TWI621441B - 銀杏萃取物之改良製法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製造用於作為藥物之銀杏(Ginkgo biloba)葉萃取物的改良之多步驟方法。
Description
本發明係關於製造用於作為藥物之銀杏葉萃取物的改良之多步驟方法。
銀杏葉萃取物已被用來作為藥物數個世紀。目前，其係用於治療各種失智和其症狀，以及各種腦部和周邊循環異常。與活性有關之成分為萜內酯(terpene lactone)(銀杏苦內酯(ginkgolide)A、B、C及白果內酯(bilobalide))和黃酮類(槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaempherol)及異鼠李素(isorhamnetin))之糖苷。根據目前之歐洲藥典(version 8.0；monograph 04/2008：1827,,Ginkgo dry extract,refined and quantified“)(其約束所有於藥典範圍內認可能夠作為藥物的銀杏萃取物)，銀杏萃取物含有以黃酮糖苷(flavon glycoside)計之為22.0%至27.0%之類黃酮，2.6%至3.2%之白果內酯，2.8%至3.4%之銀杏苦內酯A、B和C，以及不超過5ppm之銀杏酸(ginkgolic acid)。該製備方法係描述於如下述者中
“Bekanntmachung über die Zulassung und Regis-trierung von Arzneimittel(Aufbereitungsmonographien für den humanmedizinischen Bereich)-Ginkgo folium(Ginkgo-biloba-Blätter)”(“notification for the approval and registration of drugs(preparation monographs for the human medicine area)-Ginkgo folium(Ginkgo biloba leaves)”)(Bundesanzeiger 46,(133),7360-7361(1994))：“A dry extract prepared from the dried leaves of Ginkgo biloba LINNE with acetone-water and subsequent purification steps without the addition of concentrates or isolated ingredients”。
最近，越來越多所得之銀杏葉具有之成分含量在使用已知方法萃取時無法獲致按照歐洲藥典的規定之萃取物。尤其是，目前收穫越來越多具有不尋常高量之萜內酯的銀杏葉，因此導致萃取物中之含量增加。然而，銀杏葉偶爾亦含有異常高量之類黃酮。
當使用適當的銀杏葉時產生按照歐洲藥典的規定之萃取物的最重要萃取方法係描述於EP 431535 B1(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.)和EP 360556 B1(Indena S.p.A.)中。最近，根據EP 431536 B1(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.)之方法已變得更加重要，因為此方法中不需要像鉛鹽(EP 431535 B1)或芳香烴(EP 360556 B1)這類毒理學上危險之化合物。
根據EP 431536 B1之申請專利範圍第1項，該所請
之用於製造銀杏葉萃取物的方法之特徵在於(a)在約40至100℃之溫度下，以含有丙酮的水、含有具1至3個碳原子之烷醇(alkanol)的水或無水甲醇萃取新鮮或乾燥之銀杏綠葉，(b)從萃取物分離大量之有機溶劑至含量不超過10重量%，其中，若需要時在最後蒸餾步驟添加水，(c)以水將剩餘之濃縮水溶液稀釋成具5至25重量%之固體含量，將溫度冷卻至低於25℃並一邊攪拌，保持直到形成沉澱物，並將所形成之由難溶於水的親脂性組分所組成的沉澱物分離出，(d)將硫酸銨添加至剩餘之水溶液中並以甲基乙基酮或甲基乙基酮和丙酮之混合物萃取所形成之溶液，(e)將所得之萃取物濃縮至具50至70%之固體含量並以水將所獲得之濃縮物稀釋成具5至20%之固體含量，(f)使用不與水混溶的丁醇或戊醇以多步驟萃取如此獲得之溶液，(g)將丁醇相及戊醇相分別濃縮成具50至70%之固體含量，(h)添加水和乙醇以稀釋該濃縮物，其添加量為使得能夠獲得在20至60重量%之乙醇水溶液中具5至20重量%之乾燥萃取物的溶液，(i)以沸點為60至100℃之脂族或環脂族溶劑萃取醇類水溶液以進一步分離出烷基酚(alkyl phenol)化合物，
(j)在減壓下濃縮該水相並在不超過60至80℃之溫度下乾燥成具少於5%之水含量的乾燥萃取物。
本發明之目的係提供製造符合歐洲藥典之規定的銀杏葉萃取物的改良方法，即使是使用具有不利之成分範圍，尤其是具有增加之萜內酯含量、還有具有增加之類黃酮含量的銀杏葉。此外，本發明之目的係以不添加純化合物或幾乎純的濃縮物(因為這對作為藥物的銀杏萃取物是不允許的)之方式進行該方法。
令人驚訝地，已發現，藉由在根據EP 431 536 B1之方法中加入額外之方法步驟亦可從具不利之成分範圍的銀杏葉獲得按照歐洲藥典之萃取物。為此，在根據步驟(d)之萃取(液液分配(liquid liquid distribution))後，水相係分別與甲基乙基酮相和甲基乙基酮-丙酮相分離，將其濃縮成具有40至80重量%之乾燥萃取物部分，以獲得濃縮物。該濃縮物之10至60重量%部分係以水和甲基乙基酮調整，使乾燥萃取物部分為不超過60重量%且甲基乙基酮含量為不超過30重量%，並且，以甲基乙基酮和沸點為60至100℃之脂族溶劑的混合物(比例為7/3至9/1(m/m))萃取之，以獲得水-甲基乙基酮相及甲基乙基酮-脂族溶劑相。
將水-甲基乙基酮相與其餘90至40重量%之濃縮物合併，以獲得溶液，藉此抵消在最終產物中過高之萜內酯含
量。
或者，可將所獲得之甲基乙基酮-脂族溶劑相與其餘90至40重量%之濃縮物合併，以抵消在最終產物中過高之類黃酮含量。
因此，根據本發明之製造含有以黃酮糖苷計之為22.0重量%至27.0重量%之類黃酮，2.6重量%至3.2重量%之白果內酯，2.8重量%至3.4重量%之銀杏苦內酯A、B和C，以及不超過5ppm之銀杏酸的銀杏葉乾燥萃取物之方法係包括下列步驟：(a)在約40至100℃之溫度下，以含有丙酮的水、含有具1至3個碳原子之烷醇(alkanol)的水或無水甲醇萃取新鮮或乾燥之銀杏綠葉，以獲得粗萃液，(b)藉由蒸餾從步驟(a)之粗萃液中分離大量丙酮或具1至3個碳原子之烷醇至含量為不超過10重量%，其中，若步驟(a)中係使用無水甲醇，則在最後蒸餾步驟添加水，以獲得濃縮水溶液，(c)以水將步驟(b)之濃縮水溶液稀釋成具有5至25重量%之固體含量，將溫度冷卻至低於25℃，保持冷卻直到形成沉澱物並將所形成之沉澱物分離出，以再獲得水溶液，(d)將硫酸銨添加至步驟(c)所獲得之水溶液並以甲基乙基酮或甲基乙基酮和丙酮之混合物萃取所形成之含有硫酸銨的溶液，將水相與甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮相分開，以獲得甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮
相，(e)將步驟(d)之甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮相濃縮成具有40至80重量%之乾燥萃取物部分，以獲得濃縮物，(f)以水和甲基乙基酮調整步驟(e)之濃縮物的10至60重量%部分，使乾燥萃取物部分不超過60重量%且甲基乙基酮含量不超過30重量%，以獲得經調整之萃取液，並以甲基乙基酮和沸點為60至100℃之脂族溶劑的比例為7/3至9/1(m/m)的混合物萃取所取得之經調整之萃取液，以獲得水-甲基乙基酮相及甲基乙基酮-脂族溶劑相，(g)將步驟(e)之濃縮物之其餘的90至40重量%部分與步驟(f)之水-甲基乙基酮相或步驟(f)之甲基乙基酮-脂族溶劑相合併，以獲得溶液，(h)將步驟(g)之溶液濃縮成具有50至70重量%之固體含量並以水將所獲得之濃縮物稀釋成具有不超過50重量%之固體含量，以獲得溶液，(i)以不與水溶混之丁醇或戊醇對步驟(h)所獲得之溶液進行多步驟萃取，以獲得丁醇相或戊醇相，(j)將步驟(i)之丁醇相或戊醇相濃縮成具有至少50重量%之固體含量，以獲得濃縮物，(k)若需要時，添加水和乙醇以稀釋步驟(j)所獲得之濃縮物，其添加量係使得獲得具有5至20重量%之乾燥萃取物的水溶液、或具有不超過60重量%的乙醇水
溶液，(l)以沸點為60至100℃之脂族溶劑萃取步驟(k)之水溶液或乙醇水溶液，將水相與脂族溶劑相分離，以獲得水相，(m)在減壓及不超過60至80℃之溫度下，濃縮步驟(l)所獲得之水相，以獲得具有少於5重量%之水含量的乾燥萃取物。
於本發明之較佳實施態樣中，‧使用丙酮含量為約50至70重量%、特佳為丙酮含量為約60重量%之含有丙酮的水作為步驟(a)中之萃取溶劑，‧使用烷醇含量為約50重量%至70重量%之含有烷醇(選自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇)的水作為步驟(a)中之萃取溶劑，特佳地，使用乙醇含量為約60重量%之含有乙醇的水作為步驟(a)中之萃取溶劑，‧在步驟(c)中，係將經稀釋之活性溶液的溫度冷卻至低於12℃，‧在步驟(d)中，係添加至少30重量%之硫酸銨、特佳為30至50重量%之硫酸銨(相對於步驟(c)之水溶液)，‧在步驟(d)中，係以比例為7/3至3/4(m/m)之甲基乙基酮和丙酮的混合物進行萃取，‧在步驟(i)中，係以1-丁醇進行萃取，及/或‧在步驟(l)中，係以庚烷、特佳為以正庚烷或者
具有超過35重量%之正庚烷部分的庚烷異構體混合物進行萃取。
此外，類似於EP 1868625 B1和EP 1868568 B1，可執行下列用於除去4’-O-甲基吡哆醇(4’-O-methyl pyridoxine)之補充方法步驟：(n)從步驟(k)之水相或從步驟(m)之乾燥萃取物製備乙醇含量為40重量%至60重量%之銀杏萃取物乙醇水溶液，(o)將步驟(n)之銀杏萃取物乙醇水溶液施加於強酸性離子交換劑以除去留在離子交換劑中之4’-O-甲基吡哆醇(4’-O-methyl pyridoxine)，並使用乙醇水溶液進行洗提，以獲得作為提出物(eluate)之不含4’-O-甲基吡哆醇的萃取溶液，(p)在減壓下濃縮步驟(o)之提出物並於不超過60至80℃之溫度下乾燥成具有少於5重量%之水含量的乾燥萃取物。
強酸性離子交換劑之實例為Merck I和Amberlite IR-120。通常，強酸性離子交換劑為結合磺酸基團之聚苯乙烯樹脂。
下文中說明所使用之與根據本發明之方法關連的一些術語之定義：乾燥萃取物：根據歐洲藥典，乾燥萃取物一般具有不超過5重量%之水含量。
當提及無水(anhydrous)時，例如關於步驟(a)中
之無水甲醇，與本發明相關時係指水含量為1重量%之水。
萃取係包括單一步驟、多步驟及連續萃取。
沸點為60至100℃之脂族溶劑較佳為正庚烷，或為飽和非環狀及/或環狀脂族烴的混合物(其係由其沸點界定，且其為已知並可購得之名稱為石油醚或石油汽油(petroleum gasoline)者)。較佳地，係使用基本上由正庚烷和其他C7烷烴所組成之脂族烴的混合物。例如，在94-100℃之餾分(fraction)中發現的具有超過35重量%之正庚烷(沸點98℃)的高正庚烷部分。
較佳地，步驟(i)中提及之不與水混溶的丁醇或戊醇為1-丁醇或1-戊醇。
下文中，藉由根據EP 431 536 B1之比較例1及根據本發明之實施例1進一步解釋和描述根據本發明之方法。
在下列實施例中，術語“庚烷”係指沸點在94至100℃之範圍內且具有超過35重量%之正庚烷部分的飽和脂族烴之混合物。
在60℃，以3.75kg之60重量%丙酮萃取500克乾燥且粉碎之銀杏葉30分鐘。過濾植物材料，再於60℃下，
以3.75kg之60重量%丙酮萃取30分鐘，且再次過濾之。將如此獲得之兩萃取液合併且濃縮(438克；乾燥萃取物部份36.9%)。
以400克(g)水稀釋所產生之濃縮物，並於12℃攪拌1小時。過濾所形成之沉澱物，在濾液中添加240克硫酸銨並溶解之。各以400ml之甲基乙基酮/丙酮6/5(m/m)將此溶液萃取兩次。將甲基乙基酮/丙酮相合併(808克)。
將上述起始溶液之一半(404g)進行濃縮(27.2g)；乾燥萃取物部分(50%)。以107.8g水稀釋此濃縮物(乾燥萃取物部分10%)，並藉由各與65ml之1-丁醇(與水飽和)一起搖動三次來萃取之。將1-丁醇相合併、濃縮並於50℃真空乾燥16小時(6.72g)。
將由此獲得之乾燥萃取物溶於20.2g乙醇和40.3g水之混合物中(乾燥萃取物部分10%)。藉由各與20ml之庚烷一起搖動三次來萃取此溶液、濃縮並於50℃真空乾燥16小時：6.11g(2.4%，相對於該藥物)。
如此獲得之萃取物在白果內酯和銀杏苦內酯A、B和C之含量方面並不符合歐洲藥典的規定。
將上述起始溶液之另一半(404g)進行濃縮(20.5g；乾燥萃取物部分68.2%)。以8.1g水和5.6g甲基乙基酮將10.75克之此濃縮物調整為具30%之乾燥萃取物部分且甲基乙基酮的含量為23重量%，並藉由各與18.3g之甲基乙基酮/庚烷8/2(m/m)一起搖動二次來萃取之。
將水-甲基乙基酮相與其餘之起始溶液的濃縮物(9.75g)合併。將此溶液濃縮成24.17g，以115.5g水調整成具10%之乾燥萃取物部分，並藉由各與65ml之1-丁醇(與水飽和)一起搖動三次來萃取之。將1-丁醇相合併、濃縮並於50℃真空乾燥16小時(5.93g)。
將如此獲得之乾燥萃取物溶於17.8g乙醇和35.6g水之混合物中(乾燥萃取物部分10%)。藉由各與20ml之庚烷一起搖動三次來萃取此溶液、濃縮並於50℃真空乾燥16小時：5.29g(2.1%，相對於該藥物)。
如此獲得之萃取物在所有含量方面，尤其是白果內酯和銀杏苦內酯A、B和C之含量，皆符合歐洲藥典的規定。
Claims (12)
- 一種用於製造銀杏(Ginkgo biloba)葉之乾燥萃取物的方法，該銀杏葉之乾燥萃取物含有以黃酮糖苷(flavon glycoside)計之為22.0重量%至27.0重量%之類黃酮，2.6重量%至3.2重量%之白果內酯(bilobalide)，2.8重量%至3.4重量%之銀杏苦內酯(ginkgolide)A、B和C，以及不超過5ppm之銀杏酸(ginkgolic acid)，該方法包括下列步驟：(a)在約40至100℃之溫度下，以含有丙酮的水、含有具1至3個碳原子之烷醇(alkanol)的水或無水甲醇萃取新鮮或乾燥之銀杏綠葉，以獲得粗萃液，(b)藉由蒸餾從步驟(a)之粗萃液中分離大量丙酮或具1至3個碳原子之烷醇至含量為不超過10重量%，其中，若步驟(a)中係使用無水甲醇，則在最後蒸餾步驟添加水，以獲得濃縮水溶液，(c)以水將步驟(b)之濃縮水溶液稀釋成具有5至25重量%之固體含量，將溫度冷卻至低於25℃，保持冷卻直到形成沉澱物並將所形成之沉澱物分離出，以再獲得水溶液，(d)將硫酸銨添加至步驟(c)所獲得之水溶液並以甲基乙基酮或甲基乙基酮和丙酮之混合物萃取所形成之含有硫酸銨的溶液，將水相與甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮相分開，以獲得甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮相，(e)將步驟(d)之甲基乙基酮相或甲基乙基酮-丙酮相濃縮成具有40至80重量%之乾燥萃取物部分，以獲得濃縮物，(f)以水和甲基乙基酮調整步驟(e)之濃縮物的10至60重量%部分，使乾燥萃取物部分不超過60重量%且甲基乙基酮含量不超過30重量%，以獲得經調整之萃取液，並以甲基乙基酮和沸點為60至100℃之脂族溶劑的比例為7/3至9/1(m/m)的混合物萃取所取得之經調整之萃取液，以獲得水-甲基乙基酮相及甲基乙基酮-脂族溶劑相，(g)將步驟(e)之濃縮物之其餘的90至40重量%部分與步驟(f)之水-甲基乙基酮相或步驟(f)之甲基乙基酮-脂族溶劑相合併，以獲得溶液，(h)將步驟(g)之溶液濃縮成具有50至70重量%之固體含量並以水將所獲得之濃縮物稀釋成具有不超過50重量%之固體含量，以獲得溶液，(i)以不與水溶混之丁醇或戊醇對步驟(h)所獲得之溶液進行多步驟萃取，以獲得丁醇相或戊醇相，(j)將步驟(i)之丁醇相或戊醇相濃縮成具有至少50重量%之固體含量，以獲得濃縮物，(k)若需要時，添加水和乙醇以稀釋步驟(j)所獲得之濃縮物，其添加量係使得獲得具有5至20重量%之乾燥萃取物的水溶液、或具有不超過60重量%的乙醇水溶液，(l)以沸點為60至100℃之脂族溶劑萃取步驟(k)之水溶液或乙醇水溶液，將水相與脂族溶劑相分離，以獲得水相，(m)在減壓及不超過60至80℃之溫度下，濃縮步驟(l)所獲得之水相，以獲得具有少於5重量%之水含量的乾燥萃取物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，係使用丙酮含量為約50至70重量%之含有丙酮的水作為步驟(a)中之萃取溶劑。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中，係使用丙酮含量為約60重量%之含有丙酮的水作為步驟(a)中之萃取溶劑。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，係使用烷醇含量為約50重量%至70重量%之含有烷醇的水作為步驟(a)中之萃取溶劑，該烷醇係選自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中，係使用乙醇含量為約60重量%之含有乙醇的水作為步驟(a)中之萃取溶劑。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟(c)中係將經稀釋之水溶液的溫度冷卻至低於12℃。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟(d)中係添加相對於步驟(c)之水溶液為至少30重量%之硫酸銨。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟(d)中係以比例為7/3至3/4(m/m)之甲基乙基酮和丙酮的混合物進行萃取。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟(i)中係以1-丁醇進行萃取。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟(l)中係以庚烷進行萃取。
- 如申請專利範圍第10項之方法，其中，庚烷為正庚烷或為具有超過35重量%之正庚烷部分的庚烷異構體混合物。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其包含下列額外步驟：(n)從步驟(k)之水相或從步驟(m)之乾燥萃取物製備乙醇含量為40重量%至60重量%之銀杏萃取物乙醇水溶液，(o)將步驟(n)之銀杏萃取物乙醇水溶液施加於強酸性離子交換劑以除去留在該離子交換劑中之4’-O-甲基吡哆醇(4’-O-methyl pyridoxine)，並使用乙醇水溶液進行洗提，以獲得作為提出物(eluate)之不含4’-O-甲基吡哆醇的萃取溶液，(p)在減壓下濃縮步驟(o)之提出物並於不超過60至80℃之溫度下乾燥成具有少於5重量%之水含量的乾燥萃取物。
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