73.1, 71.5, 71.4, 69.6, 69.6, 69.5, 51.5, 29.5, 28.9, 26.6, 25.8; C₃₃H₄₁N₃O₆ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 598.2883 확인값: 598.2869.

하기의 화합물은 상기 합성 절차에 따라 상응하는 화합물 17을 사용해 고 수율로 제조하였다:

6-(6'- 아지도헥실 )-2,3,4-트리- O -벤질 -β-D- 갈락토피라노실 N - 페닐 트리플 루오로- 아세티미데이트 (19)

CH₂Cl₂ (7　mL) 중의 6-(6'-아지도헥실)-2,3,4-트리-O-벤질-α/β-D-갈락토피라노스 18 (400　mg, 0.70　mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (340　mg, 1.04　mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 2,2,2-트리플루오로-N-페닐아세티미도일 클로라이드 24 (216　mg, 1.04　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고 CH₂Cl₂로 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 10:1 → 1:1), 이미데이트 19 (490　mg, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다. [α]_D ^r.t. = +60.8 (c = 0.4, CHCl₃); R_f = 0.80 (헥산/EtOAc = 2:1); IR (필름) ν_max 3064, 2934, 2865, 2094, 1717, 1598, 1454, 1321, 1207, 1099, 1027, 910, 734, 696 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45 - 6.60 (m, 20H), 5.56 (s, 1H), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.75 (s, J = 1.5 Hz, 2H), 4.68 (s, J = 12.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.34 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.16 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 138.6, 138.3, 138.2, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 124.3, 119.4, 82.3, 78.3, 77.4, 77.2, 76.8, 75.7, 74.9, 74.6, 73.4, 73.2, 71.4, 68.7, 51.5, 29.7, 28.9, 26.7, 25.8; C₄₁H₄₅F₃N₄O₆ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 769.3183 확인값: 769.3239.

하기의 화합물은 상기 합성 절차에 따라 상응하는 화합물 18을 사용해 평균적으로 중간 내지 양호한 수율로 제조하였다:

6- 하이드록시헥실 4- 메틸벤젠설포네이트 (21)

CH₂Cl₂ (200　mL) 중의 헥산-1,6-다이올 20 (10.0　g, 85　mmol)의 용액에 피리딘 (100　mL)에서 용해시킨 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (17.8　g, 93　mmol)를 5℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 5시간 동안 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 모노토실레이트화된 헥산다이올 21 (6.5 g, 28%)을 무색 오일로서 수득하였다. R_f = 0.55 (헥산/EtOAc = 1:1); IR (필름) ν_max 3381, 2935, 2862, 1598, 1461, 1352, 1172, 959, 921, 813, 661 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 4.3, 1.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 144.7, 133.1, 129.8, 127.8, 70.5, 62.6, 32.4, 28.7, 25.1, 25.0, 21.6; C₁₃H₂₀O₄S [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 295.0975 확인값: 295.0968.

6- 아지도헥산 -1-올 (22)

6-하이드록시헥실 4-메틸벤젠설포네이트 21 (4.3　g, 15.79　mmol)을 DMF (23　mL)에 용해시키고, 소듐 아자이드 (1.75　g, 26.8　mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고 16시간 후 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (150　mL)로 희석시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 6-아지도헥산-1-올 22 (2.2　g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였다. R_f = 0.50 (헥산/EtOAc = 2:1); IR (필름) ν_max 3329, 2935, 2891, 2090, 1256, 1349, 1258, 1055, 910, 731 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 62.8, 51.5, 32.6, 28.9, 26.6, 25.4; C₆H₁₃N₃O [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 166.0951 확인값: 166.0945.

6- 아지도헥실 4- 메틸벤젠설포네이트 (23)

피리딘 (70　mL) 중의 6-아지도헥산-1-올 22 (2.7　g, 18.9　mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (4.0　g, 21.0　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반되게 방치한 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 CH₂Cl₂에서 용해시키고, 물로 세정한 다음, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 아자이드 23 (5.0　g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. R_f = 0.50 (헥산/EtOAc = 3:1); IR (필름) ν_max 2938, 2863, 2092, 1598, 1455, 1356, 1258, 1174, 1097, 956, 919, 813, 724, 662　cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ; 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 9.1, 4.9　Hz, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 144.8, 133.2, 129.9, 127.9, 70.4, 51.3, 28.7, 28.7, 26.1, 25.0, 21.7; C₁₃H₁₉N₃O₃S [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 320.1045 확인값: 320.1057.

화합물 20 내지 화합물 23에 대한 합성 경로에 따라, 다양한 출발 물질을 시도해 보았으며, 상응하는 화합물 23으로 성공적으로 변환시켰다. 이들 합성에서, 테트라에틸렌글리콜은 Merck, Germany에서 구입하였으며; 2-(4-(2-하이드록시에트-1-일)페닐)에탄올은 Sigma Aldrich에서 구입하였으며; 2-메틸-1,3-프로판올은 Sigma Aldrich에서 구입하였으며; 도데칸다이올은 Sigma Aldrich에서 구입하였고; 2-메틸프로판-1,3-비스(2-하이드록시에틸설파이드)는 US2012/0295228에 개시된 절차에 따라 제조하였다.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1-(6-(6'-아지도헥실)-2,3,4-트리- O -벤질)-α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 (25)

친핵체 10 (156　mg, 0.169　mmol) 및 글리코실화제 19 (189　mg, 0.253 mmol)를 톨루엔을 사용해 3회 공동-증발시켰으며, 고 진공 하에 3시간 동안 건조한 후, Et₂O (2　mL) 및 THF (0.4　mL)에 용해시키고 -40℃에서 건조하였다. 혼합물에 TMSOTf (9.0　㎕, 0.051　mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 -10℃로 가온하였다. NEt₃ (0.05　mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 10:1 → 4:1), 글리코시드 25 (180 mg, 72% α-아노머)를 백색 폼(foam)으로서 수득하였다. [α]_D ^r.t. = +18.9 (c　=　1, CHCl₃); R_f = 0.46 (헥산/EtOAc = 6.5:1); IR (필름) ν_max 3328, 2925, 2854, 2096, 1731, 1656, 1452, 1348, 1246, 1156, 1099, 1058, 835, 777, 696 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.64 - 7.09 (m, 15H), 6.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 5H), 4.09 (td, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 13.6, 8.1, 6.2 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 8H), 1.39 - 1.15 (m, 70H), 0.91 - 0.84 (m, 26H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 6H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 173.2, 138.6, 138.5, 138.0, 128.6, 128.6, 128.4, 128.3, 128.3, 128.1, 127.8, 127.8, 127.6, 99.3, 79.5, 76.4, 76.2, 74.9, 74.6, 74.4, 73.5, 72.9, 71.56, 70.1, 70.0, 69.4, 51.5, 49.6, 36.9, 33.5, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.5, 28.9, 26.7, 26.1, 25.9, 25.9, 22.8, 14.3; C₈₉H₁₅₆N₄O₉Si₂ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1505.1333 확인값: 1505.1388.

하기의 화합물 25c-h는 상응하는 화합물 10 및 19에 대한 상기 합성 절차에 따라 평균적으로 중간 내지 양호한 수율로 제조하였다:

(2 S ,3 S ,4 R )-2- 헥사코사노일아미노 -1-(6-(6'- 아지도헥실 )-2,3,4-트리- O -벤질-α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 -3,4- 다이올 (26)

THF (1　mL) 중의 비스-TBS 에테르 25 (16.0　mg, 10.8　μmol)의 용액에 TBAF 용액 (THF 중의 1 M, 0.150　mL, 0.15　mmol)을 서서히 첨가하였다. 3.5시간 후 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (10　mL)로 희석시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 다이올 26 (10.5　mg, 78%)을 투명한 오일로서 수득하였다. [α]_D ^r ^.t. = +121.9 (c = 0.2, CHCl₃); R_f = 0.40 (헥산/EtOAc = 2:1); IR (필름) ν_max 3329, 2919, 2851, 2096, 1640, 1543, 1467, 1455, 1350, 1094, 1046, 907, 730, 696 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 - 7.08 (m, 15H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 5H), 3.31 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.70 - 1.44 (m, 8H), 1.41 - 1.17 (m, 73H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 173.2, 138.6, 138.5, 130.0, 128.6, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.8, 127.6, 99.3, 79.5, 76.4, 76.2, 74.9, 74.6, 74.4, 73.5, 72.9, 71.6, 70.1, 70.0, 69.4, 51.5, 49.6, 36.9, 33.5, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.5, 28.9, 26.7, 26.1, 25.9, 25.9, 22.8, 14.3; C₇₇H₁₂₈N₄O₉ [M+Na⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1275.9574 확인값: 1275.9536.

하기의 화합물 26c-h는 화합물 26에 대한 상기 합성 절차에 따라 평균적으로 중간 내지 양호한 수율로 제조하였다:

(2 S ,3 S ,4 R )-1-(6-(6'-아미노헥실)-α-D-갈락토피라노실)-2-헥사코사노일아미노옥타데칸-3,4-다이올 (27)

EtOH (0.5　mL) 및 클로로포름 (0.15　mL) 중의 용액 다이올 26 (55　mg, 0.044　mmol)에 챠콜 상 Pd(OH)₂ (10% w/w, wet 38　mg)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 Ar의 분위기 하에 15분 동안 교반한 다음, H₂ 가스를 현탁액에 취입하고, 혼합물을 12시간 동안 수소화처리하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, CH₂Cl₂, THF 및 MeOH를 사용해 완전히 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH = 4:1), 링커-구비된 GSL 27 (38 mg, 90%)을 담황색 분말로서 수득하였다. [α]_D ^r ^.t. = +66.1 (c = 1.0, 피리딘); R_f = 0.44 (CH₂Cl₂/MeOH = 4:1); IR (필름) ν_max 3292, 2918, 2850, 1640, 1539, 1468, 1304, 1073, 1038, 970, 721cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, d- pyr) d 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 15.3, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 0.97 (m, 75H), 0.75 (t, J = 6.7 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, d- pyr) d 171.9, 99.7, 75.5, 70.9, 70.1, 70.0, 69.6, 68.7, 66.7, 55.9, 49.9, 38.4, 35.4, 33.1, 30.7, 30.7, 29.0, 28.8, 28.6, 28.6, 28.6, 28.6, 28.5, 28.5, 28.4, 28.4, 28.2, 28.2, 26.8, 25.3, 25.1, 25.1, 24.7, 21.5, 17.8, 12.9; C₅₆H₁₁₂N₂O₉ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 957.8441 확인값: 957.8468.

하기의 화합물 26c-h를 화합물 27에 대한 상기 합성 절차에 따라 평균적으로 중간 내지 양호한 수율로 제조하였다:

2,3-다이-O-벤질-4,6-O-벤질리덴-D-갈락토스 (33)를 ChemBioChem 2012, 1349에 따라 제조하였다.

2,3- 다이 - O -벤질-4,6- O - 벤질리덴 -α-D- 갈락토실 트리플루오로아세티미데이트 (34)

CH₂Cl₂ (7　mL) 중의 2,3-다이-O-벤질-4,6-O-벤질리덴-D-갈락토스 (800 mg, 1.786 mmol, 건성 톨루에으로 3회 공동-증발시킴) 33의 용액에 세슘 카르보네이트 (867　mg, 2.65　mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 2,2,2-트리플루오로-N-페닐아세티미도일 클로라이드 24 (551　mg, 2.65　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트로 여과하고, CH₂Cl₂로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 8:1 → 1:1), 이미데이트 34 (1.02　g, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. C₃₅H₃₂F₃NO₆ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 620.6362 확인값: 620.6327.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1-(2,3-다이- O -벤질-4,6- O - 벤질리덴 -α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 (35)

친핵체 10 (150　mg, 0.162　mmol) 및 글리코실화제 34 (151　mg, 0.243 mmol)를 톨루엔으로 3회 공동-증발시키고, 고 진공 하에 3시간 동안 건조한 다음, Et₂O (2　mL) 및 THF (0.4　mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 혼합물에 TMSOTf (8.0　㎕, 0.043　mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 -10℃로 가온하였다. NEt₃ (0.05　mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 10:1 → 4:1), 글리코시드 35 (140 mg, 64% α-아노머)를 백색 오일로서 수득하였다. C₈₃H₁₄₃NO₉Si₂ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1356.2067 확인값: 1356.2098.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1-(2,3,4-트리- O -벤질-6- 하이드록시 -α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 (36)

무수 CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 35 (80 mg, 0.06 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 구리(II) 트리플레이트 (2 mg, 0.006 mmol) 및 BH₃·THF (0.30 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 황색 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거한 다음, 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc: 8.5/1.5), 글리코시드 36 (62 mg, 78%)를 황색 폼으로서 수득하였다. C₈₃H₁₄₅NO₉Si₂ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1358.2226 확인값: 1358.2196.

Boc-보호된 PEG 유도체 38은 Creative PEGWorks, Winston Salen, NC, USA로부터 구입하였다.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1-(2,3,4-트리- O -벤질-6-(카르보닐-1-에틸-2-(트리(1- 에타노일 )1- 에타노일 -2-(3차-부톡시-카르보닐)-아미노)-α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 (37)

DMF (5　mL) 중의 38 (18　mg, 0.05 mmol)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 TBTU (16.1　mg, 0.05) 및 다이이소프로필에틸아민 (12.9 mg, 17 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF (1 ml) 중의 36 (50　mg, 0.04　mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (15 mL)로 희석시키고, 생성되는 혼합물을 5% HCl (2 x 3 mL), 1M NaHCO₃ (3 x 3 mL) 및 물 (2 x 3 mL)로 세정하였다. 유기층을 수집하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과한 다음, 농축시켜, 조 에스테르 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 8:1 → 1:1), 링커-구비된 당지질 37 (40　mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. C₉₉H₁₇₄N₂O₁₆Si₂ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1705.6272 확인값: 1705.6231.

모노-3차.-부틸 수베르산을 Chem. Commun. 1999, 823에 따라 제조하였다.

화합물 37a를 상기 반응 절차에 따라 53%의 수율로 제조하였다.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4- 비스 -3차- 부틸다이메틸실릴옥시 -2- 헥사코사노일아미노 -1-(2,3,4-트리- O -벤질-6-(카르보닐-1-에틸-2-(트리(1- 에타노일 )1- 에타노일 -2-아미노)-α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 (25a)

37 (40　mg, 0,02　mmol)을 TFA (1　mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂ (2　mL)로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO₃ 용액 (8　mL)을 사용해 조심스럽게 중화시켰다 (pH ~ 8까지). 부가적인 CH₂Cl₂를 첨가하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거한 다음, 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc: 10:1 → 1:1), 링커-구비된 당지질 25a (33　mg, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다. C₉₄H₁₆₆N₂O₁₄Si₂ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1605.5112 확인값: 1605.5088.

따라서, 화합물 25b는 화합물 39로부터 제조하였다:

(2 S ,3 S ,4 R )-2- 헥사코사노일아미노 -1-(2,3,4-트리- O -벤질-6-(카르보닐-1-에틸-2-(트 리(1-에타노일 )1- 에타노일 -2-아미노)-α-D- 갈락토피라노실 ) 옥타데칸 -3,4- 다이올 (26a)

THF (1　mL) 중의 비스-TBS 에테르 25a (33.0　mg, 20.7　μmol)의 용액에 TBAF 용액 (THF 중의 1 M, 0.150　mL, 0.15　mmol)을 서서히 첨가하였다. 3.5시간 후 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (10　mL)로 희석시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (구배 헥산/EtOAc = 1:0 → 1:1), 다이올 26a (24.5　mg, 86%)를 투명한 오일로서 수득하였다. C₈₂H₁₃₈N₂O₁₄ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1376.9893 확인값: 1376.9876.

따라서, 화합물 26b는 화합물 25b로부터 제조하였다:

(2 S ,3 S ,4 R )-1-(6-(카르보닐-1-에틸-2-( 트리(1-에타노일)1 - 에타노일 -2-아미노)-α-D- 갈락토피라노실 )-2- 헥사코사노일아미노옥타데칸 -3,4- 다이올 (27a)

EtOH (0.5　mL) 및 클로로포름 (0.15　mL) 중의 용액 다이올 26a (25　mg, 17.7　μmol)의 용액에 챠콜 상 Pd(OH)₂ (10% w/w, wet 35　mg)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 Ar 분위기 하에 15분 동안 교반한 다음, H₂ 가스를 현탁액에 취입하고, 혼합물을 12시간 동안 수소화처리하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, CH₂Cl₂, THF 및 MeOH를 사용해 완전히 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH = 4:1), 링커-구비된 GSL 27a (18 mg, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. C₆₁H₁₂₀N₂O₁₄ [M+H⁺]에 대한 HR ESI Calcd: 1106.6209 확인값: 1106.6177.

따라서, 화합물 27b는 화합물 26b로부터 제조하였다:

5-((6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3 S4R )-2- 헥사코산아미도 -3,4- 다이하이드록시옥타데실 ) 옥시 )-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메톡시 ) 헥실 )아미노)-5- 옥소펜탄산 (40)

클로로포름:메탄올:트리에틸아민 혼합물 (1:1:0.1, 7 ml) 중의 당지질 27 (10 mg, 10.44 μmol)에 과량의 글루타르산 무수물 (14.9 mg, 131 μmol)을 분할하여 첨가하였으며, 실온에서 교반되게 방치하였다. 3일 후, 반응의 완료는 LCMS에서의 출발 물질의 질량의 사라짐으로 확인하였다. 그런 다음, 반응물을 증발 건조하고, 생성되는 잔류물을 다이클로로메탄으로 트리튜레이션(trituration)하여, 바람직한 생성물 40 (8 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

항원-탄수화물 당지질 컨쥬게이트의 합성:

PS4 (1 mg)를 NaOH 수용액 (pH 10.95)에 최종 농도 10 mg/mL로 용해시켰다. PS4를 15 ㎕의 시아노겐 브로마이드 (아세토니트릴 중 10 mg/mL)로 활성화시키고, 실온에서 10분 동안 교반되게 방치하였다. 활성화된 PS4에, 20 ㎕의 27를 첨가하고 (DMSO:THF, 1:1로 10 mg/2 mL), 혼합물을 실온에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 0.1 M 수성 HCl로 pH를 pH 6으로 조정한 후, 혼합물을 이중 증류수에 대해 투석하고 (12-14k MWCO), 초여과를 통해 농축시키고 (10k MWCO), 그런 다음 동결건조하였다.

따라서, 화합물 27a 및 27c-h를 PS4에 공액시키고, 이 또한 면역원성 활성을 나타내었다.

메틸 에스테르 4.57 (Dr . M. Oberli로부터 제공받음) (10 mg, 0,018 mmol)을 THF (1.0 mL)와 NaOH (0.1 M, 1 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, Amberlite IR-120 (H+) 수지를 첨가하여 중화시켰다. 상기 수지는 여과로 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 중 20% MeOH), 백색 분말을 수득하였으며 이를 THF (1.0 ml), 물 (1.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 챠콜 상 Pd (20 mg)를 첨가하였다. 수소 스트림을 20분 동안 현탁액에 통과시킨 후, 상기 현탁액을 H2 분위기 하에 18시간 더 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트로 여과하고, MeOH 및 물 (2 x)로 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 Sephadex G25 크기-배제 크로마토그래피로 정제하여 (용출물: 수 중 5% EtOH), 산 4.13 (2단계 동안 5.0 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다. [α]D r.t. = -14.2 (c = 1.0, 물); Rf = 0.67 (이소프로판올/1M aq. NH4OAc = 2:1); IR (필름) vmax 3256, 2938, 1571, 1410, 1050, 830 cm-1; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.00 - 3.84 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 19.7, 9.9 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 181.4, 173.9, 101.1, 73.3, 69.0, 67.4, 65.2, 64.1, 39.3, 34.7, 28.2, 26.3, 23.2, 22.0; C13H25NO8 [M-H+]에 대한 HR ESI Calcd: 322.1507 확인값: 322.1502.

(2 S ,3 S ,4 R )-1-(6-(6'- 헥사닐 숙신아미도 에틸렌글리콜 숙신이미드아미도 5"--펜 타닐 α-3"''- 데옥시 -D- 만노 - 옥트 -2"'- 울로소닉산 피라노사이드 )-α-D- 갈락토 -피라노실)-2- 헥사코사노일아미노옥타데칸 -3,4- 다이올 ( 글리코컨쥬게이트 43)

DMSO/피리딘 (0.1 mL, 비율 = 1:1 v/v) 중의 링커-구비된 KDO 42 (1.5 mg, 4.6 μMol) 및 당지질 27 (4.4 mg, 4.6 μMol)의 용액에 DMF (0.1 mL)에 용해시킨 에틸렌글리콜 비스숙신이미딜 숙시네이트 (EGS) (2.1 mg, 4.6 μMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 조 생성물을 LH-20 크기 배제 크로마토그래피로 정제하여 (용출물: MeOH/CH2Cl2 = 1:1), 컨쥬게이트 43 (3.0 mg, 42%)을 담황색 분말로서 수득하였다. [α]D r.t. = +43.9 (c = 0.2, 피리딘); Rf = 0.54 (CH2Cl2/MeOH = 85:15); IR (필름) νmax 3308, 2918, 2850, 1781, 1709, 1645, 1548, 1467, 1378, 1211, 1157, 1071, 1020, 952, 816, 719 cm-1; 1H NMR (400 MHz, d- pyr) 8.52 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (ddd, J = 13.1, 9.9, 4.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 5H), 4.39 - 4.31 (m, 7H), 4.20 - 3.93 (m, 2H), 3.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 20.0, 14.8, 8.3 Hz, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 6.7, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.79 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 18H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.47 (m, 6H), 1.42 - 1.20 (m, 71H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 6H). δ; 13C NMR (151 MHz, d- pyr) δ 173.6, 171.7, 170.5, 169.3, 101.9, 101.0, 77.1, 76.8, 72.9, 71.9, 71.9, 71.6, 71.4, 71.2, 71.1, 70.6, 69.5, 69.1, 67.8, 66.5, 64.4, 63.4, 63.3, 62.9, 62.8, 61.9, 51.7, 43.5, 41.5, 40.2, 40.1, 37.2, 37.2, 34.8, 32.6, 32.5, 31.3, 30.8, 30.6, 30.5, 30.5, 30.5, 30.4, 30.4, 30.4, 30.4, 30.3, 30.3, 30.3, 30.2, 30.0, 30.0, 29.3, 27.6, 27.0, 26.5, 26.5, 24.3, 23.4, 14.7; C79H147N3O23 [M+Na+]에 대한 HR ESI Calcd: 1529.0318 확인값: 1529.0363.

SEQUENCE LISTING <110> Max-Planck-Gesellschaft zur F?derung der Wissenschaften e.V. <120> Carbohydrate-Glycolipid Conjugate Vaccines <130> GAR-P03475WO(III) <160> 57 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc. feature <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 2 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 5 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 6 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 7 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Tyr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 8 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Xaa Tyr Asn 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 9 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 10 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 11 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (6)..(6) <223> Any amino acid <400> 12 Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Asp Tyr Ala 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 13 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 14 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Trp 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 15 Gly Phe Ser Leu Thr Asp Xaa Tyr Gly 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 16 Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Xaa Tyr Trp 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 17 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Xaa Tyr Asn 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Any amino acid <400> 18 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Xaa Tyr Asn 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 19 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Ala 1 5 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(6) <223> Any amino acid <400> 20 Ile Xaa His Tyr Xaa Xaa Ser Gly Tyr Thr 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 21 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Ser Asp Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(6) <223> Any amino acid <400> 22 Ile Xaa His Tyr Xaa Xaa Ser Gly Tyr Thr 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(6) <223> Any amino acid <400> 23 Ile Xaa His Tyr Xaa Xaa Ser Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 24 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 25 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Gly Asp Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(2) <223> Any amino acid <400> 26 Ile Xaa Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr 1 5 10 <210> 27 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (5)..(6) <223> Any amino acid <400> 27 Ile Asp Pro Tyr Xaa Xaa Tyr Gly Gly Thr 1 5 10 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(4) <223> Any amino acid <400> 28 Ile Xaa Ser Xaa Ser Gly Gly Ser Tyr Thr 1 5 10 <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amimo acid <400> 29 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 30 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 30 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (5)..(6) <223> Any amino acid <400> 31 Ile Ser Thr Tyr Xaa Xaa Tyr Gly Asn Thr 1 5 10 <210> 32 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 32 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 33 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(3) <223> Any amino acid <400> 33 Ile Xaa Xaa Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr 1 5 10 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(5) <223> Any amino acid <400> 34 Ile Xaa Xaa Trp Xaa Gly Gly Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(3) <223> Any amino acid <400> 35 Ile Xaa Xaa Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (5)..(6) <223> Any amino acid <400> 36 Ile Asp Pro Tyr Xaa Xaa Tyr Gly Gly Thr 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (5)..(6) <223> Any amino acid <400> 37 Ile Asp Pro Tyr Xaa Xaa Tyr Gly Gly Thr 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (2)..(6) <223> Any amino acid <400> 38 Ile Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Ser Gly Ser Thr 1 5 10 <210> 39 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 39 Ala Arg Ser Ala Asn Tyr Gly Pro Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 40 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 40 Ala Arg His Ser Lys Leu Gly Gln Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 41 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 41 Ala Arg Ser Ala Asn Tyr Gly Pro Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 42 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 42 Ala Arg Ser Ala Asn Tyr Gly Pro Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 43 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 43 Val Arg Asn Gly Val Tyr Arg Asp Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 44 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(11) <223> Any amino acid <400> 44 Ala Lys Ile Tyr Tyr Tyr Gly Arg Asn Xaa Xaa Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 45 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(12) <223> Any amino acid <400> 45 Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 46 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 46 Ala Arg Ser Thr Gly Thr Ala Trp Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 47 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (6)..(10) <223> Any amino acid <400> 47 Ala Arg Leu Tyr Asp Xaa Gly Tyr Tyr Xaa Val Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 48 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(13) <223> Any amino acid <400> 48 Ala Arg Asn Ser Gly Thr Gly Trp Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Val 1 5 10 15 Trp Gly Ala Gly 20 <210> 49 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 49 Ala Arg Asn Gly Asn Arg Ala Trp Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 50 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (3)..(13) <223> Any amino acid <400> 50 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 51 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(14) <223> Any amino acid <400> 51 Ala Arg Asp Gly Tyr Pro Ala Trp Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 52 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (6)..(13) <223> Any amino acid <400> 52 Ala Arg Gly Arg Asn Xaa Xaa His Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 53 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (10)..(11) <223> Any amino acid <400> 53 Ala Lys Gln Gly Asn Trp Ala Asp Tyr Xaa Xaa Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 54 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (6)..(13) <223> Any amino acid <400> 54 Ala Arg Leu Leu Arg Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 55 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (4)..(11) <223> Any amino acid <400> 55 Ala Arg Ser Xaa Asn Trp Thr Tyr Tyr Xaa Xaa Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 56 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (3)..(12) <223> Any amino acid <400> 56 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20 <210> 57 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> Xaa <222> (5)..(5) <223> Any amino acid <400> 57 Ala Arg Ser Leu Xaa Tyr Gly Asn Tyr Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Gly 20

Claims

식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질 형태, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 프로드럭, 수화물, 용매화물, 호변입체이성질체, 및 라세미체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
A는 1 내지 10,000개의 탄수화물 모노머의 탄수화물 항원이며, 여기서, 탄수화물 항원의 탄수화물 모노머는 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 티오카르보닐, 카르복시, 티오카르복시, 에스테르, 티오에스테르, 에테르, 에폭시, 하이드록시알킬, 알킬렌, 페닐렌, 알케닐, 이미노, 이미드, 이소우레아, 티오카르바메이트, 티오우레아 및/또는 우레아 모이어티를 가지도록 선택적으로 개질되며,
p는 탄수화물 항원 A에 결합되는 -L-CH-CA 잔기의 수이고,
p는 하기와 같이 정의되는 정수이며:
u가 1인 경우, p는 1 또는 2임,
u가 2인 경우, p는 1, 2, 3 또는 4임,
u가 3인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임,
u가 4인 경우, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임,
5 ≤ u ≤ 10인 경우, 1 ≤ p ≤ 10임,
11 ≤ u ≤ 100인 경우, 2 ≤ p ≤ 50임,
101 ≤ u ≤ 1000인 경우, 20 ≤ p ≤ 200임,
1001 ≤ u ≤ 10000인 경우, 50 ≤ p ≤ 400임,
u는 탄수화물 항원 A의 탄수화물 모노머의 수이며,
L은 -L ¹ -L ² -, -L ² -, -L ² -L ³ - 또는 -L ¹ -L ² -L ³ -이며;
L ¹ 은 하기의 잔기들 중 하나이며:

여기서, x는 1 내지 60의 정수이며;
Y는 결합, -NH-, -O-, -S-; -S-S-이며;
L ² 는 -CH₂-, -C₂H₄-, -C₃H₆-, -C₄H₈-, -C₅H₁₀-, -C₆H₁₂-, -C₇H₁₄-, -C₈H₁₆-, -C₉H₁₈-, -C₁₀H₂₀-, -CH(CH₃)-, -C[(CH₃)₂]-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-C₂H₄-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -C₂H₄-CH(CH₃)-, -CH₂-C[(CH₃)₂]-, -C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CH(C₃H₇)-, -(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-, -CO-C₂H₄-, -CO-C₃H₆-, -CO-C₄H₈-, -CO-C₅H₁₀-, -CO-C₆H₁₂-, -CO-C₇H₁₄-, -CO-C₈H₁₆-, -CO-C₉H₁₈-, -CO-C₁₀H₂₀-, -CO-CH(CH₃)-, -CO-C[(CH₃)₂]-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-, -CO-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-C₂H₄-, -CO-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CO-C₂H₄-CH(CH₃)-, -CO-CH₂-C[(CH₃)₂]-, -CO-C[(CH₃)₂]-CH₂-, -CO-CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CO-C[(C₂H₅)(CH₃)]-, -CO-CH(C₃H₇)-, -CO-(CH₂-CH₂-O) _n -CH₂-CH₂-이며;
n은 1 내지 60의 정수이며;
L ³ 는 -CO-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH(C=NH)-, -SO₂-, -O-SO₂-, -NH-, -NH-CO-CH₂-이며;
CH는 단당류, 이당류 또는 삼당류이며;
CA는
이며;
R ^* 및 R ^# 은 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 30의 선형 또는 분지형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 탄소 잔기임.
제1항에 있어서,
식 (II)의 화합물:

상기 식에서,
A, L 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같으며;
R ¹ , R ² , R ³ 는 서로 독립적으로, -H, -OH, -OCH₃,-OC₂H₅,-OC₃H₇,-O-SO₂-CH₃,-O-SO₂-C₂H₅, -O-SO₂-C₃H₇,-O-COOCH₃,-NHCOCH₃,-NH₂이며;
R ^* 및 R ^# 은 서로 독립적으로, -CH₃, -(CH₂)_r-CH₃, -CH(OH)-(CH₂)_s-CH₃, -CH=CH-CH₃, -CH=CH-(CH₂)_t-CH₃, -CH(OH)-(CH₂)_v-CH(CH₃)₂, -CH(OH)-(CH₂)_w-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, -(CH₂)_a-CH=CH-(CH₂)_b-CH₃, -(CH₂)_c-CH=CH-(CH₂)_d-CH=CH-(CH₂)_e-CH₃, -(CH₂)_f-CH=CH-(CH₂)_g-CH=CH-(CH₂)_h-CH=CH-(CH₂)_i-CH₃, -(CH₂)_j-CH=CH-(CH₂)_k-CH=CH-(CH₂)_l-CH=CH-(CH₂)_o-CH=CH-(CH₂)_q-CH₃이며,
여기서, a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, o, q는 1 내지 26의 정수이되, 단, (a+b) ≤ 27; (c+d+e) ≤ 25; (f+g+h+i) ≤ 23; (j+k+l+o+q) ≤ 21이며; 여기서, r은 1 내지 29의 정수이며, s는 1 내지 28의 정수이며, t는 1 내지 27의 정수이며, v는 1 내지 26의 정수이고, w는 1 내지 26의 정수임.
제1항에 있어서,
식 (VI)의 화합물:

상기 식에서,
A, L, R ^* , R ^# , 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같으며;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ 는 서로 독립적으로, -H, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-C₂H₅, -O-SO₂-C₃H₇, -O-COOCH₃, -NHCOCH₃, -NH₂임.
제1항에 있어서,
식 (VIII)의 화합물:

상기 식에서,
A, L, R ^* , R ^# , 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같으며;
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ 은 서로 독립적으로, -H, -OH, -OCH₃,-OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-C₂H₅, -O-SO₂-C₃H₇, -O-COOCH₃, -NHCOCH₃, -NH₂임.
제1항에 있어서,
식 (XIV)의 화합물:

상기 식에서,
A, L, R ^* , R ^# 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항에 있어서,
식 (XVIII)의 화합물:

상기 식에서,
A, L, R ¹ , R ² , R ³ 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항에 있어서,
식 (XXV)의 화합물:

상기 식에서,
A, L ¹ , R ^* , R ^# 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항에 있어서,
식 (XXVI)의 화합물:

상기 식에서,
A, L ¹ 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
탄수화물 항원의 탄수화물 모노머가 하기로 이루어진 탄수화물 군에 포함되거나:
α-D-리보피라노스, α-D-아라비노피라노스, α-D-자일로피라노스, α-D-라익소피라노스, α-D-알로피라노스, α-D-알트로피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-만피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-이도피라노스, α-D-갈락토피라노스, α-D-탈로피라노스, α-D-프시코피라노스, α-D-프룩토피라노스, α-D-소르보피라노스, α-D-타가토피라노스, α-D-리보푸라노스, α-D-아라비노푸라노스, α-D-자일로푸라노스, α-D-라익소푸라노스, α-D-알로푸라노스, α-D-알트로푸라노스, α-D-글루코푸라노스, α-D-만노푸라노스, α-D-굴로푸라노스, α-D-이도푸라노스, α-D-갈락토푸라노스, α-D-탈로푸라노스, α-D-프시코푸라노스, α-D-프룩토푸라노스, α-D-소르보푸라노스, α-D-타가토푸라노스, α-D-자일룰로푸라노스, α-D-리불로푸라노스, α-D-트레오푸라노스, α-D-람노피라노스, α-D-에리트로푸라노스, α-D-글루코사민, α-D-글루코피라누론산, β-D-리보피라노스, β-D-아라비노피라노스, β-D-자일로피라노스, β-D-라익소피라노스, β-D-알로피라노스, β-D-알트로피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-만피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-이도피라노스, β-D-갈락토피라노스, β-D-탈로피라노스, β-D-프시코피라노스, β-D-프룩토피라노스, β-D-소르보피라노스, β-D-타가토피라노스, β-D-리보푸라노스, β-D-아라비노푸라노스, β-D-자일로푸라노스, β-D-라익소푸라노스, β-D-람노피라노스, β-D-알로푸라노스, β-D-알트로푸라노스, β-D-글루코푸라노스, β-D-만노푸라노스, β-D-굴로푸라노스, β-D-이도푸라노스, β-D-갈락토푸라노스, β-D-탈로푸라노스, β-D-프시코푸라노스, β-D-프룩토푸라노스, β-D-소르보푸라노스, β-D-타가토푸라노스, β-D-자일룰로푸라노스, β-D-리불로푸라노스, β-D-트레오푸라노스, β-D-에리트로푸라노스, β-D-글루코사민, β-D-글루코피라누론산, α-L-리보피라노스, α-L-아라비노피라노스, α-L-자일로피라노스, α-L-라익소피라노스, α-L-알로피라노스, α-L-알트로피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-만피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-이도피라노스, α-L-갈락토피라노스, α-L-탈로피라노스, α-L-프시코피라노스, α-L-프룩토피라노스, α-L-소르보피라노스, α-L-타가토피라노스, α-L-람노피라노스, α-L-리보푸라노스, α-L-아라비노푸라노스, α-L-자일로푸라노스, α-L-라익소푸라노스, α-L-알로푸라노스, α-L-알트로푸라노스, α-L-글루코푸라노스, α-L-만노푸라노스, α-L-굴로푸라노스, α-L-이도푸라노스, α-L-갈락토푸라노스, α-L-탈로푸라노스, α-L-프시코푸라노스, α-L-프룩토푸라노스, α-L-소르보푸라노스, α-L-타가토푸라노스, α-L-자일룰로푸라노스, α-L-리불로푸라노스, α-L-트레오푸라노스, α-L-에리트로푸라노스, α-L-글루코사민, α-L-글루코피라누론산, β-L-리보피라노스, β-L-아라비노피라노스, β-L-자일로피라노스, β-L-라익소피라노스, β-L-알로피라노스, β-L-알트로피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-만피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-이도피라노스, β-L-갈락토피라노스, β-L-탈로피라노스, β-L-프시코피라노스, β-L-프룩토피라노스, β-L-소르보피라노스, β-L-타가토피라노스, β-L-리보푸라노스, β-L-아라비노푸라노스, β-L-자일로푸라노스, β-L-라익소푸라노스, β-L-알로푸라노스, β-L-알트로푸라노스, β-L-글루코푸라노스, β-L-만노푸라노스, β-L-굴로푸라노스, β-L-이도푸라노스, β-L-갈락토푸라노스, β-L-탈로푸라노스, β-L-프시코푸라노스, β-L-프룩토푸라노스, β-L-소르보푸라노스, β-L-타가토푸라노스, β-L-자일룰로푸라노스, β-L-리불로푸라노스, β-L-트레오푸라노스, β-L-에리트로푸라노스, β-L-글루코사민, β-L-글루코피라누론산, β-L-람노피라노스,
또는 하기 식의 뉴라민산(neuraminic acid)의 N-치환 유도체 또는 O-치환 유도체인, 화합물:

상기 식에서, Z는 -NH₂, -NHAc, 또는 -OH임.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
CH-모이어티의 탄수화물 모노머가 하기로 이루어진 탄수화물 군에 포함되는, 화합물:
α-D-리보피라노스, α-D-아라비노피라노스, α-D-자일로피라노스, α-D-라익소피라노스, α-D-알로피라노스, α-D-알트로피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-만피라노스, α-D-글루코피라노스, α-D-이도피라노스, α-D-갈락토피라노스, α-D-탈로피라노스, α-D-프시코피라노스, α-D-프룩토피라노스, α-D-소르보피라노스, α-D-타가토피라노스, α-D-리보푸라노스, α-D-아라비노푸라노스, α-D-자일로푸라노스, α-D-라익소푸라노스, α-D-알로푸라노스, α-D-알트로푸라노스, α-D-글루코푸라노스, α-D-만노푸라노스, α-D-굴로푸라노스, α-D-이도푸라노스, α-D-갈락토푸라노스, α-D-탈로푸라노스, α-D-프시코푸라노스, α-D-프룩토푸라노스, α-D-소르보푸라노스, α-D-타가토푸라노스, α-D-자일룰로푸라노스, α-D-리불로푸라노스, α-D-트레오푸라노스, α-D-에리트로푸라노스, α-D-글루코사민, α-D-글루코피라누론산, α-D-람노피라노스, β-D-리보피라노스, β-D-아라비노피라노스, β-D-자일로피라노스, β-D-라익소피라노스, β-D-알로피라노스, β-D-알트로피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-만피라노스, β-D-글루코피라노스, β-D-이도피라노스, β-D-갈락토피라노스, β-D-탈로피라노스, β-D-프시코피라노스, β-D-프룩토피라노스, β-D-소르보피라노스, β-D-타가토피라노스, β-D-리보푸라노스, β-D-아라비노푸라노스, β-D-자일로푸라노스, β-D-라익소푸라노스, β-D-알로푸라노스, β-D-알트로푸라노스, β-D-글루코푸라노스, β-D-만노푸라노스, β-D-굴로푸라노스, β-D-이도푸라노스, β-D-갈락토푸라노스, β-D-탈로푸라노스, β-D-프시코푸라노스, β-D-프룩토푸라노스, β-D-소르보푸라노스, β-D-타가토푸라노스, β-D-자일룰로푸라노스, β-D-리불로푸라노스, β-D-트레오푸라노스, β-D-에리트로푸라노스, β-D-람노피라노스, β-D-글루코사민, β-D-글루코피라누론산, α-L-리보피라노스, α-L-아라비노피라노스, α-L-자일로피라노스, α-L-라익소피라노스, α-L-알로피라노스, α-L-알트로피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-만피라노스, α-L-글루코피라노스, α-L-이도피라노스, α-L-갈락토피라노스, α-L-탈로피라노스, α-L-프시코피라노스, α-L-프룩토피라노스, α-L-소르보피라노스, α-L-타가토피라노스, α-L-리보푸라노스, α-L-아라비노푸라노스, α-L-자일로푸라노스, α-L-라익소푸라노스, α-L-알로푸라노스, α-L-알트로푸라노스, α-L-글루코푸라노스, α-L-만노푸라노스, α-L-굴로푸라노스, α-L-이도푸라노스, α-L-갈락토푸라노스, α-L-탈로푸라노스, α-L-프시코푸라노스, α-L-프룩토푸라노스, α-L-소르보푸라노스, α-L-타가토푸라노스, α-L-자일룰로푸라노스, α-L-리불로푸라노스, α-L-람노피라노스 α-L-트레오푸라노스, α-L-에리트로푸라노스, α-L-글루코사민, α-L-글루코피라누론산, β-L-리보피라노스, β-L-아라비노피라노스, β-L-자일로피라노스, β-L-라익소피라노스, β-L-알로피라노스, β-L-알트로피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-만피라노스, β-L-글루코피라노스, β-L-이도피라노스, β-L-갈락토피라노스, β-L-탈로피라노스, β-L-프시코피라노스, β-L-프룩토피라노스, β-L-소르보피라노스, β-L-타가토피라노스, β-L-리보푸라노스, β-L-아라비노푸라노스, β-L-자일로푸라노스, β-L-라익소푸라노스, β-L-알로푸라노스, β-L-알트로푸라노스, β-L-글루코푸라노스, β-L-만노푸라노스, β-L-굴로푸라노스, β-L-이도푸라노스, β-L-갈락토푸라노스, β-L-탈로푸라노스, β-L-프시코푸라노스, β-L-프룩토푸라노스, β-L-소르보푸라노스, β-L-타가토푸라노스, β-L-자일룰로푸라노스, β-L-리불로푸라노스, β-L-트레오푸라노스, β-L-에리트로푸라노스, β-L-글루코사민, β-L-글루코피라누론산, β-L-람노피라노스.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 당류 항원 A는 박테리아성 캡슐형 당류, 바이러스 당단백질의 당류, 포자충강(sporozoa) 또는 기생충의 당류 항원, 병원성 곰팡이의 당류 항원, 또는 암세포에 특이적인 당류 항원인, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
의약에서 약학 활성제로 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에서 보호성 면역 반응의 유도에 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
감염 질환에 대한 백신접종에 사용하기 위한, 화합물.
제14항에 있어서,
감염 질환이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 병원체에 의해 유발되는, 화합물:
알로크로마티움 비노숨(Allochromatium vinosum), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumanii), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 캄포필로박터 예주니(Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 에스피피.(Clostridium spp .), 시토박터 에스피피.(Citrobacter spp .), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 엔테로박터 에스피피.(Enterobacter spp .), 엔테로코컥스 패칼리스(Enterococcus faecalis .), 엔테로코컥스 패시움(Enterococcus faecium), 프란키셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클레브시엘라 에스피피.(Klebsiella spp .), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catharralis), 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 네이쎄리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 네이쎄리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 에스피피.(Salmonella spp .) 세라티아 에스피피.(Serratia spp .), 시겔라 에스피피.(Shigella spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스타필로코컥스 아우레우스(Staphyloccocus aureus), 스타필로코컥스 에피더미디스(Staphyloccocus epidermidis), 스트렙토코컥스 뉴모니애(Streptococcus pneunmoniae), 스트렙토코컥스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코컥스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 예르시나 페스티스(Yersina pestis), 예르시나 엔테로콜리티카(Yersina enterocolitica), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 인간 면역부전 바이러스 ("HIV"), 단순포진 바이러스 ("HSV", 1형 또는 2형), 인간 유두종 바이러스 ("HPV", 16형 또는 18형), 인간 사이토메갈로바이러스 ("HCMV") 또는 인간 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 ("HBV", B형; "HCV", C형).
제15항에 있어서,
감염 질환이 해모필루스 인플루엔자 및 스트렙토코컥스 뉴모니애로부터 선택되는 병원체에 의해 유발되는, 화합물.
제11항에 있어서,
박테리아성 캡슐형 당류가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아에 포함되는, 화합물:
알로크로마티움 비노숨(Allochromatium vinosum), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumanii), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 캄포필로박터 예주니(Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 에스피피.(Clostridium spp.), 시토박터 에스피피.(Citrobacter spp .), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 엔테로박터 에스피피.( Enterobacter spp .), 엔테로코컥스 패칼리스(Enterococcus faecalis .), 엔테로코컥스 패시움(Enterococcus faecium), 프란키셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클레브시엘라 에스피피.(Klebsiella spp .), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catharralis), 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 네이쎄리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 네이쎄리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 에스피피.(Salmonella spp.) 세라티아 에스피피.(Serratia spp.), 시겔라 에스피피.(Shigella spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스타필로코컥스 아우레우스(Staphyloccocus aureus), 스타필로코컥스 에피더미디스(Staphyloccocus epidermidis), 스트렙토코컥스 뉴모니애(Streptococcus pneunmoniae), 스트렙토코컥스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코컥스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 예르시나 페스티스(Yersina pestis), 및 예르시나 엔테로콜리티카(Yersina enterocolitica).
제11항에 있어서,
바이러스 당단백질의 당류가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 포함되는, 화합물:
아데노바이러스, 에볼라바이러스, 엡스타인-바-바이러스(Epstein-Barr-virus), 플라비바이러스(Flavivirus), FSME-바이러스, 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 한타-바이러스, 인간 면역부전 바이러스 ("HIV"), 단순포진 바이러스 ("HSV", 1형 또는 2형), 인간 헤르페스 바이러스 6 (HHV-6), 인간 유두종 바이러스 ("HPV", 16형 또는 18형), 인간 사이토메갈로바이러스 ("HCMV"), 인간 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 ("HBV", B형; "HCV", C형), 라싸바이러스(Lassavirus), 라이싸바이러스(Lyssavirus) (EBL 1 또는 EBL 2), 마르부그바이러스(Marburgvirus), 노로바이러스(Norovirus), 파르보바이러스(Parvovirus) B19, 페스트바이러스(Pestvirus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 로타바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus).
제11항에 있어서,
포자충강(sporozoa) 또는 기생충의 당류 항원이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 포자충강 또는 기생충에 포함되는, 화합물:
바베시아(Babesia), 발란티듐(Balantidium), 베스노이티아(Besnoitia), 블라스토사이스티스(Blastocystis), 콕시디아(Coccidia), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 사이타욱스준(Cytauxzoon), 사이클로스포라(cyclospora), 디엔타모에바(DiEntamoeba), 에이메리아(Eimeria), 엔타모에바(Entamoeba), 엔테로사이토준(Enterocytozoon), 엔제팔리토준(Enzephalitozoon), 에페리트로준(Eperythrozoon), 기아르디아(Giardia), 햄몬디아(Hammondia), 이소스포라(Isospora), 레이쉬마니아(Leishmania), 미크로스포리디아(Microsporidia), 내글레리아(Naegleria), 플라스모듐(Plasmodium), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale), 플라스모듐 말라리애(Plasmodium malariae), 플라스모듐 노울레시(Plasmodium knowlesi), 뉴모사이스티스(Pneumocystis), 쉬스토소마(Schistosoma), 사르코사이스티스(Sarcocystis), 테일레리아(Theileria), 트리치넬라(Trichinella), 톡소플라즈마(Toxo plasma), 트리코모나스( Trichomonas), 트리파노소마(Trypanosoma), 유니카리아(Unicaria), 세스토다(Cestoda), 디필리듐(Dipylidium), 드라눈쿨루스(Dranunculus), 에치노코컥스(Echinococcus), 파쉬올라(Fasciola), 파쉬올롭시스(Fasciolopsis), 태니아(Taenia), 안킬로스토마(Ancylostoma), 아스카리스(Ascaris), 브루기아(Brugia), 엔테로비우스(Enterobius), 로아 로아(Loa loa), 만소넬라(Mansonella), 네카토(Necator), 온코세카(Oncocerca), 스트론길로이데스(Strongyloides), 스트론길루스(Strongylus), 톡소카라(Toxocara), 톡사스카리스(Toxascaris), 트리추리스(Trichuris) 또는 부체리아( Wucheria).
제11항에 있어서,
곰팡이의 당류 항원이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 곰팡이에 포함되는, 화합물:
트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코파이톤 인테르디기탈레(Trichophyton interdigitale), 티. 숀레이니이(T. schoenleinii), 티. 베루코숨(T. verrucosum), 티. 비올라세움(T. violaceum), 티. 톤수란스(T. tonsurans), 트리코파이톤 에스피피.(Trichophyton spp.), 엠. 카니스(M. canis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 씨. 구일레르몬디이(C. guillermondii), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 파랍실로시스(C. parapsilosis), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 에스피피.(Candida spp.), 미크로스포룸 에스피피.(Microsporum spp.), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 아우도니이(Microsporum audonii), 미크로스포룸 가입세움(Microsporum gypseum), 엠. 페루기네움(M. ferrugineum), 트리코스포룸 베이겔리이(Trichosporum beigelii), 트리코스포룸 인키인(Trichosporum inkiin), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 알테르나리아(Alternaria), 아크레모니움(Acremonium), 푸사리움(Fusarium), 또는 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis).
제11항에 있어서,
암세포에 특이적인 당류 항원이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 포함되는, 화합물:
방광암, 유방암, 결장 및 직장 암, 자궁내막암, 신장 (신세포) 암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 갑상선암.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
탄수화물 항원 A : 당지질 (L- CH - CA)의 평균 비가 1:4 내지 1:100 (n/n)인, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
동물용 백신접종에 사용하기 위한 백신 제형의 제조를 위한, 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1종의 화합물 또는 서로 다른 화합물들의 혼합물을 포함하는 백신 제형.
제24항에 있어서,
식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물이, 사용되는 탄수화물 항원 A의 서로 다른 혈청형들의 혼합물을 포함하는, 백신 제형.
제24항 또는 제25항에 있어서,
식 (I)의 서로 다른 화합물들의 혼합물이, 식 (I)의 서로 다른 화합물에 사용되는 서로 다른 탄수화물 항원 A의 혼합물을 포함하는, 백신 제형.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제 중 1종 이상을 추가로 포함하는, 백신 제형.