CN105560250A

CN105560250A - 包含σ受体配体的药物组合物

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Publication number: CN105560250A
Application number: CN201610049373.7A
Authority: CN
Inventors: 路易斯·索勒尔兰扎尼; 皮耶兰德雷·埃斯波西托; 杰玛·卡萨德瓦利普贾尔斯; 努丽娅·库韦尔苏涅
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2016-05-11
Also published as: AR079199A1; TWI526207B; NZ600231A; CN102711736A; IL219996A0; RU2549882C2; AU2010323097A1; ECSP12011958A; DK2503994T3; JP5827236B2; BR112012012457A2; UA112055C2; WO2011064296A1; TN2012000246A1; ZA201203774B; SI2503994T1; CA2781726A1; TW201127377A; JP2013512219A; RU2012126126A

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含(i)作为药物活性成分的式(I)的化合物：

Description

包含σ受体配体的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物，其制备方法及其用途，所述药物组合物包含高载药量的对西格玛(σ)受体具有药理学活性的化合物。

技术背景

近年来通过对与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更透彻的理解，极大地促进了对新治疗剂的探索。一种重要的蛋白质类型是西格玛(σ)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样物质导致烦躁不安、致幻觉效果和强心作用相关。对σ受体的生物性和功能研究，已经证实σ受体配体可以用于精神病和运动障碍(如肌张力障碍和迟发性运动障碍，和与亨廷顿氏舞蹈病或抽动秽语综合征和帕金森病相关的运动障碍)的治疗(Walker,J.,等,Pharmacol.Rev.1990；42:355)。据报道已知的σ受体配体林卡唑显示了对精神病治疗的临床效果(Snyder,S.,Largent,B.,J.Neuropsychiatry1989；1:7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类药物的右旋异构体(如(+)SKF10047、(+)环佐辛和(+)镇痛新)以及一些发作性睡病的药物(如氟哌啶醇)具有优先的亲和性。现有技术中已经公开了多种σ受体配体。

专利申请WO2006/021462公开了吡唑衍生物家族，特别地，其可选作σ受体的抑制剂。所述衍生物示出一个吡唑基，其特征在于在3位被连接到氮原子的烷氧基取代。这些化合物已经显示出在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经性疼痛中强的止痛活性。

然而，WO2006/021462公开的化合物示出了较差的流变性质和较差的压缩特性。这使得难以配制这些化合物，因为通常要对包含活性成分的组合物实施机械操作，所以良好的压缩性和流变性质有助于制剂的处理和制备。

此外，制备具有高载量活性成分的制剂不是没有难题。代表性地制剂包含超过总制剂重量的20％的赋形剂。这对于剂型(如小丸，其涉及若干机械步骤，及任选地使用粘合剂)的成功生产是必须的(Hileman,G.,等,Int.J.Pharma.1993；100(1-3):71-79；Jover,I.,等,J.Pharma.Sci.1996；85:700-705)。特别地稀释剂、粘合剂和增塑剂对最终产品的性能起重要作用，如固体制剂的可塑特性，有必要获得具有所需外形、一致的尺寸和良好的处理和溶解性能的颗粒。

比如，人们认为微晶纤维素(MCC)(一种普通的稀释剂)起着分子海绵的作用，在湿法制丸步骤中，微晶纤维素贮藏施加的水分，直到对其施加压力(通过挤压或者滚圆力)，使得贮藏的水分被挤压到颗粒的表面。在颗粒表面存在的水分起润滑剂的作用，减少挤压的剪切力，从而辅助从湿丸块中形成圆柱形压出物。留在压出物内的水分起增塑剂的作用，它允许在滚圆期间MCC结构刚性较低。

令人遗憾地，使用一定量的赋形剂(如稀释剂)的需求限制了在最终制剂中的活性载药量。

总之，预防和治疗疼痛需要制剂能够向患者快速递送止痛剂。此外，疼痛的发展往往要求出现疼痛之后或之前立即施用高剂量的止痛剂。此时，大多数患者通常会经历高强度的疼痛发作期。因此，在本领域中需要WO2006/021462中描述的化合物的更好的制剂，该制剂还能更多的加载活性成分。

发明简述

发明人意外地发现，尽管式(I)的化合物流变性和压缩特性较差，但是它们能够提供允许高载量活性成分(高于制剂总干重的80％)的药物制剂，并且仍然展现出良好的药物性能，比如释放率、粒度、圆度或过筛后的产率。这是意料之外的，因为式(I)的化合物的物理性能所指示的刚好相反，即要使用比通常用量更多的赋形剂(如稀释剂或者粘合剂)来抵消这种性能，并且能获得具有合适特性的制剂。

因此，本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含(i)作为活性药物成分的式(I)的化合物：

其中

R₁选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；

R₂选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；

R₃和R₄独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中，或与它们所连接的苯基一起形成的取代或未取代的稠合芳基、或取代或未取代的稠合杂环基；

R₅和R₆独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；或与它们所连接的氮原子一起形成的取代或未取代的杂环基；

N是1、2、3、4、5、6、7或8；

T是1、2或3；

R₈和R₉各自独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基和卤素组成的组中；

或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物；

和(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，

其中该活性药物成分的存在量为组合物总干重的至少80％。

根据第二方面，本发明涉及本发明的药物组合物的制备方法，其包含挤压/滚圆或熔化颗粒的方法。

第三方面是根据本发明制备的组合物作为药剂的用途。

第四方面是本发明的组合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症。在特别的实施例中，所述疾病选自由腹泻；脂蛋白紊乱；偏头痛；肥胖；关节炎；高血压；心律不齐；溃疡；学习、记忆和注意力不足；认知障碍；神经退行性疾病；脱髓鞘疾病；药物和化学物质(包括古柯碱、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾；迟发性运动障碍；缺血性中风；癫痫症；中风；紧张；癌症；精神病，特别地抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症；或自身免疫疾病组成的组中。在另一特别的实施例中，所述疾病是疼痛，优选地神经性疼痛、炎症性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛。

附图说明

图1示出了试验批次1、2、3和4的代表性制剂速释小丸在下列条件的溶解曲线；pH1.2的0.1NHCl的酸性介质及pH5.5和6.8的缓冲液，桨速50rpm和体积900ml。渗透条件是保持在pH1.2的0.1NHCl的酸性介质和pH5.5的缓冲液中，当介质变为pH6.8时进行非渗透条件。图例名称的最后三个数字指相应实施例的数字。

图2示出了API-001的pH溶解度曲线。

图3示出了药物的溶解度对API-001的挤压-滚圆小丸的体外释放曲线的影响(在整个研究期间保持渗透条件)。

图4示出了API-001的挤压-滚圆小丸在下列条件的体外释放曲线的比较：桨速50rpm，pH1.2的0.1NHCl的介质，体积900ml(在整个研究期间保持渗透条件)。

发明详述

本发明的药物组合物包括按重量计至少80％的式(I)的化合物，但是出乎意料地，本发明的组合物能够在标准的制药工艺下生产，并且示出了良好的药学性能。

根据一个特别的实施例，活性药物成分(“API”)占组合物总干重量的至少85％。

在另一实施例中，药学上可接受的赋形剂，优选地稀释剂或粘合剂，小于组合物的总干重量的15％，更优选地小于10％。

在另一实施例中，API与药学上可接受的赋形剂的重量比是4:1到40:1之间，优选地5:1到40:1之间，更优选地8:1到30:1之间。

在本发明的组合物中的药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂，能够增浓有效成分以给出所需丸块的一种或多种化合物。优选的稀释剂是：

-无机磷酸盐，如磷酸钙和磷酸钠；

-糖，如水合葡萄糖或者无水葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖；

-多元醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇；

-天然聚合物，包括

-聚糖，如葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精、果胶、角叉菜胶、壳聚糖；

-环糊精；

-纤维素或者纤维素衍生物，如微晶纤维素(例如如PH101、PH102或PH105，Ming或)、微细纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素；

-淀粉或淀粉衍生物，包括预胶化淀粉(Starch1500或National1551)、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、麦淀粉。

在本发明的组合物中的药学上可接受的赋形剂可以是粘合剂，能够给予物质粘合性质的一种或多种化合物。优选的粘合剂是：

-纤维素或者纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素；

-合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、聚氧化乙烯；

-酸类，如果胶酯酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸；

-蜡样的或者脂类的赋形剂，如氢化蓖麻油、硬脂酸棕榈酸甘油酯(PrecirolAT05)、饱和脂肪酸甘油酯(Gelucire)、山嵛酸甘油酯(Compritol)、单硬脂酸甘油酯；

-瓜尔胶、黄原胶、胶体二氧化硅。

在一个特别的实施例中，本发明的组合物包含稀释剂或粘合剂，其选自：

-无机磷酸盐，如磷酸钙和磷酸钠；

-多元醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇；

-天然的聚合物，包括

-环糊精；

-纤维素或者纤维素衍生物，如微晶纤维素(例如如PH101、PH102或PH105，Ming或)、微细纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；

-淀粉或者淀粉衍生物，包括预胶化淀粉(Starch1500或者National1551)、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、麦淀粉；

-酸类，如果胶酯酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸；

-瓜尔胶、黄原胶、胶体二氧化硅；

或其混合物。

在另一实施例中，本发明的组合物包含稀释剂或者粘合剂，其选自：

-糖，如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖；和

-聚合材料，包括纤维素或纤维素衍生物，如微晶纤维素(例如如PH101、PH102或PH105，Ming或)、微细纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；淀粉或者淀粉衍生物，包括预胶化淀粉(Starch1500或者National1551)、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、麦淀粉；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯；或其混合物。

在一个特别的实施例中，当聚乙二醇用于本发明的制剂时，优选地它具有在3000和9000之间的平均分子量，优选地在5000和9000之间，更优选地在7000和9000之间。

在另一个特别的实施例中，优选地所述聚乙二醇甘油酯是月桂酰聚氧甘油酯。

根据一个特别的实施例，稀释剂或者粘合剂选自：乳糖，优选地乳糖水合物；纤维素，优选地微晶纤维素；淀粉；聚乙二醇，优选地具有在7000和9000之间的平均分子量；和聚乙二醇甘油酯，优选地月桂酰聚氧甘油酯；或其混合物。

在一个实施例中，粘合剂选自水、羟丙基甲基纤维素、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠(例如)、α淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL-M、CL、XL或XL-10)、阿拉伯胶、明胶、支链淀粉等等。

在一个优选的实施例中，所述制剂的粘合剂优选地选自由水、醇溶液(如乙醇溶液)，或自乳化系统组成的组中。更优选地，所述粘合剂是水。

在一个另外的实施例中，本发明的组合物包含稀释剂和粘合剂都作为药学上可接受的赋形剂。

本发明的组合物和剂型可以进一步包括一种或多种另外的赋形剂。

术语“赋形剂”具有如美国药典和国家处方集所给出的相同的含义，即除了活性物质之外，有意地添加到剂型的制剂中的任何组分。典型的赋形剂是崩解剂(其通过膨胀和/或芯吸起作用)、润滑剂、增塑剂、粘合剂、填充剂、着色剂、掩味剂、调味剂、稳定剂、起泡剂、甜味剂、造孔剂、酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氯化钠、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、糖和醇。可以使用的赋形剂的量是有限制的，因为至少组合物的总干重的80％由活性成分构成。一些赋形剂可用于多种目的，例如同时是填充剂和崩解剂。

可以用作掩味剂的例子是水不溶性的聚合物如乙基纤维素，在唾液不溶和在胃液中可溶的聚合物如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物等。

对于术语“崩解剂”，它可以理解为是一种这样的物质，即在添加到固体制剂中时，其在施用后有助于制剂崩裂或崩解，并容许活性成分尽可能高效地释放，以允许制剂的快速溶解。可以给出的作为崩解剂的例子是，淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉、部分α淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(例如)、聚乙烯醇、交联聚维酮、羟丙基纤维素、结晶纤维素(例如如PH101、PH102或PH105、 Ming或)等等。同样，藻酸或藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL-M、CL、XL或XL-10)等也可以用作崩解剂。

可以用作调味剂的例子是香料、柠檬、柠檬莱姆(lemon-lime)、桔子、薄荷醇、薄荷油、香草醛或者用糊精或者环糊精吸附的粉剂等。

可以给出的作为润滑剂或者增塑剂的例子是脂肪酸或者脂肪酸衍生物如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸或者硬脂酸锌；氢化植物油，如氢化蓖麻油；聚亚烷基二醇，如聚乙二醇或者聚乙二醇甘油酯(例如月桂酰聚氧甘油酯，如44/14)；苯甲酸钠；滑石；胶体二氧化硅(Aerosil)等等。

可以给出作为着色剂的例子是食用染料，诸如食品黄色5号、食品红色3号、食品蓝色2号、食品胭脂红染料、红氧化铁等等。

根据使用的生理学活性组分，可以给出的作为稳定剂或者增溶剂的例子是抗氧化剂(如抗坏血酸和维生素E)、表面活性剂(如聚山梨酸酯80)等等。

可以给出作为填充剂的例子是蔗糖、葡萄糖、乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、一水合乳糖、或)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、微晶纤维素(例如如PH101、PH102或PH105、Ming或)、麦芽糖、山梨糖醇、淀粉(包括玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、磷酸钠、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙等等。

可以用作发泡剂的例子是碳酸氢钠。

可以给出作为甜味剂的例子是糖精钠、二钾甘草酸、阿斯巴甜、甜菊糖、奇甜蛋白等。

在另一个特别的实施例中，本发明的所述组合物进一步包含润滑剂或增塑剂。在一个优选的实施例中，润滑剂或增塑剂选自聚乙二醇，优选地聚乙二醇具有在7000和9000之间的平均分子量；聚乙二醇甘油酯(例如月桂酰聚氧甘油酯，如44/14)；或其混合物。

根据另一个实施例，稀释剂或粘合剂是微晶纤维素(例如如PH-101、PH-102或PH-105、Ming或)或月桂酰聚氧甘油酯。包含微晶纤维素或月桂酰聚氧甘油酯的所述药物制剂可以进一步包括赋形剂，其优选地选自水；糖，如水合葡萄糖或者无水葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖和乳糖；淀粉或者淀粉衍生物，其包括预胶化淀粉(Starch1500orNational1551)、淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉和小麦淀粉；乙基纤维素；或合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL-M、CL、XL或XL-10)和聚乙二醇。优选地，稀释剂或粘合剂可以进一步包括水、乳糖一水合物、预胶化淀粉、具有平均分子量在7000和9000之间的聚乙二醇，或者混合物。

本发明的制剂可以进一步包括释放控制剂。合适的控制剂包括纤维素衍生物，如乙基纤维素(优选地以水分散液的形式(例如)存在)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物等等。

在一个特别的实施例中，本发明的所述制剂用于口服、局部或肠胃外施用；优选地本发明的所述制剂是口服药物制剂。

在一个实施例中，本发明的制剂的是颗粒、小丸或小珠的形式。在一个优选的实施例中，本发明的制剂是小丸。

在另一个实施例中，本发明的制剂的药物剂型包括在如下所述范围之内，如胶囊、卵珠、栓剂、薄糖片、小片剂、包括咀嚼片的片剂、口含片剂、舌下片剂、速溶片剂、泡腾片、药丸、小袋装、洒剂、薄膜剂、干糖浆、可冲调的固体制剂、微球体、骨架片、胶剂、分散液、溶液、混悬液、锭剂、糖锭、埋植剂、粉剂、研磨剂、薄片或者带状剂。

在一个特别的实施例中，本发明的制剂是包含在胶囊内的小丸的形式。在另一个实施例中，本发明的制剂是压制到片剂中小丸的形式。

在一个特别的实施例中，本发明的制剂是用于快速释放，例如，其用于疼痛的治疗是有优势的。

本发明的所述制剂可以依照本领域中已知的方法生产(参见“Remington,theScienceandpracticeofpharmacy”,21^stEdition,2005,Ed.LippincottWilliams&Wilkins)。例如，可以在书籍PharmaceuticalPelletizationTechnology,editedbyIsaacGhebre-Sellassie,MarcelDekker,Inc.,1989中找到获得用于药物目的的小丸的不同方法的综述。

根据另一个方面，本发明的制剂可以通过直接压片法、制粒、挤压/滚圆或者分层工艺制备；优选地通过挤压/滚圆或者熔化颗粒工艺。

通过挤压/滚圆工艺生产小丸制剂通常包括下列步骤∶

1.制粒：制备湿的制剂丸块。

2.挤压：使湿的制剂丸块成形为圆柱形。

3.滚圆：使挤出物破裂，并且将获得的颗粒滚圆成为球形小丸。

根据所述挤出物的形状的改变，可以将所述滚圆工艺分成多个阶段。在所述工艺中将产生下列形状：圆柱形/绳状/哑铃形/具有空腔的球形/球形。

4.干燥：使小丸脱水。

5.过筛：过筛干燥的小丸。

通过熔化颗粒工艺生产小丸制剂通常包括下列步骤：

1.通过加热制剂混合物制粒。

2.通过冷却所述颗粒制小丸。

3.过筛干燥的小丸。

活性药物成分

本发明的组合物的活性药物成分是如上限定的式(I)的化合物。

在一个特别的实施例中，活性药物成分是在WO2006/021462中限定的式(I)或(IB)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。将公开了这些化合物的WO2006/021462整体纳入本文作为参考。

因此，在第一实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(IA)的化合物：

其中

R₁选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；

R₂选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组；

R₃和R₄独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中，或它们一起形成稠环系统；

R₅和R₆独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；或者

与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基团；

n是1、2、3、4、5、6、7或8；

t是1,2或3；

R₈和R₉各自独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基和卤素所组成的组中；

或其的药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物；

在第二实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(IB)的化合物：

其中

R₁选自由取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香杂环基、取代或未取代的非芳香杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；

R₃和R₄独立地选自由取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中，或它们一起形成稠环系统；

R₅和R₆独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR₈、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R₉、-CH＝NR₈、-CN、-OR₈、-OC(O)R₈、-S(O)_t-R₈、-NR₈R₉、-NR₈C(O)R₉、-NO₂、-N＝CR₈R₉和卤素所组成的组中；或

与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基团；

n是1、2、3、4、5、6、7或8；

t是1、2或3；

或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物；

在本说明书中，下列术语所指明的含义如下：

“烷基”指的是不包含不饱和键的包括碳和氢原子的直链或支链烃基团，其具有1到8个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。任选地，烷基基团可以被一个或多个取代基取代，如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、氨基、硝基、硫基、烷硫基等。如果烷基由芳基取代，那么可以是“芳烷基”基团，如苯甲基和苯乙基。

“烯基”指的是具有至少2个碳原子和一个或多个不饱和键的烷基基团。

“环烷基”指的是稳定的3到10元的单环的或二环的基团，其是饱和或部分饱和的，并且其仅仅由碳和氢原子组成，如环己基或者金刚烷基。除非在本说明书另有说明，术语“环烷基”意味着包含任选地由一个或多个取代基取代的环烷基基团，取代基如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等等。

“芳基”指的是单环和多环基团，其包括包含单独的和/或稠合芳基基团的多环基团。典型的芳香基团包含1到3个单独的或者稠环，和6到大约18个碳环原子，如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。任选地，芳香基团可以由一个或多个取代基取代，取代基如羟基、巯基、卤素、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷氨基、氨基烷基、酰基、烷氧羰基等等。

“杂环基”指的是稳定的3到15元环(其由碳原子和1到5个杂原子组成，杂原子选自由氮、氧和硫所组成的组中)，优选地具有一个或多个杂原子的4到8元环，更优选地具有一个或多个杂原子的5或者6元环。它可以是芳香族的或非芳香族的。出于本发明的目的，杂环可以是单环的、二环的或者三环的环系统，其可以包括稠环系统；且任选地，在杂环基团中的氮、碳或硫原子可以被氧化；任选地，氮原子可以被季胺化；和杂环基团可以部分地或者完全地饱和或芳香化。这种杂环的例子包括，但不限于，吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氢呋喃、香豆素、吗啉；吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑等等。

“烷氧基”指的是式-ORa的基团，Ra是如上限定的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。

“氨基”指的是式-NH₂、-NHRa或–NRaRb的基团，其任选地被季胺化。

“卤素(Halo)”或者“卤素(hal)”指的是溴、氯、碘或者氟。

本文引用的本发明的化合物的取代基团指的是可以由一个或多个合适的基团在一个或多个可用位置取代的特定部分，合适的基团例如，卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C_1-6烷酰基基团如酰基等等；羧酰氨基；具有1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子，并且更优选地1到3个碳原子的烷基；具有一个或多个不饱和键和2到大约12个碳原子或者2到大约6个碳原子的烯基和炔基；具有一个或多个氧键和1到大约12个碳原子或者1到大约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，如苯氧基；具有一个或多个硫醚键和1到大约12个碳原子或者1到大约6个碳原子的烷硫基；具有一个或多个亚磺酰键和1到大约12个碳原子或者1到大约6个碳原子的烷基亚磺酰基基团；具有一个或多个磺酰键和1到大约12个碳原子或者1到大约6个碳原子的烷基磺酰基团；具有例如一个或多个N原子和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的氨烷基；具有6个或更多个碳原子的羧芳基，尤其是苯基或萘基和芳烷基，如苯甲基。除非另有说明，任选地，取代基团可以在基团的每个可取代的位置具有一个取代基，并且每个取代相互独立。

除非另有说明，用作本发明的组合物中的活性成分的化合物还意味着包括那些仅仅因存在一个或多个同位素富集原子而不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或碳被¹³C-或¹⁴C富集碳或¹⁵N-富集氮代替之外，具有本结构的化合物也在本发明的范畴内。

术语“盐”理解为根据本发明所使用的活性物质的任何形式，其中所述化合物是离子形式或带电荷的，并且和抗衡离子(阳离子或者阴离子)耦合，或是在溶液中。该定义也包括季铵盐和活性分子与其它的分子和离子的复合物，特别地，通过离子相互作用形成的复合物。特别地，该定义包括生理学上可接受的盐；该术语必须理解为相当于“药学上可接受的盐”。

在本文中，术语“药学上可接受的盐”意味着当以合适的方式用于特别地在人体和/或哺乳动物中治疗，应用或者使用时，任何生理学耐受的盐(通常意思指因抗衡离子而没有毒性)。

例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是通过常规的化学方法，从包含碱性的或者酸性的部分的母体化合物合成。通常，例如，这种盐是在水中，或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，通过这些化合物的游离酸或者碱形式与化学当量的合适的碱或者酸反应来制备。通常，非水介质优选乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、氨盐、镁盐、铝盐和锂盐，和有机的碱金属盐，例如乙二氨盐、乙醇胺盐、N,N-二烯基醇氨盐、三乙醇胺盐、葡糖胺盐和碱性的氨基酸盐。

根据本发明，术语“溶剂化物”应理解为是指任何形式的根据本发明的活性化合物，其中所述化合物是通过非共价键与另一个分子(通常极性溶剂)连接，特别地，包括水合物和乙醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物是水合物。

本发明的化合物可以是晶体形式，或作为游离化合物，或作为溶剂化物，并且两种形式都在本发明的范围内。通常，溶剂化的方法是本领域已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。在一个特别的实施例中，溶剂化物是水合物。

任何式(I)、(IA)、(IB)的化合物的前体药物的化合物也在本发明的范围内。术语“前体药物”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。前体药物的例子包括，但不限于，式I的化合物的衍生物和代谢物，其包括生物水解部分如生物水解酰胺、生物水解酯、生物水解氨基甲酸盐、生物水解碳酸盐、生物水解酰脲、和生物水解磷酸盐类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前体药物是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯可以方便地通过酯化任何存在于分子中的羧酸部分而形成。通常，前体药物可以使用众所周知的方法制备，如Burger“MedicinalChemistryandDrugDiscovery6thed.(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley),“DesignandApplicationsofProdrugs”(H.Bundgaarded.,1985,HarwoodAcademicPublishers)和Krogsgaard-Larsen等“TextbookofDrugdesignandDiscovery”Taylor&Francis(2002年4月)中所描述的。

术语“药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物”指的是任何药学上可接受的盐、酯、溶剂化物，或者任何其它的化合物，其在施用于受体时能够(直接地或者间接地)提供如本文所述的化合物。然而，应当理解的是非药学上可接受的盐也属于本发明的范围，因为非药学上可接受的盐可能用于药学上可接受的盐的制备。可通过本领域已知的方法制备盐、前体药物和衍生物。

由上述式(I)、(IA)或(IB)所代表的本发明的化合物可以包括取决于手性中心的存在的对映异构体，或取决于多重键(例如Z,E)的存在的同分异构体。单独的同分异构体，对映异构体或非对映异构物及其混合物也落在本发明的范围内。

优选地，式(I)、(IA)或(IB)的化合物或者它们的盐或溶剂化物是药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式意味着，尤其是，除了标准药物添加剂如稀释剂和载体以外，具有药学上可接受水平的纯度，并包括在标准剂量水平没有毒性材料。药物的纯度水平是优选地大于50％，更优选地大于70％，最优选地大于90％。在一个优选的实施例中，药物的纯度大于式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其盐，溶剂化物或前体药物的95％。

在一个特别的实施例中，R₁选自H、-COR₈、或取代或未取代的烷基，优选地R₁选自H、甲基或乙酰基。

在另一个实施例中，R₂是H或烷基，优选地H或甲基。

在另一个实施例中，R₃和R₄独立地选自卤素或烷基，优选地选自卤素或卤代烷基；或者它们与它们所连接的苯基一起形成稠环系统，优选地萘基。

优选地，芳基取代基R₃和R₄是位于苯基的间位和/或对位。

进一步，在一个优选的实施例中，优选地，n是2、3、4、5、或6，最优选地n是2、3或4。n的最优选值是2。

在另一个优选的实施例中，R₅和R₆是烷基，优选地乙基；或与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5或6元杂环基团，优选地取代或未取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪-4-基或吗啉-4-基基团。

在一个特别的实施例中，活性药物成分选自∶

1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑,

1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪,

1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3–基氧基)乙基)呱啶-1-基)乙酮，

2-[1-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3–基氧基]N,N-二乙基乙胺，

2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3–基氧基]-N,N-二乙基乙胺

4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3–基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，

1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}哌啶，

1-(4-(2-(1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮，和

4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}吗啉，

其盐，前体药物或溶剂化物。优选地，以它们的游离形式或作为盐酸盐或者草酸盐。

在一个特别的实施例中，活性药物成分是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}吗啉盐酸盐，以下称为API-001。

在另外的优选的实施例中，合并上述优选的不同的取代基。本发明还涉及这种上述通式(I)、(IA)和(IB)的优选的取代的合并。

本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物作为药剂的用途。

本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物治疗或预防σ受体介导的疾病或病情中的用途。在一个特别的实施例中，所述疾病选自由腹泻；脂蛋白紊乱；偏头痛；肥胖；关节炎；高血压；心律不齐；溃疡；学习、记忆和注意力不足；认知障碍；神经退行性疾病；脱髓鞘疾病；药物和化学物质(包括古柯碱、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾；迟发性运动障碍；缺血性中风；癫痫症；中风；紧张；癌症；精神病情况，特别地抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症；或者自身免疫疾病所组成的组中。在另一个特别的实施例中，所述疾病是疼痛，优选地神经性疼痛、炎症性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它的疼痛。

本发明的另一方面涉及治疗或预防σ受体介导的疾病的方法，所述方法包含向需要这种治疗的患者治疗施用治疗有效量的本发明的药物组合物。可以治疗的σ受体介导的疾病是腹泻；脂蛋白紊乱；偏头痛；肥胖；关节炎；高血压；心律不齐；溃疡；认知障碍；化学物质成瘾，如可卡因依赖；迟发性运动障碍；缺血性中风；癫痫症；中风；抑郁症；紧张；疼痛，尤其神经性疼痛或异常性疼痛；精神病；或癌症。本发明的化合物还可以用作药理学工具或作为抗焦虑药或者免疫抑制剂。

以下给出的例子仅是为了进一步说明本发明，它们不应该作为本发明的限制性定义。

具体实施例

使用了下面的缩写：

API-001：4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}吗啉盐酸盐

PEG8000：分子量为8000的聚乙二醇

Starch1500：部分地预胶化玉米淀粉

PH-101：50μm粒度的高纯度微晶纤维素

(FMC公司，特拉华，美国)

PH-102：100μm粒度的高纯度微晶纤维素

(FMC公司，特拉华，美国)

含水的乙基纤维素分散液(Colorcon，BPSI控股公司，宾夕法尼亚州，美国)

44/14/PEG-甘油单酯，甘油二酯及甘油三酯和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯

1.小丸一般特性

制备了四种包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3–基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和不同的赋形剂(试验批次)的小丸制剂。每个试验批次制备了四种包含相同赋形剂不同比例的(实施例)特定的制剂。试验批次1、2和3号小丸通过挤压/滚圆工艺制得。试验批次4号小丸通过熔化制颗法制得。

下列表格描述了每个实施例的组合物的百分比配方∶

表1.试验批次1号挤压/滚圆工艺

表2.试验批次2号挤压/滚圆工艺

表3.试验批次3号挤压/滚圆工艺

通过添加25％干重的乙基纤维素含水分散液来调节小丸丸芯，控制丸芯释放。

表4.试验批次4号熔化/制粒法

2.通用工艺的说明

a)挤压/滚圆工艺

按照下列方案制备试验批次1、2和3号小丸：

1)混合/制粒

使用体积为900ml的容器。制备批量150g的混合物。使用高剪切混合器按照下列参数将该批混合物混合并制颗粒：

2)挤出

将从上述步骤获得的颗粒成形为长棒状或挤出物。将挤出机设置为负载量50-70g和螺杆转速50rpm。使用1.0mm模具。

3)滚圆

将来自上述步骤的挤出物采用滚圆机成形为球状的小丸。将挤出机设置为负载量50-70g和盘转速2000rpm，4分钟。使用3.25mm盘。可选择地使用2.0mm的盘来增加生产能力。任选地，在滚圆期间添加MCC作为润滑剂。

4)干燥

从滚圆工艺中获得的小丸在流化床干燥器中干燥。将干燥器设置为55℃下干燥15分钟。

5)过筛

干燥后，小丸通过0.5-1.4mm筛子过筛。

b)熔化/制粒法

按照下列方案制备试验批次4号：

1)混合/制粒

使用体积为900ml的容器。制备批量为144g到159.0g的混合物。利用高剪切混合器按照下列参数将该批混合物制粒：

参数	混合	制粒
			叶轮转速	1200rpm	800rpm
斩波器转速	300rpm	1400rpm
			混合/制丸时间	10-15分钟	10-15分钟

然后在碗套中将混合物加热到55℃保持大约10到15分钟。当混合物温度到达45-55℃时，粘合剂熔化。

2)制丸

将从上述步骤中获得的颗粒在碗套在5℃下冷却大约10到15分钟。当颗粒温度到达25℃时，小丸形成。

3)过筛

冷却后，小丸通过0.5-1.4mm筛子过筛。

A.试验批次1号小丸的制备

通过在纯化水16.6％(25ml)中溶解PEG8000以获得粘合溶液来制备制剂混合物。在造粒机中将这些粘合溶液添加到API-001和PH-102微晶纤维素的混合物中，并揉捏该混合物直到制粒结束。按照挤压/滚圆基本方案将颗粒挤出、滚圆并干燥。用0.5-1.4mm筛子过筛获得的小丸，以获得具有下列含量质量标准的制剂混合物：

试验批次1号挤压/滚圆工艺

在第一次制粒试验后调节粘合溶液。

B.试验批次2号小丸的制备

使用纯化水10.6％(16ml)作为粘合溶液。在造粒机中混合API-001、Starch1500、微晶纤维素和乳糖一水合物，并揉捏该混合物直到制粒结束。按照挤压/滚圆基本方案将颗粒挤出、滚圆并干燥。用0.5-1.4mm筛子筛分小丸，以获得具有下列含量质量标准的制剂混合物：

试验批次2号挤压/滚圆工艺.

在第一次制粒试验后调节粘合溶液。

C.试验批次3号小丸的制备

使用具有25％干乙基纤维素含量的含水分散液(34ml,22.64％)作为粘合溶液。将API-001、PEG8000和PH-102微晶纤维素在制粒机中混合，并揉捏该混合物直到制粒结束。按照挤压/滚圆基本方案将颗粒挤出、滚圆并干燥。用0.5-1.4mm筛子筛分小丸，以获得具有下列含量质量标准的制剂混合物：

试验批次3号挤压/滚圆工艺.

在第一次制粒试验后调节粘合溶液。

D.试验批次4号小丸的制备

混合API-001，乳糖一水合物和44/14/PEG。在碗套中将获得的混合物加热到55℃，保持大约10至15分钟。当混合物温度是大约45-50℃时，粘合剂熔化。在碗套中将获得的颗粒在5℃冷却大约10-15分钟。当颗粒达到25℃，小丸形成。用0.5-1.4mm筛子来筛分小丸，以获得具有下列含量质量标准的制剂混合物：

试验批次4号融化制粒工艺。

E.对API-001速释小丸进行测定

根据各个参数测定每个试验批次的代表性的样品。有时候测定每个试验批次所有的样品。在第一项试验中，测定了小丸的外观、杂质百分比、在pH5.5和pH6.8下15分钟的溶解曲线。参见表5。第二项试验分析评价了500～1400μm的筛分工艺后它们的粒度、圆度％、KF％和产量。参见表6。第三项试验检测了不同的pH情况下的溶解曲线。参见图1。

表5.外观、杂质百分比、在pH5.5和pH6.8下的溶解百分比值

表6.500～1400μm的筛分工艺后中值粒度、圆度％、KF％和产量数值

F.通过改变制剂参数优化API-001的释放

对于具有实施例001、002和004号的百分比组合物的配方混合物进行全因子设计(2x2x2x2)研究。研究的目的在于测定特定变量选择的变化对小丸释放速率的影响。测定的变量是：

a)赋形剂比例，

b)粘合溶液％，

c)滚圆速度，和

d)滚圆时间。

研究变量的范围限定如下：

出于对照和分析的目的，将根据实施例001,002和004号制备的制剂混合物阶乘代码分别指定为1、-1和0。

按照上述挤压/滚圆方案生产实施例001、002和004的制剂混合物。对方案进行下列改变：

在混合制粒步骤期间，制备150g的批量混合物。利用高剪切混合器按照下列参数将该批混合物混合并制粒：

参数	混合	制粒
			叶轮转速	500rpm	1000rpm
斩波器转速	-	3000rpm
			混合/制丸时间	1分钟	大约4-5分钟
喷嘴	-	04mm
			喷雾速度	-	6ml/min

然后，用实验室挤出机将从上述步骤获得的颗粒成形为棒状或挤出物。将挤出机设置为负载量150g和螺杆转速50rpm。使用1.0mm模具。用实验室滚圆机将获得的挤出物成形为球状的小丸。在该步骤中，将挤出机设置为负载量150g，盘转速可变且滚圆时间可变。使用2.0mm盘。然后，将从滚圆工艺中获得的小丸在5升流化床干燥器中干燥。将干燥器的设置为55℃下干燥15分钟。

在溶解后10和15分钟测定制备用于全因子设计(2x2x2x2)研究的各种的小丸制剂的API-001释放曲线。表7示出了应用的参数和在溶解后10分钟获得的结果：

表7.赋形剂比例、制粒液体百分比、滚圆速度、滚圆时间和在pH5.5下溶出百分比的数值

在所有情况下15分钟后超过85％的API-001释放。

3.体外释放曲线

API-001的pKa为6.8，其是弱碱性药物且其溶解度受到介质的pH的强烈影响。由图2中示出的pH溶解度曲线可知，当介质的pH增加时，API-001溶解度降低。

众所周知通过在挤出法生产的小丸中使用微晶纤维素(MCC)可以调节释放曲线，延缓药物的释放，尤其对于溶解性差的化合物。(Duckic等，“Productionofpelletsviaextrusion-spheronisationwithouttheincorporationofmicrocrystallinecellulose:Acriticalreview”EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,vol.71.no.1,2009；Kranz等.“DrugreleasefromMCC-andcarrageenan-basedpellet:Experimentalandtheory”EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,vol.73,no.2,2009)。

然而，令人惊讶的是，在不同的pH(pH1.2的0.1NHCl酸，pH5.5的缓冲液和pH6.8的缓冲液)下进行的体外药物释放研究示出了快速的释放速度；与API-001的溶解度无关，在第一个15分钟超过80％的药物溶解。小丸组合物中MCC的存在没有延长药物释放速度，即使是在pH6.8介质缓冲液(相当于体内肠的pH值)中使用时，其中API-001的溶解度非常的低(0.6mg/ml(难溶化合物))。因此，预期本发明的挤压-滚圆小丸在整个肠道都能吸收。

图3示出了药物溶解度对API-001的挤压-滚圆小丸的体外释放曲线的影响(在整个研究期间维持渗透条件)。具体来说，测定的制剂包含：86.6％API-001、2.9％PEG8000作为粘合剂和10.5％MCC作为填充剂或促进挤出工艺。

4.长期稳定性

在长期稳定性研究(在25℃/60％HR的环境下和40℃/75％HR的压力条件下)中，开发由挤压-滚圆小丸以高药物载药量86.6％组成的制剂令人吃惊地维持了快速的释放曲线，其表明药物释放速度快，在第一个15分钟释放了超过85％的药物。在第6个月进行的长期稳定性研究中，挤压-滚圆小丸中MCC的存在没有延迟或延长API–001的药物释放速度。

图4示出了在下列条件下API-001的挤压-滚圆小丸的比较体外释放曲线：叶片转速50rpm，介质0.1NHCl，pH1.2，体积900ml(在整个研究期间维持渗透条件)。具体来说，测试的制剂包含：86.6％API-001、2.9％PEG8000作为粘合剂和MCC10.5％作为填充剂或促进挤出工艺。

Claims

1.一种药物组合物，包含：

(i)作为活性药物成分的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐；和

(ii)药学上可接受的赋形剂，包括平均分子量在7000和9000之间的聚乙二醇和微晶纤维素，且微晶纤维素/聚乙二醇的比值为3.620到1.571，

其中所述活性药物成分占所述组合物总干重量的至少80%，并且其中所述药物组合物为小丸形式。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中聚乙二醇具有8000的平均分子量。

3.根据权利要求1的药物组合物，其选自：

-包括87.4%的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐，2.9%的PEG8000和9.7%的MCC的化合物；

-包括87.4%的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐，4.9%的PEG8000和7.7%的MCC的化合物；

-包括85.4%的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐85.4%，4.9%的PEG8000和7.7%的MCC的化合物；

-包括89.4%的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐，2.9%的PEG8000和9.7%的MCC的化合物；或

-包括86.6%的4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的盐酸盐，2.9%的PEG8000和10.5%的MCC的化合物。

4.根据权利要求1或3的药物化合物，其进一步包含赋形剂，所述赋形剂选自由崩解剂、润滑剂、增塑剂和填充剂所组成的组中。

5.根据权利要求1或3的药物化合物，其包含在药物剂型中，所述药物剂型选自由胶囊、卵珠、栓剂、薄糖片、小片剂、片剂、药丸、小袋装、洒剂、薄膜剂、干糖浆、可冲调的固体制剂、微球体、骨架片、胶剂、分散液、溶液、混悬液、锭剂、糖锭、埋植剂、粉剂、研磨剂、薄片和带状剂所组成的组中。

6.根据权利要求1或3的药物化合物，其配制用于立即释放。

7.根据权利要求1或3的药物组合物，在制备治疗或预防σ受体介导的疾病或者病情的药物中的用途。

8.根据权利要求7的用途，其中所述疾病选自由腹泻；脂蛋白紊乱；偏头痛；肥胖；关节炎；高血压；心律不齐；溃疡；学习、记忆和注意力不足；认知障碍；神经退行性疾病；脱髓鞘疾病；药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍；缺血性中风；癫痫症；中风；紧张；癌症；精神病；炎症；或自身免疫疾病所组成的组中。

9.根据权利要求7的用途，其中所述疾病是古柯碱、安非他明、酒精或尼古丁成瘾。

10.根据权利要求8的用途，其中精神病选自由抑郁症、焦虑或者精神分裂症组成的组。

11.根据权利要求7的用途，其中所述疾病是疼痛。

12.根据权利要求11的用途，其中所述疼痛选自由神经性疼痛、炎症性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它的疼痛组成的组。