ITMI20011777A1 - Composti sintetici tipo non mucina e loro composti coniugati vettore - Google Patents
Composti sintetici tipo non mucina e loro composti coniugati vettore Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20011777A1 ITMI20011777A1 IT2001MI001777A ITMI20011777A ITMI20011777A1 IT MI20011777 A1 ITMI20011777 A1 IT MI20011777A1 IT 2001MI001777 A IT2001MI001777 A IT 2001MI001777A IT MI20011777 A ITMI20011777 A IT MI20011777A IT MI20011777 A1 ITMI20011777 A1 IT MI20011777A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- vector
- synthetic
- mucin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 276
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 4
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- -1 tbutyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 13
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 11
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 8
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 8
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 4
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 4
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 2
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008444 O-glycosides Chemical group 0.000 description 2
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CN=C1C(C)(C)C XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMLABSXBJMEHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropyl)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(CC(C)C)C=CC2=C1 RDMLABSXBJMEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- XYDNEYHYPCTBFV-UHFFFAOYSA-N N-isocyanatocyclohexanamine Chemical compound O=C=NNC1CCCCC1 XYDNEYHYPCTBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical class [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006210 debutylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DESCRIZIONE del brevetto per invenzione industriale:
Stato dell'arte dell'invenzione.
1 . Oggetto dell'invenzione
La presente invenzione riguarda composti sintetici di tipo non mucina che sono legati a vettore, cioè composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore. La presente invenzione riguarda ulteriormente l'uso di composti sintetici di tipo non mucina o i loro composti coniugati vettore per la preparazione di anticorpi monoclonali, agenti per il virus da immunodeficienza (HIV) dell'uomo, agenti antitumorali e immunostimolanti .
2. Tecnologia attuale
Antigeni di tipo mucina quali Tn(GalNAc a 1 → 0-Ser/Thr) , TF(Gal β l-»3GalNAc α 1 →0-Ser/Thr) , Stn (NeuAc a 2->6GalNAcl-»0-Ser/Thr) come mostrato nella figura di seguilo, sono presenti in alte quantità in tessuti tumorali, mentre la loro presenza nei tessuti normali è limitata (G.F.Springer, J.Natl, SCancer Inst.
1975, 54, 335., S.Hakomori, Advanced in Cancer Research, 1989, 52, 257)
Recentemente, sono stati trovati sul gpl20 epitopi Tn e Stn, come glicoproteine specifiche del virus da immunodeficienza dell'uomo (Hanse, J.E., J.Viol.; 1990, 64, 2833., J.Viol. 1991, 65, 6416.; Arch. Viol. , 1992, 126, 11.). Inoltre, è stato riportato che gli anticorpi monoclonali per 1'oligosaccaride legato ad 0 blocca le infezioni HIV (Hanse, J.E., J. Viol.; 1990, 64, 2833.; Rumar A., Virology 2000, 274, 149).
Ci si attende che la somministrazione di antigeni tumorali di tipo mucina e/o attaccati a vettori accettabili farmacologicamente costituisca una immunoterapia specifica per cancro e HIV. Questi vettori sono proteine accettabili farmacologicamente quali ad esempio albumina (ALB), emocianina (KLH), BCG o composti sintetici quali ad esempio derivati da palmitoyl, composti aromatici, composti alifatici, alchile, amminoalchile, peptide e peptoide, che possono ottenere induzione di risposta immune. (S.J.Danishefsky, J.Am.Chem. Soc. 1998, 120, 12474.;
G.Ragupathi, Glycoconjugate J., 1998, 15, 217.; B.M.Sandmeier, J.Immunotherapy, 1999, 22(1), 54.;
m
A.Singhal, Cancer Res., 1991, 51, 1406.; T.Shimizu, 1987, 55, 2287-2289).
Tuttavia, gli antigeni-vettori di tipo mucina sopra menzionati hanno un legame glicoside-0 fra la parte molecolare zucchero e vettore. Perciò, considerando la loro stabilità metabolica e immunogenicità, questo legame glicoside-0 è suscettibile di idrolizzare per glicosidasi quale ad esempio N-acetil galactosaminidasi (EC 3.2.1.49) (Eq A) o di idrolizzare il legame peptidico per peptidasi, come mostrato nella seguente equazione (Eq. B) e si presume che le loro attività diminuiscano o si attenuino.
D'altro <' >cantoBeau et al hanno sintetizzato i Cglicosidi (GalNAc α 1 -»CH2-Ser) che hanno l'atomo di carbonio al posto dell'atomo di ossigeno che si collega con la serina e N-acetil galactosammina come antigene Tn stabile dal punto di vista metabolico, mostrato nella seguente equazione (A). Questo antigene Tn è stabile nei confronti della glicosidasi, ad esempio della N-acetil galactosaminidasi (Beau et al., J.C.S.Chem.Commun. , 1998, 955.). Tuttavia, quando questi C-glicosidi sono attaccati a peptidi, questi composti possono essere idrolizzati da peptidasi, e la loro stabilità non è soddisfacente in un essere vivente .
Roy et al hanno sintetizzato ì glicopeptoidi quali mimico metabolico stabilo di antigene carboidrato, il quale era attaccato a peptoide che è metabolicamente stabile nei confronti di idrolisi per peptidasi, come mostrato nella equazione seguente (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3487.). Tuttavia, si ritiene che i composti riportati non siano stabili, poiché ci si attende che anch'essi vengano idrolizzati da glicosidasi, ad esempio da N-acetil galactosaminidasi.
Beau e Roy non hanno fornito resoconti di attività farmacologiche dell'antigene Tn legato a proteine vettori .
Come menzionato sopra, il composto, preparato dall'accoppiamento dell'antigene tipo mucina antecedente, esistente in natura e del vettore, viene idrolizzato a livello del suo legame glicoside da glicosidasi, che è ampiamente presente in un essere vivente e a livello del suo legame peptidico da peptidasi. Perciò ci si attende che venga ottenuto un effetto insufficiente.
3. Oggetto dell'«invenzione
Dato questo contesto, questa invenzione è stata perseguita per risolvere questi problemi. Gli obiettivi della presente invenzione sono quelli di preparare composti sintetici di tipo non mucina - composti coniugati vettore che siano stabili all'idrolisi nei confronti di entrambi gli enzimi glicosidasi e peptidasi .
Inoltre, di preparare composti sintetici di tipo non mucina - composti coniugati vettore che abbiano la capacità di reagire specificatamente per indurre risposta immune per cancro e HIV e che presentino eccellenti capacità di immunizzazione attiva.
Inoltre, di preparare composti sintetici di tipo non mucina - composti coniugati vettore che siano in grado di ottenere anticorpi monoclonali per cancro e HIV.
Inoltre, di preparare agenti antitumorali, agenti anti-HIV e immunostimolanti che contengono questi composti sintetici di tipo non mucina - composti coniugati vettore come ingredienti attivi.
Un altro obiettivo dell'invenzione è quello di avere un metodo per preparare in modo economico, N-acetil galactosammina, la sostanza di partenza dei composti sintetici di tipo non mucina - composti coniugati vettore .
4 . Una soluzione al problema
Date queste premesse, abbiamo compiuto lo sforzo di prendere in considerazione per la prima la possibilità di preparare per sintesi i composti metabolicamente stabili, aventi C-glicoside e peptoide nei confronti della glicosidasi e della peptidasi e il composto non mucina mostrato nella figura seguente. Questi composti sono, per così dire, C-glicopeptoidi e nuovi composti.
Questi C-glicopeptoidi sono più stabili metabolicamente nei confronti della glicosidasi e della peptidasi rispetto a vaccini noti. Inoltre, essi sono in grado di esplicare i loro effetti per un periodo di tempo più lungo e di essere immagazzinati per lungo tempo a temperatura ambiente. Quando questi nuovi C-glicopeptoidi sono attaccati a proteine vettore accettabili dal punto di vista farmacologico, questi composti risultano più metabolicamente stabili in un essere vivente nei confronti di glicosidasi e peptidasi rispetto a vaccini noti e ci si attende anche che mostrino eccellenti capacità di immunizzazione attiva. Ci si attende cfce questi nuovi C-glicopeptoidi abbiano potente immunogenicità passiva nei confronti di cancro e HIV. Ci si attende che anticorpi monoclonali che sono stati preparati utilizzando questi composti possano essere impiegati nella terapia del cancro fornendo risposta immune passiva. Inoltre, questi composti presentano attività antitumorale, attività anti-HIV e immunopotenziamento .
Come risultato della ricerca di nuovi composti che fungano da agenti anti-HIV e da immunostimolanti, gli anticorpi che sono stati preparati utilizzando il nuovo composto, presentano eccellenti attività antitumorali, anti-HIV e di immunostimolazione come mostrato nella formula generale (1).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Un composto della formula generale (1)
In cui A rappresenta OH o acido sialico e/o suoi derivati, e B rappresenta OH o galattosio e/o suoi derivati; T rappresenta H o gruppi di protezione di ammina; M rappresenta H o OH; X rappresenta atomo di ossigeno, -NH- o S(0)z (in cui z è 0, 1 o 2); Q è H o atomo di ossigeno; V rappresenta alchile a basso numero di carboni o H; W corrisponde a gruppi alchilene a catena lineare o ramificata da 0 a 5; Z corrisponde a gruppi alchilene a catena lineare o ramificata da 0 a 5; i, m e t è O o l;
composti sintetici di tipo non mucina composti coniugati vettore che presentano i composti sopra menzionati come struttura centrale di antigene.
Per quanto attiene il significato di T, gruppi di protezione di ammina sono gruppi alchile, acetile, tbutilossicarbonile, benzilossicarbonile e altri. W corrisponde a gruppi alchilene a catena lineare o ramificata da 0 a 5. Inoltre, la formula generale (1) è chiamata in questa invenzione composto non mucina.
Il composto (1) presenta capacità di immunopotenziamento e i composti sintetici di tipo non mucina o i suoi composti coniugati vettore possono essere preparati dal composto (1) o da gruppi di 2-5 composti (1) legati con composti sintetici quali derivati di palmitoyl che possono indurre risposta immune .
Un composto della formula generale (2),
in cui A, B, T, X, Q, V, W,Z, i, m e t hanno i significati sopra menzionati; E rappresenta composti vettore accettabili farmacologicamente; 1 è 0 o 1; F è mostrato di seguito:
in cui J è CH2CH2X o N(L) C 2CO (o
significati sopra menzionati; L è H o alchile a basso
numero di carboni) ; G è H o alchile a basso numero di
carboni; p è da 0 a 3; y è O o l;
composti sintetici di tipo non mucina o i loro composti
coniugati vettore che presentano i composti di cui
sopra come struttura centrale di antigene.
3)
significati sopra menzionati; r è da 1 a 4; composti
sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati
vettore che presentano i composti di cui sopra come
struttura centrale di antigene.
Un composto della formula generale (4),
<H>°
(4)
in cui A, B, T, Z, Q, V, W, Z, J, i, m, t, p e r hanno
i significati sopra menzionati; U rappresenta H o
alchile a basso numero di carboni; w è da 0 a 50; y è
da 1 a 50.
Per quanto attiene il significato di E, proteine
accettabili farmacologicamente sono ad esempio albumina
(ALB), Keyhole limpet emocianina (KLH), BCG o composti
sintetici quali derivati di palmitoyl, composti
aromatici, composti alifatici, alchile, amminoalchile,
peptide e peptoide, che possono indurre risposta
immune .
Composti sintetici di tipo non mucina o loro composti
coniugati vettore contengono, come struttura centrale,
la formula generale (1). Questi composti possono essere utilizzati in mammiferi, quali l'uomo, venendo usati come agenti anti-tumorale e/o agenti anti-HIV che presentano attività di immunostimolazione . Questi composti vengono anche utilizzati per la preparazione di anticorpi monoclonali. Questi nuovi composti sono in grado di allungare il tempo per il quale rimangono efficaci, di diminuire il loro dosaggio e di ridurre gli effetti collaterali; inoltre ci si attende che i composti della presente invenzione siano assai immunogenici per cancro e HIV rispetto ai vaccini noti. Ci si attende che anticorpi monoclonali, preparati a partire dalla presente invenzione, abbiano eccellente attività antitumorale e anti HIV. Inoltre, quando inibitori della neuraminidasi quali Zanamivir o Oseltamivir vengono co-somministrati con composti della presente invenzione che contengono acido sialico, ci si attende che questi composti che contengono acido sialico siano più stabili in un essere vivente.
Parte caratteristica di molecola di N-acetil galactopiranosio in antigeni tipo mucina (O-Tn, O-STn, O-TF) o del tipo non mucina (C-Tn, C-STn, C-TF) è stata sintetizzata a partire da N-acetil galactosammina, composto che è molto costoso come materia prima di partenza. D'altro canto, N-acetil glucosammina, isomero della N-acetil galactosammina a livello del gruppo C-4 idrossi, è meno costosa e prontamente disponibile. Così, si spera di utilizzare la meno cara N-acetil glucosammina come materia prima di partenza.
Secondo la presente invenzione, derivati della N-acetil galactosammina possono essere sintetizzati a partire da N-acetil glucosammina tramite inversione del gruppo idrossi C-4.
Ovvero, nel processo per la preparazione di derivati della N-acetil glucosammina, formula generale (6), essi possono essere preparati invertendo il gruppo 0R2 con il gruppo ORi in corrispondenza della posizione C4 nei derivati di N-acetil glucosammina, formula generale (5)
in cui Ri è H un gruppo idrossi quale ad esempio un gruppo acetile; R2 è un gruppo uscente quale ad esempio tosilato trifluoromesilato o metansulfonato; G è allile o gruppi idrossile protetti.
Nel seguito descriviamo il metodo per preparare l'intermedio chiave, derivati del galattosio (la-11) e anche la formula generale (1).
1) Sintesi dell'intermedio la-11
(i) Percorso 1-a
facilmente disponibile N-acetil glucosammina come mostrato nel percorso 1-a per inversione del gruppo idrossi C-4.
La N-acetil glucosammina è selettivamente protetta tramite etere tritilico in corrispondenza della posizione C-6 (B. Helferich et al., Ann., 1920, 450, 219.) cui segue 1'acetilazione in corrispondenza di C
3, C-4 e il trattamento con acido formico e l'ottenimento del composto la-3 (M.Bessodes, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 579.).
L'intermedio 4-idrossile la-4 è ottenuto tramite migrazione acetilica del composto la-3 per riscaldamento con acido acetico in toluene (D.Chaplin et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 1992, 235).
La preparazione del derivato 4-idrossilìco è protetta selettivamente con estere di benzoile o pivaloìle in corrispondenza delle posizioni C-3 e C-6 tramite una procedura monostadio.
Il gruppo 4-idrossilico è trasformato in triflato la-5 e lo stadio di inversione è condotto utilizzando acetato di cesio a dare N-acetil-1, 3,4,6-tetra-0-acetil-D-galattosammina la-6.
Al posto del cloruro di trifluometanosulfonile si può utilizzare cloruro di metanosulfonile o cloruro di ptoluenesulfonile . Poi, il composto la-6 viene deacetilato a N-acetil-D-galattosammina .
Questa epimerizzazione in corrispondenza della posizione C-4 è stata compiuta tramite la procedura di Cipolla et al. (Tetrahedron Asymmetry, 2000, 295-303). Il gruppo allile è introdotto nel composto la-7 tramite la procedura di Horton (Carbohydr. Res. 1996, 309, 319-330) .
Il composto la-7 è fatto reagire con cloruro di acetile, cui ha fatto seguito 1'allilazione utilizzando alliltrìbutilstagno e 2,2'-azobis isobutilonitrile (AIBN) per ottenere il composto la-8. Tuttavia, il metodo di allilazione non si limita a questo metodo di allilazione .
Il gruppo 2-acetammide è protetto con N,N-diacetile utilizzando acetato isopropenilico in presenza di una quantità catalitica di acido per fornire il composto la-9 (J.Oui .Horton et al. Carbohydr. Res., 1996, 309, 319-330) . Il composto la-9 è fatto reagire con ossido di osmio e NaI04 per ottenere il composto aldeide la-10. Il composto la-10 è sottoposto a riduzione utilizzando bromoidruro di sodio a dare il composto la-11.
(ii) Percorso 1-b
Anche l'intermedio la-ll è sintetizzato a partire da N-acetil-D-glucosammina come mostrato nel percorso 1-b. Il composto la-1 è invertito in corrispondenza del gruppo C4 dopo induzione del gruppo allile (B.A.Roe et al./ J.Org.Chem., 1996, 61, 6442-6445). N-acetil-D-glucosammina è trattata con cloruro di acetile cui segue allilazione C con alliltributilstagno fornendo il prodotto lb-2. Il composto lb-2 è deacetilato con NaOMe per fornire il composto lb-3. Poi, il composto lb-3 è protetto selettivamente con etere tbutildimetilsililico (TBS) in corrispondenza della posizione C-6, cui segue 1'acetilazione con anidride acetica in condizioni basiche per dare il composto lb-5. Il composto lb-5 è desililato tramite acidi e ridisposizione a dare il composto lb-7 tramite riscaldamento con una quantità catalitica di acido acetico in toluene.
La sintesi del composto la-11 dal composto lb-7 4-idrossilico è ottenuta tramite un metodo simile a quello descritto per il percorso 1-a.
2) Sintesi del composto 2-5: Percorso 2
Il composto la-11 è convertito nel composto 2-1 tramite reazione dì Mitsunobu (O.Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981) . Poi il gruppo azide del composto 2-1 è ridotto ad ammina primaria; ad esempio per idrogenazione utilizzando Pd-C.
L'alchilazione del composto 2-2 con estere alogenurico, ad esempio butilbromoacetato, fornisce il composto 2-3. Il composto 2-3 è protetto come acetammide utilizzando anidride acetica o cloruro di acetile. Il composto 2-5 è stato ottenuto per deprotezione del composto 2-4.
3) sintesi del composto 2-3: Percorso 3
Il gruppo idrossile nel composto la-11 è convertito a gruppo uscente quale alogeno, seguito dall'accoppiamento con il composto 3-2 in presenza di base per dare il composto 2-3. Tuttavia, il gruppo uscente non si limita ad alogeni.
Il gruppo acetaiqpiide nel composto 3-2 è protetto con un gruppo di protezione adatto, ad esempio benzilammide, cui segue la scissione ossidativa dell'olefina a dare aldeide 3-4. L'amminazione riduttiva con il composto 3-5 è seguita da deprotezione a dare il composto 2-3.
4) Sintesi del composto 4-5: percorso 4
Il composto la-11 viene fatto reagire con difenildisolfuro a dare il composto 4-1, cui segue l'ossidazione utilizzando acido m-clorobenzoico a dare il composto 4-2. Poi, il riscaldamento in presenza di ammina fornisce il composto olefinico 4-3. Il composto 4-3 è ossidato, cui segue riduzione a dare il composto 5-8 come descritto per il percorso 1.
5) Sintesi del composto 5-8: Percorso 5
Il gruppo allìle è introdotto nel composto la-11 tramite il metodo di Curibe et al (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3591-94) . La ozonolisi o scissione ossidativa del composto 5-2 fornisce il composto 5-3 tramite OSO4. L' amminazione riduttiva del composto 5-3 utilizzando ammina, ad esempio benzilammina, fornisce il composto 5-4. Il composto 5-4 è accoppiato con estere alogenurico (ad esempio butilbromoacetato) per fornire il composto 5-5. Poi il gruppo ammino del composto 5-5 è deprotetto e tramite idrogenazione, cui segue acetilazione e debutilazione a dare il composto 5-8. 6) Sintesi di derivati di acido sialico: Percorso 6 (i) Percorso 6-a
La protezione del gruppo ammino, seguita da deacetilazione, fornisce il composto 6-2. Il composto 6-2 è glicosilato con derivati dell'acido sialico tramite il processo di Danishefsky (J.Am.Chem.Soc. , 1999, 121, 2662-2673) . Inoltre, il gruppo uscente in questa reazione non si limita ad alogeni. Il composto ottenuto 6-3 può essere convertito nel composto 6-4 come intermedio edi cluster.
(ii) Percorso 6-b
L'α-C-glicoside 6-6 è ottenuto per C-allilazione del composto 6-5. La sintesi del composto 6-3 a partire dal composto 6-6 è simile al percorso descritto 1-5. Inoltre, anche questa reazione può essere portata a termine utilizzando siallil transferasi e derivati dell'acido sialico (C.Pauison et al. J.Am.Chem.Soc. , 1990, 112, 9308-9309).
7) Sintesi dei derivati di galattosio: Percorso 7
(i) Percorso 7-a
Il composto 7-1 è ottenuto per protezione con gruppo idrossile del composto 6-2. Il composto 7-1 è
glicosilato con acetobromo galattosio per dare il composto 7-3. Inoltre, i gruppi uscenti in questa reazione non si limitano ad alogeno. Il composto 7-3 può essere convertito nel composto 7-4 come intermedio di cluster.
(ii) Percorso 7-b
L'a-C-glicoside 7-6 è ottenuto per allilazione C del composto 7-5. La sintesi del composto 7-3 a partire dal composto 7-6 è simile al percorso descritto 1-5. Anche questa reazione può essere condotta utilizzando sialil transferasi e derivati dell'acido sialico (C.Pauison et al. J.Am.Chem.Soc., 1990, 112, 9308-9309).
8) Sintesi dei derivati cluster: Percorso 8
CH2A
Il composto 8-3 è ottenuto accoppiando il composto 8-la con il composto 8-2 tramite il processo di P.Roy (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 13478-13490). Il composto
8-lb è sintetizzato per deprotezione del composto 8-3, seguita dall'accoppiamento con il composto 8-2 per fornire il composto 8-3b. Il composto 8-lb, 4 è ottenuto per deprotezione dell'estere nel composto 8-3a,b.
9) Accoppiamento del legante con apteni: : Percorso 9
AI
Il composto 9-4 e 9-5 sono preparati dall'accoppiamento di un legante 9-2 o 9-3 rispettivamente con il composto 9-1 (P.Roy et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3478-3490). E questo accoppiamento può essere realizzato utilizzando anche altri reagenti quali ad esempio N,N-diciclocarbodiimmide, processo di Danishefsky (J.Am.Chem.Soc. , 1998, 120, 12474-12485) o 2-isobutil-1-isobutossicarbonil-l, 2-diidrochinolina. Il composto 9-7 è ottenuto per deprotezione del gruppo idrossi. 10) Accoppiamento del vettore con aptene: Percorso 10
H
Il composto 9-4 è ossidato ad aldeide 10-2, cui segue 1'amminazione riduttiva con proteina utilizzando cianoboroidruro di sodio in tampone di fosfato (pH 7,2) fornendo il composto 10-9 tramite il metodo di Livingston (Glycoconjugate Journal, 1998, 115, 217-221). Il composto 9-4 è accoppiato anch'esso con una proteina tramite il metodo di Slovin (Proc.Nat .Acad.Sci. USA, 1999, 96, 5710). Il composto 9-4 è convertito nel composto maleimmide 10-4, cui segue l'accoppiamento con il gruppo tiolo in proteina oppure il composto 9-4 è convertito nel composto tioacetato. Il composto 9-5 è accoppiato con proteina maleimmidata tramite il metodo di Khono (J.Clin.Lab.Anal., 1999, 10, 91) fornendo il composto 10-12.
Il composto 10-7 è ottenuto accoppiando un gruppo carbossilico nel composto 10-1 con gruppi ammino. Il composto 10-13 è ottenuto accoppiando un gruppo ammino nel composto 10-8 con gruppi carbossilici in proteina. E l'accoppiamento del composto 10-1 con derivati di palmitoyl tramite il metodo di Danishefsky (J.Am.Chem. Soc., 1999, 121, 2662-2673) fornisce il composto 10-6.
11) Sintesi di derivati polimerici : Percorso 11-a
L'accoppiamento di un legante 12-2 con il composto di acido carbossilico 12-1 fornisce il composto 12-3. Il composto 12-3 è ridotto al composto 12-4, cui segue la condensazione con cloruro di acroile, con la formazione del composto 12-5. Il composto 12-5 è convertito nel composto 12-6 tramite il metodo di K.Eklind et al (J.Carbohidrate Chem., 1996, 15, 1161) o J.Domb et al (J.Med.Chem. , 2000, 43, 2591). Il metodo di polimerizzazione non si limita a questo metodo.
(ii)Percorso 11-b
H
La sintesi del derivato di acido sialico 13-1, avente un polimero, può essere ottenuta utilizzando C;P-Neu-5Ac e sialiltransferasi dal composto 12-6 (C.Pauison, J.Am.Chem.Soc. , 1990, 112, 9308-9309).
(iii) Percorso 11-c
La sintesi del derivato di galattosio 14-1 può essere ottenuta dal composto 12-6 utilizzando galattosiasi e derivati di galattosio PNG-Gal dopo polimerizzazione (C.Pauison, J.Am.Chem.Soc., 1990, 112, 9308-9309).
La stabilità biologica per la glicosìdasi, quale ad esempio la N-acetil galactosaminidasi è stata testata utilizzando derivati allilici (11-1, 11-2) tramite il metodo di Mark von Itzstein (Org. Leyy., 1999, 443, 446) .
E
0,32 unità (1,69 unità/ml 0,1 % di BSA contenente tampone di citrato di sodio 0,5 M)
solvente; tampone di acido citrico (pD=3) 0,6 mi
temperatura; 35 °C.
procedimento : Il substrato (2 mg) è stato disciolto nel tampone di acido citrico (0,6 mi) aggiungendo a-N
acetil galactosaminidasi (0,32 unità). Lo spettro NMR è stato determinato ad intervalli costanti di tempo. I risultati di questo test, la persistenza del substrato, vengono mostrati in tabella 29.
Dai risultati di cui sopra, evidentemente, il 78 % dell'etere allilico con legame a O-glicoside (11-2) esistente idrolizzava dopo 24 h. Come era atteso, il composto 11-1, in cui il legame etere era sostituito con legame C-C, non veniva influenzato da enzima, e non si osservava alcun degradamento dopo 24 h.
Questo risultato mostra che il C-glicoside è più stabile dal punto di vista metabolico e catabolico del O-glicoside .
Uno o più composti medicinali possono contenere composti quali . quelli della formula generale (I) descritta della presente invenzione come ingredienti attivi. Inoltre, la formula generale (1) può essere somministrato all'uomo. Gli anticorpi monoclonali di formula generale (1) possono essere somministrati all'uomo. I composti di cui si occupa l'invenzione possono essere preparati per somministrazione tramite qualsiasi percorso coerente con le loro proprietà farmacocinetiche. Inoltre, il composto può essere somministrato così come è e/o sotto forma di iniezioni, polveri, granulati, pastiglie, capsule, trocischi, sciroppi, preparazioni grasse e altro. Il dosaggio ed i tempi di dosaggio appropriati del composto della presente invenzione, devono essere determinati dalle condizioni del paziente, età, peso corporeo, ecc.
I composti sono esemplificati come segue; tuttavia l'invenzione non si limita a questi composti
(A (
sopra; q rappresenta da 0 a 5; u è 0 o l)
A(I), A(II), Ad ii), B (I), B (II), B(III), C(I), C(II) e (CH I) nell'equ3⁄4zione di cui sopra e la tabella 1-28 sono mostrati nelle equazioni qui di seguito
Table 15
Table 16
Table 17
Table 18
Table 19
Table 20
Table21
Table 22
R
T
Table 26
Table28
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
Immunizzazione e preparazione antisiero
Il vaccino utilizzato per immunizzare è stato preparato come segue. Antigene glicoproteinico (ad esempio 1 mg) sospeso in soluzione salina tamponata con fosfato (ad esempio 1 mg) sono stati miscelati con volume equivalente di coadiuvante (ad esempio coadiuvante completo di Freund, e BCG, ecc.). Topi femmina BALB/c (6 settimane di età) sono stati immunizzati per via sottocutanea con 200 μΐ/topo di vaccino. I topi sono stati iniettati anei giorni 0, 14, 28 e sangue è stato prelevato 1 settimana dopo la terza immunizzazione. Antisiero (-) è stato ottenuto dal sangue centrifugato a 12Q0xg per 20 minuti.
Misura del titolo degli anticorpi.
Una piastra a 96 scomparti di microtitolatore è stata rivestita con antigene Tn. I titoli degli anticorpi IgG e IgM sono stati misurati tramite ELISA rispettivamente con anticorpo IgG anti-topo di cavallo e anticorpo IgM anti-topo come secondo anticorpo. Cellule LS-174T di linea cellulare di carcinoma di colon umano coltivate in piastre a 96 scomparti di microtitolatore, e sono state immobilizzate con metanolo. Come descritto, i titoli degli anticorpi IgG e IgM sono stati misurati tramite ELISA. Gli effetti di ogni composto descritto di seguito sul titolo dell'anticorpo sono stati valutati tramite questo saggio.
Il titolo degli anticorpi IgG e IgM (contro antigene Tn) in siero di topo dopo vaccinazione sono mostrati rispettivamente nelle tabelle 30 e 31. I titoli degli anticorpi IgG e IgM (contro cellule LS-174T) dopo la vaccinazione sono mostrati in tabella 32.
Tabella 30
Risposta citotossica cellulare inedia dipendente da anticorpi (ADCC)
Cellule LS-174T utilizzate come cellule obiettivo e cellule mononucleari da sangue periferico preso nell'uomo sono state utilizzate come cellule effettori. Le cellule obiettivo sono state seminate in una piastra per microtitolare a 96 scomparti (lxlO<3 >cellule/scomparto/50 μΐ), e sono stati aggiunti 0,5 μ Ci/scomparto di <51>CrCl2. Le cellule supernatanti sono state raccolte e contate in un contatore gamma. La citotossicità è stata calcolata come percentuale di conteggi rìlasciabili meno i rilasci spontanei. I risultati sono mostrati in tabella 33.
Tabella 33
Proteina vettore purificata
Keyhole limpet emocianina (KLH, CHEMICONINTERNATIONAL INC.) è sta£a purificata tramite il metodo precedentemente pubblicato. KLH (500 mg) è stata sospesa in 50 mi di soluzione salina tamponata con fosfato (PBS(-)) e centrifugata a 1200 X g per 20 minuti. Il supernatante risultante è stato centrifugato a 43000 X g per 15 minuti. Il sedimento risultante è stato sospeso in PBS (-) e centrifugato ulteriormente a 43000 X g per 15 minuti ed il sedimento risultante è stato utilizzato come proteina vettore.
Immunizzazione
Coniugato Tn-KLH legato con C o coniugato sTn-KLH legato con C (da 1 a 10 μg) sono stati immunizzati per via sottocutanea in topi femmina BALB/c con BCG (50 pg) 3 volte ad intervalli di due settimane. Una settimana dopo l'ultima immunizzazione, i topi sono stati anestetizzati e il sangue raccolto dalla vena addominale. Gli antisieri sono stati separati per centrifuga e i titoli degli anticorpi IgG e IgM nei riguardi di gpl20 sono stati saggiati tramite ELISA. Il titolo è stato definito come la maggiore diluizione che fornisce un assorbanza maggiore di quella del siero normale. I risultati sono mostrati in tabella 34.
Tabella 34
I nostri risultati mostrano anche la potente immunogenicità di "C-glicopeptoide" stabile dal punto di vista metabolico e catabolico con o anche senza proteina vettore. D'altro canto, il team di Danishefsky ha riportato che gli antigeni O-Tn, O-STn, O-TF ha da sé una meno potente immunogenicità, ma attaccati a proteine vettore quali KLH (S.J.Danishefsky et al, 1998, 120, 1427-14285).
Abbiamo per prima cosa mostrato il concetto e l'efficacia dell'utilizzo di "C-glicopeptoide" per la promettente immunoterapia del cancro e dell'HIV.
ESEMPIO
Gli esempi seguenti sono forniti solo allo scopo di preparare i composti e non di limitare l'invenzione divulgata
Esempio di riferimento 1
La preparazione di 2-acetilammino-l,3, 4-tri-0-acetil-6-O-trifenilmetil-2-deossi-a-D-glucopiranosi
(composti la-2)
Una sospensione di N-acetilglucosammina (200 g, 0,9 mol) e tritilcloruro (250 g, 0,9 mol) in piridina (363 ml) è stata scaldata fino a 85°C. Dopo che la sospensione è stata dissolta, si è aggiunta anidride acetica (280 mi, 2,97 mol) e si è agitato per 23 h a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata lentamente versata in acqua ghiacciata - acido acetico. La miscela è stata agitata per 3 h e il precipitato risultante è stato raccolto, cui è seguito lavaggio con acqua. Si sono ottenuti 400 g (75 %) del composto obiettivo .
Esempio di riferimento 2
La preparazione di 2-acetilammino-l, 3,4-tri-0-acetil-2-deossi-a-D-glucgpiranosi (composto la-3)
Il composto tritile (168g) ottenuto dall'Esempio di
Riferimento 1 sopra menzionato è stato disciolto in dietiletere (420 mi), poi si è aggiunto acido formico (420 mi) a temperatura ambiente e la miscela è stata agitata per 7h. Dopo che la reazione è terminata, la miscela di reazione è stata versata in acqua ghiacciata e neutralizzata tramite NaHC03, cui è seguita la rimozione del dietiletere, e il precipitato risultante è stato filtrato. Il filtrato è stato estratto con cloroformio. Dopo aver essiccato (NazSOi), il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Si sono ottenuti 46 g (46 %) dell'alcool obiettivo.
Esempio di riferimento 3
La preparazione di 2-acetilammino-l,3,6-tri-0-acetil-2-deossi-a-D-glucopiranosi (composto la-4)
Ad una soluzione del composto alcol primario (81 g, 0,23 moli) ottenuto dall'esempio di riferimento 2 sopra menzionato in toluene (1600 mi) è stato aggiunto acido acetico (16 mi) e la miscela è stata agitata a 80°C per 15 ore. Dopo che la reazione si è completata, la miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt). 99 g (58 %) del composto obiettivo è stato ottenuto come olio incolore.
M
I
<1>
s
3
9
d
Esempio di riferimento 4
La preparazione di 2-acetilammino-l,3,6-tri-0-acetil-4-trifluotometanosulfonil-2-dessoi-a-D-glucopiranosi .
(Composto la-5)
Il composto alcool (5,0 g, 14,3 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento 3 sopra menzionato è stato disciolto in diclorometano (50 mi) a cui è stata aggiunta piridina (5 mi) . La soluzione è stata raffreddata fino a -40 °C, poi anidride triflica (3,1 mi, 18,7 mmol) è stata aggiunta goccia a goccia alla miscela. Dopo aver agitato per 2 h, la miscela di reazione è stata versata in acqua ghiacciata ed estratta con diclorometano. Lo strato organico è stato lavato con HC1 al 10 % ed essiccato (Na2S04). Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Si sono ottenuti 7,83 g del composto obiettivo sotto forma di olio incolore.
Esempio di riferimento 5
LA preparazione di 3- (2-acetilammino-3,4,6-tetra-O-acetil-2-deossi-a-D-galactopiranosil )-1-propene
(composto la-6)
A 2,0 g (9,0 mmol) di N-acetilgalactosammina è stato lentamente aggiunto cloruro di acetile (4,0 mi) a 0°C. La miscela è stata agitata per 14 h a temperatura ambiente. Dopo la reazione, la miscela è stata versata in acqua ghiacciata ed estratta con cloroformio. Lo strato organico è stato neutralizzato tramite NaHCCb saturo e lavato con acqua e salamoia. Dopo essiccazione (Na2S04) il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. 3,3 g di N-acetilammino-l-cloro-tri-0-acetil-2-deossi-galactosammina sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore. Ad una soluzione del composto ottenuto (3,3 g, 9,0 mmol) in toluene è stato aggiunto alliltributilstagno (8,5 mi) e 2,2'-azobisisobutirronitrile (AIBN)(0,25 g) in atmosfera di argon. La miscela di reazione è stata riscaldata fino a 80°C ed agitata per 6 ore. Una volta completata la reazione, la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente. Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt; n-esano= 4,1). 0,85 g (25,4 %) del composto obiettivo oleoso sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Hz), 5,68 (1H, m), 6,19 (IH, S).
Esempio di riferimento 6
La preparazione di 3- (2-diacetilammino-3, 4,6-tetra-0-acetil-2-deossi-a-D-galactopiranosil )-1-propene .
(composto la-9)
Ad una soluzione in isopropenilacetato (15ml) del composto (1,5 g, 4,0 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento 5 sopra menzionato è stato aggiunto acido p-toluensulfonico (20 mg). La miscela di reazione è stata agitata a 55 °C per 42 h. Dopo che la miscela è stata raffreddata fino a temperatura ambiente, è stata aggiunta della trietilammina e si è agitato per 15 minuti. La miscela è stata concentrata. Il residuo è stato purificato tramite cromatografia in colonna con gel di silice (BW-200, AcOEt: n-esano=l:l). 1,0 g (66 %) del composto diacetato obiettivo è stato ottenuto sotto forma di olio incolore.
Esempio di riferimento 7
La preparazione di 3- (2-acetilammino-3, 4,6-tetra-O-acetil-2-deossi-a-D-galactopiranosilo )-1-acetaldeide . (composto la-10)
Ad una soluzione in tetraidrofurano (10 mi) del composto (0,74 g, 1,78 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento 6 sopra menzionato è stata aggiunta acqua (10 mi), NaI04 (1,9 g, 8,91 mmol) e soluzione al 4 % di 0s04 in atmosfera di argon. La miscela è stata agitata per 4 h a temperatura ambiente. Dopo aver completato la reazione, la miscela di reazione è stata estratta con etilacetato e lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. 0,77 g (98 %) del composto aldeidico obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
m)
Hz
(I
Esemp o dì rife e to 8
La preparazione 3-(2-acetilammino-3, 4,6-tetra-O-acetil-2-deossi-a-D-galactopiranosil) -1-etanolo (composto la-11) .
Ad una soluzione in metanolo (10 mi) del composto (0,77 g, 1,85 mmol) ottenuto dall'esempio 7 dì riferimento menzionato sopra, è stato aggiunto boroidruro di sodio (0,1 g, 2,78 mmol) a 0°C e la miscela è stata agitata per 10 minuti. La miscela di reazione è stata versata in NH4C1 saturo ed estratta con diclorometano . Lo strato organico è stato lavato con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt: MeOHe=10:l). 0,25 g (36 %) del composto obiettivo oleoso sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
p
La preparazione di 3- (2-acetilammino-3, 4,6-tetra-0-acetil-2-deossi-a-D-tj3foÓopiranosil )-1-propene
(composto lb-2)
A N-acetilglucosammina, lOOg (0,45 mol), è stato aggiunto cloruro di acetile (200 mi) a 0°C, dopo di che si è agitato per 23 h. A reazione conclusa, la miscela è stata estratta con cloroformio e versata in acqua ghiacciata ed agitata per 10 minuti. Lo strato organico è stato neutralizzato tramite NaHC03 saturo ed essiccato (Na2S£>4). Il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Etere dietilico è stato aggiunto al residuo ed il precipitato risultante è stato raccolto. 117 g (71 %) di 2-acetilammino-lcloro-3, 4,6-tetra-0-acetil-2-deossi-a-D-^3?attosio sono stati ottenuti sotto forma di solido incolore. Ad una
soluzione del composto ottenuto (78g, 0,21 mol) in tetraidrofurano (400 mi) è stato aggiunto alliltributilstagno (198 mi, 0,64 mol) e 2,2'-azobisisobutirronitrile (AIBN) (3,4 g, 0,02 mol). La miscela di reazione è stata scaldata fino a 80°C ed agitata per 16 h in atmosfera d'argon. La miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt : n-esano= 4:1). Si è ottenuta la miscela di composto allilico (1,62 g). Ad una soluzione della miscela ottenuta in acetone (10 mi) è stato aggiunto HC1 al 1 % (6 mi) e si è agitato per 2h. La miscela è stata concentrata in condizioni di pressione ridotta ed il residuo è stato estratto con cloroformio (30 mi). Lo strato organico è stato neutralizzato con NaHC03 saturo ed essiccato (Na2S04). Il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice CAcOEt: n-esano= 4:1). 73 g (92 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di solido incolore.
Esempio di riferimento 10
La preparazione di 3- (2-acetilammino-3,4-di-0-acetil-2-deossi-a-D-glucopiranosil )-1-propene
(composto lb-4)
Ad una soluzione in metanolo (400 mi) del composto acetato (73 g, 0,2 mol) ottenuto dall'esempio di riferimento 9 menzionato sopra è stato aggiunto metossido di sodio (5 g, 0,05 mmol) a 0°C e si è agitato per 90 minuti. A reazione completata, la miscela di reazione è stata neutralizzata tramite resina IR-120, filtrata e concentrata. Si sono ottenuti 54,8 g del composto triolo sotto forma di un solido incolore. Ad una soluzione del composto triolo ottenuto (54,8 g, 224 mmol) in N,N-dimetilformammide (224) è stato aggiunto imidazolo (30,8 g, 448 mmol), terzbutildimetilsilicloruro (40,5 g, 268 mmol) e dimetilammìnopiridina (2,7 g, 22,4 mmol) e la miscela è
stata agitata per 70 h a 35°C. La miscela di reazione, è stata versata in acqua ed estratta con cloroformio. Lo strato organico è stato neutralizzato tramite NaHC03 ed essiccato (Na2S04). Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta ottenendo 120 g del composto silile. Al composto silile cosi ottenuto è stata aggiunta piridina (108 mi, 1,34 mol), anidride acetica (84,7 mi, 0,89 mol) e dimetilamminopiridina (13,7 g, 0,11 mol). La miscela di reazione è stata agitata per 1 h. Una volta completata la reazione, la miscela è stata versata in acqua ed estratta con etilacetato. Dopo essiccamento (Na2S04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt: nesano=2:l). 33,4 g (35 %) del composto alcool obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore.
Esempio di riferimento 11
La preparazione di 3-(2-acetilammino-3, 4-di-0-acetìl-2-deossi-a-D-glucopiranosil )-1-propene
Una soluzione in una miscela di tetraidrofurano (10ml), acido acetico (30 mi) e acqua (10ml) del composto silile (lOg, 23,1 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento menzionato sopra 10 è stata agitata per 62h a 30°C. La miscela di reazione è stata versata in acqua ed estratta con cloroformio, l'estratto organico è stato neutralizzato tramite NaHC03 ed essiccato su Na2S04. Il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt) . 7,5 g (100 %) del composto alcool obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un solido incolore.
Esempio di riferimento 12
Una miscela di composto alcool primario (7,5 g, 23,1 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento 11 sopra menzionato e acido acetico (0,75 mi) in toluene (75 mi) è stata agitata per 18 h a 80°C. La miscela è stata concentrata in condizioni di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt). 5,24 g (70 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 1
L -tetra-O-a la-7).
Ad una soluzione di acetato di cesio (13,7 g, 71,5 mmol) in dimetilsulfossido (15) è stata aggiunta una soluzione in dimetilsulfossido (15 mi) del composto triflato (7,83g) ottenuto dall'esempio 4 di riferimento sopra menzionato. Dopo che la miscela è stata agitata per 3 h, la miscela è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo è stato versato in acqua ed estratto con diclorometano, poi essiccata su Na2S04. Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt). 3,4 g 161 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
p
Il composto alcool (13,2 g, 40,1 mmol) ottenuto dall'esempio di riferimento 12 sopra menzionato è stato disciolto in una miscela di diclorometano (130 mi) e piridina (13 mi). Poi anidride triflica (8,1 mi, 48,1 mmol) è stata aggiunta goccia a goccia a -40 °C ed agitata per 4 h. La miscela è stata versata in acqua ghiacciata ed astratta con diclorometano e l'estratto organico è stato lavato con 10 % HC1 ed essiccato su Na2S04. Il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta e si sono ottenuti 16,1 g di composto triflato (16,1 g). Una soluzione del composto triflato ottenuto (16,1 g) in dimetilsulfossido (60 mi) è stata
aggiunta ad una soluzione di acetato di cesio (20, Og, 104 mmol) in dimetilsulfossido (100 mi) . Dopo aver agitato la miscela per 3 h, la miscela è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo è stato versato in acqua ed estratto con diclorometano, poi essiccato su Na2SC>4. Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt). 10,9 g (84 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un solido incolore.
Esempio 3
L
a
Ad una soluzione in tetraidrofurano (62 mi) del composto alcol (2,33 g, 6,22 mmol) ottenuto dall'esempio 8 di riferimento sopra menzionato è stata aggiunta difenilfosforilazide (2,68 mi, 12,4 mmol) e trifenilfosfina (3,25 g, 12,4 mmol). La soluzione è stata raffreddata fino a 0°C, azodicarbossilato di diisopropile (2,44 mi, 12,4 mmol) è stato lentamente aggiunto alla soluzione e la miscela è stata agitata per I h. La miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt:benzene=l:l) . 1,92 g (77 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore.
M
Esempio 4
composto azide mmol) ottenuto
- 70 - Ing . Barzanò i Zanardo Milano s .p .A.
dall'esempio 3 sopra menzionato è stato disciolto in metanolo (10 mi), acido acetico (0,1 mi) e 10% di Pd-C (98 mg) sono stati aggiunti alla soluzione. La miscela di reazione è stata agitata per 88 h in atmosfera di H2. La sospensione è stata filtrata e il filtrato è stato concentrato in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (CHC13:MeOH :H20=8,2:0,2). 662 mg (72 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore .
Ad una soluzione in diclorometano (15,8 mi) del composto ammina (590 mg, 1,58 mmol) ottenuto dall'esempio 4 sopra menzionato è stata aggiunta trietilammina (0,33 mi, 2,73 mmol) e acido terzbutilbromoacetico (0,35 mi, 2,37 mmol). Dopo che la miscela è stata agitata per 2 h a 60°C, la miscela è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt:MeOH=10 :1). 225 mg (27 %) del composto ammide obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore .
Il composto ammina (100 mg, 0,205 mmol) ottenuto dall'esempio 5 sopra menzionato 5 è stato disciolto in piridina (1 mi), anidride acetica (0,039 mi, 0,41 mmol) e dimetilamminopiridina (12 mg, 0,103 mmol) sono stati aggiunte alla soluzione. Dopo che la miscela è stata agitata per 1 h, la miscela è stata versata in acqua ed estratta con etilacetato, lo strato organico è stato lavato con CuS04 saturo e salamoia, ed essiccato su Na2S04 . Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta, poi il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt:MeOH=20:l) . 100 mg (92 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore .
Esempio 7
ilammino-3, 4,6-
l]etil}acet ani¬
Una miscela del composto estere (90 mg, 0,17 mmol) ottenuto dall'esempio 6 sopra menzionato e acido trifluoroacetico (0,2 mi) in diclorometano (1 mi) è stata agitata per 3 h. La miscela è stata concentrata in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (CHCl3:MeOH:AcOH=18:2:l) . 70 mg (87 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore.
(IH, m).
Esempio 8
y -
Il composto (0,25 g, 0,67 mmol) ottenuto dall'esempio 7 sopra menzionato è stato disciolto in piridina (3 mi); tributilfosfina (0,42 mi) e difenildisolfuro (0,32 g) sono stati aggiunti alla soluzione. La miscela è stata agitata per 3 h a 60°C in atmosfera di argon. La miscela di reazione è stata estratta con etilacetato e lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200), AcOEt:n-e§ano=10:l) . 0,18 g (56 %) del composto tiofenile obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 9
Ad una soluzione in diclorometano (2 mi) del composto (0,14 g, 0,29 mmol) ottenuto dall'esempio 8 sopra menzionato è stata lentamente aggiunta una soluzione di acido 3-cloroperossibenzoico in diclorometano (1,0 mi) a -78°C. Dopo aver agitato per 30 minuti, etere dietilico (10 mi) e 10 % di NaOH (1 mi) sono stati aggiunti alla miscela di reazione e la miscela è stata agitata per 15 minuti. Lo strato organico è stato separato e l3⁄4vato con acgua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. 0,15 g (99 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore.
Massa (m/e) : 467 (M<+>)
<(>e
L
2
(c
Una miscela del composto (0,14 g, 0, ol) o
dall'esempio 9 sopra menzionato e diisopropiletilammina (0,09 mi) in toluene (2ml) è stata riflussata per 18 h. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente la miscela di reazione, la miscela è stata estratta con etilacetato e lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (M,gS04), il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt) . 0,07 g (70 %) del composto obiettivo oleoso sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
(fi
Ad una miscela in tetraidrofurano (2 mi) e acqua del composto (0,07 g, 0,20 mmol) ottenuto dall'esempio 10 menzionato sopra, è stato aggiunto NaIOi (0,16 g, 0,78 mmol) e soluzione al 4 % di 0s04
è stata estratti con etilacetato e lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04) il solvente è
ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 12.
(ø
Una miscela in metanolo (10 mi) del composto (0,77 g, 1,85 mmol) ottenuto dall'esempio 11 sopra menzionato e di boroidruro di sodio (0,1 g, 2,78 mmol) è stata agitata per 10 minuti a 0°C. La miscela di reazione è stata versata in NH4C1 saturo e la miscela è stata estratta con diglorometano, lo strato organico è stato lavato con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcEOt) . 0,25 g (36 %) del composto alcool
obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore .
E
sempio 13
Il composto (0,09 g, 2,27 mmol) ottenuto dall'esempio 8 sopra menzionato è stato disciolto in tetraidrofurano 2,5 mmol) è stato aggiunto alla sqluzione in presenza di piridina (1 mi). Dopo che la soluzione è stata agitata per 30 minuti, la miscela di reazione è stata estratta con etilacetato e lo strato organico è stato lavato con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta residuo
risultante è stato purificato per cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcEOt:n-esano=4 :1).
0,08 g (70 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
I
<1>
s
H
E
Il composto (0,07 g, 0,15 mmol) ottenuto dall'esempio 13 menzionato sopra è stato disciolto in benzene (2 mi), Pd(OAC)2 (0,7 mg) e trifenilfosfina (4 mg) sono stati aggiunti alla soluzione in atmosfera di argon. Dopo aver agitato la miscela per 2 h a 70°C, la miscela è stata concentrata. Il residuo risultante è stato
purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt:esano=4:1) . 0,045 g (72,3 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
M
1
<1>
s
m
4
5
H
E p 5
Una soluzione del composto (0,69 g, 1,65 mmol) ottenuto
all'esempio 14 sopra menzionato in metanolo (5 mi) e diclorometano (5 mi) è stata ozonizzata a -78°C. A reazione completata, alla miscela è stato aggiunto dimetìlsolfuro e la soluzione è stata agitata a
temperatura ambiente. La miscela è stata concentrata e si sono ottenuti 0,69 g (99 %) dell'aldeide. Ad una soluzione dell'aldeide ottenuta in diclorometano (5 mi) è stata aggiunta benzilammina (0,22 mi). Dopo aver agitato per 15 minuti, triacetossiboroidruro di sodio (0,5 g) è stato aggiunto alla miscela e la miscela è stata agitata per 12 h. La miscela di reazione è stata estratta con cloroformio e lo strato organico è stato lavato con acque e salamoia. Dopo essiccamento (Na2S04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, cloroformio :metanolo=20 :1). 0,51 g (64,4 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 16
Una miscela del composto (0,51 g, <">1,03 mmol) ottenuto dall'esempio 15 menzionato sopra e acido terz-butilbromoacetico (0,3 mi) in diclorometano (5 mi) è stata agitata per 16 h a 60°C. A reazione completata, alla miscela è stata aggiunta trietilammina, agitando poi per 15 minuti. La miscela è stata estratta con etilacetato e lavata con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (ABW-200, CHC13:MeOH=10:1). 0,23 g (36,9 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 17
Il composto (0,21 g, 0,34 mrnol) ottenuto dall esempio 16 sopra menzionato è stato disciolto in metanolo (10 mi); acido acetico (0,5 mi) e 10% di Pd-C (20 mg) sono stati aggiunti alla soluzione. La miscela di reazione è stata agitata per 3 h in atmosfera di H2, poi la sospensione è stata filtrata attraverso celite e il filtrato è stato concentrato. 0,18 g (99 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 18
Ad una soluzione in diclorometano (5 mi) del composto (0,18 g, 0,34 mmol) ottenuto dall'esempio 17 menzionato sopra è stato lentamente aggiunto cloruro di acetile (0,36 mi) in presenza di diiospropiletilammina (0,1 mi) . Dopo aver agitato per 2 h la soluzione, la miscela è stata concentrata in condizioni di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato per cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt) . 0,13 g (66,5 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 19
dall'esempio 18 sopra menzionato e di acido trifluoroacetico (0,4 mi) in diclorometano (2 mi) è stata aggiunta alla miscela ed agitata per 3h. La miscela di reazione è stata concentrata, ottenendo 0,13 g (66, 8 %) del composto obiettivo sotto forma di olio incolore .
p
i i 8 9
- 8
Ad una miscela del composto alcool (173 mg, 0,66 mmol)
(380g)
ottenuto dall'esempio 14 e di MS4A/in tetraidrofurano (10 mi) è stata aggiunta di-terz-butilpiridina (0,29 mi) e AgOTf (337 mg) e la miscela è stata agitata per 30 minuti. Dopo raffreddamento a -78 °C, una soluzione del cloruro di sialile (670 mg, 0,66 mmol) in tetraidrofurano (8 mi) è stata aggiunta goccia a goccia alla miscela e la miscela è stata agitata per 28 h. LA sospensione è stata filtrata attraverso Celite ed il filtrato è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (CHCl3:MeOH=10:l) . 81 mg (18 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 21
dall'esempio 20 sopra menzionato e 2 % di K2C03 (3 mi) in metanolo (9 mi) è stato agitato per 20 h. La miscela di reazione è stata neutralizzata con 1 % di HC1, poi la miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (PR-18, e H2O:AcOH=100:l). 13 mg (81 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
2.
3,
4.
(I
Esempio 22
L i di 0 ( til 5 c til mino 3 5 d
(
d
N
(
U
menzionato di seguito, è stato ottenuto il composto obiettivo con il metodo descritto nell'esempio 20-21.
/ <+ >
Esempio 23
La preparazione del seguente composto.
Ad una soluzione in acetonitrile (10 mi) del composto (0,12 g, 0,41 mmol) ottenuto dall'esempio 14 sopra menzionato è stato aggiunto benzaldeidedimetilacetale (0,12 mi) e p-toluenesulfonato (3,8 mg) e la miscela è stata agitata per 6 h a 60°C in atmosfera di argon. Successivamente a raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela è stata estratta con etilacetato e lo strato organico è stato lavato con acqua e salamoia. Dopo essiccamento (MgS04) il solvente è stato rimosso in condizioni di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200, AcOEt). 0,10 g (64,4 %) del composto acetale obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
s)
m)
Esempio 24
La preparazione del composto seguente
Ad una
(380g ottenuto dall'esempio sopra menzionato 23 e di MS4A/in diclorometano (10 mi) è stata aggiunta di-terzbutilpiridina (0,12 mi) e AgOTf (0,14 g) e la miscela è stata agitata per 30 minuti. Dopo aver raffreddato a -78°C, una soluzione dei derivati di galattosio (0,22 g,
0,41 mmol) in diclorometano è stata aggiunta goccia a goccia alla miscela. Una volta completata la reazione,
il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato per cromatografia in colonna di gel di silice (BW-200,
AcOEt) . 0,10 g (64,4%) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 25
La preparazione del seguente composto
Una soluzione del composto (0,11 g, 0,16 mmol) ottenuto dall'esempio 24 sopra menzionato in acido acetico al 80 % è stata riscaldata fino a 70°C ed agitata per 2 h. Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta e il composto diolo ottenuto è stato disciolto in metanolo (5 mi) . Metossido di sodio (2 mg) è stato aggiunto alla soluzione e la miscela è stata agitata per 2 h a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata neutralizzata tramite Amberlite IR-120 e filtrata, ed il filtrato è stato concentrato a pressione ridotta. Si sono ottenuti 0,1 g (64,4%) del composto obiettivo.
Esempio 26.
Una miscela dell'acido carbossilico (67 mg, 0,14 mmol) e dell'ammina (69 mg, 0,14 mmol) ottenuti dagli esempi sopra menzionati 7 e 5 è stata disciolta in acetonitrile (1,4 mi), dopo di che sono stati aggiunti alla miscela diisopropiletilammina (0,027 mi) e 0-(benzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetrametilidroniotetrafluoroborato (TBTU) (50 mg). Dopo aver agitato la miscela di reazione per 24 h, la miscela è stata versata in salamoia, ed estratta con cloroformio, lo
strato organico è stato essiccato su Na2S04 e il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt:MeOH=10 :1). 72 mg (54 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
M
2
5
Esempio 27
Una soluzione in diclorometano (1 mi) del composto estere (62 mg, 65,7 μ mol) ottenuto dall'esempio 26
sopra menzionato e di acido trifluoroacetico (0,2 mi) è stata agitata per 4 h. La miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta, e il residuo risultante è stato purificato per cromatografia in colona di gel di silice (CHC13 :MeOH:AcOH=18:2:1). 50 mg (86 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Esempio 28
Ad una soluzione dell'acido carbossilico (48 mg, 54,1 μ mol) e dell'ammina (26,3 mg, 54,1 μ mol) ottenuti dagli esempi sopra menzionati 27 e 17 in acetonitrile (1 mi) sono stati aggiunti diisopropiletilammina (10 μΐ, 59,5 μ mol) e 0- (benzotriazol-l-il)-N,N,Ν' ,N'-tetrametilidroniotetrafluoroborato (TBTU) (19 mg, 59,5 μ mol) . Dopo aver agitato per 38 h, la miscela è stata versata in salamoia ed estratta con cloroformio, lo strato organico è stato essiccato su Na2S04 e il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice. (AcOEt:MeOH=5 :1). 40 mg (54 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma dì olio incolore.
La preparazione di acido N {2 [2 acetilammino 34 6
Una soluzione del composto estere (40 mg, 29,5 μι<η>οΐ)
ottenuto dall'esempio 28 sopra menzionato e di acido trifluoroacetico (0,2 mi) in diclorometano (1 mi) è stata agitata per 16 h. La miscela di reazione è stata concentrata in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (CHC13:MeOH :AcOH=18:2 :1). 18 mg (47 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di un olio incolore .
Utilizzando il composto ottenuto dall'esempio 20 sopra menzionato, si è ottenuto il composto secondo il metodo descritto nell'esempio 26-28.
<1>H
m
Esempio 31
Ad una soluzione in acetonitrile (1 mi) dell'acido carbossilico (23 mg, 44,4 fimol) ottenuto dall'esempio sopra menzionato 19 e di ammina (17 mg, 88,8 μι<η>οΐ) è stata aggiunta diisopropiletilammina (9 μΐ, 48,8 μπιοΐ), 0- (benzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N'-tetrametilidroniotetrafluoroborato (TBTU) (16 mg, 48,8 μτιοΐ). Dopo che la miscela è stata agitata per 4 h, la miscela è stata versata in salamoia ed estratta con cloroformio, lo strato organico è stato lavato con HC1 al 10 % e NaHC03 saturo. Dopo essiccamento (Na2S04), il solvente è stato
rimosso in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografìa in colonna di gel di silice (AcOEt:MeOH=8:1) . 20 mg (65 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
Una miscela in metanolo (1 ml°) del composto acetato (19,5 mg, 29,0 |imol) ottenuto nell'esempio 31 sopra
menzionato e di metossido di sodio (3mg, 58,0 μπιοΐ) è stata agitata per 1,5 h a 0°C. La miscela di reazione è stata neutralizzata tramite IR-120, filtrata e il filtrato è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. 15,7 mg (99 %) del composto triolo obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
H
H
Ad una soluzione in dimetilformammide (1 mi) dell'acido carbossilico (20 mg, 57,5 μπιοΐ) ottenuto dall'esempio 7 sopra menzionato e di ammina (136 mg, 115 μιηοΐ) è stata aggiunta diisopropiletilammina (42 μΐ, 230 μπιοΐ), HATU (87 mg, 230 μιηοΐ) e HOAt (16 mg, 115 μπιοΐ). Dopo che la
miscela è stata agitata per 24 h, la miscela è stata versata in salamoia ed estratta con cloroformio, lo strato organico è stato lavato con HC1 al 10 % e NaHC03. Dopo essiccamento (Na2S04), il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta e il residuo risultante è stato purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (CHCl3:MeOH:AcOH=18:2:1) . 5 mg (6 %) del composto obiettivo sono stati ottenuti sotto forma di olio incolore.
M
E
L
menz i fco ne 3⁄4& Una soluzione del composto ottenuto da sopra / in metanolo e diclorometano è stata ozonizzata a -78°C. La miscela di reazione è stata trattata con dimetilsolfuro e concentrata ad ottenere l'aldeide. Alla miscela di questa aldeide e KLH in tampone fosfato è stata
aggiunta cianoboroidruro di sodio, agitando per 30 h. Dopo averlo purificato per dialisi utilizzando PBS(-), si è ottenuto 1'antigene glicoproteina obiettivo. Esempio 35
L'aldeide ottenuta dall'esempio 34 sopra menzionato reagiva con 4-(4-N-maleimmidometil) cicloesil-1-carbonilidrazina per ottenere un derivato di maleimmide. Alla miscela di questo composto e KLH in tampone fosfato è stato aggiunto cianoboroidruro di sodio. Dopo purificazione con dialisi utilizzando PBS(-), si è ottenuto 1'antigene glicoproteina obiettivo. Esempio 36
Ad una soluzione dell'olefina (22 mg, 0,032 mmol) ottenuta dall'esempio 31 sopra menzionato in diossano (2 mi) è stato aggiunto acido tioacetico (0,02 mi) e la miscela è stata scaldata a 80°C per 6 h. Il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Il residuo è stato purificato per cromatografia in colonna di gel di silice (AcOEt:MeOH=9:l) . Si sono ottenuti 0,02 g (82 %) del composto obiettivo.
Esempio 37
Ad una soluzione in metanolo (1 mi) del composto (20
mg, 0,029 mmol) ottenuto dall'esempio 36 sopra menzionato è stato aggiunto metossido di sodio (2 mg, 0,058 mmol) agitando poi per 12 h. La miscela di reazione è stata neutralizzata tramite IR-120, filtrata utilizzando celite, e il solvente è stato rimosso in presenza di pressione ridotta. Si sono ottenuti 8 mg (51 %) del composto obiettivo.
Esempio 38
La preparazione del seguente composto
H
H
Il composto ottenuto dall'esempio 37 sopra menzionato è stato aggiunto a KLH trattato con maleimmide, agitando e lasciandolo riposare per 2h a 4 °C. La miscela di reazione è stata dializzata con soluzione salina tamponata con fosfato (pH 7,4) per 48 h e con acqua distillata per 48 h, cui è seguita la biofilizzazione e si è ottenuto il composto obiettivo.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto della formula generale (1)in cui A rappresenta OH o acido sialico e/o suoi derivati, e B rappresenta OH o galattosio e/o suoi derivati; T rappresenta H o gruppi di protezione di ammina; M rappresenta H o OH; X rappresenta atomo di ossigeno, -NH- o S(0)z (ove z è O, l o 2); Q è H o atomo di ossigeno; V rappresenta alchile a basso numero di carboni o H, W corrisponde a gruppi alchilene lineari o ramificati da 0 a 5; Z corrisponde a gruppi alchilene lineari o ramificati da 1 a 5; i, m e t sono 0 o 1; composti sintetici di tipo non mucina o i loro composti coniugati vettori, che presentano i composti sopra menzionati come struttura centrale di antigene.
- 2. Un composto della formula generale (2)in cui A, B, T, X, Q, V, W,Z, i, m e t hanno i significati sopra menzionati; E rappresenta composti vettore accettabili farmacologicamente; 1 è 0 o 1; F è mostrato di seguito:in cui J è -CH2CH2X - o - N(L)-CH2CO- (ove X ha i significati sopra menzionati; L è H o alchile a basso numero di carboni); G è H o alchile a basso numero di carboni; p è da 0 a 3; y è O o l; composti sintetici di tipo non mucina o i loro composti coniugati vettore che presentano i composti di cui sopra come struttura centrale di antigene.
- 3. Un composto della formula generale (3)in cui A, B, T, X, Q, V, W, Z, i, m, t, E e 1 hanno i significati sopra menzionati; r è da 1 a 4; composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore che presentano i composti di cui sopra come struttura centrale di antigene.
- 4. Un composto della formula generale (4),in cui A, B, T, Z, Q, V, W, Z, J, i, m, t, p e r hanno i significati sopra menzionati; U rappresenta H o alchile a basso numero di carboni; w è da 0 a 50; y è da 1 a 50.
- 5. Composti sintetici di tipo non mucina o suoi composti coniugati vettore della formula generale (1)-(4) in cui A è acido sialico e/o suoi derivati, B è OH.
- 6. Composti sintetici di tipo non mucina o suoi composti coniugati vettore della formula generale (1)-(4) in cui A è OH, B è galattosio e/o suoi derivati.
- 7. Composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore della formula generale (1)-(4) in cui sia A che B sono OH.
- 8. Un processo per la preparazione di un galactopiranosio che consiste nell'invertire OR2 con il gruppo O1i nei derivati di glucopiranosio menzionati sopra, per ottenere un composto della formula generale (6),in cui ORi è H o un gruppo di protezione di un gruppo idrossi quale ad esempio un gruppo acetile; R2 è un gruppo uscente quale ad esempio tosilato, trifluoromesilato o metansulfonato; G è allile o gruppi idrossile protetti
- 9. Immunoterapia che utilizza composti sintetici di tipo non-mucina o loro composti coniugati vettore menzionati nelle rivendicazioni 1-7.
- 10. Anticorpi monoclonali che sono stati preparati utilizzando composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7.
- 11. Agenti antitumorali che contengono composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
- 12. Immunostimolante per tumore, che contiene composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
- 13. Agenti anti virus da immunodeficienza dell'uomo (HIV) che contengono composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
- 14 . Immunostimolante per HIV, che contiene composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
- 15. Metodo terapeutico per tumore che utilizza composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
- 16. Metodo terapeutico per HIV che utilizza composti sintetici di tipo non mucina o loro composti coniugati vettore mostrati nelle rivendicazioni 1-7 come ingredienti attivi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000244567 | 2000-08-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI20011777A0 ITMI20011777A0 (it) | 2001-08-10 |
ITMI20011777A1 true ITMI20011777A1 (it) | 2003-02-10 |
Family
ID=18735242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT2001MI001777A ITMI20011777A1 (it) | 2000-08-11 | 2001-08-10 | Composti sintetici tipo non mucina e loro composti coniugati vettore |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6858724B2 (it) |
KR (1) | KR100635722B1 (it) |
CN (1) | CN1264833C (it) |
CA (1) | CA2354928C (it) |
DE (1) | DE10138935B4 (it) |
FR (1) | FR2812814B1 (it) |
GB (1) | GB2368580B (it) |
IT (1) | ITMI20011777A1 (it) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10326303A1 (de) * | 2003-06-11 | 2004-12-30 | Celares Gmbh | Reagenzien zur Modifikation von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung |
DE102005041570A1 (de) * | 2005-09-01 | 2007-03-22 | Celares Gmbh | Hoch verzweigte Reagenzien zur Modifaktion von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung |
FR2899588B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2009-02-27 | Oreal | Utilisation de compose c-glycoside derive de galactose comme agent activateur et regulateur de l'immunite cutanee |
US8916544B2 (en) * | 2007-08-08 | 2014-12-23 | The Johns Hopkins University | Hybrid SCFA-hydroxyl-derivatized monosaccharides, methods of synthesis, and methods of treating disorders |
EP4110934A1 (en) * | 2020-02-24 | 2023-01-04 | Carbocode S.A. | Synthesis of c-glycosides of interest |
KR20240036604A (ko) * | 2021-07-14 | 2024-03-20 | 리시아 테라퓨틱스, 인크. | Asgpr 세포 표면 수용체 결합 화합물 및 접합체 |
CN116284169A (zh) * | 2023-03-15 | 2023-06-23 | 四川轻化工大学 | 一种n-乙酰-d-乳糖胺的合成方法 |
-
2001
- 2001-08-08 DE DE10138935A patent/DE10138935B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-10 CA CA2354928A patent/CA2354928C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-10 KR KR1020010048355A patent/KR100635722B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 IT IT2001MI001777A patent/ITMI20011777A1/it unknown
- 2001-08-10 FR FR0110714A patent/FR2812814B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-10 US US09/925,537 patent/US6858724B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-11 CN CNB011328363A patent/CN1264833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-13 GB GB0119717A patent/GB2368580B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20011777A0 (it) | 2001-08-10 |
DE10138935A1 (de) | 2002-03-21 |
GB2368580A (en) | 2002-05-08 |
FR2812814A1 (fr) | 2002-02-15 |
CA2354928C (en) | 2010-05-25 |
GB2368580B (en) | 2004-09-08 |
GB0119717D0 (en) | 2001-10-03 |
KR100635722B1 (ko) | 2006-10-17 |
US6858724B2 (en) | 2005-02-22 |
DE10138935B4 (de) | 2007-08-02 |
US20020107224A1 (en) | 2002-08-08 |
FR2812814B1 (fr) | 2003-09-26 |
CA2354928A1 (en) | 2002-02-11 |
CN1264833C (zh) | 2006-07-19 |
CN1341595A (zh) | 2002-03-27 |
KR20020013786A (ko) | 2002-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3350193B1 (en) | Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids | |
JPH11510490A (ja) | ルイスyエピトープの複合糖質の合成及びこれらの使用 | |
JP6143240B2 (ja) | 糖鎖抗原の免疫誘導剤 | |
CN111760021B (zh) | 一种含有α-半乳糖神经酰胺类似物与糖抗原的缀合物及其制备方法和应用 | |
JP2021504439A (ja) | クレブシエラ ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)に対するワクチン | |
JPH08512026A (ja) | 細菌接着阻害剤としてのフコシル化グリコシド | |
KR102250099B1 (ko) | 스트렙토코커스 뉴모니에 1형에 대한 합성 백신 | |
CN105829342A (zh) | 铜绿假单胞菌的psl胞外多糖的合成寡糖亚基及其用途 | |
EP1642132B1 (en) | Glycoconjugates and their use as potential vaccines against infection by shigella flexneri | |
CN115521348A (zh) | 唾液酸(α-(2→6))-D-氨基吡喃半乳糖衍生物或其盐、糖缀合物及其制备方法 | |
ITMI20011777A1 (it) | Composti sintetici tipo non mucina e loro composti coniugati vettore | |
EP0642523B1 (en) | Ganglioside analogs | |
JPH06510745A (ja) | 修飾シアリルルイスa化合物 | |
EP3230297B1 (en) | Vaccines against streptococcus pneumoniae serotype 4 | |
US6238668B1 (en) | Colon cancer KH-1 and N3 antigens | |
Zhang et al. | Synthesis of Double-Chain Bis-sulfone Neoglycolipids of the 2'-, 3'-, and 6'-Deoxyglobotrioses | |
US10376593B2 (en) | Glycoconjugates and their use as potential vaccines against infection by Shigella flexneri | |
WO2020104697A1 (en) | Stable vaccine against clostridium difficile | |
JP4721571B2 (ja) | 非ムチン型合成化合物−担体結合物 | |
Gast | Synthesis of fluorinated S. pneumoniae serotype 8 glycotope mimetics for the assembly of synthetic vaccine candidates and a set of rhamnosylation-specific antibodies enables the detection of novel protein glycosylation in bacteria | |
EP3000820A1 (en) | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae serotype 8 | |
Cheng | Development of alkyl imidate glycosylation method and application to allyl Lewis A synthesis |