CN116284169A - 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 - Google Patents
一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116284169A CN116284169A CN202310247319.3A CN202310247319A CN116284169A CN 116284169 A CN116284169 A CN 116284169A CN 202310247319 A CN202310247319 A CN 202310247319A CN 116284169 A CN116284169 A CN 116284169A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acetyl
- lactosamine
- synthesizing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KFEUJDWYNGMDBV-RPHKZZMBSA-N beta-D-Galp-(1->4)-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-RPHKZZMBSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 claims description 12
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 8
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical group O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OKWJBGYZNFRKEC-UHFFFAOYSA-N benzenethiol toluene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S.CC1=CC=CC=C1 OKWJBGYZNFRKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰‑D‑乳糖胺的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明中的N‑乙酰‑D‑乳糖胺合成方法基于乙酰基在酸性环境中会发生定向迁移的特性进行，整个过程反应条件温和，处理简单，所需药品廉价易得，中间产物多采用一锅法进行合成，并且很少有中间产物需要硅胶柱层析法分离纯化，省去了后续实验处理及分离纯化的操作时间，使整个反应过程时间大幅缩短；而且由于不需要多次纯化，最终产率得到保证，总产率可达17％，可一次性达到克级。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法。
背景技术
现有技术中一般采用下述方法合成N-乙酰-D-乳糖胺(化合物10)：
该方法存在以下缺陷：
a)在每一步实验反应结束后都需要利用硅胶柱层析进行分离纯化，必然会浪费大量的时间和造成实验产物的浪费，从而造成总产率不高；
b)化合物3到6的制备反应中涉及到4,6-二-O-亚苄基的安装与脱除，这两步反应经常反应不完全，且副产物较多，影响化合物6的合成，产率较低；
c)化合物7的制备过程中，需要选择性保护伯醇，在此过程中会生成副反应产物，既会影响产率，也会在分离纯化中会占用大量时间；
d)化合物9的合成过程中会用到氟化氢吡啶这种比较危险的试剂，操作需要非常小心。
综上所述，在现有制备N-乙酰-D-乳糖胺过程中，存在保护官能团的选择性保护和选择性脱除、中间产物全部需要硅胶柱层析分离纯化等问题，造成整个生产过程时间较长以及实验总产率较低。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，以解决现有合成方法耗时长、产率低的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，包括以下步骤：
S1：在N-乙酰氨基葡萄糖的6位羟基上安装保护基，得到化合物I，
S2：对化合物I进行乙酰化反应，得到化合物II，
S3：将化合物II的4位羟基进行选择性裸露，得到化合物III，
S4：将化合物III和对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖共溶于有机溶剂中，然后于惰性气体氛围中加入N-碘代琥珀酰亚胺，-40℃下搅拌5～10min，然后加入三氟甲磺酸，-40℃下继续反应0.5～2h，再分离纯化，然后再将纯化后的物质与甲醇混合，加入催化量的甲醇钠或氨水，于30℃下反应1～2h，即得。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，S1中在N-乙酰氨基葡萄糖的6位羟基上安装保护基的具体方法为：
将N-乙酰氨基葡萄糖溶于吡啶中，再于室温下加入三苯基氯甲烷，然后升温至45～55℃，反应过夜，再萃取、浓缩、分离，得化合物I。
进一步，N-乙酰氨基葡萄糖与三苯基氯甲烷的摩尔之比为1:1～3。
进一步，S2中化合物I的乙酰化反应包括以下步骤：
于冰浴条件下将化合物I和乙酸酐共溶于吡啶中，然后升温至室温，搅拌反应45～55min，得化合物II。
进一步，S3中化合物III经过以下步骤制得：
将化合物II溶于有机溶剂中，再加入酸化剂，室温下反应8～24h，得化合物III；酸化剂为对甲苯磺酸一水合物或乙酸，有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、甲苯、乙腈或丙酮。
进一步，化合物II与酸化剂的摩尔比为0.1～0.2:0.01～0.02。
进一步，对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖经过以下步骤制得：
SS1：将D-半乳糖溶于有机溶剂中，然后于冰浴条件下加入乙酸酐，再升温至室温，保温反应35～40min，得产物一；
SS2：将产物一溶于有机溶剂中，然后于冰浴条件下加入对甲苯硫酚，并搅拌15min，再加入三氟化硼乙醚，并升温至室温，保温反应1～3h，即得。
进一步，产物一与甲苯硫酚和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1～3:1～3。
进一步，S4中化合物III与对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖、N-碘代琥珀酰亚胺和三氟甲磺酸的摩尔比为1.7～1.8:2～3:2～3:0.2～0.3。
本发明的有益效果是：本发明中的N-乙酰-D-乳糖胺合成方法基于乙酰基在酸性环境中会发生定向迁移的特性进行，整个过程反应条件温和，处理简单，所需药品廉价易得，中间产物多采用一锅法进行合成，并且很少有中间产物需要硅胶柱层析法分离纯化，省去了后续实验处理及分离纯化的操作时间，使整个反应过程时间大幅缩短；而且由于不需要多次纯化，最终产率得到保证，总产率可达17％，可一次性达到克级。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种N-乙酰-D-乳糖胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖(化合物1)
反应方程式如下：
a)称取D-半乳糖(60.00g,0.33mol)放入干燥圆底烧瓶中，并用吡啶(Pyr)溶解，再于冰浴条件下缓慢加入乙酸酐(Ac2O)(32mL)，然后移除冰浴条件，并于室温下反应40min，TLC[V(PE):V(EA)＝3:1]检测反应完成。反应物倒入清水中放置过夜，以去除多余的醋酸酐，然后用抽滤漏斗抽滤三次(除酸)，晾干，得到白色固体产物(126.10g，97％)。
b)将步骤a)制得的产物(40.00g,0.1mol)经二氯甲烷(DCM)(300.00mL)溶解后，加入对甲苯硫酚(TolSH)(24.84g,0.2mol)，冰浴下搅拌15min后加入三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)(25.23mL，0.2mol)，再升至室温继续搅拌反应2h，反应完成后，萃取、浓缩，再用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝4:1]，得透明糖浆状化合物1(42.01g，90％)。
(2)合成2-脱氧-2-N-乙酰基-6-O-三苯基甲基-α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物2)
反应方程式如下：
a)将N-乙酰氨基葡萄糖(22.3g，0.1mol)溶于吡啶中，然后室温下搅拌加入三苯基氯甲烷(TrCl)(55.76g，0.2mol)，再升温至50℃，反应过夜，得到包含化合物I的体系，不处理直接进行下一步。
b)0℃下，向a)步反应产物中缓慢加入乙酸酐(56.3mL)，加完后升温至室温，并保温反应50min；然后加入碳酸氢钠粉末除掉多余的乙酸酐，再萃取、浓缩，得到包含化合物II的体系，不处理直接进行下一步。
c)在常温下将b)步产物溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入催化量(10％摩尔当量)的对甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O)，保温反应16h，萃取、浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝6:1]，得透明糖浆状化合物2(25.35g，73％)。
化合物2的检测谱图数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3):d＝6.15(d,J1,2＝5.40Hz,1H),5.75(d,1H),5.14(dd,1H),4.59(dd,1H),4.38(m,1H),4.20(dd,1H),3.85(m,1H),3.65(t,1H),3.16(br s,1H),2.19(s,3H),2.13–2.15(2s,6H),1.95(s,3H)
(3)合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-1,3,4-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-N-乙酰基--α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物3)
将化合物1(1g，2.2mmol)溶解于二氯甲烷中，然后加入化合物2(0.611g，1.76mmol)，-10℃下搅拌10min，再于氮气气氛下加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(0.619g，2.75mmol)，并于-40℃下搅拌8min；然后缓慢加入三氟甲磺酸(TfOH)(19uL，0.22mmol)，加完后保温(-40℃)反应2h。反应完毕后加入三乙胺淬灭反应，萃取浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(DCM):V(EtOH)＝40:1]，得白色固体产物3(0.775g，65％)。
化合物3的检测图谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝6.07(d,J1,2＝4.80Hz,1H),5.61(br d,1H),5.35(dd,1H),5.22(br dd,1H),5.10(dd,1H),4.95(dd,1H),4.51(d,J＝11.82Hz,1H),4.30–4.43(m,2H),4.03–4.16(m,3H),3.79–3.92(m,3H),1.90–2.10(8s,24H)
(4)合成N-乙酰-D-乳糖胺(化合物4)
反应方程式如下：
将化合物3(1.695g,2.5mmol)加入圆底烧瓶中，并于室温下加入甲醇，搅拌10min后加入催化量(5％摩尔当量)的甲醇钠，于30℃下反应1h，产物经减压浓缩后通过SephadexLH-20凝胶柱纯化，洗脱液极性：[V(MeOH):V(H2O)＝1:10]，得到呈白色晶体状的化合物4(产率75％)，即N-乙酰-D-乳糖胺。
化合物4的检测谱图数据为：1H NMR(600M Hz,D2O)δ:5.05(d,1H,J1,2＝3.0Hz).4.33(d,J1,2＝12.0Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.91-3.88(m,5H),3.77-3.69(m,4H),3.65(dd,J1,2＝5.4Hz,J3,4＝15.0Hz,1H),3.53(dd,J1,2＝12.0Hz,J2,3＝14.4Hz,1H),2.02(s,3H).
实施例2
一种N-乙酰-D-乳糖胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖(化合物1)
反应方程式如下：
a)称取D-半乳糖(0.3mol)放入干燥圆底烧瓶中，并用吡啶(Pyr)溶解，再于冰浴条件下缓慢加入乙酸酐(Ac2O)(30mL)，然后移除冰浴条件，并于室温下反应35min，TLC[V(PE):V(EA)＝3:1]检测反应完成。反应物倒入清水中放置过夜，以去除多余的醋酸酐，然后用抽滤漏斗抽滤三次(除酸)，晾干，得到白色固体产物。
b)将步骤a)制得的产物(0.1mol)经二氯甲烷(DCM)(300.00mL)溶解后，加入对甲苯硫酚(TolSH)(0.3mol)，冰浴下搅拌15min后加入三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)(0.1mol)，再升至室温继续搅拌反应3h，反应完成后，萃取、浓缩，再用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝4:1]，得透明糖浆状化合物1。
(2)合成2-脱氧-2-N-乙酰基-6-O-三苯基甲基-α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物2)
反应方程式如下：
a)将N-乙酰氨基葡萄糖(0.1mol)溶于吡啶中，然后室温下搅拌加入三苯基氯甲烷(TrCl)(0.3mol)，再升温至45℃，反应过夜，得到包含化合物I的体系，不处理直接进行下一步。
b)0℃下，向a)步反应产物中缓慢加入乙酸酐(58mL)，加完后升温至室温，并保温反应45min；然后加入碳酸氢钠粉末除掉多余的乙酸酐，再萃取、浓缩，得到包含化合物II的体系，不处理直接进行下一步。
c)在常温下将b)步产物溶解于乙腈中，搅拌下加入催化量(5％摩尔当量)的乙酸，保温反应24h，萃取、浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝6:1]，得透明糖浆状化合物2。
(3)合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-1,3,4-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-N-乙酰基--α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物3)
将化合物1(2.5mmol)溶解于二氯甲烷中，然后加入化合物2(1.8mmol)，-8℃下搅拌15min，再于氮气气氛下加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(3mmol)，并于-40℃下搅拌10min；然后缓慢加入三氟甲磺酸(TfOH)(0.25mmol)，加完后保温(-40℃)反应1h。反应完毕后加入三乙胺淬灭反应，萃取浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(DCM):V(EtOH)＝40:1]，得白色固体产物3。
(4)合成N-乙酰-D-乳糖胺(化合物4)
反应方程式如下：
将化合物3(2.5mmol)加入圆底烧瓶中，并于室温下加入甲醇，搅拌10min后加入催化量(8％摩尔当量)的氨水，于30℃下反应1h，产物经减压浓缩后通过Sephadex LH-20凝胶柱纯化，洗脱液极性：[V(MeOH):V(H2O)＝1:10]，得到呈白色晶体状的化合物4(产率86％)，即N-乙酰-D-乳糖胺。
实施例3
一种N-乙酰-D-乳糖胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖(化合物1)
反应方程式如下：
a)称取D-半乳糖(0.3mol)放入干燥圆底烧瓶中，并用吡啶(Pyr)溶解，再于冰浴条件下缓慢加入乙酸酐(Ac2O)(30mL)，然后移除冰浴条件，并于室温下反应40min，TLC[V(PE):V(EA)＝3:1]检测反应完成。反应物倒入清水中放置过夜，以去除多余的醋酸酐，然后用抽滤漏斗抽滤三次(除酸)，晾干，得到白色固体产物。
b)将步骤a)制得的产物(0.1mol)经二氯甲烷(DCM)(300.00mL)溶解后，加入对甲苯硫酚(TolSH)(0.1mol)，冰浴下搅拌15min后加入三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)(0.3mol)，再升至室温继续搅拌反应1h，反应完成后，萃取、浓缩，再用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝4:1]，得透明糖浆状化合物1。
(2)合成2-脱氧-2-N-乙酰基-6-O-三苯基甲基-α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物2)
反应方程式如下：
a)将N-乙酰氨基葡萄糖(0.1mol)溶于吡啶中，然后室温下搅拌加入三苯基氯甲烷(TrCl)(0.1mol)，再升温至55℃，反应过夜，得到包含化合物I的体系，不处理直接进行下一步。
b)0℃下，向a)步反应产物中缓慢加入乙酸酐(58mL)，加完后升温至室温，并保温反应55min；然后加入碳酸氢钠粉末除掉多余的乙酸酐，再萃取、浓缩，得到包含化合物II的体系，不处理直接进行下一步。
c)在常温下将b)步产物溶解于乙腈中，搅拌下加入催化量(5％摩尔当量)的乙酸，保温反应8h，萃取、浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(PE):V(EA)＝6:1]，得透明糖浆状化合物2。
(3)合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-1,3,4-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-N-乙酰基--α/β-D-吡喃氨基葡萄糖(化合物3)
将化合物1(3mmol)溶解于二氯甲烷中，然后加入化合物2(1.8mmol)，-10℃下搅拌5min，再于氮气气氛下加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(2mmol)，并于-40℃下搅拌5min；然后缓慢加入三氟甲磺酸(TfOH)(0.3mmol)，加完后保温(-40℃)反应0.5h。反应完毕后加入三乙胺淬灭反应，萃取浓缩后经硅胶色谱柱分离纯化，洗脱液极性：[V(DCM):V(EtOH)＝40:1]，得白色固体产物3。
(4)合成N-乙酰-D-乳糖胺(化合物4)
反应方程式如下：
将化合物3(2.5mmol)加入圆底烧瓶中，并于室温下加入甲醇，搅拌10min后加入催化量(8％摩尔当量)的氨水，于30℃下反应1h，产物经减压浓缩后通过Sephadex LH-20凝胶柱纯化，洗脱液极性：[V(MeOH):V(H2O)＝1:10]，得到呈白色晶体状的化合物4，即N-乙酰-D-乳糖胺。
Claims (9)
1.一种N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在N-乙酰氨基葡萄糖的6位羟基上安装保护基，得到化合物I，
S2：对化合物I进行乙酰化反应，得到化合物II，
S3：将化合物II的4位羟基进行选择性裸露，得到化合物III，
S4：将化合物III和对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖共溶于有机溶剂中，-8～-10℃下搅拌5～15min，然后于惰性气体氛围中加入N-碘代琥珀酰亚胺，-40℃下搅拌5～10min，然后加入三氟甲磺酸，-40℃下继续反应0.5～2h，再分离纯化，然后再将纯化后的物质与甲醇混合，加入催化量的甲醇钠或氨水，于30℃下反应1～2h，即得。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，S1中在N-乙酰氨基葡萄糖的6位羟基上安装保护基的具体方法为：
将N-乙酰氨基葡萄糖溶于吡啶中，再于室温下加入三苯基氯甲烷，然后升温至45～55℃，反应过夜，再萃取、浓缩、分离，得化合物I。
3.根据权利要求2所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于：所述N-乙酰氨基葡萄糖与三苯基氯甲烷的摩尔之比为1:1～3。
4.根据权利要求1所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，S2中化合物I的乙酰化反应包括以下步骤：
于冰浴条件下将化合物I和乙酸酐共溶于吡啶中，然后升温至室温，搅拌反应45～55min，得化合物II。
5.根据权利要求1所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，S3中所述化合物III经过以下步骤制得：
将化合物II溶于有机溶剂中，再加入酸化剂，室温下反应8～24h，得化合物III；所述酸化剂为对甲苯磺酸一水合物或乙酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、甲苯、乙腈或丙酮。
6.根据权利要求5所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于：所述化合物II与酸化剂的摩尔比为0.1～0.2:0.01～0.02。
7.根据权利要求1所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，所述对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖经过以下步骤制得：
SS1：将D-半乳糖溶于有机溶剂中，然后于冰浴条件下加入乙酸酐，再升温至室温，保温反应35～40min，得产物一；
SS2：将产物一溶于有机溶剂中，然后于冰浴条件下加入对甲苯硫酚，并搅拌15min，再加入三氟化硼乙醚，并升温至室温，保温反应1～3h，即得。
8.根据权利要求7所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，所述产物一与甲苯硫酚和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1～3:1～3。
9.根据权利要求7所述的N-乙酰-D-乳糖胺的合成方法，其特征在于，S4中化合物III与对甲苯硫基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃半乳糖、N-碘代琥珀酰亚胺和三氟甲磺酸的摩尔比为1.7～1.8:2～3:2～3:0.2～0.3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310247319.3A CN116284169A (zh) | 2023-03-15 | 2023-03-15 | 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310247319.3A CN116284169A (zh) | 2023-03-15 | 2023-03-15 | 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116284169A true CN116284169A (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=86784709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310247319.3A Pending CN116284169A (zh) | 2023-03-15 | 2023-03-15 | 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116284169A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1341595A (zh) * | 2000-08-11 | 2002-03-27 | 寿制药株式会社 | 非粘蛋白型合成化合物或其载体结合的化合物 |
| AU2002225564B2 (en) * | 2001-01-22 | 2008-02-14 | Galecto Biotech Ab | New inhibitors against galectins |
| US20140303363A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-10-09 | Glycom A/S | Preparation and Use of Isolactosamine and Intermediates therefor |
| CN107286207A (zh) * | 2017-08-10 | 2017-10-24 | 济南山目生物医药科技有限公司 | 一种龙胆二糖的合成方法 |
| CN110724173A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-01-24 | 四川轻化工大学 | 一种基于磺酸催化的羟基间苯甲酰基定向迁移的方法 |
| CN112500441A (zh) * | 2020-12-20 | 2021-03-16 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种高纯度糖基磷酸盐的制备工艺 |
-
2023
- 2023-03-15 CN CN202310247319.3A patent/CN116284169A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1341595A (zh) * | 2000-08-11 | 2002-03-27 | 寿制药株式会社 | 非粘蛋白型合成化合物或其载体结合的化合物 |
| AU2002225564B2 (en) * | 2001-01-22 | 2008-02-14 | Galecto Biotech Ab | New inhibitors against galectins |
| US20140303363A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-10-09 | Glycom A/S | Preparation and Use of Isolactosamine and Intermediates therefor |
| CN107286207A (zh) * | 2017-08-10 | 2017-10-24 | 济南山目生物医药科技有限公司 | 一种龙胆二糖的合成方法 |
| CN110724173A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-01-24 | 四川轻化工大学 | 一种基于磺酸催化的羟基间苯甲酰基定向迁移的方法 |
| CN112500441A (zh) * | 2020-12-20 | 2021-03-16 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种高纯度糖基磷酸盐的制备工艺 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HALL, DAVID M., 等: "NEW ROUTES TO THE SYNTHESIS OF 2, 3, 6-TRI-O-SUBSTITUTED METHYL β-D-GLUCOPYRANOSIDES. AN IMPROVED SYNTHESIS OF a-CELLOTRIOSE HENDECAACETATE", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 16, no. 1, 31 December 1971 (1971-12-31), pages 1 - 3 * |
| XING-YONG LIANG，等: "TsOH-catalyzed acyl migration reaction of the Bz-group: innovative assembly of various building blocks for the synthesis of saccharides", ORG. BIOMOL. CHEM., vol. 21, 16 January 2023 (2023-01-16), pages 3 * |
| 姚其正，等: "药物合成反应", vol. 1, 30 September 2012, 中国医药科技出版社, pages: 477 * |
| 李鹏飞，等: "糖合成中羟基的保护和去保护方法", 化学研究, no. 03, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 107 - 112 * |
| 纪玉萌，等: "N-乙酰基乳糖胺的合成", 山西大学学报(自然科学版), vol. 37, no. 02, 31 December 2014 (2014-12-31), pages 1 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU621615B2 (en) | Process for the preparation of dideoxycytidine | |
| EP0226202B1 (en) | Synthesis of podophylotoxin type compounds | |
| EP0000092B1 (en) | Method of preparing ascorbic acid and intermediates specially adapted for use therein | |
| CA2057441C (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| CN116284169A (zh) | 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 | |
| CN112300072A (zh) | 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 | |
| CN113845504B (zh) | 一种槲皮万寿菊素的酯化方法 | |
| Hartmann et al. | Structural variations of N-Acetylneuraminic acid, 12: A new useful approach to 4-epi-and 8-epi-N-Acetylneuraminic acid | |
| CN115109104B (zh) | 一种3’-脱氧腺苷的合成方法 | |
| CN113683650A (zh) | β-D-(1,4)-甘露糖醛酸寡糖及其中间体的制备方法 | |
| CN108314689A (zh) | 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法 | |
| AU2006325622B2 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
| CN112409344B (zh) | 一种天然产物Scleropentaside A的合成方法 | |
| Watanabe et al. | Proximately Assisted and Chemoselectively Cleavable Protecting Groups for Alcohols, 2-(2-(Arylmethyloxy) ethyl) benzoic Esters. | |
| CN114591347B (zh) | 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法 | |
| CN112759570B (zh) | 一种合成辛伐他汀杂质d的方法 | |
| WO1992022544A1 (en) | Method for separation of gibberellin mixtures | |
| CN108299525B (zh) | 路易斯寡糖-x的合成方法 | |
| CN116715704A (zh) | 基于点击化学的软骨素寡糖及其制备方法 | |
| Franzyk et al. | Ozonolysis of protected iridoid glucosides | |
| CN118084962A (zh) | 一种花色苷中间体和花色苷的制备方法 | |
| Moradei et al. | Amine-induced deacylation of carbohydrate derivatives under anhydrous conditions | |
| CN117843824A (zh) | 一种牛膝多糖abw90-1和/或abw50-1的合成方法 | |
| KR101378537B1 (ko) | 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법 | |
| Suami et al. | Synthetic studies on methyl. ALPHA.-trioxacarcinoside B. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |