RU2640018C1 - Усовершенствованный способ получения экстракта гинкго билоба - Google Patents
Усовершенствованный способ получения экстракта гинкго билоба Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640018C1 RU2640018C1 RU2016122652A RU2016122652A RU2640018C1 RU 2640018 C1 RU2640018 C1 RU 2640018C1 RU 2016122652 A RU2016122652 A RU 2016122652A RU 2016122652 A RU2016122652 A RU 2016122652A RU 2640018 C1 RU2640018 C1 RU 2640018C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- water
- methyl ethyl
- ethyl ketone
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 title 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 title 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 title 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 57
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N bilobalide Chemical compound O([C@H]1OC2=O)C(=O)[C@H](O)[C@@]11[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]3[C@@]21CC(=O)O3 MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N 0.000 claims abstract description 16
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 claims abstract description 13
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 33
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 241000218628 Ginkgo Species 0.000 claims description 13
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- SVINQHQHARVZFF-UHFFFAOYSA-N Ginkgotoxin Chemical compound COCC1=C(CO)C=NC(C)=C1O SVINQHQHARVZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCC(C)=O GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 7
- -1 methyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229940106580 ginkgo biloba leaf extract Drugs 0.000 description 2
- 229940111260 ginkgo folium Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YXHVCZZLWZYHSA-UHFFFAOYSA-N (Z)-6-[8-pentadecenyl]salicylic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O YXHVCZZLWZYHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сухого экстракта листьев гинкго билоба. Способ получения сухого экстракта листьев гинкго билоба, содержащего от 22.0% по весу до 27.0% по весу флавоноидов в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% по весу до 3.2% по весу билобалида, от 2.8% по весу до 3.4% по весу гинкголидов А, В и С и не более 5 м.д. гинкголевых кислот, включающий определенные стадии. Предложенный способ удовлетворяет всем требованиям Европейской фармакопеи в отношении содержания всех компонентов, в том числе содержания билобалида и гинкголидов А, В, С. 8 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному многостадийному способу получения экстракта листьев гинкго билоба для применения в качестве лекарственного средства.
Экстракты листьев гинкго билоба веками применяли в качестве лекарственных средств. В настоящее время они используются для лечения различных видов деменции и ее симптомов и нарушений церебрального и периферического кровообращения. Ингредиенты, обусловливающие активность, представляют собой терпеновые лактоны (гинкголиды A, B, C и билобалид) и флавонгликозиды (кверцетин, кемпферол и изорамнетин). Согласно современному определению по Европейской фармакопее (версия 8.0; статья 04/2008: 1827 "Ginkgo dry extract, refined and quantified"), которое объединяет все экстракты гинкго, но может быть одобрено в качестве лекарственных средств в контексте фармакопеи, экстракт гинкго содержит от 22.0% до 27.0% флавоноидов в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% до 3.2% билобалида, от 2.8% до 3.4% гинкголидов A, B и C и не более 5 ppm (м.д., млн-1) гинкголевых кислот. Его приготовление описано в публикации "Bekanntmachung 
die Zulassung und Registrierung von Arzneimittel (Aufbereitungsmonographien 
den humanmedizinischen Bereich) - Ginkgo folium (Ginkgo-biloba-
)" ("Уведомление об одобрении и регистрации лекарственных средств (статьи о приготовлении медицинского препарата для человека) - Ginkgo folium (листья гинкго билоба)") (Bundesanzeiger 46, (133), 7360-7361 (1994)): "A dry extract prepared from the dried leaves of Ginkgo biloba LINNE with acetone-water and subsequent purification steps without the addition of concentrates or isolated ingredients" ("Сухой экстракт, приготовленный из высушенных листьев гинкго билоба LINNE с применением системы ацетон-вода и с последующими стадиями очистки, без добавления концентратов или отдельных ингредиентов").
В последнее время получают листья гинкго билоба со все более высоким содержанием ингредиентов, но экстракция этих ингредиентов известным способом не дает экстракты, соответствующие требованиям Европейской фармакопеи. В частности, в настоящее время собирают листья гинкго с необычайно высоким содержанием терпеновых лактонов, которые, соответственно, дают экстракты с повышенным содержанием этих лактонов. Однако иногда лисья гинкго содержат также большое количество флавоноидов.
Предпочтительные способы экстракции, в результате которых получают экстракты в соответствии с требованием Европейской фармакопеи (Ph. Eur.) при использовании надлежащих листьев гинкго, описаны в Европейских патентах ЕР 431535 B1 (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.) и ЕР 360556 B1 (Indena S.p.A.). В последнее время способ в соответствии с ЕР 431536 B1 (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.) стал более предпочтительным, поскольку в этом способе не требуются опасные с точки зрения токсикологии соединения, например, такие как соли свинца (ЕР 431535 B1) или ароматические углеводороды (ЕР 360556 В1).
Согласно п.1 Европейского патента ЕР 431536 B1 заявленный способ получения экстракта листьев гинкго билоба включает следующие стадии:
(а) свежие или высушенные зеленые листья гинкго билоба экстрагируют водой, содержащей ацетон, водой, содержащей алканол (предельный алифатический алканол), включающий от 1 до 3 атомов C, или безводным метанолом при температуре примерно от 40 до 100°C,
(б) из экстракта удаляют основное количество органического растворителя с тем, чтобы его содержание в экстракте было не более 10% вес., при этом на последних стадиях перегонки при необходимости добавляют воду,
(в) к оставшемуся концентрированному водному раствору прибавляют воду, доводя содержание твердых веществ до 5-25% вес., охлаждают при перемешивании до температуры ниже 25°C, оставляют осаждаться и выпавший осадок, состоящий из липофильных компонентов, плохо растворимых в воде, отделяют,
(г) к оставшемуся водному раствору добавляют сульфат аммония и полученный раствор экстрагируют метилэтилкетоном или смесью метилэтилкетона и ацетона,
(д) полученный экстракт концентрируют, доводя содержание твердых веществ до 50-70%, и к полученному концентрату добавляют воду до получения содержания твердых веществ 5-20%,
(е) полученный таким образом раствор несколько раз (в несколько стадий) экстрагируют бутанолом или пентанолом, не смешивающимся с водой,
(ж) бутанольную и пентанольную фазы (вытяжки), соответственно, концентрируют до содержания твердых веществ 50-70%,
(з) концентрат разводят, добавляя такое количество воды и этанола, чтобы получить раствор с содержанием сухого экстракта 5-20% вес. в 20-60% вес. в водном этаноле,
(и) водно-алканоловой раствор экстрагируют алифатическим или циклоалифатическим растворителем с температурой кипения от 60 до 100°C для дополнительного отделения алкилфенольных соединений,
(к) водную фазу упаривают в вакууме и сушат при температуре не выше 60-80°C, получая сухой экстракт с содержанием воды менее 5%.
Целью настоящего изобретения является предоставление усовершенствованного способа получения экстракта листьев гинкго билоба, который соответствует требованиям Европейской фармакопеи, даже если используются листья гинкго с неблагоприятным составом ингредиентов, в частности, с повышенным содержанием терпеновых лактонов, но также с повышенным содержанием флавоноидов. Также целью настоящего изобретения является осуществление способа таким образом, чтобы не добавлять чистые соединения или почти чистые концентраты, так как это не допускается для экстрактов гинкго, применяемых в качестве лекарственных средств.
Неожиданно было обнаружено, что, используя дополнительные стадии в способе согласно Европейскому патенту EP 431536 В1, из листьев гинкго с неблагоприятным составом ингредиентов также можно получить экстракты в соответствии с требованием Европейской фармакопеи. Для этой цели после экстракции (жидкость-жидкостного распределения) в соответствии со стадией (г) водную фазу (водный слой) отделяют от фазы, содержащей метилэтилкетон и метилэтилкетон-ацетон, соответственно, фазу, содержащую метилэтилкетон и метилэтилкетон-ацетон, соответственно, концентрируют (упаривают) до содержания сухого экстракта от 40 до 80% вес., получая концентрат. Часть, от 10 до 60% вес., концентрата водой и метилэтилкетоном доводят до содержания сухого экстракта не более 60% вес. и содержания метилэтилкетона не более 30% вес., и экстрагируют смесью метилэтилкетона и алифатического растворителя с температурой кипения от 60 до 100°С в соотношении от 7/3 до 9/1 (моль/моль), получают фазу (слой), содержащую воду и метилэтилкетон, и фазу, содержащую метилэтилкетон и алифатический растворитель.
Фазу, содержащую воду и метилэтилкетон, объединяют с остальной частью, 90-40% вес., концентрата, получая раствор и при этом предотвращая слишком высокое содержание терпеновых лактонов в конечном продукте.
Или же полученную фазу, содержащую метилэтилкетон и алифатический растворитель, можно объединять с оставшейся частью, 90-40% вес., концентрата для предотвращения слишком высокого содержания флавоноидов в конечном продукте.
Таким образом, способ получения сухого экстракта листьев гинкго билоба, содержащего от 22.0% вес. до 27.0% вес. флавоноидов, в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% вес. до 3.2% вес. билобалида, от 2.8% вес. до 3.4% вес. гинкголидов A, B и C и не более 5 ppm (м.д.) гинкголевых кислот, включает следующие стадии:
(а) экстракция свежих или высушенных зеленых листьев гинкго билоба водой, содержащей ацетон, водным алканолом, содержащим от 1 до 3 атомов C, или безводным метанолом при температуре примерно от 40 до 100°C с получением неочищенного раствора экстракта,
(б) удаление (отгонка) из неочищенного раствора экстракта, полученного на стадии (а), основного количества ацетона или алканола (предельного алифатического алканола), содержащего 1-3 атома C, с тем, чтобы его содержание в экстракте было не более 10% вес., при этом, если на стадии (а) применяют безводный метанол, то на последних стадиях перегонки добавляют воду для получения концентрированного водного раствора,
(в) разбавление концентрированного водного раствора, полученного на стадии (б), водой до содержания твердых веществ до 5-25% вес., охлаждение до температуры ниже 25°C, выдерживание на холоду до выпадения осадка и отделение образовавшегося осадка с повторным получением водного раствора,
(г) добавление сульфата аммония к полученному на стадии (в) водному раствору и экстракция образовавшегося раствора, содержащего сульфат аммония, метилэтилкетоном или смесью метилэтилкетона и ацетона, отделение водной фазы от фазы, содержащей метилэтилкетон, или фазы, содержащей метилэтилкетон-ацетон, с получением фазы, содержащей метилэтилкетон, или фазы, содержащей метилэтилкетон и ацетон,
(д) концентрирование фазы, содержащей метилэтилкетон или метилэтилкетон-ацетон, полученной на стадии (г), с целью получения концентрата, содержание сухого экстракта в котором составляет 40-80% вес.,
(е) добавление к порции концентрата, полученного на стадии (д), составляющей от 10 до 60% вес., воды и метилэтилкетона таким образом, чтобы доля сухого экстракта составляла не более 60% вес., а содержание метилэтилкетона было не более 30% вес., получение при этом скорректированного экстракционного раствора и экстракция полученного скорректированного экстракционного раствора смесью метилэтилкетона и алифатического растворителя с температурой кипения от 60°C до 100°C в соотношении от 7/3 до 9/1 (моль/моль) и образование при этом фазы, содержащей воду и метилэтилкетон, и фазы, содержащей метилэтилкетон и алифатический растворитель,
(ж) объединение оставшейся части, 90 до 40% вес., концентрата со стадии (д) с фазой, содержащей воду и метилэтилкетон со стадии (е), или с фазой, содержащей метилэтилкетон и алифатический растворитель со стадии (е), и получение раствора,
(з) концентрирование раствора со стадии (ж) до содержания твердых веществ от 50 до 70% вес. и разбавление полученного концентрата водой до получения раствора с содержанием твердых веществ не более 50% вес.,
(и) многостадийная экстракция раствора, полученного на стадии (з), бутанолом или пентанолом, не смешивающимся с водой, и получение бутанольной или пентанольной фазы,
(к) концентрирование бутанольной или пентанольной фазы со стадии (и) с целью получения концентрата с содержанием твердых веществ по меньшей мере 50%,
(л) разбавление концентрата, полученного на стадии (к), посредством добавления, при необходимости, таких количеств воды и этанола, чтобы получить раствор, содержащий от 5 до 20% сухого экстракта в воде или не более чем в 60%-ном (вес) водном этаноле,
(м) экстракция водного или водно-этанольного раствора со стадии (л) алифатическим растворителем с температурой кипения от 60 до 100°C, получение водной фазы посредством отделения ее от фазы, содержащей алифатический растворитель,
(н) концентрирование водной фазы, полученной на стадии (м), в вакууме и при температуре не выше 60-80°C и получение сухого экстракта с содержанием воды менее 5% вес.
Согласно предпочтительным вариантам изобретения:
- в качестве растворителя для экстракции на стадии (а) используют воду, содержащую ацетон, с содержанием ацетона от примерно 50 до 70% вес., причем предпочтительно с содержанием ацетона примерно 60% вес.,
- в качестве растворителя для экстракции на стадии (а) используют воду, содержащую алканол (предельный алифатический алканол), выбранный из метанола, 1-пропанола и 2-пропанола, с содержанием алканола от примерно 50% вес. до 70% вес., при этом особенно предпочтительным является водный этанол с содержанием этанола примерно 60% вес.,
- на стадии (в) разбавленный активный раствор охлаждают до температуры ниже 12°C,
- на стадии (г) добавляют по меньшей мере 30% вес. сульфата аммония, особенно предпочтительно от 30 до 50% вес. сульфата аммония в расчете на водный раствор, полученный на стадии (в),
- на стадии (г) экстрагируют смесью метилэтилкетона и ацетона в соотношении от 7/3 до 3/4 (моль/моль),
- на стадии (и) экстрагируют 1 -бутанолом и/или
- на стадии (к) экстрагируют гептаном, при этом особенно предпочтительным является н-гептан или смесь изомеров гептана, содержащая более 35% вес. н-гептана.
Кроме того, по аналогии с Европейскими патентами EP 1868625 В1 и EP 1868568 В1, для удаления 4'-O-метилпиридоксина можно осуществлять следующие дополнительные стадии:
(о) приготовление водно-этанольного раствора экстракта гинкго с содержанием этанола от 40% вес. до 60% вес. при использовании водной фазы со стадии (л) или сухого экстракта со стадии (н),
(п) нанесение водно-этанольного раствора экстракта гинкго со стадии (о) на сильнокислотную ионообменную смолу для удаления 4'-O-метилпиридоксина, который остается на ионообменной смоле, и элюирование водным этанолом с получением, в виде элюата, экстракционного раствора, не содержащего 4'-O-метилпиридоксина,
(р) концентрирование элюата со стадии (п) в вакууме и сушка при температуре не выше 60-80°C до получения сухого экстракта с содержанием воды менее 5% вес.
Примерами сильнокислотных ионообменных смол являют ионообменные смолы Merck I и Amberlite (Амберлайт) IR-120. Обычно сильнокислотная ионообменная смола представляет собой полистирольную смолу, с которой связаны сульфокислотные группы.
Ниже даются определения некоторых терминов, относящихся к способу по изобретению:
Сухой экстракт: в соответствии с требованием Европейской фармакопеи содержание воды в сухих экстрактах, как правило, составляет не более 5% вес.
Определение "безводный", например, по отношению к безводному метанолу на стадии (а) по настоящему изобретению указывает на содержание воды ≤1% вес.
Экстракция представляет собой однократную (одностадийную), многократную (многостадийную) или непрерывную экстракцию.
Алифатические растворители с температурой кипения от 60 до 100°C предпочтительно представляют собой н-гептан или смеси насыщенных ациклических и/или циклических алифатических углеводородов, которые характеризуются температурой кипения и известны и коммерчески доступны под названием петролейный (нефтяной) эфир или бензин. Предпочтительно применяют смесь алифатических углеводородов, состоящую по существу из н-гептана и других С7 алканов. Высокое содержание, более 35% вес., н-гептана (температура кипения 98°C) обнаружено, например, во фракции 94-100°C.
Бутанол или пентанол, не смешивающийся с водой, указанный на стадии (и), обозначает предпочтительно 1-бутанол или 1-пентанол.
Далее способ по изобретению объясняется и описывается более подробно на Сравнительном Примере 1 согласно Европейскому патенту ЕР 431 536 В1 и на Примере 1 по изобретению.
Исходный раствор для Примера 1 и Сравнительного Примера 1
(в соответствии со стадиями от (а) до (г) Европейского патента EP 431536 B1 и способа по настоящему изобретению)
В нижеприведенных примерах термин "гептан" обозначает смесь насыщенных ароматических углеводородов с температурой кипения в интервале 94-100°C и содержанием н-гептана выше 35% вес.
500 г высушенных и измельченных листьев гинкго билоба экстрагировали с использованием 3.75 кг 60% вес. ацетона в течение 30 мин при 60°C. Растительный материал отфильтровывали, снова экстрагировали с использованием 3.75 кг 60% вес. ацетона в течение 30 мин при 60°C и снова отфильтровывали. Полученные при этом два экстракционных раствора объединяли и концентрировали (438 г; содержание (доля) сухого экстракта 36.9%).
К полученному концентрату добавляли 400 г воды и перемешивали 1 час при 12°C. Выпавший осадок отфильтровывали и к фильтрату добавляли 240 г сульфата аммония и растворяли его. Этот раствор дважды экстрагировали смесью метилэтилкетон/ацетон 6/5 (моль/моль) (400 мл×2). Фазы (вытяжки смесью растворителей)) метилэтилкетон/ацетон объединяли (808 г).
Сравнительный пример 1 в соответствии с патентом EP 431536 B1
(стадии от (д) до (к) согласно описанному способу)
Половину указанного выше исходного раствора (404 г) концентрировали до получения 27.2 г); часть сухого экстракта составила 50%. Этот концентрат разбавляли водой 107.8 г воды (часть сухого экстракта составила 10%) и обрабатывали при встряхивании три раза, используя каждый раз 65 мл 1-бутанола, насыщенного водой. Фазы, содержащие 1-бутанол, соединяли, концентрировали и высушивали в вакууме в течение 16 ч при температуре 50°C (6.72 г).
Полученный таким образом сухой экстракт растворяли в смеси 20.2 г этанола и 40.3 г воды (часть сухого экстракта составила 10%). Полученный раствор экстрагировали при встряхивании три раза, используя каждый раз 20 мл гептана, концентрировали и сушили в вакууме в течение 16 ч при температуре 50°C: 6.11 г (2.4% в расчете на лекарство).
Полученный таким образом экстракт не отвечает требованиям, предъявляемым Европейской фармакопеей в отношении содержания билобалида и гинкголидов A, B и C.
Пример 1 в соответствии с настоящим изобретением
(стадии от (д) до (н) по изобретению)
Вторую половину описанного выше исходного раствора (404 г) концентрировали (до 20.5 г; часть сухого экстракта составила 68.2%). К 10.75 г полученного концентрата добавляли 8.1 г воды и 5.6 г метилэтилкетона до получения части сухого экстракта, составляющей 30% и до содержания метилэтилкетона равного 23% по весу, и экстрагировали два раза при встряхивании, используя каждый раз 18.3 г смеси метилэтилкетон/гептан 8/2 (моль/моль).
Фазу, содержащую воду-метилэтилкетон соединяли с остальной частью концентрата исходного раствора (9.75 г). Этот раствор концентрировали до получения 24.17 г, добавляли 115.5 г воды до получения части сухого экстракта, составляющей 10% и экстрагировали три раза при встряхивании, используя каждый раз 65 мл 1-бутанола, насыщенного водой. Фазы, содержащие 1-бутанол, соединяли, концентрировали и высушивали в вакууме в течение 16 ч при температуре 50°C (5.93 г).
Полученный таким образом экстракт растворяли в смеси 17.8 г этанола и 35.6 г воды (часть сухого экстракта составила 10%). Этот раствор экстрагировали три раза при встряхивании, используя каждый раз 20 мл гептана, концентрировали и высушивали в вакууме в течение 16 ч при температуре 50°C: 5.29 г (2.1% в расчете на лекарство).
Полученный таким образом экстракт удовлетворяет всем требованиям Европейской фармакопеи в отношении содержания всех компонентов, в частности, содержания билобалида и гинкголидов A, B и C.
Claims (25)
1. Способ получения сухого экстракта листьев гинкго билоба, содержащего от 22.0% по весу до 27.0% по весу флавоноидов в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% по весу до 3.2% по весу билобалида, от 2.8% по весу до 3.4% по весу гинкголидов А, В и С и не более 5 м.д. гинкголевых кислот, включающий следующие стадии:
(а) экстрагируют свежие или высушенные зеленые листья гинкго билоба при помощи ацетона, содержащего воду при содержании ацетона от 50 до 70% по весу, алканола, содержащего от 1 до 3 атомов С, содержащим воду при этом содержание алканола составляет от 50% по весу до 70% по весу, или безводным метанолом при температуре, равной от примерно 40 до 100°С, с получением раствора сырого экстракта,
(б) отделяют путем перегонки основное количество ацетона или алканола, содержащего от 1 до 3 атомов С, от раствора сырого экстракта со стадии (а) до содержания ацетона или алканола не более 10% по весу, при этом, если на стадии (а) используют безводный метанол, на последних стадиях перегонки добавляют воду для получения концентрированного водного раствора,
(в) разбавляют концентрированный водный раствор со стадии (б) водой до получения содержания твердых веществ, равного от 5 до 25% по весу, охлаждают до температуры ниже 25°С, выдерживают в охлажденном состоянии до образования осадка и отделяют полученный осадок для повторного получения водного раствора,
(г) добавляют сульфат аммония по меньшей мере 30% по весу в расчете на водный раствор, полученный на стадии (в) к водному раствору, полученному на стадии (в), и экстрагируют полученный раствор, содержащий сульфат аммония при помощи метилэтилкетона или смеси метилэтилкетона и ацетона в отношении от 7/3 до 3/4 моль/моль, отделяют водную фазу от фазы, содержащей метилэтилкетон или метилэтилкетон-ацетон с получением фазы, содержащей метилэтилкетон или метилэтилкетон-ацетон,
(д) концентрируют фазу, содержащую метилэтилкетон или метилэтилкетон-ацетон, со стадии (г) для получения части сухого экстракта, составляющей от 40 до 80% по весу, с получением концентрата,
(е) добавляют к части концентрата, составляющей от 10 до 60% по весу, со стадии (д) воду и метилэтилкетон до получения части сухого экстракта, равной не более 60% по весу, и до содержания метилэтилкетона не более 30% по весу для получения скорректированного раствора для экстракции и экстракции полученного скорректированного раствора для экстракции при помощи смеси алифатического растворителя, имеющего температуру кипения от 60 до 100°С, и метилэтилкетона в отношении метилэтилкетон к алифатическому растворителю от 7/3 до 9/1 моль/моль для получения фазы, содержащей смесь вода-метилэтилкетон и фазы, содержащей смесь метилэтилкетон-алифатический растворитель,
(ж) соединяют оставшуюся часть концентрата, составляющую от 90 до 40% по весу, со стадии (д) с фазой, содержащей воду-метилэтилкетон со стадии (е) или с фазой, содержащей метилэтилкетон-алифатический растворитель со стадии (е) для получения раствора,
(з) концентрируют раствор со стадии (ж) до получения содержания твердых веществ, составляющего от 50 до 70% по весу, и разбавляют полученный концентрат водой до получения содержания твердых веществ, составляющего не более 50% по весу для получения раствора,
(и) подвергают многостадийной экстракции раствор, полученный на стадии (з), при помощи бутанола или пентанола, не смешивающегося с водой, для получения фазы, содержащей бутанол или пентанол,
(к) концентрируют фазу, содержащую бутанол или пентанол, со стадии (и) до получения содержания твердых веществ, составляющего по меньшей мере 50% по весу, для получения концентрата,
(л) разбавляют концентрат, полученный на стадии (к), путем добавления таких количеств воды или воды и этанола, если это необходимо, которые обеспечивают получение раствора, содержащего от 5 до 20% по весу сухого экстракта в воде, и не более 60% водного этанола,
(м) экстрагируют водный или водно-этанольный раствор со стадии (л) при помощи алифатического растворителя, имеющего температуру кипения от 60 до 100°С, отделения водной или водно-этанольной фазы от фазы, содержащей алифатический растворитель, для получения водной фазы,
(н) концентрируют водную фазу, полученную на стадии (м), при пониженном давлении и при температуре не более чем 60-80°С для получения сухого экстракта с содержанием воды менее 5% по весу.
2. Способ по п. 1, где на стадии (а) в качестве растворителя для экстракции используют ацетон, содержащий воду, при содержании ацетона, составляющем примерно 60% по весу.
3. Способ по п. 1, где на стадии (а) в качестве растворителя для экстракции используют алканол, содержащий воду, выбранный из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, при этом содержание алканола составляет от примерно 50% по весу до 70% по весу.
4. Способ по п. 3, где на стадии (а) в качестве растворителя для экстракции используют этанол, содержащий воду при содержании этанола, составляющем примерно 60% по весу.
5. Способ по п. 1, где на стадии (в) разбавленный водный раствор охлаждают до температуры ниже 12°С.
6. Способ по п. 1, где на стадии (и) экстракцию осуществляют при помощи 1-бутанола.
7. Способ по п. 1, где на стадии (м) экстракцию осуществляют при помощи гептана.
8. Способ по п. 7, где гептан представляет собой н-гептан или смесь изомеров гептана, содержащую более 35% по весу н-гептана.
9. Способ по любому из пп. 1-8, включающий следующие дополнительные стадии:
(о) готовят водно-этанольный раствор экстракта гинкго, имеющий содержание этанола, составляющее от 40% по весу до 60% по весу от водной фазы со стадии (л) или от сухого экстракта со стадии (н),
(п) наносят водно-этанольный раствор экстракта гинкго со стадии (о) на сильнокислотную ионообменную смолу, которая представляет собой полистирольную смолу, с которой связаны сульфокислотные группы, для удаления 4'-O-метилпиридоксина, который остается на ионообменной смоле, и элюирования с использованием водного этанола для получения раствора, не содержащего 4'-О-метилпиридоксин, в качестве элюата,
(р) концентрируют элюат со стадии (п) при пониженном давлении и сушат при температуре не более 60-80°С с получением сухого экстракта, содержащего воду в количестве менее 5% по весу.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102014202318.1 | 2014-02-10 | ||
| DE102014202318.1A DE102014202318B4 (de) | 2014-02-10 | 2014-02-10 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ginkgoextrakten |
| PCT/EP2015/050401 WO2015117793A1 (de) | 2014-02-10 | 2015-01-12 | Verbessertes verfahren zur herstellung von ginkgoextrakten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640018C1 true RU2640018C1 (ru) | 2017-12-25 |
Family
ID=52358763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016122652A RU2640018C1 (ru) | 2014-02-10 | 2015-01-12 | Усовершенствованный способ получения экстракта гинкго билоба |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10028986B2 (ru) |
| EP (1) | EP3038632B1 (ru) |
| JP (1) | JP6242031B2 (ru) |
| KR (1) | KR101788099B1 (ru) |
| CN (1) | CN105960245B (ru) |
| AR (1) | AR099320A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015215216B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016018322B1 (ru) |
| CA (1) | CA2932355C (ru) |
| DE (1) | DE102014202318B4 (ru) |
| ES (1) | ES2653446T3 (ru) |
| HU (1) | HUE035518T2 (ru) |
| MX (1) | MX360814B (ru) |
| NZ (1) | NZ720963A (ru) |
| RU (1) | RU2640018C1 (ru) |
| SG (1) | SG11201604865SA (ru) |
| TW (1) | TWI621441B (ru) |
| UA (1) | UA115835C2 (ru) |
| UY (1) | UY35986A (ru) |
| WO (1) | WO2015117793A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105687263B (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-26 | 浙江新昌天然保健品有限公司 | 水溶性银杏叶提取物的制备工艺及水溶性银杏叶提取物 |
| CN110198713A (zh) * | 2017-12-13 | 2019-09-03 | 巴卫松 | 一种银杏提取物药用原料及其制备方法 |
| KR102200675B1 (ko) * | 2018-12-13 | 2021-01-11 | 안병준 | 테르펜 락톤의 함량이 증가된 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈류 개선용 조성물 |
| KR20220041673A (ko) * | 2020-09-25 | 2022-04-01 | 씨제이제일제당 (주) | 은행잎을 포함하는 항콕시듐용 조성물 및 이의 용도 |
| CN112516621A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-03-19 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种高含量花椒黄酮的制备方法 |
| KR102297600B1 (ko) * | 2021-01-12 | 2021-09-06 | 한국콜마 주식회사 | 쿼세틴 및 캠페롤의 함량이 증대된 은행나무 잎 추출물의 제조 방법 |
| CN114794153A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-07-29 | 贵州北极兴药业有限公司 | 从银杏叶提取物生产废渣中回收银杏酚酸的方法 |
| CN116139182A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-05-23 | 湖北诺克特药业股份有限公司 | 一种以莽草酸为特征的银杏叶提取物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3940092A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| EP1868625A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-12-26 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Improved method for preparing ginkgo extracts having a low content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones |
| EP1868568A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-12-26 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Method for preparing a ginkgo extract having a reduced content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones |
| WO2012146592A1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Controlled release tablet of ginkgo biloba extract and procedure for obtaining it |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8822004D0 (en) | 1988-09-20 | 1988-10-19 | Indena Spa | New extracts of ginkgo biloba & their methods of preparation |
| DE3940094A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Montana Ltd | Wirkstoffkonzentrate und neue wirkstoff-kombinationen aus blaettern von ginkgo biloba, ein verfahren zu ihrer herstellung und die wirkstoff-konzentrate bzw. die wirkstoff-kombinationen enthaltenden arzneimittel |
| DE3940091A1 (de) | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| FR2888509B1 (fr) * | 2005-07-12 | 2007-09-14 | Cognis Ip Man Gmbh | Extraits de ginkgo biloba |
-
2014
- 2014-02-10 DE DE102014202318.1A patent/DE102014202318B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-12 ES ES15700546.3T patent/ES2653446T3/es active Active
- 2015-01-12 HU HUE15700546A patent/HUE035518T2/hu unknown
- 2015-01-12 AU AU2015215216A patent/AU2015215216B2/en active Active
- 2015-01-12 SG SG11201604865SA patent/SG11201604865SA/en unknown
- 2015-01-12 BR BR112016018322-3A patent/BR112016018322B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-12 TW TW104100943A patent/TWI621441B/zh active
- 2015-01-12 NZ NZ720963A patent/NZ720963A/en unknown
- 2015-01-12 WO PCT/EP2015/050401 patent/WO2015117793A1/de active Application Filing
- 2015-01-12 RU RU2016122652A patent/RU2640018C1/ru active
- 2015-01-12 JP JP2016550792A patent/JP6242031B2/ja active Active
- 2015-01-12 EP EP15700546.3A patent/EP3038632B1/de active Active
- 2015-01-12 CA CA2932355A patent/CA2932355C/en active Active
- 2015-01-12 MX MX2016010261A patent/MX360814B/es active IP Right Grant
- 2015-01-12 CN CN201580005342.5A patent/CN105960245B/zh active Active
- 2015-01-12 KR KR1020167017368A patent/KR101788099B1/ko active IP Right Grant
- 2015-01-12 UA UAA201606135A patent/UA115835C2/uk unknown
- 2015-01-12 US US15/117,965 patent/US10028986B2/en active Active
- 2015-02-06 UY UY0001035986A patent/UY35986A/es unknown
- 2015-02-09 AR ARP150100365A patent/AR099320A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3940092A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| EP1868625A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-12-26 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Improved method for preparing ginkgo extracts having a low content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones |
| EP1868568A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-12-26 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Method for preparing a ginkgo extract having a reduced content of 4'-o-methyl pyridoxine and/or biflavones |
| WO2012146592A1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Controlled release tablet of ginkgo biloba extract and procedure for obtaining it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3038632A1 (de) | 2016-07-06 |
| HUE035518T2 (hu) | 2018-05-28 |
| US10028986B2 (en) | 2018-07-24 |
| SG11201604865SA (en) | 2016-08-30 |
| TW201620537A (zh) | 2016-06-16 |
| UY35986A (es) | 2015-07-31 |
| CN105960245A (zh) | 2016-09-21 |
| CA2932355A1 (en) | 2015-08-13 |
| WO2015117793A1 (de) | 2015-08-13 |
| AU2015215216A1 (en) | 2016-06-23 |
| DE102014202318A1 (de) | 2015-08-13 |
| EP3038632B1 (de) | 2017-09-27 |
| AR099320A1 (es) | 2016-07-13 |
| NZ720963A (en) | 2017-04-28 |
| MX360814B (es) | 2018-11-15 |
| JP6242031B2 (ja) | 2017-12-06 |
| CA2932355C (en) | 2022-05-10 |
| BR112016018322B1 (pt) | 2021-05-04 |
| AU2015215216B2 (en) | 2016-12-15 |
| BR112016018322A2 (pt) | 2017-08-08 |
| TWI621441B (zh) | 2018-04-21 |
| JP2017505334A (ja) | 2017-02-16 |
| MX2016010261A (es) | 2016-10-28 |
| DE102014202318B4 (de) | 2016-10-06 |
| KR101788099B1 (ko) | 2017-10-19 |
| ES2653446T3 (es) | 2018-02-07 |
| CN105960245B (zh) | 2019-11-05 |
| US20160367612A1 (en) | 2016-12-22 |
| UA115835C2 (uk) | 2017-12-26 |
| KR20160101946A (ko) | 2016-08-26 |
| WO2015117793A8 (de) | 2015-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2640018C1 (ru) | Усовершенствованный способ получения экстракта гинкго билоба | |
| EP0431535B1 (en) | Extract from Ginkgo biloba leaves, its method of preparation and pharmaceuticals containing the extract | |
| US5322688A (en) | Method of preparation of an extract from Ginkgo biloba leaves and pharmaceuticals containing the extract | |
| EP0436129B1 (en) | Active component concentrates and new active component combinations from Ginkgo biloba leaves, their method of preparation and pharmaceuticals containing the active component concentrates or the active component combinations | |
| EP0360556B1 (en) | New extracts of ginkgo biloba and their methods of preparation | |
| RU97117083A (ru) | Полифенольные фракции чая, их применение и содержащие их композиции | |
| TWI376230B (en) | Improved method for preparing ginkgo extracts having a low content of 4' -o-methyl pyridoxine and/or biflavones | |
| WO2017169311A1 (ja) | ネポジン高含有ギシギシ抽出物の製造方法及びネポジン高含有ギシギシ抽出物 | |
| JP2002047191A (ja) | ギンコビロバ抽出物の水溶性複合体、及びギンコビロバ抽出物の水溶性複合体調製方法 | |
| PL243661B1 (pl) | Sposób otrzymywania suchego ekstraktu z melisy | |
| KR960000244A (ko) | 필리오스티그마 톤닌지의 추출물, 그 이용방법 및 그것을 포함하는 조성물 | |
| DE102006019863A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ginkgoextrakten mit vermindertem Gehalt an polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen | |
| UA15745U (en) | Method for obtaining hepatoprotecting agent |