TWI526207B

TWI526207B - 包含σ受體配體之醫藥組成物

Info

Publication number: TWI526207B
Application number: TW099140790A
Authority: TW
Inventors: 路易斯梭雷蘭札尼; 皮耶蘭德雷艾斯波西多; 傑瑪卡薩德瓦普傑斯; 努立亞古貝蘇內
Original assignee: 以斯提夫博士實驗室股份有限公司
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2016-03-21
Also published as: WO2011064296A9; MA33836B1; HUE036377T2; CN105560250A; AU2010323097A1; ME02876B; IL219996A0; CA2781726C; US9241927B2; PL2503994T3; ECSP12011958A; PT2503994T; MX351570B; MX2012006106A; SI2503994T1; ZA201203774B; EP2503994A1; LT2503994T; RS56382B1; BR112012012457A2

Description

包含σ受體配體之醫藥組成物

本發明關於包含高載量之對西格瑪(σ)受體具藥學活性的化合物之醫藥組成物，及彼等之製備方法和用途。

近幾年，經由更了解與標的疾病相關之蛋白質及其他生物分子的結構而對尋找新的治療劑有很大的幫助。蛋白質之一種重要類別為σ受體，其為可能涉及鴉片類藥物之煩躁不安、致幻及心臟刺激作用的中樞神經系統(CNS)之細胞表面受體。從σ受體之生物學及功能硏究中證明σ受體配體可用於治療精神病和運動障礙，諸如肌張力障礙和遲發性運動障礙，及與亨廷頓(Huntington)氏舞蹈病或妥瑞(Tourette)氏症候群及帕金森(Parkinson)氏病中之運動障礙有關(Walker,J.,ea al,Pharmacol. Rev. 1990；42：355)。據報導，已知之σ受體配體林卡唑(rimcazole)在臨床上對精神病具有療效(Snyder,S.,Largent,B.,J. Neuropsychiatry 1989；1：7)。σ結合位置對某些鴉片苯嗎喃類(benzomorphans)(諸如(+)SKF 10047、(+)環唑辛(cyclazocine)和(+)噴他佐辛(pentazocine))及一些奈可來提克(narcoleptics)(諸如氟哌啶醇)之右旋異構體具有優先親和力。先前技藝中已揭露數種σ受體配體。

專利申請案WO2006/021462揭示一族吡唑衍生物，其特別選出作為σ受體抑制劑。該衍生物顯示出特徵為在位置3處被與氮原子鍵結之烷氧基取代的吡唑基。這些化合物於治療及預防慢性和急性疼痛(尤其是神經病性疼痛)中表現出強烈之鎮痛活性。

然而，WO2006/021462中揭示之化合物顯示出流變性差及壓縮性差的特性。這使得他們難以調製，因為機械操作通常係施用在包含活性成分之組成物上，而良好之壓縮性和流變性可協助處理及製備該調製劑。

此外，製備具有高載量活性成分之調製劑並不是沒有問題。調製劑通常含有20%(以全部調製劑之重量計)以上之賦形劑。這對於涉及數個機械步驟並選擇性地使用結合劑以成功製造諸如丸之形式而言是必需的(Hileman,G.,et al,Int. J. Pharma. 1993；100(1-3)：71-79；Jover,I.,et et al,J. Pharma. Sci. 1996；85：700-705)。尤其是稀釋劑、結合劑及增塑劑在最終產品之性質(諸如固態調製劑之可塑特性，此對於取得具有所需形狀、均勻粒度、良好操控和溶解特性之顆粒而言是必須的)中扮演重要角色。

例如，咸信微晶型纖維素(MCC)(一種常用之稀釋劑)係經由在濕性集結步驟中保持水直到施加壓力(藉由擠出或搓圓力)使該保持之水被擠壓出顆粒表面來作為分子海綿。存在顆粒表面的水作為潤滑劑，降低擠壓之剪切力，從而協助從濕團塊形成圓柱形擠出物。殘留在擠出物內的水作為增塑劑，其允許MCC於搓圓期間在結構上較不堅固。

不幸的是，對於使用一定量之賦形劑(如稀釋劑)的需求限制了在最終調製劑中之活性成分載量。

一般而言，預防及治療疼痛需要能快速投遞鎮痛劑給病人之調製劑。此外，疼痛發展時通常需要在疼痛發作之後或之前立即投服高劑量的鎮痛劑。大多數患者在這個時刻通常經歷高強度之疼痛發作。因此，本技藝需要WO2006/021462中所描述之化合物的更佳調製劑，該調製劑能有較高載量之活性成分。

本發明者意外地發現該式(I)化合物儘管流變性及壓縮性差，但其可提供容許負載大量之活性成分(其中之活性成分佔該調製劑之總乾燥重量的80%以上)且仍顯示良好之製藥性能(諸如，例如：篩選後之釋出速率、顆粒大小、圓度或產量)的藥學調製劑。此點令人意外，因為式(I)化合物之物理性質指向其他方向，亦即，使用高於平常量之賦形劑(諸如稀釋劑)來彌補這種性質且可取得具適當特性之調製劑。

因此，本發明之第一個觀點係針對一種醫藥組成物，其包含(i)作為活性藥物成分之式(I)化合物：

其中R ₁係選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₂係選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₃和R ₄係獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素，或R₃和R₄與彼等所連接之苯基一起形成稠合之經取代或未經取代之芳基或稠合之經取代或未經取代之雜環基；R ₅和R ₆係獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；或R₅和R₆與彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基；n為1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R₈和R₉係各自獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其藥學上可接受之鹽、異構物、先驅藥物或溶劑化物；及(ii)至少一種稀釋劑或結合劑，其中該活性藥物成分之量至少為該組成物之總乾燥重量的80%。

根據第二個觀點，本發明係針對製備本發明之醫藥組成物的方法，其包含擠出/搓圓或熔化顆粒之過程。

第三個觀點為根據本發明製備之作為藥物的組成物。

第四個觀點為用於治療或預防由σ受體媒介之疾病或症狀的本發明組成物。於一特殊體系中，該疾病係選自如下群體：腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；潰瘍；學習、記憶和注意力缺乏；認知障礙；神經退化性疾病；脫髓鞘病；藥物和化學物質(包括可卡因、安非他命、酒精及尼古丁)成癮；遲發性動作困難(tardive dyskinesia)；缺血性中風；癲癇；中風；壓力；癌症；精神病，尤其是憂鬱症、焦慮或精神分裂症；炎症；及自體免疫疾病。於另一特殊體系中，該疾病為疼痛，較佳為神經病性疼痛、炎性疼痛或其他涉及觸感痛及/或痛覺過敏之疼痛症狀。

發明之詳細說明

本發明之醫藥組成物包含至少80重量%之式(I)化合物，但出乎意料的是，其可在標準的製藥過程下製造且顯示出良好之藥物性質。

根據特殊之體系，該活性藥物成分(“API”)之量至少為該組成物之總乾燥重量的85%。

於另一體系中，該稀釋劑或結合劑之量少於該組成物之總乾燥重量的15%，更宜為少於10%。

再於另一體系中，API對該稀釋劑或結合劑之重量比係在4:1至40:1，宜為5:1至40:1，更宜為8:1至30:1。

本發明之調製劑中的稀釋劑可為一或多種能密化該活性構造以產生所需質量之化合物。

較佳之稀釋劑為：-　無機磷酸鹽類，諸如磷酸鈣及磷酸鈉；-　糖類，諸如含水或無水之右旋糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖；-　多元醇，諸如山梨醇、木糖醇、甘露醇；-　天然之聚合物類，包括：-　多糖類，諸如葡萄糖結合劑(dextrates)、麥芽糊精、果膠、卡拉膠(carrageenan)、殼聚糖；-　環糊精類；-　纖維素或纖維素衍生物類，諸如微晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、、、Ming 或Salka-)、超細纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；-　澱粉或澱粉衍生物類，包括經預先膠化之澱粉(Starch 1500或National 1551)、乙醇酸鈉澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉。

本發明之調製劑中的結合劑可為一或多種能賦予該物質黏著性之化合物。較佳之結合劑為：-　纖維素或纖維素衍生物類，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素；-合成之聚合物類，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、聚環氧乙烷；-　酸類，諸如果膠酸、檸檬酸、反式丁烯二酸、酒石酸；-　蠟質或脂質賦形劑，諸如氫化蓖麻油、甘油棕櫚硬脂酸(Precirol AT05)、飽和脂肪酸酯之丙三醇酯(Gelucire)、山嵛酸甘油酯(Compritol)、單硬脂酸甘油酯；-　瓜爾膠、黃原膠、膠質二氧化矽。

於一特殊體系中，本發明之調製劑包含選自下列之稀釋劑或結合劑：-　無機磷酸鹽類，諸如磷酸鈣及磷酸鈉；-　糖類，諸如含水或無水之右旋糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖；-　多元醇，諸如山梨醇、木糖醇、甘露醇；-　天然聚合物類，包括：-　多糖類，諸如葡萄糖結合劑、麥芽糊精、果膠、卡拉膠、殼聚糖；-　環糊精類；-　纖維素或纖維素衍生物類，諸如微晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、、、Ming 或Salka-)、超細纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；-　澱粉或澱粉衍生物類，包括經預先膠化之澱粉(Starch 1500或National 1551)、乙醇酸鈉澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉；-　合成之聚合物類，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、聚環氧乙烷；-　酸類，諸如果膠酸、檸檬酸、反式丁烯二酸、酒石酸；-　蠟質或脂質賦形劑，諸如氫化蓖麻油、甘油棕櫚硬脂酸酯(Precirol AT05)、飽和脂肪酸酯之丙三醇酯(Gelucire)、山嵛酸甘油酯(Compritol)、單硬脂酸甘油酯；-　瓜爾膠、黃原膠、膠質二氧化矽；或彼等之混合物。

於進一步之體系中，本發明之調製劑包含選自下列之稀釋劑或結合劑：-　糖類，諸如右旋糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖；及-聚合物類，包括纖維素或纖維素衍生物類，諸如微晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、Ming 或Salka-)、超細纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；澱粉或澱粉衍生物類，諸如經預先膠化之澱粉(Starch 1500或National 1551)、乙醇酸鈉澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉；聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯；或彼等之混合物。

於一特殊體系中，當本發明之調製劑中使用聚乙二醇時，該聚乙二醇之平均重量宜為介於3000至9000，較佳為介於5000至9000，更佳為介於7000至9000。

於另一特殊體系中，該聚乙二醇甘油酯宜為月桂醯聚氧化甘油酯。

根據特殊之體系，該稀釋劑或結合劑係選自：乳糖，宜為乳糖水合物；纖維素，宜為微晶型纖維素；澱粉；聚乙二醇，其平均重量宜為介於7000至9000；及聚乙二醇甘油酯，宜為月桂醯聚氧化甘油酯；或彼等之混合物。

於一體系中，該結合劑係選自水、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯聚合物，甲基纖維素鈉(如：AC-Di-)、α澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(如：CL、CL-M、 CL、XL或XL-10)、阿拉伯膠、明膠、普魯藍多糖(pullulan)，等。

於較佳之體系中，該調製劑之結合劑宜選自水、醇溶液(諸如乙醇溶液)，或自行乳化系統。更佳地，該結合劑為水。

本發明之調製劑及劑型可進一步包含一或多種額外之賦形劑。

“賦形劑”一詞與美國藥典和國家處方集中所列者具相同含義，即，故意添加在劑型之調製劑中之除了活性物質外的任何成分。示範之賦形劑有崩解劑(其藉由膨脹及/或吸濕來作用)、潤滑劑、增塑劑、結合劑、填充劑、著色劑、味道掩蔽劑、調味劑、安定劑、發泡劑、甜味劑、成孔劑、酸(如：檸檬酸或酒石酸)、氯化鈉、碳酸氫鹽(如：鈉或鉀)、糖和醇類。可使用之賦形劑量將受限制，因為至少有該組成物之總乾燥重量的80%將由該活性成分構成。一些賦形劑可同時達到多種目的，如：同時作為填充劑和崩解劑。

可使用之味道掩蔽劑的實例有不溶於水的聚合物，諸如乙基纖維素、不溶於唾液且可溶於胃液之聚合物，諸如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚物，等。

“崩解劑”一詞係指當加入固態製劑中時可在投入後促進此固態製劑破裂或崩解並允許活性成分盡可能有效地釋出以容許其迅速溶解的物質。崩解劑之實例有澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、部分α澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉；甲基纖維素、甲基纖維素鈣、交聯甲基纖維素鈉(如AC-Di-)、聚乙烯醇、交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、羥丙基纖維素、結晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、、、Ming 或Salka-)，等。另外，可使用藻酸或藻酸鹽，以及聚乙烯吡咯啶酮(如：CL、CL-M、 CL、XL或XL-10)，等作為崩解劑。

可使用之調味劑實例有香水、檸檬、檸檬-酸橙、橘子、薄荷腦、薄荷油、香蘭素或以糊精或環糊精吸附之這些物質之粉末，等。

可作為潤滑劑或增塑劑之實例有脂肪酸或脂肪酸衍生物類，諸如硬脂酸鎂、硬脂醯反式丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸或硬脂酸鋅；氫化植物油，諸如氫化蓖麻油；聚伸烷基乙二醇，諸如聚乙二醇或聚乙二醇甘油酯(如：月桂醯聚氧化甘油酯，諸如44/14)；苯甲酸鈉；滑石粉；膠狀二氧化矽(Aerosil )，等。

可作為著色劑之實例有食用色素，諸如食品黃色5號、食品紅色3號、食品藍色2號、食品湖色染料、氧化鐵紅色，等。

根據所使用之生理活性成分，安定劑或增溶劑之實例有抗氧化劑(諸如抗壞血酸及生育酚)、界面活性劑(諸如聚山梨酸酯80)，等。

填充劑之實例有蔗糖、葡萄糖、乳糖(如經噴霧乾燥之乳糖、α乳糖、β乳糖、乳糖單水合物，Tablet-、或Fast-)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、微晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、、、Ming 或Salka-)、麥芽糖、山梨醇、澱粉(包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經預先膠化之澱粉)、磷酸鈉、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣，等。

可使用之發泡劑之實例有碳酸氫鈉。

可使用之甜味劑實例有糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜葉菊、索馬甜，等。

於另一特殊體系中，本發明之調製劑進一步包含潤滑劑或增塑劑。於較佳之體系中，該潤滑劑或增塑劑係選自聚乙二醇，宜為平均重量介於7000至9000之聚乙二醇；聚乙二醇甘油酯(如月桂醯聚氧化甘油酯，諸如44/14)；或彼等之混合物。

根據另一體系，該稀釋劑或結合劑為微晶型纖維素(如，諸如PH101、PH102或PH105、、、Ming 或Salka-)或月桂醯聚氧化甘油酯。該包含微晶型纖維素或月桂醯聚氧化甘油酯之藥學調製劑可進一步包含賦形劑，宜選自水；糖類，諸如含水或無水之右旋糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖及乳糖；澱粉或澱粉衍生物類，包括經預先膠化之澱粉(Starch 1500或National 1551)、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉及小麥澱粉；乙基纖維素；或合成之聚合物類，諸如聚乙烯吡咯啶酮(如：CL、CL-M、 CL、XL或XL-10)及聚乙二醇。

較佳地，其可進一步包含水、乳糖單水合物、經預先膠化之澱粉、平均重量介於7000至9000之聚乙二醇或彼等之混合物。

本發明之調製劑可進一步包含釋出控制劑。合適之控制劑包括纖維素衍生物類，諸如乙基纖維素，宜為水性分散液的形式(例如)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物，等。

於一特殊體系中，本發明之調製劑係供口服、局部投服或經腸胃道外投服；較佳地，其為口服藥學調製劑。

於一體系中，本發明之調製劑為顆粒、丸或珠粒形式。於一較佳之體系中，本發明之調製劑為丸。

於另一體系中，本發明之調製劑係包含在藥物劑型內，諸如膠囊、胚珠、栓劑、圓片、迷你片劑、片劑(包括咀嚼片、口腔含片、舌下片、快速溶解片、泡騰片)、藥丸、藥袋、撒物、薄膜、乾糖漿、可重構成之固體、微球、基質、凝膠、分散液、溶液、懸浮液、菱形錠劑、含片、植入物、粉末、磨碎物、小片或長條片。

於一特殊體系中，本發明之調製劑為包含在膠囊內之丸形式。於另一體系中，本發明之調製劑為壓成片劑之丸形式。

於一特殊體系中，本發明之調製劑係供立即釋出，此對於，例如：治療疼痛是有利的。

本發明之調製劑可依照本技藝中已知之方法製造(見“Remington,the Science and practice of pharmacy”21^st Edition,2005,Ed. Lippincott Williams & Wilkins)。例如：用於取得用於製藥目的之丸的不同方法之檢閱可在Pharmaceutical Pelletization Technology,edited by Isaac Ghebre-Sellassie,Marcel Dekker,Inc.,1989一書中找到。

根據進一步之觀點，本發明之調製劑可藉由直接壓縮法、粒化、擠出/搓圓或分層法製備；較佳地，藉由擠出/搓圓或熔化顆粒之方法製備。

藉由擠出/搓圓法製造丸配方一般涉及下列步驟：

1.　粒化：製備濕調製劑團塊。

2.　擠壓：將濕調製劑團塊塑造成圓柱形。

3.　搓圓：將擠出物分裂並將所產生之顆粒圓化成球形顆粒。

該搓圓過程可根據修改該擠出物之形狀分成不同階段。下列形式係在該過程中製作：圓柱形/繩索形/啞鈴形/具空腔之球形/球。

4.　乾燥：使丸乾燥。

5.　過篩：篩選該乾燥丸。

藉由熔融粒化法生產的丸配方一般涉及下列步驟：

1.　粒化，經由加熱該調製劑混合物進行。

2.　丸化，經由冷卻該顆粒進行。

3.　將該乾燥丸過篩。

活性藥物成分

本發明之組成物的活性藥物成分為如上述定義之式(I)化合物。

於一特殊體系中，該活性藥物成分為如WO 2006/021462中定義之式(I)或(IB)化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物、先驅藥物或溶劑化物。

WO 2006/021462(其中揭露這些化合物)之全部內容納為此文之參考資料。

因此，本發明之第一種體系係針對包含式(IA)化合物之醫藥組成物：

其中R ₁係選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₂係選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₃和R ₄係獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素，或者，R₃和R₄一起形成稠合之環系；R ₅和R ₆係獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；或R₅和R₆與彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基；n為1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R ₈和R ₉係各自獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其藥學上可接受之鹽、異構物、先驅藥物或溶劑化物。

於第二種體系中，本發明係針對包含式(IB)之化合物的醫藥組成物：

其中R ₁係選自如下群體：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₂係選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；R ₃和R ₄係獨立選自如下群體：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素，或者，R₃和R₄一起形成稠合之環系；R ₅和R ₆係獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH=NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N=CR₈R₉及鹵素；或R₅和R₆與彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基；n為1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R ₈和R ₉係各自獨立選自如下群體：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其藥學上可接受之鹽、異構物、先驅藥物或溶劑化物。

本說明中，下列術語具有所指出之含義：“烷基”係指由碳和氫原子所組成，不包含不飽和度，具有1至8個碳原子且係經由單鍵連接分子之其餘部分的直鏈型或側鏈型烴鏈基，如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基，等。烷基可選擇地被一或多個取代基所取代，該取代基為，諸如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧羰基、胺基、硝基、巰基、烷硫基，等。若係被芳基取代，則為“芳烷基”，諸如：苯甲基和苯乙基。

“烯基”係指具有至少2個C原子及一或多個不飽和鍵之烷基。

“環烷基”係指飽和或部分飽和之穩定的3至10員單環或雙環基且其僅由碳及氫原子所組成，諸如環己基或金剛基。除非本專利說明書中特別另外註明，“環烷基”一詞係包含可選擇地被一或多個諸如下列之取代基所取代的環烷基：烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基，等。

“芳基”係是指單和多環基，包括含有分開及/或稠合之芳基的多環基。典型之芳基含有1至3個分開或稠合之環及6至約18個碳環原子，諸如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基。芳基可選擇地被一或多個諸如下列之取代基所取代：羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷胺基、胺烷基、醯基、烷氧羰基，等。

“雜環基”係指由碳原子和1至5個選自氮、氧或硫之雜原子所組成之穩定的3至15員環基，宜為具一或多個雜原子之4至8員環，更宜為具一或多個雜原子之5或6員環。其可為芳香或非芳香族。為施行本發明，該雜環可為單環、雙環或三環形環系，其可包含稠合之環系；該雜環基中之氮、碳或硫原子可選擇性地被氧化；該氮原子可選擇地被季銨化；且該雜環基可為部分或完全飽和或為芳香族。這類雜環之實例包括，但不限於吖庚因、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、六氫吡啶、六氫吡、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、啉；吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑，等。

“烷氧基”係指式-ORa所示之基(其中Ra為如上述定義之烷基)，如；甲氧基、乙氧基、丙氧基，等。

“胺基”係指可選擇地季銨化之式NH₂、-NHRa或NRaRb所示之基。

“鹵素(Halo)”或“hal”係指溴、氯、碘或氟。

此處提及之本發明化合物中的經取代之基團係指可在一或多個可用之位置處被一或多個如下列之合適的取代基所取代的指定部分：鹵素，諸如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷醯基，諸如C1-6烷醯基，諸如醯基，等；羧醯胺基；烷基，包括那些具有1至約12個碳原子，或1至約6個碳原子，更宜為1-3個碳原子之基團；烯基和炔基，包括具有一或多個不飽和鍵聯及2至約12個碳或2至約6個碳原子之基團；具有一或多個氧鍵聯及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之烷氧基；芳氧基，諸如苯氧基；烷硫基，包含那些具有一或多個硫醚鍵聯及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之部分；烷亞磺醯基，包含那些具有一或多個亞磺醯基鍵聯及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之部分；烷磺醯基，包含那些具有一或多個磺醯基鍵聯及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之部分；胺烷基，諸如具有一或多個氮原子及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之基團；具有6或更多個碳之碳環芳基，尤其是苯基或萘基及芳烷基，諸如苄基，等。除非另有說明外，經隨意取代之基團可在該基團之各個可被取代之位置處具有一取代基且各取代基係彼此獨立。

除非另有說明，本發明之化合物亦包括那些一差異僅在於是否存有一或多個富含同位素之原子的化合物。例如：具有現存之結構，但氫被氘或氚所取代，或碳被富含¹³C-或¹⁴C之碳所取代，或富含¹⁵N之氮的化合物係在本發明之範圍內。

“鹽”一詞必須被理解為根據本發明使用，其中該化合物為離子形式或帶電荷且與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶合，或在溶液中之任何形式的活性化合物。此定義亦包括季銨鹽類及該活性分子與其他分子和離子形成之複合物(尤其是經由離子交互作用形成之複合物)。尤其是，該定義包括生理上可接受之鹽；此術語必須被理解為等同於“藥理上可接受之鹽”。

“藥學上可接受之鹽”一詞在本發明之背景下係指當以適當的方式用於治療，尤其是施用或使用於人類及/或哺乳動物時為生理上耐受(通常這意味著它沒有毒性，尤其是，由抗衡離子產生)之任何鹽。

例如：此處提供之化合物的藥學上可接受之鹽係藉由習知之化學方法從含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，這類鹽為，例如，經由將這些化合物之游離酸或鹼型與化學計量之合適鹼或酸在水中或有機溶劑或此兩者之混合物中反應來製備。一般而言，非水性介質，如：醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或或乙腈為較佳者。酸加成鹽之實例包括無機酸加成鹽，諸如，例如：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及有機酸加成鹽，諸如，例如：醋酸鹽、馬來酸鹽、反式丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽無機。鹼加成鹽之實例包括無機鹽類，諸如，例如：鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁和鋰鹽及有機鹼鹽類，諸如，例如：乙二胺、乙醇胺、N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和鹼性胺基酸鹽類。

根據本發明，“溶劑化物”一詞應被理解為其中該化合物係經由非共價鍵結合至另一分子(通常為極性溶劑)之任何形式之根據本發明的活性成分，包括，尤其是水合物和醇鹽，等，例如：甲醇鹽。較佳之溶劑化物為水合物。

本發明之化合物可為游離化合物或溶劑化物的結晶型且此兩種形式均在本發明之範圍內。溶劑化之方法大致上為本技藝所已知。合適之溶劑化物為藥學上可接受之溶劑化物。於特殊之體系中，該溶劑化物為水合物。

為式(I)、(IA)或(IB)化合物之先驅藥物的任何化合物亦在本發明之範圍內。“先驅藥物”一詞係以最廣義使用且包含那些在活體內轉換成本發明之化合物的衍生物。先驅藥物之實例包括，但不限於包含可生物水解之部分(諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物)的式I化合物之衍生物和代謝物。較佳地，具有羧基官能團之化合物的先驅藥物為羧酸之較低烷基酯。羧酸酯可經由酯化存在於分子上之任何羧酸部分很方便地形成。先驅藥物通常可使用眾所周知的方法製備，諸如Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abraham ed.,2001,Wiley),“Design and Applications of Prodrugs”(H. Budgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers)和Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor & Francis(April 2002)中所描述者。

“藥學上可接受的鹽、溶劑化物、先驅藥物”一詞係指在投予接受者時可提供(直接或間接)如此處所述之化合物的任何藥學上可接受之鹽、酯、溶劑化物或任何其他化合物。然而，要明白的是由於非藥學上可接受之鹽可用於製備藥學上可接受之鹽因此亦在本發明之範圍內。鹽、先驅藥物和衍生物可藉由本技藝已知的方法製備。

由上述式(I)、(IA)或(IB)代表之本發明化合物可根據對掌性中心之存在而包含鏡像體或根據多種鍵(如Z、E)之存在而包含異構體。單一異構體、鏡像體或非對映異構體及彼等之混合物係在本發明之範圍內。

式(I)、(IA)或(IB)之化合物或其鹽類或溶劑化物宜為藥學上可接受或實質上純化之形式。尤其是，藥學上可接受之形式意指排除正常之藥物添加劑(諸如稀釋劑和載體)後具有藥學上可接受之純度且不包含在正常劑量水平下被認為有毒的物質。藥物物質之純度水準宜超過50%，更佳地，超過70%，最佳地，超過90%。於一較佳體系中，其係超過式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽類、溶劑化物或先驅藥物之95%。

於一特殊體系中，R₁係選自H、-COR₈，或經取代或未經取代之烷基，較佳地選自H、甲基或乙醯基。

於另一體系中，R₂為H或烷基，宜為H或甲基。

於另一體系中，R₃和R₄係獨立地選自鹵素或烷基，宜選自鹵素或鹵烷基；或R₃和R₄與彼等所連接之苯基一起形成稠合之環系(宜為萘基)。

較佳地，該芳基取代基R₃和R₄係位於苯基之間及/或對位。

再者，於較佳之體系中，n宜為2、3、4、5或6，最佳地，n為2、3或4。n之最佳值為2。

於另一較佳體系中，R₅和R₆為烷基，宜為乙基；或R₅和R₆與彼等所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之5或6員雜環基，宜為經取代或未經取代之吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡-4-基或啉-4-基。

於特殊之體系中，該活性藥物成分係選自：1-(3,4二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基六氫吡，1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)乙酮，2-[1-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}六氫吡啶，1-(4-(2-(1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)丁基)六氫吡-1-基)乙酮，及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉，其鹽類、先驅藥物或溶劑化物。較佳地，為其游離形式或為氫氯酸鹽或草酸鹽形式。

於一較佳體系中，該活性藥物成分為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉氫氯酸鹽，以下稱為API-001。

於其他較佳體系中係組合上述之不同取代基的較佳者。本發明亦針對上述通式(I)、(IA)或(IB)之較佳取代的這類組合。

本發明之另一觀點係關於本發明之調製劑於作為藥物之用途。

另一觀點係關於使用本發明之調製劑來治療或預防由σ受體媒介之疾病或症狀。於一特殊體系中，該疾病係選自如下群體：腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；潰瘍；學習、記憶及注意力缺乏；認知障礙；神經退化性疾病；脫髓鞘病；藥物及化學物質(包括可卡因、安非他命、酒精及尼古丁)成癮；遲發性動作困難；缺血性中風；癲癇；中風；壓力；癌症；精神病，尤其是憂鬱症、焦慮或精神分裂症；炎症；及自體免疫疾病。於另一特殊體系中，該疾病為疼痛，較佳為神經病性疼痛、炎性疼痛或其他涉及觸感痛及/或痛覺過敏之疼痛症狀。

本發明之另一觀點係關於治療或預防由σ受體媒介之疾病的方法，該方法包含投予有這類治療之需要的患者治療上有效量之本發明調製劑。可治療之由σ受體媒介之疾病為腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；潰瘍；認知障礙；化學物質成癮(諸如可卡因倚賴性)；遲發性動作困難；缺血性中風；癲癇；中風；憂鬱症；壓力；疼痛，尤其是神經病性疼痛或觸感痛；精神病；或癌症。本發明之化合物亦可作為藥學工具或作為抗焦慮藥或免疫抑制劑。

下列實例僅用於進一步說明本發明而不應該被視為本發明之定義限制。

使用下列縮寫：

API 001　- 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉氫氯酸鹽

PEG 8000　-　分子量為8000之聚乙二醇

Starch 1500　-　經部分預先膠化之化玉米澱粉

PH-101　-顆粒尺寸為50微米之高純度微晶型纖維素(FMC公司，美國德拉瓦州)

PH-102　-　顆粒尺寸為100微米之高純度微晶型纖維素(FMC公司，美國德拉瓦州)

Holdings　-　乙基纖維素水性分散液(卡樂康(Colorcon)，BPSI LLC，美國，賓夕法尼亞州)

44/14/PEG　-　由單、雙及三酸甘油酯及聚乙二醇之單酯及二酯所組成之聚乙二醇甘油脂

1.丸之一般特徵

製備四種含有4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉氫氯酸鹽及不同賦形劑之丸調製劑(實驗區塊)。在各實驗區塊方面，製作含有不同比例之相同賦形劑的四種特殊調製劑(實例)。藉由擠出/搓圓法逐漸形成1、2及3號實驗區塊丸。藉由熔融粒化法逐漸形成4號實驗區塊丸。

下表描述各實例之百分比配方組成：

經由加入乙基纖維素水性分散液25%乾燥來修改丸核心以控制核心釋出。

2.一般方法之描述

a)擠出/搓圓法

根據下列方案製備1、2及3號實驗區塊丸：

1)混合/粒化

使用體積為900毫升之容器。製備一批150克之混合物。將此批混合物混合並利用高剪切攪拌機在下列參數下粒化：

2)擠出

將自前述步驟取得之顆粒塑造成長棒形或擠出形。將擠出機設定在50-70克負載量且旋擰速度為50rpm。使用1.0毫米之模具。

3)搓圓

以搓圓機將自前述步驟取得之擠出物塑造成球形丸。將擠出機設定在50-70克負載量且轉板速度設為2000rpm，4分鐘。使用3.25毫米轉板。可替換使用2.0毫米轉板以提高生產力。可在搓圓期間隨意地加入MCC作為潤滑劑。

4)乾燥

將自搓圓過程中取得之丸在流體床乾燥機中乾燥。將乾燥機的溫度設定在55℃，15分鐘。

5)過篩

乾燥後，將丸通過0.5-1.4毫米篩過篩。

b)熔融粒化法

根據下列方案製備4號實驗區塊：

1)混合/粒化

使用體積為900毫升之容器。製備一批144至159.0克之混合物。利用高剪切攪拌機在下列參數下將此批混合物粒化：

然後將混合物在碗套中，在55℃下加熱約10至15分鐘。當混合物之溫度達到45-55℃時結合劑融化。

2)丸化

將自前述步驟取得之顆粒在碗套中，於5℃冷卻約10至15分鐘。當顆粒溫度達到25℃時形成丸。

3)過篩

冷卻後，將丸通過0.5-1.4毫米篩過篩。

A. 1號實驗區塊丸之製備方法

將PEG 8000溶解在純化之水16.6%(25毫升)中來製備調製劑混合物以取得結合溶液。將結合溶液加入在造粒機中之API-001與 PH-102微晶型纖維素的混合物中並將該混合物揉和直到粒化終點。根據擠出/搓圓法之一般方案將顆粒擠出、搓圓並乾燥。以0.5-1.4毫米篩將由此產生之丸過篩，以取得具以下內容規格之調製劑混合物：

1號實驗區塊。擠出/搓圓法

在第一次粒化試驗後調整結合溶液。

B. 2號實驗區塊丸之製備方法

使用純化之水10.6%(16毫升)作為結合溶液。將API-001、Starch 1500、PH-101微晶型纖維素及乳糖單水合物在造粒機中混合並將該混合物揉和直到粒化終點。根據擠出/搓圓法之一般方案將該顆粒擠出、搓圓並乾燥。以0.5-1.4毫米篩將由此產生之丸過篩，以取得具以下內容規格之調製劑混合物：

2號實驗區塊。擠出/搓圓法

在第一次粒化試驗後調整結合溶液。

C. 3號實驗區塊丸之製備方法

使用具有25%乾乙基纖維素含量之水性分散液(34毫升，22.64%)作為結合溶液。將API-001、PEG 8000及PH-102微晶型纖維素在造粒機中混合並將該混合物揉和直到粒化終點。根據擠出/搓圓法之一般方案將該顆粒擠出、搓圓並乾燥。以0.5-1.4毫米篩將由此產生之丸過篩，以取得具以下內容規格之調製劑混合物：

3號實驗區塊。擠出/搓圓法

D. 4號實驗區塊丸之製備方法

將API-001、乳糖單水合物及44/14/PEG組合。將由此產生之混合物在碗套中，於55℃下加熱約10-15分鐘。當混合物之溫度約為45-50℃時該結合劑融化。將由此產生之顆粒在碗套中於5℃冷卻約10-15分鐘。當顆粒達到25℃時會形成丸。以0.5-1.4毫米篩將由此產生之丸過篩，以取得具以下內容規格之調製劑混合物：4號實驗區塊。熔融粒化法。

E.　在API-001立即釋出丸上進行分析試驗

根據各種參數分析各實驗區塊之代表成員。在一些情況下測試各實驗區塊中之所有成員。在第一次測試中分析該丸之外觀、%雜質、在pH 5.5和pH 6.8下之15分鐘溶出變化形廓。見表5。第二個分析係評估在500-1400微米篩選過程後，其顆粒大小、%圓度、% KF及產量。見表6。第三個分析係檢查在不同pH值條件下該丸之溶出變化形廓。見第1圖。

F.　經由改變調製劑參數使API-001釋出最優化

在具有實例001、002及004號之百分比組成的調製劑混合物上進行完全因子設計(2x2x2x2)硏究。該硏究之目的為測定某些選定之變量的變化對丸之釋出速率的效果。該分析變量為：

a)賦形劑之比例，

b)%結合溶液，

c)搓圓速度，及

d)搓圓時間。

分析變量之範圍的定義如下：

為了比較及分析，將根據實例001、002及004號製備之調製劑混合物分別分配因子代碼1、-1及0。

根據上述之擠出/搓圓法處理實例001、002和004號之調製劑混合物。進行下列修改方案：在混合粒化步驟期間製備一批150克之混合物。在下列參數下使用高剪切攪拌機將各批混合物混合並粒化：

然後，將自前述步驟取得之顆粒製成長棒形或以實驗室擠出機製成擠出形。將擠出機設定在150克負載量且旋擰速度為50rpm。使用1.0毫米之模具。以實驗室搓圓機將由此產生之擠出物塑造成球形丸。此步驟中，將擠出機設定在150克負載量、各種轉板速度及各種搓圓時間。使用2.0毫米轉板。然後，將自搓圓過程中取得之丸在5升流體床乾燥機中乾燥。將乾燥機的溫度設定在55℃，15分鐘。

在溶解10和15分鐘後分析完全因子設計(2x2x2x2)硏究中所製備之各種丸調製劑之API-001釋出變化形廓。

表7說明應用之參數及從溶解開始10分鐘時取得之結果：

所有案例中均在15分鐘後釋出超過85%之API-001。

3.　體外釋出之變化形廓

API-001具有pKa 6.8，為一種弱鹼性藥物且溶解性強烈受介質之pH值影響。從第2圖中所示之pH溶解度變化形廓可明白當增加介質之pH值時，API-001之溶解度降低。

已知，在藉由擠出製造之丸中使用微晶型纖維素(MCC)時可修改釋出變化形廓、延緩藥物之釋出，尤其在難溶性化合物方面(Duckic et al,“Production of pellets via extrusion-spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: A critical review”European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,vol. 71. no. 1,2009;Kranz et al.“Drug release from MCC- and carrageenan-based pellets: Experimental and theory”European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,vol.73,no.2,2009)。

然而，令人驚訝地，在不同pH值(酸性HCl 0.1N pH1.2，緩衝溶液pH 5.5及緩衝溶液pH 6.8)下進行之體外藥物釋出硏究顯示出快速釋出率；與API-001之溶解度無關，超過80%之藥物係在前15分鐘溶解。丸組成中存有MCC不會延長藥物之釋出速度，即使是在相等於體內腸道之pH下使用(其中API-001之溶解度非常低0.6毫克/毫升(難溶性化合物))。因此，預料本發明之擠出/搓圓丸被吸收在整個腸道上。

第3圖表示藥物溶解度在API-001之擠出/搓圓丸的體外釋出變化形廓中的影響(整個硏究期間均維持漏槽狀態)。具體的說，測試之調製劑中包含：86.6% API-001，作為結合劑之2.9% PEG8000及作為填充劑或協助擠出過程之10.5% MCC。

4.　長期穩定性

在長期穩定性的硏究中，令人驚訝地，硏發之由具高載藥量86.6%的擠出搓圓丸所製成之調製劑可在周圍條件25℃/60% HR下保持快速釋出變化形廓，而在壓力條件40℃/75% HR下顯示出快速之藥物釋出速率，超過85%係在前15分鐘遞出。在6個月時進行之長期穩定性硏究中，擠出-搓圓丸中存有MCC不會延緩或延長API-001之藥物釋出速率。

第4圖表示API-001之擠出-搓圓丸在下列條件下之比較性體外釋出變化形廓：槳片轉速50rpm，介質HCl 0.1N pH 1.2，體積900毫升(整個硏究期間均維持漏槽狀態)。具體的說，測試之調製劑中包含：86.6% API-001，作為結合劑之2.9% PEG8000及作為填充劑或協助擠出過程之10.5% MCC。

第1圖顯示實驗區塊1、2、3和4號之代表性調製劑的立即緩釋丸在下列條件下之溶解變化形廓：HCl 0.1N pH 1.2之酸性介質及pH 5.5和6.8之緩衝溶液，槳片轉速50 rpm且體積為900毫升。漏槽條件維持在酸性介質HCl 0.1N pH 1.2及緩衝溶液pH 5.5，當介質變更為pH6.8時進行非漏槽條件。圖例名稱之最後三個數字係指該對應之實例編號。

第2圖顯示API-001之pH溶解度的變化形廓。

第3圖代表藥物溶解度在API-001之擠出搓圓丸的體外釋出變化形廓中之影響(所有硏究中均維持漏槽條件)。

第4圖代表API-001之擠出搓圓丸在下列條件下之體外釋出變化形廓的比較：槳片轉速50rpm，介質HCl 0.1N pH 1.2，體積900毫升(所有硏究中均維持漏槽條件)。

Claims

一種供立即釋出的呈丸形式之醫藥組成物，其包含(i)作為活性藥物成分之4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉之鹽酸鹽；及(ii)藥學上可接受之賦形劑，其中該藥學上可接受之賦形劑包含2.9至4.9%之具有平均重量介於7000至9000的聚乙二醇(PEG)和7.7至9.7%之微晶型纖維素(MCC)，MCC/PEG之比率係3.345至1.571，其中該活性藥物成分之存在量至少為該組成物之總乾燥重量的80%且該活性藥物成分對該藥學上可接受之賦形劑的重量比係4：1至40：1。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其進一步包含選自如下群體之賦形劑：崩解劑、潤滑劑、增塑劑及填充劑。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係包含於藥物劑型內，該藥物劑型選自膠囊、胚珠、栓劑、圓片、迷你片劑、片劑、藥丸、藥袋、撒物、薄膜、乾糖漿、可重構成之固體、微球、基質、凝膠、分散液、溶液、懸浮液、菱形錠劑、含片、植入物、粉末、磨碎物、小片或長條片。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其係作為藥物。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其係用於治療σ受體媒介之疾病或症狀。
如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該疾病係選自如下群體：腹瀉；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖；關節炎；高血壓；心律不整；潰瘍；學習、記憶及注意力缺乏；認知障礙；神經退化性疾病；脫髓鞘病；藥物和化學物質成癮；遲發性動作困難；缺血性中風；癲癇；中風；癌症；精神病；炎症；及自體免疫疾病。
如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該疾病係可卡因、安非他命、酒精或尼古丁成癮。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該精神病係選自憂鬱症、焦慮或精神分裂症。
如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該疾病係疼痛。
如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該疼痛係選自神經病性疼痛、炎性疼痛或涉及觸感痛及/或痛覺過敏之疼痛症狀。