DE10138935A1 - Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen - Google Patents
Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten VerbindungenInfo
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Abstract
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp sowie mit Trägern konjugierte Verbindungen herzustellen, die gegenüber Enzymen stabil sind und die Fähigkeit einer spezifischen Reaktivität zur Induzierung einer Immunantwort auf Krebs und HIV haben. DOLLAR A Verbindungen der allgemeinen Formel (1), DOLLAR F1 worin A für OH oder Sialsäure und/oder ihre Derivat steht, und B für OH oder Galactose und/oder ihre Derivate steht; T für H oder Schutzgruppen der Amins steht; M für H oder OH steht; X für ein Sauerstoffatom, -NH- oder S(O)z (wobei z den Wert 0, 1 oder 2 hat) steht; Q für H oder ein Sauerstoffatom steht; V für Niedrigalkyl oder H steht; W für geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 5 steht; Z für geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 5 steht; und i, m und t den Wert 0 oder 1 haben; sowie DOLLAR A synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben genannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Verbin
dungen vom Nicht-Mucintyp, die mit einem Träger verknüpft
sind, d. h. synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp
oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen. Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindung von
synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihrer
mit einem Träger konjugierten Verbindungen für die Herstel
lung von monoclonalen Antikörpern von Mitteln gegen das
humane Immundefizienzvirus (HIV), Antitumormitteln und
Immunostimulantien.
Antigene vom Mucintyp, wie Tn(GalNAc α 1 → O-Ser/Thr),
FT (Gal β 1 → 3GalNAC α 1 → O-Ser/Thr), STn (NeuAc α 2 → 6GalNAc1
→ O-Ser/Thr), wie sie in der unten stehenden Figur gezeigt
sind, werden in Tumorgeweben in hohen Mengen exprimiert,
während ihr Erscheinen in normalen Geweben beschränkt ist
(G. F. Springer, J. Natl., Cancer Inst., 1975, 54, 335., S.
Hakomori, Advanced in Cancer Research, 1989, 52, 257)
Kürzlich wurden Tn- und STn-Epitope auf dem gp120 als spe
zifisches Glycoprotein für das humane Immundefizienzvirus
(HIV) gefunden (Hanse, J. E., J. Viol.: 1990, 64, 2833., J.
Viol., 1991, 65, 6416.; Arch. Viol., 1992, 126, 11.) Es
wurde auch schon berichtet, dass die monoclonalen Antikör
per für das O-verknüpfte Oligosaccharid HIV-Infektionen
blockieren (Hanse, J. E., J. Viol.; 1990, 64, 2833.; Kumar
A., Virology, 2000, 274, 149.)
Die Verabreichung von Tumorantigenen vom Mucintyp und/oder
von an pharmazeutisch annehmbare Träger angeheftete Anti
gene kann als spezifische Immuntherapie für Krebs und HIV
erwartet werden. Die Träger sind pharmazeutisch annehmbare
Proteine, wie Albumin (ALB), Keyhole-Napfschnecke-Hämo
cyanin (KLH), BCG oder synthetische Verbindungen, wie
Palmitoylderivate, aromatische Verbindungen, aliphatische
Verbindungen, Alkylverbindungen, Aminoalkylverbindungen,
Peptide und Peptoide, bei deren Verwendung eine Induktion
der Immunantwort erhalten werden kann (S. J. Danishefsky, J.
Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12474.; G. Ragupathi,
Glycoconjugate J., 1998, 15, 217.; B. M. Sandmeier, J.
Immunotherapy, 1999, 22(1), 54.; A. Singhal, Cancer Res.,
1991, 51, 1406.; T. Shimizu, 1987, 55, 2287-2289.)
Die oben genannten Antigene-Träger vom Mucintyp haben aber
O-Glycosidverknüpfungen zwischen dem Zucker und der Trä
gergruppierung. Wenn man ihre metabolische Stabilität und
Immunogenizität in Betracht zieht, dann sind die O-Glyco
sidverknüpfungen gegenüber einer Hydrolyse durch Glycosi
dase, wie N-Acetyl-Galactosaminidase (EC 3.2.1.49) (Eq A)
empfindlich oder die Peptidbindungen können durch Peptidase
hydrolysieren, wie in der folgenden Gleichung (Eq B)
gezeigt wird. Man geht daher davon aus, dass ihre Aktivi
täten vermindert oder abgeschwächt werden.
Andererseits haben Beau et al. C-Glycoside (GalNAc α 1 →
CH2-Ser) synthetisiert, die ein Kohlenstoffatom anstelle
eines Sauerstoffatoms haben, das mit Serin und N-Acetyl-
Galactosamin zu einem metabolisch stabilen Tn-Antigen, das
in der folgenden Gleichung (A) gezeigt ist, verbindet.
Dieses Tn-Antigen ist gegenüber Glycosidase, wie N-Acetyl-
Galactosaminidase stabil (Beau et al., J. C. S. Chem.
Commun., 1998, 955.). Wenn aber diese C-Glycoside an Pep
tide angeheftet werden, dann könnten diese Verbindungen
durch Peptidasen hydrolysiert werden und ihre Stabilitäten
sind im lebenden Körper nicht zufriedenstellend.
Roy et al. haben auch Glycopeptoide als metabolisch stabile
Kopie eines Kohlenhydrat-Antigens synthetisiert, das an ein
Peptoid angefügt ist, welches gegenüber Hydrolyse durch
Peptidase metabolisch stabil ist. Dies wird in der folgen
den Gleichung gezeigt (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3487.).
Diese bekannten Verbindungen werden aber als instabil ange
sehen, da zu erwarten ist, dass sie durch Glycosidasen, wie
N-Acetyl-Galactosaminidase, hydrolysiert werden.
Beau und Roy haben nicht über pharmakologische Aktivitäten
von Tn-Antigenen, die an Trägerproteine gebunden sind, be
richtet.
Wie oben bereits zum Ausdruck gebracht, wird die Verbin
dung, die durch eine Kupplung eines vorwiegend natürlich
vorkommenden Antigens vom Mucintyp mit einem Träger herge
stellt wird, an der Glycosidbindung durch Glycosidase, die
im lebenden Körper weit verbreitet ist und ihrer
Peptidbindung durch Peptidase hydrolysiert. Daher muss ein
nicht zufriedenstellender Effekt erwartet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die obigen Prob
leme zu überwinden. Zweck der Erfindung ist die Herstellung
von synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp bzw. von
mit Trägern konjugierten Verbindungen, die gegenüber einer
Hydrolyse durch beide Enzyme, Glycosidase und Peptidase,
stabil sind.
Erfindungsgemäß sollen auch synthetische Verbindungen vom
Nicht-Mucintyp bzw. mit Träger konjugierte Verbindungen
hergestellt werden, die eine spezifische Reaktivität haben,
um eine Immunantwort gegenüber Krebs und HIV zu induzieren
und die ausgezeichnete aktive Immunisierungsaktivitäten
haben.
Erfindungsgemäß sollen auch synthetische Verbindungen vom
Nicht-Mucintyp bzw. mit Trägern konjugierte Verbindungen
hergestellt werden, die dazu im Stande sind, selektive
monoclonale Antikörper für Krebs und HIV zu erhalten.
Erfindungsgemäß sollen auch Antitumormittel, Anti-HIV-Mit
tel und Immunostimulantien hergestellt werden, die diese
synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp bzw. mit Trä
gern konjugierte Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß soll auch ein kostengünstiges Herstellungs
verfahren für N-Acetyl-Galactosamin bereitgestellt werden,
bei dem ein Ausgangsmaterial von synthetischen Verbindungen
vom Nicht-Mucintyp bzw. mit Trägern konjugierte Verbindun
gen verwendet werden.
Vor diesem Hintergrund wurden Anstrengungen durchgeführt,
um C-glycosid- und peptoidartige Verbindungen herzustellen,
die gegenüber Glycosidase und Peptidase metabolisch stabil
sind. Zum ersten Mal wurde die Nicht-Mucinverbindung, die
in der folgenden Figur gezeigt ist, synthetisiert. So ge
sagt sind diese Verbindungen C-Glycopeptoide und neue Ver
bindungen.
Diese C-Glycopeptoide sind gegenüber Glycosidase und Pepti
dase metabolisch stabiler als bekannte Vaccine. Weiterhin
sind sie dazu im Stande, ihre Effekte längere Zeit zu zei
gen und sie können lange Zeit bei Raumtemperatur gelagert
werden. Wenn diese neuen C-Glycopeptoide an pharmazeutisch
annehmbare Trägerproteine angeheftet werden, dann sind die
se Verbindungen im lebenden Körper gegenüber Glycosidase
und Peptidase metabolisch stabiler als bekannte Vaccine. Es
wird auch erwartet, dass sie ausgezeichnete aktive Immuni
sierungsaktivitäten zeigen. Es wird erwartet, dass diese
neuen C-Glycopeptoide potente passive Immunogenizitäten für
Krebs und HIV haben. Es wird erwartet, dass unter Verwen
dung dieser Verbindungen hergestellte monoclonale Antikör
per Aktivitäten für die Krebstherapie als positive Immun
antwort zeigen. Auch haben diese Verbindungen Antitumor
eigenschaften, eine Anti-HIV-Aktivität und eine Immunopo
tenzierung.
Untersuchungen der neuen Verbindungen als Anti-HIV-Mittel
und Immunostimulantien, hergestellt unter Verwendung der
neuen Verbindungen, haben gezeigt, dass sie ausgezeichnete
Antitumoreigenschaften, eine Anti-HIV-Aktivität und eine
Immunostimulierung haben. Die Verbindungen werden durch die
allgemeine Formel (1) angegeben.
worin A für OH oder Sialsäure und/oder ihre Derivate steht,
und B für OH oder Galactose und/oder ihre Derivate steht; T
für H oder Schutzgruppen des Amins steht; M für H oder OH
steht; X für ein Sauerstoffatom, -NH- oder S(O)z (wobei z
den Wert 0, 1 oder 2 hat) steht; Q für H oder ein Sauer
stoffatom steht; V für Niedrigalkyl oder H steht; W für ge
radkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 5
steht; Z für geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen
mit 1 bis 5 steht; und i, m, und t den Wert 0 oder 1 haben;
sowie
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
Bei der Erläuterung von T sind die Schutzgruppen des Amins
Alkyl-, Acetyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl
gruppen und andere. W bedeutet geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppen mit 0 bis 5. Die Verbindung der allgemeinen
Formel (1) wird als erfindungsgemäße Nicht-Mucinverbindung
bezeichnet.
Die Verbindung (1) weist eine Immunopotenzierung auf. Syn
thetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit
einem Träger konjugierten Verbindungen können aus der Ver
bindung (1) oder aus 2-5 Cluster-Verbindungen (1), ange
knüpft an synthetische Verbindungen, wie Palmitoylderivate,
hergestellt werden. Sie können Induktionen einer Immunant
wort liefern.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m und t die oben angege
benen Bedeutungen haben; E für pharmazeutisch annehmbare
Trägerverbindungen steht; l den Wert 0 oder 1 hat; und F
die folgenden Bedeutungen hat
worin J für -CH2CH2X- oder -N(L)-CH2CO- steht (wobei X die
oben genannten Bedeutungen hat; L für H oder Niedrigalkyl
steht); G für H oder Niedrigalkyl steht; p den Wert 0 bis 3
hat; und y den Wert 0 oder 1 hat; sowie
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m, t, E und l die oben an
gegebenen Bedeutungen haben; r den Wert 1 bis 4 hat; sowie
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit
einem Träger konjugierten Verbindungen, die die obigen Ver
bindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, J, i, m, t, p und r die oben
angegebenen Bedeutungen haben; U für H oder Niedrigalkyl
steht; w den Wert 0 bis 50 hat; und y den Wert 1 oder 50
hat.
Was die Erklärung von E betrifft, so handelt es sich um
pharmazeutisch annehmbare Proteine, wie Albumin (ALB),
Keyhole-Napfschnecken-Hämocyanin (KLH, BCG oder syntheti
sche Verbindungen, wie Palmitoylderivate, aromatische Ver
bindungen, aliphatische Verbindungen, Alkyl-, Aminoalkyl-,
Peptid- und Peptoidverbindungen, die eine Induktion der
Immunantwort einleiten können.
Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit
einem Träger konjugierten Verbindungen enthalten Substanzen
der allgemeinen Formel (1) als Kernstruktur. Diese Verbin
dungen können Säugetieren, wie dem Menschen, verabreicht
werden, und sie werden als Antitumormittel und/oder Anti-
HIV-Mittel mit immunostimulierenden Aktivitäten verwendet.
Diese Verbindungen sind auch für die Herstellung von mono
clonalen Antikörpern geeignet. Bei diesen Verbindungen kann
die effektive Zeit verlängert werden und die Dosierung kann
vermindert werden, und es können auch Nebenwirkungen ver
ringert werden. Weiterhin wird erwartet, dass die erfin
dungsgemäßen Verbindungen potente Immunogenizitäten für
Krebs und HIV gegenüber bekannten Vaccinen haben. Es wird
erwartet, dass erfindungsgemäß hergestellte monoclonale
Antikörper eine ausgezeichnete Antitumor- und Anti-HIV-Ak
tivität haben. Wenn weiterhin Neuraminidase-Inhibitoren,
wie Zanamivir oder Oseltamivir, zusammen mit den erfin
dungsgemäßen Verbindungen, die Sialsäure enthalten, verab
reicht werden, dann kann erwartet werden, dass diese
Sialsäure enthaltenden Verbindungen im lebenden Körper
stabiler sind.
Die N-Acetylgalactopyranose-Gruppierung in Antigenen vom
Mucintyp (O-Tn, O-STn, O-TF) oder Antigenen vom Nicht-
Mucintyp (C-Tn, C-STn, C-TF) wurde aus N-Acetylgalactosamin
synthetisiert, das als Ausgangsmaterial sehr teuer ist. An
dererseits ist das N-Acetylglucosamin, das Isomere von N-
Acetylgalactosamin an der C-4-Hydroxygruppe billiger und
leicht verfügbar. Es wird daher gehofft, dass das billigere
N-Acetylglucosamin als Ausgangsmaterial verwendet werden
kann.
Erfindungsgemäß können N-Acetylgalactosaminderivate aus N-
Acetylglucosamin durch Inversion der C-4-Hydroxygruppe syn
thetisiert werden.
Erfindungsgemäß können N-Acetylgalactosaminderivate der
allgemeinen Formel (6) durch Inversion der OR2-Gruppe in
die OR1-Gruppe an der C-4-Position in N-Acetylgalactosamin
derivaten der allgemeinen Formel (5) hergestellt werden.
darin bedeutet R1 H oder eine Schutzgruppe der Hydroxy
gruppe, wie eine Acetylgruppe; R2 ist eine Austrittsgruppe,
wie Tosylat, Trifluormesylat oder Methansulfonat; und G
steht für Allyl- oder geschützte Hydroxylgruppen.
Hierin wird ein Verfahren zur Herstellung der Schlüssel
zwischenprodukte, d. h. der Galactosederivate (1a-11) und
auch der allgemeinen Formel (1) beschrieben.
Das Zwischenprodukt 1a-11 wird aus dem ohne weiteres ver
fügbaren N-Acetylglucosamin, wie im Weg 1-a gezeigt, durch
Inversion der C-4-Hydroxygruppe synthetisiert.
Das N-Acetylgalactosamin wird durch Tritylether in C-6-Po
sition selektiv geschützt (B. Helferich et al., Ann., 1920,
450, 219.), woran sich eine Acetylierung an C-3, 4 an
schließt. Es wird mit Ameisensäure behandelt, um die Ver
bindung 1a-3 zu erhalten (M. Bessodes, Tetrahedron Lett.,
1986, 27, 579.).
Das 4-Hydroxyl-Zwischenprodukt 1a-4 wird durch Acetylwan
derung in der Verbindung 1a-3 durch Erhitzen mit Essigsäure
in Toluol erhalten (D. Chaplin et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1992, 235.).
Die Herstellung des 4-Hydroxylderivats wird selektiv als
Benzoyl- oder Pivaloylester in Position C-3 und 6 nur durch
ein einstufiges Verfahren geschützt.
Die 4-Hydroxylgruppe wird in das Triflat 1a-5 umgewandelt
und die Inversionsstufe wird unter Verwendung von Cäsium
acetat durchgeführt, um das N-Acetyl-1,3,4,6-tetra-O-
acetyl-D-galactosamin 1a-6 zu erhalten.
Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid kann an
stelle von Trifluormethansulfonylchlorid verwendet werden.
Dann wird die Verbindung 1a-6 zu N-Acetyl-D-galactosamin
desacetyliert. Die Eperimisierung in C-4-Position wurde
nach der Verfahrensweise von Cipolla et al. (Tetrahedron
Asymmetry, 2000, 295-303) durchgeführt. Die Allylgruppe
wird in die Verbindung 1a-7 durch das Horton-Verfahren
(Carbohydr. Res., 1996, 309, 319-330) eingeführt.
Die Verbindung 1a-7 wird mit Acetylchlorid umgesetzt, woran
sich eine Allylierung unter Verwendung von Allytributylzinn
und 2,2'-Azobisisobutylonitril (AIBN) anschließt, um die
Verbindung 1a-8 zu erhalten. Die Allylierungsmethode ist
nicht auf diese Allylierungsmethode beschränkt.
Die 2-Acetamidgruppe wird als N,N-Diacetyl unter Verwendung
von Isopropenylacetat in Gegenwart einer katalytischen Men
ge von Säure geschützt, um die Verbindung 1a-9 zu erhalten
(J. Oui. Horton et al., Carbohydr. Res., 1996, 309,
319-330.). Die Verbindung 1a-9 wird mit Osminumoxid und NaIO4
umgesetzt, um die Aldehydverbindung 1a-10 zu erhalten. Die
Verbindung 1a-10 wird mit Natriumborhydrid zu der Verbin
dung 1a-11 reduziert.
Das Zwischenprodukt 1a-11 wird gleichfalls aus N-Acetyl-D-
glucosaminen gemäß Weg 1-b synthetisiert. Die Verbindung
1a-1 wird an der C-4-Hydroxylgruppe nach Einführung der
Allylgruppe invertiert (B. A. Roe et al., J. Org. Chem.,
1996, 61, 6442-6445.). Das N-Acetyl-D-glucosamin wird mit
Acetylchlorid behandelt, woran sich eine C-Allylierung mit
Allyltributylzinn anschließt, um die Verbindung 1b-2 zu er
halten. Die Verbindung 1b-2 wird mit NaOMe desacetyliert,
um die Verbindung 1b-3 zu ergeben. Dann wird die Verbindung
1b-3 selektiv als t-Butyldimethylsilyl-(TBS)-Ether in der
C-6-Position geschützt. Daran schließt sich eine Acetylie
rung mit Essigsäureanhydrid bei basischen Bedingungen an,
um die Verbindung 1b-5 zu erhalten. Die Verbindung 1b-5
wird durch Säuren desilyliert und zu der Verbindung 1b-7
durch Erhitzen mit einer katalytischen Menge Essigsäure in
Toluol umgelagert.
Die Synthese der Verbindung 1a-11 aus der 4-Hydroxylverbin
dung 1b-7 erfolgt nach einer ähnlichen Methode, wie im Weg
1-a beschrieben.
Die Verbindung 1a-11 wird durch die Mitsunobu-Reaktion in
die Verbindung 2-1 umgewandelt (O. Mitsunobu, Synthesis, 1,
1981.). Die Azidgruppe der Verbindung 2-1 wird zu dem pri
mären Amin, beispielsweise durch Hydrierung mit Pd-C, redu
ziert.
Die Alkylierung der Verbindung 2-2 mit einem Halogenester,
z. B. Butylbromacetat, liefert die Verbindung 2-3. Die Ver
bindung 2-3 wird als Acetamid unter Verwendung von Essig
säureanhydrid oder Acetylchlorid geschützt. Die Verbindung
2-5 wird durch Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbin
dung 2-4 erhalten.
Die Hydroxylgruppe der Verbindung 1a-11 wird in eine Aus
trittsgruppe wie Halogen umgewandelt. Daran schließt sich
eine Kupplung mit der Verbindung 3-2 in Gegenwart einer
Base an, wodurch die Verbindung 2-3 erhalten wird. Die Aus
trittsgruppe ist aber nicht auf Halogene beschränkt.
Die Acetamidgruppe in der Verbindung 3-2 wird mit einer ge
eigneten Schutzgruppe, z. B. Benzylamid, geschützt. Daran
schließt sich eine oxidative Spaltung von Olefin an, um den
Aldehyd 3-4 zu ergeben. Die reduktive Aminierung mit der
Verbindung 3-5, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgrup
pe, liefert die Verbindung 2-3.
Die Verbindung 1a-11 wird mit Diphenyldisulfid umgesetzt,
um die Verbindung 4-1 zu ergeben. Daran schließt sich eine
Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure an, um die Verbindung
4-2 zu erhalten. Die anschließende Erhitzung in Gegenwart
des Amins liefert die Olefinverbindung 4-3. Die Verbindung
4-3 wird oxidiert, woran sich eine Reduktion anschließt, um
die Verbindung 5-8, wie in Weg 1 beschrieben, zu erhalten.
Die Allylgruppe wird in die Verbindung 1a-11 nach dem Ver
fahren von Curibe et al. (Tetrahedron Lett., 1981, 22,
359-94) eingeführt. Die Ozonolyse oder die oxidative Spaltung
der Verbindung 5-2 durch OsO4 liefert die Verbindung 5-3.
Die reduktive Aminierung der Verbindung 5-3 unter Verwen
dung von Amin, beispielsweise Benzylamin, liefert die Ver
bindung 5-4. Die Verbindung 5-4 wird mit einem Halogenester
(z. B. Butylbromacetat) gekuppelt, um die Verbindung 5-5 zu
ergeben. Bei der Aminogruppe der Verbindung 5-5 wird die
Schutzgruppe durch Hydrierung abgespalten. Daran schließt
sich eine Acetylierung und Debutylierung unter Erhalt der
Verbindung 5-8 an.
Der Schutz der Aminogruppe, gefolgt von der Desacetylierung
liefert die Verbindung 6-2. Die Verbindung 6-2 wird mit
Sialsäurederivaten nach dem Danishefsky-Verfahren glycosi
liert (J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2662-2673.). Die Aus
trittsgruppe bei dieser Reaktion ist nicht auf Halogene be
schränkt. Die erhaltene Verbindung 6-3 kann in die Verbin
dung 6-4 als Zwischenprodukt der Cluster-Verbindung umge
wandelt werden.
Das α-C-Glycosid 6-6 wird durch C-Allylierung der Verbin
dung 6-5 erhalten. Die Synthese der Verbindung 6-3 aus der
Verbindung 6-6 erfolgt ähnlich wie auf dem beschriebenen
Weg 1-5. Diese Reaktion kann auch unter Verwendung von
Sialyltransferase und Sialsäurederivaten ablaufen (C.
Pauison et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9308-9309).
Die Verbindung 7-1 wird durch Hydroxylgruppenschutz der
Verbindung 6-2 erhalten. Die Verbindung 7-1 wird mit Aceto
bromogalactose glycosyliert, um die Verbindung 7-3 zu er
halten. Die Austrittsgruppen bei dieser Reaktion sind nicht
auf Halogen beschränkt. Die Verbindung 7-3 kann in die Ver
bindung 7-4 als Zwischenprodukt für die Cluster-Verbindung
umgewandelt werden.
Das α-C-Glycosid 7-6 wird durch C-Allylierung der Verbin
dung 7-5 erhalten. Die Synthese der Verbindung 7-3 aus der
Verbindung 7-6 erfolgt ähnlich wie bei dem beschriebenen
Weg 1-5. Diese Reaktion kann auch unter Verwendung von
Sialyltransferase und Sialsäurederivaten ablaufen (C.
Pauison et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9308-9309).
Die Verbindung 8-3 wird durch Kupplung der Verbindung 8-1a
mit der Verbindung 8-2 nach dem P. Roy-Verfahren erhalten
(Tetrahedron Lett., 1997, 38, 13478-13490.). Die Verbindung
8-1b wird durch Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung
8-3 synthetisiert. Daran schließt sich eine Kupplung mit
der Verbindung 8-2, um die Verbindung 8-3b zu erhalten. Die
Verbindung 8-1b, 4 wird durch Abspaltung der Schutzgruppe
des Esters in der Verbindung 8-3a, b erhalten.
Die Verbindungen 9-4 und 9-5 werden durch Kupplungsver
knüpfung von 9-2 oder 9-3 mit der Verbindung 9-1 erhalten
(P. Roy et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3478-3490).
Diese Kupplung kann auch unter Verwendung von anderen Rea
gentien, wie N,N-Dicyclocarbodiimid, nach dem Danishefsky-
Verfahren (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12474-12485) oder
von 2-Isobutyl-1-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin ab
laufen. Die Verbindung 9-7 wird durch Abspaltung der
Schutzgruppe der Hydroxygruppe erhalten.
Die Verbindung 9-4 wird zu dem Aldehyd 10-2 oxidiert. Daran
schließt sich eine reduktive Aminierung mit Protein unter
Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Phosphatpuffer (pH
7,2) an, um die Verbindung 10-9 nach dem Livingstone-
Verfahren (Glycoconjugate Journal, 1998, 115, 217-221.) zu
erhalten. Die Verbindung 9-4 wird auch mit dem Protein nach
dem Slovin-Verfahren (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1999, 96,
5710.) gekuppelt. Die Verbindung 9-4 wird in die Maleimid
verbindung 10-4 umgewandelt, gefolgt von einer Kupplung mit
der Thiolgruppe in dem Protein oder die Verbindung 9-4 wird
in die Thioacetatverbindung 9-5 umgewandelt. Die Verbindung
9-5 wird mit maleimidiertem Protein nach dem Knono-Verfah
ren gekuppelt (J. Clin. Lab. Anal., 1999, 10, 91.), um die
Verbindung 10-12 zu ergeben.
Die Verbindung 10-7 wird durch Kupplung der Carboxylgruppe
in der Verbindung 10-1 mit Aminogruppen erhalten. Die Ver
bindung 10-13 wird durch Kupplung der Aminogruppe in der
Verbindung 10-8 mit Carboxylgruppen im Protein erhalten.
Die Kupplung der Verbindung 10-1 mit Palmitoylderivaten
nach dem Danishefsky-Verfahren (J. Am. Chem. Soc., 1999,
121, 2662-2673) liefert die Verbindung 10-6.
Die Kupplung des Linkers 12-2 mit der Carbonsäureverbindung
12-1 liefert die Verbindung 12-3. Die Verbindung 12-3 wird
zu der Verbindung 12-4 reduziert, woran sich eine
Kondensation mit Acroylchlorid anschließt, um die
Verbindung 12-5 zu erhalten. Die Verbindung 12-5 wird nach
dem Verfahren von K. Eklind et al. (J. Carbohydrate Chem.,
1996, 15, 1161) oder von J. Domb et al. (J. Med. Chem.,
2000, 43, 2591) in die Verbindung 12-6 umgewandelt. Das
Polymerisationsverfahren ist nicht auf dieses Verfahren
beschränkt.
Die Synthese des Sialsäurederivats 13-1, das ein Polymeres
hat, kann unter Verwendung von CMP-Neu-5Ac und von Sialyl
transferase aus der Verbindung 12-6 erfolgen (C. Pauison,
J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9308-9309).
Die Synthese des Galactosederivats 14-1 kann aus der Ver
bindung 12-6 unter Verwendung von Galactosidase und von Ga
lactosederivaten PNG-Gal nach der Polymerisation (C.
Pauison, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9308-9309) erfolgen.
Die biologische Stabilität gegenüber Glycosidase, z. B. N-
Acetyl-Galactosaminidase, wurde unter Verwendung von Allyl
derivaten (11-1, 11-2) nach der Mark-von-Itzstein-Methode
(Org. Leyy., 1999, 443-446) untersucht.
Enzym: α-N-Acetyl-Galactosaminidase
0,32 Einheiten (1,69 Einheit/ml 0,1% BSA enthaltender 0,5 M Natriumcitratpuffer)
Lösungsmittel: Citronensäurepuffer (pD = 3) 0,6 ml
Temperatur: 35°C
Verfahren: Substrat (2 mg) wurde in den Citronensäurepuffer (0,6 ml) gelöst und es wurde α-N-Acetyl-Galactosaminidase (0,32 Einheiten) zugegeben. Das NMR-Spektrum wurde in kon stanten Zeitintervallen bestimmt. Die Resultate dieses Tests auf Substratbeständigkeit sind in Tabelle 29 angege ben.
0,32 Einheiten (1,69 Einheit/ml 0,1% BSA enthaltender 0,5 M Natriumcitratpuffer)
Lösungsmittel: Citronensäurepuffer (pD = 3) 0,6 ml
Temperatur: 35°C
Verfahren: Substrat (2 mg) wurde in den Citronensäurepuffer (0,6 ml) gelöst und es wurde α-N-Acetyl-Galactosaminidase (0,32 Einheiten) zugegeben. Das NMR-Spektrum wurde in kon stanten Zeitintervallen bestimmt. Die Resultate dieses Tests auf Substratbeständigkeit sind in Tabelle 29 angege ben.
Aus den obigen Resultaten wird offensichtlich, dass nach
24 h 78% der O-Glycosidbindung des Allylethers (11-2)
hydrolysiert war. Wie zu erwarten war, wurde Verbindung 11-
1, bei der die Etherbindung durch eine C-C-Bindung ersetzt
war, durch das Enzym nicht angegriffen; nach 24 h war kein
Abbau beobachtet worden.
Dieses Ergebnis zeigt, dass das C-Glycosid metabolisch und
catabolisch stabiler ist als das O-Glycosid.
Eine oder mehr als zwei der Verbindungen, die durch die
allgemeine Formel (1) in der vorliegenden Erfindung be
schrieben werden, können als Wirksubstanzen in Arzneimit
teln enthalten sein. Verbindungen der allgemeinen Formel
(1) können an Menschen verabreicht werden. Auch monoclonale
Antikörper der allgemeinen Formel (1) können Menschen ver
abreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfin
dung können zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg, der
mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften harmoniert, zu
bereitet werden. Die Verbindung selbst kann zu Injektionen,
Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons,
Trockensirup, Lipozompräparationen und anderen Zubereitun
gen verarbeitet werden. Die geeignete Dosis und die geeig
neten Dosierungszeiten für die erfindungsgemäße Verbindung
müssen entsprechend dem Zustand des Patienten, seinem Al
ter, Körpergewicht usw., bestimmt werden.
Nachstehend werden Beispiele für die erfindungsgemäßen Ver
bindungen gegeben. Die Erfindung ist aber nicht auf diese
Verbindungen beschränkt.
(A (I-III), B (I-III) oder C (I-III))
(A (I-III), B (I-III) oder C (I-III))
(worin T, E, F, Q, t, l und r die oben genannten Bedeutun
gen haben; q den Wert 0 bis 5 hat; und u den Wert 0 oder 1
hat.)
In den folgenden Formeln und in Tabelle 1 bis 28 werden die
Verbindungen A(I), A(II), A(III), B(I), B(II), B(III),
C(I), C(II) und C(III) genannt.
Ein Vakzin, das zur Immunisierung verwendet wurde, wurde
wie folgt hergestellt. Glycoprotein-Antigen (z. B. 1 mg),
suspendiert in phosphatgepufferter Salzlösung (z. B. 1 mg),
wurde mit einem äquivalenten Volumen Adjuvans (z. B. Freunds
vollständiges Adjuvans und BCG usw.) vermischt. Weibliche
BALB/c-Mäuse (6 Wochen alt) wurden subkutan mit 200
µl/Vakzin/Maus immunisiert. Den Mäusen wurde das Vakzin am
Tag 0, 14, 28 injiziert; eine Woche nach der dritten Immu
nisierung wurden sie ausbluten gelassen. Antiserum (-) wur
de aus dem Blut erhalten, das 20 min bei 1.200 xg zentrifu
giert worden war.
Eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurde mit Tn-
Antigen beschichtet. IgG- und IgM-Antikörpertiter wurden
durch ELISA mit Pferde-Anti-Maus-IgG-Antikörper bzw. Anti-
Maus-IgM-Antikörper als zweiter Antikörper gemessen.
Menschliche Colon-Karzinomzellen der Zelllinie LS-174T, die
in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen kultiviert worden
waren, wurden mit Methanol imorbilisiert. Wie beschrieben,
wurden die IgG- und IgM-Antikörpertiter gemessen. Mit
diesem Assay wurden die Wirkungen jeder der unten beschrie
benen Verbindungen auf den Antikörpertiter beurteilt.
Der IgG- und IgM-Antikörpertiter (gegen Tn-Antigen) in
Mausserum nach der Impfung ist in Tabelle 30 bzw. 31 ange
geben. Der IgG- und IgM-Antikörpertiter (gegen LS-174T-
Zellen) nach der Impfung ist in Tabelle 32 angegeben.
Antikörper-abhängige, zell-vermittelte cytotoxische Reak
tion (ADCC) ( = antibody depended cell mediated cytotoxic
response).
LS-174T-Zellen wurden als Target-Zellen (Zielzellen) ver
wendet und mononukleare Zellen aus peripherem Blut von Men
schen wurden als Effektorzellen verwendet. Die Target-Zel
len wurden in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen
(1 × 103 Zellen/Vertiefung/50 µl) gesät, dann wurden
0,5 µCi/Vertiefung 51CrCl2 zugesetzt. Die Zellüberstände
wurden geerntet und in einem Gamma-Zähler gezählt. Die
Cytotoxizität wurde als Prozentgehalt an freisetzbaren Im
pulsen abzüglich der spontanen Freisetzung errechnet. Die
Resultate sind in Tabelle 33 angegeben.
Keyhole(Schlüsselloch)-Napfschnecken-Hämocyanin (KLH,
Chemiconinternational Inc.) wurde nach einem früher
beschriebenen Verfahren gereinigt. KLH (500 mg) wurde in
50 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS(-)) suspendiert
und mit 1.200 xg 20 min zentrifugiert. Der resultierende
Überstand wurde mit 43.000 xg 15 min lang zentrifugiert.
Resultierendes Sediment wurde in PBS(-) suspendiert und
außerdem bei 43.000 xg 15 min lang zentrifugiert; das
resultierende Sediment wurde als Trägerprotein verwendet.
C-gebundenes Tn-KLH-Konjugat oder C-gebundenes sTn-KLH-Kon
jugat (1 bis 10 µg) wurde weiblichen BALB/c-Mäusen mit BCG
(50 µg) dreimal in zwei Wochen-Intervallen zur Immunisie
rung subkutan verabreicht. Eine Woche nach der letzten
Immunisierung wurden die Mäuse anästhesiert und es wurde
Blut aus der Abdominalvene entnommen. Antiseren wurden
durch Zentrifugation abgetrennt, dann wurden die IgG- oder
IgM-Antikörpertiter gegen gp120 durch ELISA bestimmt. Der
Titer wurde als die höchste Verdünnung definiert, die,
verglichen mit Normalsera, eine größere Extinktion zeigte.
Die Resultate sind in Tabelle 34 angegeben.
Unsere Resultate zeigen auch die potente Immunogenizität
von metabolisch und katabolisch stabilem "C-Glycopeptoid"
mit oder sogar ohne Trägerprotein. Dagegen berichtete das
Danishefsky-Team, dass O-Tn-, O-STn-, O-TF-Antigene selbst
eine geringere potente Immunogenizität aufweisen, sondern
an Trägerproteine, wie z. B. KLH, gebunden werden (S. J.
Danishefsky et al., 1998, 120, 1427-14285.).
Wir zeigten erstmals das Konzept und Wirksamkeit einer Ver
wendung von "C-Glycopeptoid" für die vielversprechende
Immuntherapie bei Krebs und HIV.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der
Verbindungen. Sie sollen die Erfindung nicht einschränken.
Eine Suspension von N-Acetylglucosamin (200 g, 0,9 mol) und
Tritylchlorid (250 g, 0,9 mol) in Pyridin (363 ml) wurde
auf 85°C erhitzt. Nach dem Auflösen der Suspension wurde
Essigsäureanhydrid (280 ml, 2,97 mol) zugesetzt, und es
wurde 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde langsam in Eiswasser-Essigsäure gegossen. Das Gemisch
wurde 3 h gerührt, und der resultierende Niederschlag wurde
gesammelt. Danach wurde mit Wasser gewaschen. Es wurden 400
g (75%) der Titelverbindung erhalten.
MS (m/z): 590, 531, 452, 243, 165.
IR (cm-1) rein: 3364, 1749, 1656, 1218.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,02 (1H, dd, J = 10,8, 3,9 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz), 3,87 (1H, ddd, J = 9,3, 2,0, 2,0 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 11,2, 9,3, 3,9 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 11,2, 9,8 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 9,8, 9,8 Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31-7,17 (9H, m), 7,41-7,43 (6H, m).
MS (m/z): 590, 531, 452, 243, 165.
IR (cm-1) rein: 3364, 1749, 1656, 1218.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,02 (1H, dd, J = 10,8, 3,9 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz), 3,87 (1H, ddd, J = 9,3, 2,0, 2,0 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 11,2, 9,3, 3,9 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 11,2, 9,8 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 9,8, 9,8 Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31-7,17 (9H, m), 7,41-7,43 (6H, m).
Die im obigen Referenzbeispiel 1 erhaltene Tritylverbindung
(168 g) wurde in Diethylether (420 ml) aufgelöst. Dann
wurde Ameisensäure (420 ml) bei Raumtemperatur zugegeben,
und das Gemisch wurde 7 h gerührt. Nach Beendigung der
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser ge
gossen und mit NaHCO3 neutralisiert. Danach wurde der Di
ethylether entfernt, und der resultierende Niederschlag
wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extra
hiert. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt. Es wurden 46 g (46%) des
Titelalkohols erhalten.
MS (m/z): 347, 304, 228, 114.
IR (cm-1) rein: 3280, 3076, 1749, 1665, 1221.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,91 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 12,8, 4,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 12,8, 2,2 Hz), 3,78 (1H, ddd, J = 10,1, 4,3, 2,2 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 10,9, 9,0, 3,6 Hz), 5,14 (1H, t, J = 9,7 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 10,8, 9,6 Hz), 5,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 3,6 Hz).
MS (m/z): 347, 304, 228, 114.
IR (cm-1) rein: 3280, 3076, 1749, 1665, 1221.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,91 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 12,8, 4,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 12,8, 2,2 Hz), 3,78 (1H, ddd, J = 10,1, 4,3, 2,2 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 10,9, 9,0, 3,6 Hz), 5,14 (1H, t, J = 9,7 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 10,8, 9,6 Hz), 5,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 3,6 Hz).
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 2 erhaltenen
primären Alkoholverbindung (81 g, 0,23 mol) in Toluol (1600
ml) wurde Essigsäure (16 ml) gegeben, und das Gemisch wurde
bei 80°C 15 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde durch Silicasäulenchromatographie (AcOEt)
gereinigt. Es wurden 99 g (58%) der Titelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (m/z): 347, 304, 262, 228, 114.
IR (cm-1) rein: 3370, 3010, 1737, 1659, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,70 (1H, dd, J = 9,8, 3,5 Hz), 3,84 (2H, d, J = 3,5 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 4,30 (1H, ddd, J = 11,1, 9,0, 3,7 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 11,1, 9,2 Hz), 5,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,6 Hz).
MS (m/z): 347, 304, 262, 228, 114.
IR (cm-1) rein: 3370, 3010, 1737, 1659, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,70 (1H, dd, J = 9,8, 3,5 Hz), 3,84 (2H, d, J = 3,5 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 9,8, 9,2 Hz), 4,30 (1H, ddd, J = 11,1, 9,0, 3,7 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 11,1, 9,2 Hz), 5,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,6 Hz).
Die im obigen Referenzbeispiel 3 erhaltene Alkoholverbin
dung (5,0 g, 14,3 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) auf
gelöst und mit Pyridin (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde
auf -40°C abgekühlt und dann wurde tropfenweise Triflin
säureanhydrid (3,1 ml, 18,7 mmol) zu dem Gemisch gegeben.
Nach zweistündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in
eiskaltes Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extra
hiert. Die organische Schicht wurde mit 10% HCl gewaschen
und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde bei ver
mindertem Druck entfernt. Es wurden 7,83 g der Titelverbin
dung als farbloses Öl erhalten.
Zu 2,0 g (9,0 mmol) N-Acetylgalactosamin wurde langsam
Acetylchlorid (4,0 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde
14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde
das Gemisch in eiskaltes Wasser gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht wurde durch gesättigte
NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit Wasser und Kochsalzlö
sung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wurde das Lö
sungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. 3,3 g N-
Acetylamino-1-chrolo-tri-O-acetyl-2-desoxy-galactosamin
wurden als farbloses Öl erhalten. Zu einer Lösung der er
haltenen Verbindung (3,3 g, 9,0 mmol) in Toluol wurde
Allyltributylzinn (8,5 ml) und 2,2'-Azobisisobutyronitril
(AIBN) (0,25 g) unter einer Argonatmosphäre gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt und 6 h gerührt.
Nach beendigter Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (BW-200, AcOEt : n-Hexan =
4 : 1) gereinigt. Es wurden 0,85 g (25,4%) der öligen Titel
verbindung als farbloses Öl erhalten.
Masse (m/e): 371, 330, 210, 150, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 3290, 3071, 1746, 1658, 1020.
1H-NMR (C6D6) δ: 1,47 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,26 (1H, d, d, J = 3,5 Hz), 4,37 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,00 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 7 Hz), 5,43 (1H, t, J = 3 Hz), 5,68 (1H, m), 6,19 (1H, S).
Masse (m/e): 371, 330, 210, 150, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 3290, 3071, 1746, 1658, 1020.
1H-NMR (C6D6) δ: 1,47 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,26 (1H, d, d, J = 3,5 Hz), 4,37 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,00 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 7 Hz), 5,43 (1H, t, J = 3 Hz), 5,68 (1H, m), 6,19 (1H, S).
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 5 erhaltenen
Verbindung (1,5 g, 4,0 mmol) in Isopropenylacetat (15 ml)
wurde p-Toluolsolfonsäure (20 mg) gegeben. Das Reaktions
gemisch wurde bei 55°C 42 h gerührt. Nach dem Abkühlen des
Gemisches auf Raumtemperatur wurde Triethylamin zugesetzt,
und es wurde 15 min lang gerührt. Das Gemisch wurde einge
engt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromato
graphie (BW-200, AcOEt: n-Hexan = 1 : 1) gereinigt. Es wurde
1,0 g (66%) der Diacetattitelverbindung als farbloses Öl
erhalten.
Masse (m/e): 413, 372, 330, 270, 210, 179, 150, 126, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 3050, 1749, 1668, 1233, 780
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,03 (3H, S), 2,16 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,75 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,61 (1H, d, d, J = 4,8 Hz), 5,11 (2H, m), 5,50 (1H, d, J = 3 Hz), 5,75 (1H, m), 5,95 (1H, dd, J = 3,11 Hz).
Masse (m/e): 413, 372, 330, 270, 210, 179, 150, 126, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 3050, 1749, 1668, 1233, 780
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,03 (3H, S), 2,16 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,75 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,61 (1H, d, d, J = 4,8 Hz), 5,11 (2H, m), 5,50 (1H, d, J = 3 Hz), 5,75 (1H, m), 5,95 (1H, dd, J = 3,11 Hz).
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 6 erhaltenen
Verbindung (0,74 g, 1,78 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml)
wurden Wasser (10 ml), NaIO4 (1,9 g, 8,91 mmol) und 4%ige
OsO4-Lösung unter einer Argonatmosphäre gegeben. Das Ge
misch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extra
hiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem
Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt. Es wurden 0,77 g (98%) der Aldehydtitel
verbindung als farbloses Öl erhalten.
IR (cm-1) KBr: 1746, 1371, 1230, 1054, 665.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,37 (6H, s), 2,85 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 4,11 (3H, m), 4,75 (2H, m), 5,54 (1H, m), 5,81 (1H, d, d, J = 3,5, 11 Hz), 9,67 (1H, s).
IR (cm-1) KBr: 1746, 1371, 1230, 1054, 665.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,37 (6H, s), 2,85 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 4,11 (3H, m), 4,75 (2H, m), 5,54 (1H, m), 5,81 (1H, d, d, J = 3,5, 11 Hz), 9,67 (1H, s).
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 7 erhaltenen
Verbindung (0,77 g, 1,85 mmol) in Methanol (10 ml) wurde
Natriumborhydrid (0,1 g, 2,78 mmol) bei 0°C gegeben, und
das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen und mit Dichlor
methan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4)
wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt.
Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulen
chromatographie (BW-200, AcOEt : MeOHe = 10 : 1) gereinigt.
0,25 g (36%) der öligen Titelverbindung wurden als farb
loses Öl erhalten.
Masse (m/e): 357 (M+), 316, 328, 183, 141, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 1743, 1680, 1398, 1236.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,09 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 3,76 (2H, m), 4,05-4,18 (3H, m), 4,42 (3H, m), 5,32 (1H, t, J = 3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8 Hz).
Masse (m/e): 357 (M+), 316, 328, 183, 141, 101, 59.
IR (cm-1) KBr: 1743, 1680, 1398, 1236.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,09 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 3,76 (2H, m), 4,05-4,18 (3H, m), 4,42 (3H, m), 5,32 (1H, t, J = 3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8 Hz).
Zu N-Acetylglucosamin (100 g, 0,45 mol) wurde Acetylchlorid
(200 ml) bei 0°C gegeben, und es wurde 23 h gerührt. Nach
der Reaktion wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert,
und das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser eingegossen und
10 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde durch ge
sättigte NaHCO3-Lösung neutralisiert und getrocknet
(Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck
entfernt. Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben, und
der resultierende Niederschlag wurde gesammelt. Es wurden
117 g (71%) 2-Acetylamino-1-chlor-3,4,6-tetra-O-acetyl-2-
desoxy-α-D-galactose als farbloser Feststoff erhalten. Zu
einer Lösung der erhaltenen Verbindung (78 g, 0,21 mol) in
Tetrahydrofuran (400 ml) wurde Allyltributylzinn (198 ml,
0,64 mol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) (3,4 g,
0,02 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C er
hitzt und 16 h unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt.
Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulen
chromatographie (AcOEt: n-Hexan = 4 : 1) gereinigt. Es wurde
ein Allylverbindungsgemisch (1,62 g) erhalten. Zu einer
Lösung des erhaltenen Gemisches in Aceton (10 ml) wurde 1%
HCl (6 ml) gegeben, und es wurde 2 h gerührt. Das Gemisch
wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde mit Chloroform (30 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde durch gesättigte NaHCO3-Lösung neutralisiert
und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde bei ver
mindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde
durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt : n-Hexan = 4 : 1)
gereinigt. Es wurden 73 g (92%) der Titelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (m/z): 371, 330, 312, 210, 126.
IR (cm-1) rein: 3290, 3071, 1746, 1658, 1020.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,26 (1H; dd, J = 3,5 Hz), 4,37 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,01 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 7 Hz), 5,43 (1H, t, J = 3 Hz), 5,68 (1H, m), 6,19 (1H, s).
MS (m/z): 371, 330, 312, 210, 126.
IR (cm-1) rein: 3290, 3071, 1746, 1658, 1020.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,26 (1H; dd, J = 3,5 Hz), 4,37 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,01 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 7 Hz), 5,43 (1H, t, J = 3 Hz), 5,68 (1H, m), 6,19 (1H, s).
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 9 erhaltenen
Acetatverbindung (73 g, 0,2 mol) in Methanol (400 ml) wurde
Natriummethoxid (5 g, 0,95 mmol) bei 0°C gegeben, und es
wurde 90 min lang gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch mit einem IR-120-Harz neutralisiert,
filtriert und eingeengt. Es wurden 54,8 g der Triolverbin
dung als farbloser Feststoff erhalten. Zu einer Lösung der
erhaltenen Triolverbindung (54,8 g, 224 mmol) in N,N-Di
methylformamid (224 ml) wurde Imidazol (30,8, 448 mmol),
tert-Butyldimethylsilylchlorid (40,5 g, 268 mmol) und Di
methylaminopyridin (2,7 g, 22,4 mmol) gegeben, und das Ge
misch wurde 70 h bei 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die
organische Schicht wurde durch gesättigte NaHCO3-Lösung
neutralisiert und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel
wurde bei vermindertem Druck entfernt, und es wurden 120 g
Silylverbindung erhalten. Zu der erhaltenen Silylverbindung
wurden Pyridin (108 ml, 1,34 mol), Essigsäureanhydrid
(84,7 ml, 0,89 mol) und Dimethylaminopyridin (13,7 g,
0,11 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt.
Nach beendigter Reaktion wurde das Gemisch in Wasser gegos
sen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen
(Na2SO4) wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silica
gelsäulenchromatographie (AcOEt : n-Hexan = 2 : 1) gereinigt.
Es wurden 33,4 g (35%) der Alkoholtitelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (m/z): 428, 386, 326, 117.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,18-2,25 (1H, m), 2,33-2,39 (1H, m), 3,69 (2H, s), 4,04-4,20 (3H, m), 4,93-5,11 (4H, m), 5,71-5,86 (2H, m).
MS (m/z): 428, 386, 326, 117.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,18-2,25 (1H, m), 2,33-2,39 (1H, m), 3,69 (2H, s), 4,04-4,20 (3H, m), 4,93-5,11 (4H, m), 5,71-5,86 (2H, m).
Eine Lösung der im obigen Referenzbeispiel 10 erhaltenen
Silylverbindung (10 g, 23,1 mmol) in einem Gemisch aus
Tetrahydrofuran (10 ml), Essigsäure (30 ml) und Wasser
(10 ml) wurde 62 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der
organische Extrakt wurde durch gesättigte NaHCO3-Lösung
neutralisiert und auf Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende
Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(AcOEt) gereinigt. Es wurden 7,5 g (100%) der Alkohol
titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
MS (m/z): 330, 288, 268, 228, 126, 101.
IR (cm-1) KBr: 3352, 2936, 1734, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,28-2,35 (1H, m), 2,43-2,49 (1H, m), 3,57-3,69 (3H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,97 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 5,10-5,19 (3H, m), 5,78-5,86 (2H, m).
MS (m/z): 330, 288, 268, 228, 126, 101.
IR (cm-1) KBr: 3352, 2936, 1734, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,28-2,35 (1H, m), 2,43-2,49 (1H, m), 3,57-3,69 (3H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,97 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 5,10-5,19 (3H, m), 5,78-5,86 (2H, m).
Ein Gemisch der im obigen Referenzbeispiel 11 erhaltenen
primären Alkoholverbindung (7,5 g, 23,1 mmol) mit Essig
säure (0,75 ml) in Toluol (75 ml) wurde 18 h bei 80°C ge
rührt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt,
und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel
säulenchromatographie (AcOEt) gereinigt. Es wurden 5,24 g
(70%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (m/z): 330, 228, 209, 168, 126, 101, 83.
IR (cm-1) KBr: 3352, 1734, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,30-2,36 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 12,2, 2,9 Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 12,2, 4,9 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 8,3, 9,7 Hz), 5,10-5,16 (2H, m), 5,72-5,82 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS (m/z): 330, 228, 209, 168, 126, 101, 83.
IR (cm-1) KBr: 3352, 1734, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,30-2,36 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 12,2, 2,9 Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 4,51 (1H, dd, J = 12,2, 4,9 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 8,3, 9,7 Hz), 5,10-5,16 (2H, m), 5,72-5,82 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Zu einer Lösung von Cäsiumacetat (13,7 g, 71,5 mmol) in Di
methylsulfoxid (15 ml) wurde eine Lösung der im oben ge
nannten Referenzbeispiel 4 erhaltenen Trifratverbindung
(7,83 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) gegeben. Nach drei
stündigem Rühren des Gemisches wurde das Gemisch bei ver
mindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser
gegossen und mit Dichlormethan extrahiert und sodann auf
Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt) gereinigt. Es wurden
3,4 g (61%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (m/z): 389, 330, 287, 241, 114.
IR (cm-1) rein: 1746, 1656, 1218, 1128.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 4,20 (1H, ddd, J = 6,8, 6,6, 0,9 Hz), 4,63 (1H, ddd, J = 11,6, 9,0, 3,6 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 11,7, 3,2 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 3,1, 0,7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 3, 6 Hz).
MS (m/z): 389, 330, 287, 241, 114.
IR (cm-1) rein: 1746, 1656, 1218, 1128.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 4,20 (1H, ddd, J = 6,8, 6,6, 0,9 Hz), 4,63 (1H, ddd, J = 11,6, 9,0, 3,6 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 11,7, 3,2 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 3,1, 0,7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 3, 6 Hz).
Die im obigen Referenzbeispiel 12 erhaltene Alkoholverbin
dung (13,2 g, 40,1 mmol) wurde in einem Gemisch aus Di
chlormethan (130 ml) und Pyridin (13 ml) aufgelöst. Dann
wurde Triflinsäureanhydrid (8,1 ml, 48,1 mmol) tropfenweise
bei 40°C zugesetzt und es wurde 4 h gerührt. Das Gemisch
wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 10% HCl ge
waschen und auf Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
bei vermindertem Druck entfernt und es wurden 16,1 g der
Trifratverbindung (16,1 g) erhalten. Eine Lösung, erhalten
in Triflatverbindung (16,1 g) in Dimethylsulfoxid (60 ml)
wurde zu einer Lösung von Cäsiumacetat (20,0 g, 104 mmol)
in Dimethylsulfoxid (100 ml) gegeben. Nach dreistündigem
Rühren des Gemisches wurde das Gemisch bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und
mit Dichlormethan extrahiert und dann auf Na2SO4 getrock
net. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck ent
fernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel
säulenchromatographie (AcOEt) gereinigt. Es wurden 10,9 g
(84%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhal
ten.
Zu einer Lösung der im obigen Referenzbeispiel 8 erhaltenen
Alkoholverbindung (2,33 g, 6,22 mmol) in Tetrahydrofuran
(62 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (2,68 ml, 12,4 mmol)
und Triphenylphosphin (3,25 g, 12,4 mmol) gegeben. Die Lö
sung wurde auf 0°C abgekühlt. Diisopropylazodicarboxylat
(2,44 ml, 12,4 mmol) wurde langsam zu der Lösung gegeben
und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der resultie
rende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(AcOEt : Benzol = 1 : 1) gereinigt. Es wurden 1,92 g (77%) der
Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (m/e): 401, 357, 313, 27% 166, 101.
IR (cm-1) rein: 3244, 3046, 2092, 1737, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,72 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4, 02-4, 12 (2H, m), 4,31-4,35 (2H, m) 4,45 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 4,9 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 8,8, 3,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 3,4, 3,4 Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS (m/e): 401, 357, 313, 27% 166, 101.
IR (cm-1) rein: 3244, 3046, 2092, 1737, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,72 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4, 02-4, 12 (2H, m), 4,31-4,35 (2H, m) 4,45 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 4,9 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 8,8, 3,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 3,4, 3,4 Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Die im oben genannten Beispiel 3 erhaltene Azidverbindung
(982 mg, 2,46 mmol) wurde in Methanol (10 ml) und Essig
säure (0,1 ml) aufgelöst. Es wurde 10% Pd-C (98 mg) zu der
Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 88 h unter einer
Atmosphäre von H2 gerührt. Die Suspension wurde filtriert
und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der
resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchroma
tographie (CHCl3 : MeOH : H2O = 8 : 2 : 0,2) gereinigt. Es wurden
662 mg (72%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhal
ten.
MS (m/e): 374, 317, 256, 166, 115.
IR (cm-1) rein: 3280, 2932, 1740, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-1,79 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,02-3,04 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 11,7, 4,4 Hz), 4,18-4,19 (1H, m), 4,31-4,45 (3H, m), 5,12 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 3,4, 3,4 Hz).
MS (m/e): 374, 317, 256, 166, 115.
IR (cm-1) rein: 3280, 2932, 1740, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-1,79 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,02-3,04 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 11,7, 4,4 Hz), 4,18-4,19 (1H, m), 4,31-4,45 (3H, m), 5,12 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 3,4, 3,4 Hz).
Zu einer Lösung der im oben genannten Beispiel 4 erhaltenen
Aminverbindung (590 mg, 1,58 mmol) in Dichlormethan
(15,8 ml) wurden Triethylamin (0,33 ml, 2,73 mmol) und
tert-Butylbromessigsäure (0,35 ml, 2,37 mmol) gegeben. Nach
zweistündigem Rühren des Gemisches bei 60°C wurde das Ge
misch bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende
Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(AcOEt : MeOH = 10 : 1) gereinigt. Es wurden 225 mg (27%) der
Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (m/e): 489, 414, 387, 224, 164, 88.
IR (cm-1) rein: 3328, 1740, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9H, s), 1,61-1,65 (1H, m), 1,96- 1,98 (1H, m), 1,96 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,62-2,77 (2H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 4,10 (1H, dd, J = 10,7, 4,9 Hz), 4,16 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 2,4 Hz), 4,22 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 3,4 Hz), 4,24-4,32 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 2,9, 2,9 Hz).
MS (m/e): 489, 414, 387, 224, 164, 88.
IR (cm-1) rein: 3328, 1740, 1656, 1233.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9H, s), 1,61-1,65 (1H, m), 1,96- 1,98 (1H, m), 1,96 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,62-2,77 (2H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 4,10 (1H, dd, J = 10,7, 4,9 Hz), 4,16 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 2,4 Hz), 4,22 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 3,4 Hz), 4,24-4,32 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 9,8, 4,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 2,9, 2,9 Hz).
Die im oben genannten Beispiel 5 erhaltene Aminverbindung
(100 mg, 0,205 mmol) wurde in Pyridin (1 ml) gelöst.
Essigsäureanhydrid (0,039 ml, 0,41 mmol) und Dimethylamino
pyridin (12 mg, 0,103 mmol) wurden zu der Lösung gegeben.
Nach einstündigem Rühren der Lösung wurde das Gemisch in
Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die orga
nische Schicht wurde mit gesättigter CuSO4-Lösung und Koch
salzlösung gewaschen und auf Na2SO4 getrocknet. Das Lö
sungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Dann
wurde der resultierende Rückstand durch Silicagelsäulen
chromatographie (AcOEt : MeOH = 20 : 1) gereinigt. Es wurden
100 mg (92%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhal
ten.
MS (m/e): 530, 487, 429, 387, 222, 57.
IR (cm-1) rein: 2968, 1740, 1650, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,73-1,77 (1H, m), 1,92- 1,97 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, m), 3,89-4,30 (6H, m), 4,40-4,44 (1H, m), 5,07-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m).
MS (m/e): 530, 487, 429, 387, 222, 57.
IR (cm-1) rein: 2968, 1740, 1650, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,73-1,77 (1H, m), 1,92- 1,97 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, m), 3,89-4,30 (6H, m), 4,40-4,44 (1H, m), 5,07-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m).
Ein Gemisch aus der im oben genannten Beispiel 6 erhaltenen
Esterverbindung (90 mg, 0,17 mmol) und Trifluoressigsäure
(0,2 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde 3 h gerührt. Das Ge
misch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der re
sultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromato
graphie (CHCl3 : MeOH : AcOH = 18 : 2 : 1) gereinigt. Es wurden
70 mg (87%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (m/e): 474, 429, 314, 222, 69.
IR (cm-1) rein: 1740, 1370, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,82 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,70-3,52 (2H, m), 4,00-4,30 (6H, m), 4,43- 4,46 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m), 4,43- 4,46 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m).
MS (m/e): 474, 429, 314, 222, 69.
IR (cm-1) rein: 1740, 1370, 1230.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,82 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,70-3,52 (2H, m), 4,00-4,30 (6H, m), 4,43- 4,46 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m), 4,43- 4,46 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, m).
Die im oben genannten Beispiel 7 erhaltene Verbindung
(0,25 g, 0,67 mmol) wurde in Pyridin (3 ml) aufgelöst. Tri
butylphosphin (0,42 ml) und Diphenyldisulfid (0,32 g) wur
den zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 60°C
in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wur
de mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und Kochsalz
lösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lö
sungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultie
rende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
(BW-200, AcOEt : n-Hexan = 10 : 1) gereinigt. Die Thiophenyl
titelverbindung, 0,18 g, (56%) wurde als farbloses Öl
erhalten.
Masse (m/e): 467 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,63 (1H, m), 1,94 (3H, s), 1,96 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,51 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,42 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 5,29 (1H, t, J = 3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,21-7,38 (5H, m).
Masse (m/e): 467 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,63 (1H, m), 1,94 (3H, s), 1,96 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,51 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,42 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 5,29 (1H, t, J = 3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,21-7,38 (5H, m).
Zu einer Lösung der im oben genannten Beispiel 8 erhaltenen
Verbindung (0,14 g, 0,29 mmol) in Dichlormethan (2 ml)
wurde langsam eine Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure in
Dichlormethan (1,0 ml) bei -78°C gegeben. Nach 30-minütigem
Rühren wurden Diethylether (10 ml) und 10%ige NaOH-Lösung
(1 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch
wurde 15 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde ab
getrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach
dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel bei verminder
tem Druck entfernt. Es wurden 0,15 g (99%) der Titelver
bindung als farbloses Öl erhalten.
Masse (m/e): 483 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,89 (1H, m), 1,91 (3H, s), 1, 95 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,80 (1H, t, J = 8 Hz), 3,01 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,56 (2H, m), 5,10 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 5,27 (1H, t, J = 3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,60 (5H, m).
Masse (m/e): 483 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,89 (1H, m), 1,91 (3H, s), 1, 95 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,80 (1H, t, J = 8 Hz), 3,01 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,56 (2H, m), 5,10 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 5,27 (1H, t, J = 3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,60 (5H, m).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 9 erhaltenen Ver
bindung (0,14 g, 0,29 mmol) und Diisopropylethylamin
(0,09 ml) in Toluol (2 ml) wurde 18 h am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur
wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4)
wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt.
Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulen
chromatographie (BW-200, AcOEt) gereinigt. Es wurden 0,07 g
(70%) der öligen Titelverbindung als farbloses Öl erhal
ten.
Masse (m/e): 357 (M+), 298, 255, 165, 101 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 4,14 (3H, m), 4,62 (1H, m), 4,76 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 4,10 Hz), 5,35 (1H, d, J = 2 Hz), 5,45 (3H, m), 5,95 (1H, m).
Masse (m/e): 357 (M+), 298, 255, 165, 101 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 4,14 (3H, m), 4,62 (1H, m), 4,76 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 4,10 Hz), 5,35 (1H, d, J = 2 Hz), 5,45 (3H, m), 5,95 (1H, m).
Zu einem Gemisch aus der im obigen Beispiel 10 erhaltenen
Verbindung (0,07 g, 0,20 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml)
und Wasser wurde NaI04 (0,16 g, 0,78 mmol) und eine 4%ige
OsO4-Lösung (0,01 ml) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren des
Gemisches wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat ex
trahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach
dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel bei vermin
dertem Druck entfernt. Es wurden 0,705 g (69,6%) der Alde
hydtitelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Masse (m/e): 360 (M+), 330, 300, 199, 139, 97 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2, 17 (3H, s), 3, 92 (1H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = Hz), 4,80 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 3 Hz), 6,22 (1H, d, J = 9 Hz), 9,83 (1H, s)
Masse (m/e): 360 (M+), 330, 300, 199, 139, 97 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2, 17 (3H, s), 3, 92 (1H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = Hz), 4,80 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 3 Hz), 6,22 (1H, d, J = 9 Hz), 9,83 (1H, s)
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 11 erhaltenen Ver
bindung (0,77 g, 1,85 mmol) und Natriumborhydrid (0,1 g,
2,78 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 10 min lang bei 0°C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl-
Lösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der re
sultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromato
graphie (BW-200, AcOEt) gereinigt. Es wurden 0,25 g (36%)
der Alkoholtitelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Masse (m/e): 362 (M+), 330, 300, 199, 139, 97 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,92 (1H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 3 Hz), 4,80 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 382), 6,22 (1H, d, J = 9 Hz), 9,83 (1H, s).
Masse (m/e): 362 (M+), 330, 300, 199, 139, 97 (BP), 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,92 (1H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 3 Hz), 4,80 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 382), 6,22 (1H, d, J = 9 Hz), 9,83 (1H, s).
Die im obigen Beispiel 8 erhaltene Verbindung (0,09 g,
2,27 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst.
Allylchlorformiat (0,026 ml, 2,5 mmol) wurde zu der Lösung
in Gegenwart von Pyridin (1 ml) gegeben. Nach 30-minütigem
Rühren der Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit
Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit
Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
(MgSO4) wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
entfernt, und der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (BW-200, AcOEt : n-Hexan =
4 : 1) gereinigt. Es wurden 0,08 g (70%) der Titelverbindung
als farbloses Öl erhalten.
IR (cm-1) KBr: 1743, 1392, 1245, 1020.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, m), 4,19-4,35 (4H, m), 4,38 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 5,27-5,39 (3H, m), 5,64 (1H, d, J = 8 Hz).
IR (cm-1) KBr: 1743, 1392, 1245, 1020.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, m), 4,19-4,35 (4H, m), 4,38 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 5,27-5,39 (3H, m), 5,64 (1H, d, J = 8 Hz).
Die im obigen Beispiel 13 erhaltene Verbindung (0,07 g,
0,15 mmol) wurde in Benzol (2 ml) gelöst. Pd(OAC)2 (0,7 mg)
und Triphenylphosphin (4 m) wurden zu der Lösung unter
einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des
Gemisches bei 70°C wurde das Gemisch eingeengt. Der resul
tierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatogra
phie (BW-200, AcOEt : Hexan = 4 : 1) gereinigt. Es wurden
0,045 g (72,3%) der Titelverbindung als farbloses Öl er
halten.
Masse (m/e): 415 (M+), 358, 314, 277, 181, 152, 101, 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 3 Hz), 4,06 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,12 (1H, dd, J = 3,5 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 5,30 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,90 (1H, m).
Masse (m/e): 415 (M+), 358, 314, 277, 181, 152, 101, 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 3 Hz), 4,06 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,12 (1H, dd, J = 3,5 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 5,30 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,90 (1H, m).
Eine Lösung der im obigen Beispiel 14 erhaltenen Verbindung
(0,69 g, 1,65 mmol) in Methanol (5 ml) und Dichlormethan
(5 ml) wurde bei -78°C ozonisiert. Nach beendigter Reaktion
wurde Dimethylsulfid zu dem Gemisch gegeben, und die Lösung
wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde einge
engt, und es wurden 0,69 g(99%) Aldehyd erhalten. Zu einer
Lösung des erhaltenen Aldehyds in Dichlormethan (5 ml)
wurde Benzylamin (0,22 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rüh
ren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g) zu dem Gemisch
gegeben, und das Gemisch wurde 12 h gerührt. Das Reaktions
gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische
Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach
dem Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel bei vermin
dertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wur
de durch Silicagelsäulenchromatographie (BW-200, Chloro
form : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Es wurden 0,51 g (64,4%)
der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Masse (m/e): 449 (M-NHAc), 383, 192, 120, 91.
IR (cm-1) KBr: 3290, 2950, 1740, 1660, 1378, 1230, 1000.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,97 (1H, m), 2,05 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,51 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,84 (1H, s), 4,03 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 5,31 (1H, t, J = 3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (5H, m).
Masse (m/e): 449 (M-NHAc), 383, 192, 120, 91.
IR (cm-1) KBr: 3290, 2950, 1740, 1660, 1378, 1230, 1000.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,87 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,97 (1H, m), 2,05 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,51 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,84 (1H, s), 4,03 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 5,31 (1H, t, J = 3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (5H, m).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 15 erhaltenen Ver
bindung (0,51 g, 1,03 mmol) und tert-Butylbromessigsäure
(0,3 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 16 h bei 60°C ge
rührt. Nach beendigter Reaktion wurde Triethylamin zu dem
Gemisch gegeben, und es wurde 15 min lang gerührt. Das Ge
misch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der
resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchroma
tographie (ABW-200, CHCl3 : MeOH = 10 : 1) gereinigt. Es wurden
0,23 (36,9%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhal
ten.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,29 (2H, s), 3,40-3,60 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,02 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,31 (1H, t, J = 3 Hz), 5,70 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,33 (5H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,29 (2H, s), 3,40-3,60 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,02 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,31 (1H, t, J = 3 Hz), 5,70 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,33 (5H, m).
Die im obigen Beispiel 16 erhaltene Verbindung (0,21 g,
0,34 mmol) wurde in Methanol (0,5 ml) aufgelöst. Essigsäure
(0,5 ml) und 10% Pd-C (20 mg) wurden zu der Lösung gege
ben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter einer Atmosphäre
von H2 gerührt. Dann wurde die Suspension durch Celite
filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Es wurden
0,18 g (99%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhal
ten.
Masse (m/e): 431, 373, 314, 91, 78.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,50 (1H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,40-3,70 (4H, m), 4,10 (2H, m), 4,20-4,41 (3H, m), 4,50 (2H, m), 5,20 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,33 (1H, t, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Masse (m/e): 431, 373, 314, 91, 78.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,50 (1H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,40-3,70 (4H, m), 4,10 (2H, m), 4,20-4,41 (3H, m), 4,50 (2H, m), 5,20 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,33 (1H, t, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Zu einer Lösung der im obigen Beispiel 17 erhaltenen Ver
bindung (0,18 g, 0,34 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde
langsam Acetylchlorid (0,36 ml) in Gegenwart von Diisopro
pylenethylamin (0,1 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren
der Lösung wurde das Gemisch bei vermindertem Druck einge
engt, und der resultierende Rückstand wurde durch Silica
gelsäulenchromatographie (BW-200, AcOEt) gereinigt. Es wur
den 0,13 g (66,5%) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhalten.
Masse (m/e): 517 (M-Bu), 501, 431, 358, 314, 199, 144, 99, 72.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1, 83 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,86 (3H, s), 1,91-2,20 (15H, m), 3,40-3,60 (10H, m), 3,96- 4,40 (9H, m), 4,50 (1H, m), 5,18 (1H, dd, J = 6,0, 3,0), 5,30 (1H, t, J = 3,0 Hz), 5,75 (1H, m).
Masse (m/e): 517 (M-Bu), 501, 431, 358, 314, 199, 144, 99, 72.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1, 83 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,86 (3H, s), 1,91-2,20 (15H, m), 3,40-3,60 (10H, m), 3,96- 4,40 (9H, m), 4,50 (1H, m), 5,18 (1H, dd, J = 6,0, 3,0), 5,30 (1H, t, J = 3,0 Hz), 5,75 (1H, m).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 18 erhaltenen Ver
bindung (0,15 g, 0,26 mmol) und Trifluoressigsäure (0,4 ml)
in Dichlormethan (2 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und
es wurde 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt,
und es wurden 0,13 g (66,8%) der Titelverbindung als farb
loses Öl erhalten.
Masse (m/e): 517 (M-Bu), 501, 431, 358, 314, 199, 144, 99, 72.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (1H, m), 0,97 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,40-3,65 (6H, m), 3,95-4,18 (3H, m), 4,30 (2H, m), 4,46 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,18 (1H, m).
Masse (m/e): 517 (M-Bu), 501, 431, 358, 314, 199, 144, 99, 72.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (1H, m), 0,97 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,40-3,65 (6H, m), 3,95-4,18 (3H, m), 4,30 (2H, m), 4,46 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,18 (1H, m).
Zu einem Gemisch aus der im obigen Beispiel 14 erhaltenen
Alkoholverbindung (173 mg, 0,66 mmol) und MS4A (380 g) in
Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Di-tert-butylpyridin
(0,29 ml) und AgOTf (337 mg) gegeben, und das Gemisch wurde
30 min lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf -78°C wurde eine
Lösung von Sialylchlorid (670 mg, 0,66 mmol) in
Tetrahydrofuran (8 ml) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben,
und das Gemisch wurde 28 h gerührt. Die Suspension wurde
durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde bei
vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl3 : MeOH =
10 : 1) gereinigt. Es wurden 81 mg (18%) der Titelverbindung
als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 785 (M+).
IR (cm-1): 3340, 2944, 1744, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,58 (1H, dd, J = 17,4, 4,4 Hz), 2,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,99-4,10 (4H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,5 Hz), 4,40-4,43 (1H, m), 4,84-4,91 (1H, m), 5,21-5,39 (4H, m), 5,87-5,96 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 5,9 Hz).
MS (ESI, m/e): 785 (M+).
IR (cm-1): 3340, 2944, 1744, 1656.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,58 (1H, dd, J = 17,4, 4,4 Hz), 2,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,99-4,10 (4H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,5 Hz), 4,40-4,43 (1H, m), 4,84-4,91 (1H, m), 5,21-5,39 (4H, m), 5,87-5,96 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 5,9 Hz).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 20 erhaltenen Ver
bindung (21 mg, 0,027 mmol) und 2% K2CO3 (3 ml) in Metha
nol (9 ml) wurde 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 1% HCl neutralisiert, und das Reaktionsgemisch wurde
bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rück
stand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (PR-18,
H2O : AcOH = 100 : 1) gereinigt. Es wurden 13 mg (81%) der
Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 579 (M-H)+
IR (cm-1) rein: 3268, 1638, 1566.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,80 (2H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-2,88 (1H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,65-3,76 (5H, m), 3,81-3,95 (5H, m), 4,02 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,21-4,33 (2H, m), 5,18-5,21 (1H, m), 5,29-5,34 (1H, m), 5,91-6,00 (1H, m).
MS (ESI, m/e): 579 (M-H)+
IR (cm-1) rein: 3268, 1638, 1566.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,80 (2H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-2,88 (1H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,65-3,76 (5H, m), 3,81-3,95 (5H, m), 4,02 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,21-4,33 (2H, m), 5,18-5,21 (1H, m), 5,29-5,34 (1H, m), 5,91-6,00 (1H, m).
Unter Verwendung der im folgenden Beispiel 32 erhaltenen
Verbindung wurde die Titelverbindung nach dem im Beispiel
20-21 beschriebenen Verfahren erhalten.
MS (ESI, m/e) 877 (M + Na)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 3,40-3,98 (30H, m), 4,18 (4H, m), 4,21 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 12 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12 Hz), 6,98 (1H, m).
MS (ESI, m/e) 877 (M + Na)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 3,40-3,98 (30H, m), 4,18 (4H, m), 4,21 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 12 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12 Hz), 6,98 (1H, m).
Zu einer Lösung der im obigen Beispiel 14 erhaltenen Ver
bindung (0,12 g, 0,41 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurden
Benzaldehyddimethylacetal (0,12 ml) und p-Toluolsulfonat
(3, 8 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 6 h bei 60°C unter
Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempera
tur wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die
organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung ge
waschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rück
stand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (BW-200,
AcOEt) gereinigt. Es wurden 0,10 g (64,4%) der Titelver
bindung als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 377 (M)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 3,43-3,60 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 3 Hz), 4,01 (3H, m), 4,11 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,20 (2H, dd, J = 3,88z), 5,60 (1H, s), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 382), 7,30-7,56 (5H, m).
MS (ESI, m/e): 377 (M)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 3,43-3,60 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 3 Hz), 4,01 (3H, m), 4,11 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,20 (2H, dd, J = 3,88z), 5,60 (1H, s), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 382), 7,30-7,56 (5H, m).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 23 erhaltenen Ver
bindung (100 mg, 0,41 mmol) und MS4A (380 g) in
Dichlormethan (10 ml) wurde mit Di-tert-butylpyridin
(0,12 ml) und AgOTf (0,14 g) versetzt. Das Gemisch wurde
30 min lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf -78°C wurde eine
Lösung der Galactosederivate (0,22 g, 0,41 mmol) in
Dichlormethan tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Nach
beendigter Reaktion wurde das Lösungsmittel bei
vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (BW-200, AcOEt)
gereinigt. Es wurden 0,10 g (64,4%) der Titelverbindung
als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 707 (M)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 3,43-3,60 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 3 Hz), 4,01 (3H, m), 4,11 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,20 (2H, dd, J = 3,8 Hz), 5,60 (1H, s), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 3 Hz), 7,30-7,56 (5H, m)
MS (ESI, m/e): 707 (M)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 3,43-3,60 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 3 Hz), 4,01 (3H, m), 4,11 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,20 (2H, dd, J = 3,8 Hz), 5,60 (1H, s), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 3 Hz), 7,30-7,56 (5H, m)
Eine Lösung der im obigen Beispiel 24 erhaltenen Verbindung
(0,11 g, 0,16 mmol) in 80% Essigsäure wurde auf 70°C er
hitzt und 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermin
dertem Druck entfernt, und die erhaltene Diolverbindung
wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst. Natriummethoxid (2 mg)
wurde zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Amberlite IR-120 neutralisiert und filtriert. Das Filtrat
wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,1 g
(64, 4%) der Titelverbindung erhalten.
MS (ESI, m/e): 451 (m)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,13 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,69-3,82 (3H, m), 3,98 (2H, m), 4,01-4,10 (5H, m), 4,30 (1H, m), 4,80 (3H, m), 5,11 (1H, m), 5,18 (2H, m), 5,23 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5, 90 (1H, m)
MS (ESI, m/e): 451 (m)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,13 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,69-3,82 (3H, m), 3,98 (2H, m), 4,01-4,10 (5H, m), 4,30 (1H, m), 4,80 (3H, m), 5,11 (1H, m), 5,18 (2H, m), 5,23 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5, 90 (1H, m)
Ein Gemisch aus Carbonsäure (67 mg, 0,14 mmol) und Amin
(69 mg, 0,14 mmol), erhalten im obigen Beispiel 7 und 5,
wurde in Acetonitril (1,4 ml) aufgelöst. Diisopropylethyl
amin (0,027 ml) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra
methylhydroniumtetrafluorborat (TBTU) (50 mg) wurden zu dem
Gemisch gegeben. Nach 24-stündigem Rühren des Reaktionsge
misches wurde das Gemisch in Kochsalzlösung eingegossen und
mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde auf
Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermin
dertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde
durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt : MeOH = 10 : 1)
gereinigt. Es wurden 72 mg (54%) der Titelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 944 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 1,92- 1,97 (1H, m), 1,90 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05 (38,s), 2,11 (3H, s), 3,41-3,68 (3H, m), 3,90-4,59 (14H, m), 5,09-5,16 (2H, m), 5,40-5,42 (2H, m).
MS (ESI, m/e): 944 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 1,92- 1,97 (1H, m), 1,90 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05 (38,s), 2,11 (3H, s), 3,41-3,68 (3H, m), 3,90-4,59 (14H, m), 5,09-5,16 (2H, m), 5,40-5,42 (2H, m).
Eine Lösung der im obigen Beispiel 26 erhaltenen Esterver
bindung (62 mg, 65,7 µmol) und von Trifluoressigsäure
(0,2 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde 4 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt,
und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagelsäu
lenchromatographie (CHCl3 : MeOH : AcOH = 18 : 2 : 1) gereinigt. Es
wurden 50 mg (86%) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhalten.
MS (ESI, m/e): 888 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,77-1,82 (2H, m), 1,94 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,97 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,34-3,77 (4H, m), 4,06-4,87 (14H, m), 5,10-5,15 (2H, m), 5,33-5,41 (2H, m).
MS (ESI, m/e): 888 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,77-1,82 (2H, m), 1,94 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,97 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,34-3,77 (4H, m), 4,06-4,87 (14H, m), 5,10-5,15 (2H, m), 5,33-5,41 (2H, m).
Eine Lösung der Carbonsäure (48 mg, 54 µmol) und des Amins
(26,3 mg, 54,1 µmol), erhalten in den oben genannten
Beispielen 27 und 17, in Acetonitril (1 ml) wurde mit Di
isopropylethylamin (10 µl, 59,5 µmol) und O-(Benzotrialzol-
1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylhydroniumtetrafluorborat (TBTU)
(19 mg, 59,5 µmol) versetzt. Nach 38-stündigem Rühren wurde
das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Na2SO4 ge
trocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt : MeOH = 5 : 1) ge
reinigt. Es wurden 40 mg (54%) der Titelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 1382 (M + Na)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,73-1,83 (3H, m), 1,94- 2,18 (42H, m), 3,41-3,78 (8H, m), 4,03-4,55 (21H, m), 5,10- 5,15 (3H, m), 5,40-5,42 (3H, m).
MS (ESI, m/e): 1382 (M + Na)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,73-1,83 (3H, m), 1,94- 2,18 (42H, m), 3,41-3,78 (8H, m), 4,03-4,55 (21H, m), 5,10- 5,15 (3H, m), 5,40-5,42 (3H, m).
Eine Lösung der im obigen Beispiel 28 erhaltenen Esterver
bindung (40 mg, 29,5 µmol) und von Trifluoressigsäure
(0,2 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde 16 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt,
und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel
säulenchromatographie (CHCl3 : MeOH : AcOH = 18 : 2 : 1) gereinigt.
Es wurden 18 mg (47%) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhalten.
MS (ESI, m/e): 1302 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,65-1,75 (3H, m), 2,00-2,14 (42H, m), 3,31-3,60 (6H, m), 4,05-4,50 (21, m), 5,05-5,10 (3H, m), 5,30-5,30 (3H, m).
MS (ESI, m/e): 1302 (M+).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,65-1,75 (3H, m), 2,00-2,14 (42H, m), 3,31-3,60 (6H, m), 4,05-4,50 (21, m), 5,05-5,10 (3H, m), 5,30-5,30 (3H, m).
Unter Verwendung der im obigen Beispiel 20 erhaltenen Ver
bindung wurde die Titelverbindung nach dem in den Bei
spielen 26 bis 28 beschriebenen Verfahren erhalten.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,80-2,25 (69H, m), 3,01-3,68 (50H, m), 3,90-4,58 (6H, m).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,80-2,25 (69H, m), 3,01-3,68 (50H, m), 3,90-4,58 (6H, m).
Zu einer Lösung der im vorgenannten Beispiel 19 erhaltenen
Carbonsäure (23 mg, 44,4 µmol) und des Amins (17 mg,
88,8 µmol) in Acetonitril (1 ml) wurden Diisopropylethyl
amin (9 µl, 48,8 µmol) und O-(Benzoriazol-1-yl)-N,N,N',N'-
tetramethylhydroniumtetrafluorborat (TBTU) (16 mg,
48,8 µmol) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren des Gemisches
wurde das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit Chlo
roform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%
HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach dem
Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt : MeOH = 8 : 1) gerei
nigt. Es wurden 20 mg (65%) der Titelverbindung als farb
loses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 688 (M+).
IR (cm-1) rein: 3286, 2860, 1743, 1650.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,80-1,86 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,42- 3,67 (18H, m), 4,40-4,11 (6H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,34- 4,41 (1H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 5,10-5,14 (1H, m), 5,17- 5,20 (1H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 5,31-5,32 (1H, m), 5,86- 5,98 (1H, m).
MS (ESI, m/e): 688 (M+).
IR (cm-1) rein: 3286, 2860, 1743, 1650.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,80-1,86 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,42- 3,67 (18H, m), 4,40-4,11 (6H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,34- 4,41 (1H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 5,10-5,14 (1H, m), 5,17- 5,20 (1H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 5,31-5,32 (1H, m), 5,86- 5,98 (1H, m).
Ein Gemisch aus der im obigen Beispiel 31 erhaltenen Ace
tatverbindung (19,5 mg, 29,0 µmol) und von Natriummethoxid
(3 mg, 58,0 µmol) in Methanol (1 ml) wurde 1,5 h bei 0°C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IR-120 neutrali
siert und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem
Druck eingedampft. Es wurden 15,7 mg (99%) der Trioltitel
verbindung als farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 562 (M+).
IR (cm-1) rein: 3272, 2932, 1636.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,68-1,78 (1H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,64-3,78 (24H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 5,19-5,22 (1H, m), 5,30-5,53 (1H, m), 5,91-6,01 (1H, m).
MS (ESI, m/e): 562 (M+).
IR (cm-1) rein: 3272, 2932, 1636.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,68-1,78 (1H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,64-3,78 (24H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 5,19-5,22 (1H, m), 5,30-5,53 (1H, m), 5,91-6,01 (1H, m).
Zu einer Lösung der im obigen Beispiel 7 erhaltenen Carbon
säure (20 mg, 57,5 µmol) und des Amins (136 mg, 115 µmol)
in Dimethylformamid (1 ml) wurden Diisopropylethylamin
(42 µl, 20 µmol), HATU (87 mg, 230 µmol) und HOAt (16 mg,
115 µmol) gegeben. Nach 24-ständigem Rühren des Gemisches
wurde das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit Chlo
roform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%
HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach dem
Trocknen (Na2SO4) würde das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde durch
Silicagelsäulenchromatographie (CHCl3 : MeOH : AcOH = 18 : 2 : 1)
gereinigt. Es wurden 5 mg (6%) der Titelverbindung als
farbloses Öl erhalten.
MS (ESI, m/e): 1150
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-2,12 (45H, m), 3,41-3,79 (15H, m), 4,09-4,58 (26H, m), 5,08-5,36 (1H, m), 5,40-5,48 (3H, m), 5,90-6,05 (1H, m)
MS (ESI, m/e): 1150
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-2,12 (45H, m), 3,41-3,79 (15H, m), 4,09-4,58 (26H, m), 5,08-5,36 (1H, m), 5,40-5,48 (3H, m), 5,90-6,05 (1H, m)
< 03049 00070 552 001000280000000200012000285910293800040 0002010138935 00004 02930VER NB=1<
Eine Lösung der im vorstehend beschriebenen Beispiel 32
erhaltenen Verbindung in Methanol und Dichlormethan wurde
bei -78°C ozonisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Di
methylsulfid behandelt und eingeengt, um den Aldehyd zu
erhalten. Zu dem Gemisch dieses Aldehyds mit KLH in
Phosphatpuffer wurde Natriumcyanoborhydrid und es wurde
30 h gerührt. Nach Reinigung durch Dialyse unter Verwendung
von PBS(-) wurde das Titelglycoprotein-Antigen erhalten.
Der im obigen Beispiel 34 erhaltene Aldehyd wurde mit 4-(4-
N-Maleimidomethyl)cyclohexyl-1-carbonylhydrazin umgesetzt,
um ein Maleimidderivat zu erhalten. Zu einem Gemisch aus
dieser Verbindung und KLH in Phosphatpuffer wurde Natrium
cyanoborhydrid gegeben. Nach der Reinigung durch Dialyse
unter Verwendung von PBS(-) wurde das Titelglycoprotein-
Antigen erhalten.
Zu einer Lösung des im obigen Beispiel 31 erhaltenen Ole
fins (22 mg, 0,032 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde Thioessig
säure (0,02 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 6 h auf 80°C
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchroma
tographie (AcOEt : MeOH 9 : 1) gereinigt. Es wurden 0,02 g
(82%) der Titelverbindung erhalten.
Zu einer Lösung der im obigen Beispiel 36 erhaltenen Ver
bindung (20 mg, 0,029 mmol) in Methanol (1 ml) wurde
Natriummethoxid (2 mg, 0,058 mmol) gegeben, und es wurde
12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IR-120 neutra
lisiert und unter Verwendung von Celite filtriert. Das Lö
sungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Es wur
den 8 mg (51%) der Titelverbindung erhalten.
Die im obigen Beispiel 37 erhaltene Verbindung wurde zu
maleimidierten KLH unter Rühren gegeben, und es wurde 2 h
bei 4°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit
phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) 48 h und mit
destilliertem Wasser 48 h dialysiert. Darauf erfolgte eine
Lyophilisierung und es wurde die Titelverbindung erhalten.
Claims (16)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (1)
worin A für OH oder Sialsäure und/oder ihre Derivate steht, und B für OH oder Galactose und/oder ihre Derivate steht; T für H oder Schutzgruppen des Amins steht; M für H oder OH steht; X für ein Sauerstoffatom, -NH- oder S(O)z (wobei z den Wert 0, 1 oder 2 hat) steht; Q für H oder ein Sauer stoffatom steht; V für Niedrigalkyl oder H steht; W für ge radkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 5 steht; Z für geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 5 steht; und i, m, und t den Wert 0 oder 1 haben; sowie synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
worin A für OH oder Sialsäure und/oder ihre Derivate steht, und B für OH oder Galactose und/oder ihre Derivate steht; T für H oder Schutzgruppen des Amins steht; M für H oder OH steht; X für ein Sauerstoffatom, -NH- oder S(O)z (wobei z den Wert 0, 1 oder 2 hat) steht; Q für H oder ein Sauer stoffatom steht; V für Niedrigalkyl oder H steht; W für ge radkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 5 steht; Z für geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 5 steht; und i, m, und t den Wert 0 oder 1 haben; sowie synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m und t die oben angege benen Bedeutungen haben; E für pharmazeutisch annehmbare Trägerverbindungen steht; 1 den Wert 0 oder 1 hat; und F die folgenden Bedeutungen hat
worin J für -CH2CH2X- oder -N(L)-CH2CO- steht (wobei X die oben genannten Bedeutungen hat; L für H oder Niedrigalkyl steht); G für H oder Niedrigalkyl steht; p den Wert 0 bis 3 hat; und y den Wert 0 oder 1 hat; sowie
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m und t die oben angege benen Bedeutungen haben; E für pharmazeutisch annehmbare Trägerverbindungen steht; 1 den Wert 0 oder 1 hat; und F die folgenden Bedeutungen hat
worin J für -CH2CH2X- oder -N(L)-CH2CO- steht (wobei X die oben genannten Bedeutungen hat; L für H oder Niedrigalkyl steht); G für H oder Niedrigalkyl steht; p den Wert 0 bis 3 hat; und y den Wert 0 oder 1 hat; sowie
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (3)
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m, t, E und 1 die oben an gegebenen Bedeutungen haben; r den Wert 1 bis 4 hat;
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m, t, E und 1 die oben an gegebenen Bedeutungen haben; r den Wert 1 bis 4 hat;
synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen, die die oben ge nannten Verbindungen als Kernstruktur des Antigens haben.
4. Verbindung der allgemeinen Formel (4)
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, J, i, m, t, p und r die oben angegebenen Bedeutungen haben; U für H oder Niedrigalkyl steht; w den Wert 0 bis 50 hat; und y den Wert 1 oder 50 hat.
worin A, B, T, X, Q, V, W, Z, J, i, m, t, p und r die oben angegebenen Bedeutungen haben; U für H oder Niedrigalkyl steht; w den Wert 0 bis 50 hat; und y den Wert 1 oder 50 hat.
5. Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp sowie ihre
mit einem Träger konjugierten Verbindungen der allgemeinen
Formeln (1) bis (4), worin A für Sialsäure und/oder ihre
Derivate steht, und B für OH steht.
6. Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp sowie ihre
mit einem Träger konjugierten Verbindungen der allgemeinen
Formeln (1) bis (4), worin A für OH steht, B für Galactose
und/oder ihre Derivate steht.
7. Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp sowie ihre
mit einem Träger konjugierten Verbindungen der allgemeinen
Formeln (1) bis (4), worin A und B beide für OH stehen.
8. Verfahren zur Herstellung einer Galactopyranose mit
Inversionseigenschaften (propaty of inversion) von OR2 zu
OR1 bei den oben genannten Glucopyranosederivaten zum Er
halt einer Verbindung der allgemeinen Formel (6)
worin OR1 für H oder eine Schutzgruppe einer Hydroxygruppe, wie eine Acetylgruppe, steht; R2 für eine Autrittsgruppe, wie ein Tosylat, Trifluormesylat oder Methansulfonat steht; G für Allyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht.
worin OR1 für H oder eine Schutzgruppe einer Hydroxygruppe, wie eine Acetylgruppe, steht; R2 für eine Autrittsgruppe, wie ein Tosylat, Trifluormesylat oder Methansulfonat steht; G für Allyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht.
9. Synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre
mit einem Träger konjugierten Verbindungen nach den An
sprüchen 1 bis 7 zur Verwendung bei der Immunotherapie.
10. Monoclonale Antikörper, hergestellt unter Verwendung
der synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder
ihrer mit einem Träger konjugierten Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 7.
11. Antitumormittel, enthaltend die synthetischen Verbin
dungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger kon
jugierten Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 als
Wirkstoffe.
12. Immunostimulanz für Tumore, enthaltend die
synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit
einem Träger konjugierten Verbindungen nach den Ansprüchen
1 bis 7 als Wirkstoffe.
13. Mittel gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), ent
haltend die synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp
oder ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen nach
den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoffe.
14. Immunostimulanz für HIV, enthaltend die synthetischen
Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit einem Träger
konjugierten Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 als
Wirkstoffe.
15. Therapeutisches Verfahren zur Behandlung von Tumoren,
bei dem synthetische Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder
ihre mit einem Träger konjugierten Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoffe verwendet werden.
16. Therapeutisches Verfahren für HIV unter Verwendung von
synthetischen Verbindungen vom Nicht-Mucintyp oder ihre mit
einem Träger konjugierten Verbindungen nach den Ansprüchen
1 bis 7 als Wirkstoffe.
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