KR20120109522A - 시그마 수용체 리간드들을 포함하는 약학 조성물들 - Google Patents

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루이스 솔레르 란싸니
삐에르안드레아 에스포시토
헴마 싸사데우발 뿌할스
누리아 꾸벨 수네
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Abstract

본 발명은 활성 약학 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기에서 상기 활성 약학 성분은 상기 조성물의 총 건조 중량의 적어도 80중량%의 양으로 존재한다:
Figure pct00013
(I).

Description

시그마 수용체 리간드들을 포함하는 약학 조성물들{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SIGMA RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 시그마(σ) 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화합물들을 고부하로 포함하는 약학 조성물들, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
최근 몇년, 대상 질병들과 관련된 단백질들 및 기타 바이오분자들(biomolecules) 구조의 더욱 나은 이해에 의하여, 새로운 치료제들에 대한 연구는 큰 도움을 받아왔다. 단백질들의 한 중요한 부류는, 시그마(σ) 수용체로, 이는 오피오이드(opioids)의 이형성성(dysphoric), 환각성 및 심장 자극 효과들에 관련될 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체이다. 시그마 수용체들의 생태 및 기능의 연구들로부터, 시그마 수용체 리간드들이 정신병 및 행동 장애들 예컨대, 긴장이상(dystonia) 및 지발성 안면마비(tardive dyskinesia), 및 헌팅턴 무도병 또는 뚜렛 증후군과 관련된 운동장애들 및 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 제시되어 왔다(Walker, J., 등, Pharmacol. Rev. 1990; 42:355). 알려진 시그마 수용체 리간드인 림카졸은 정신병의 치료에 임상적인 효과를 나타내었음이 보고되어 왔다(Snyder, S., Largent, B., J. Neuropsychiatry 1989; 1:7). 시그마 결합 자리들은 특정 아편성 벤조모르판들의 우회전성 이성질체들, 예컨대 (+)SKF 10047, (+)사이클라조신(cyclazocine) 및 (+)펜타조신에 대해 우선적인 친화도 및 할로페리돌과 같은 일부 진정제들(narcoleptics)에 대해 우선적인 친화도를 갖는다. 몇몇 시그마 수용체 리간드들은 선행기술에 개시되어 있다.
국제특허출원 WO 2006/021462호는, 시그마 수용체의 저해제들로서 특히 선택적인 피라졸 유도체들의 군을 개시하고 있다. 상기 유도체들은, 3위치에서 질소 원자에 결합된 알콕시기로의 치환에 의해 특징되는 피라졸 기를 나타낸다. 이들 화합물들은 만성 및 급성 통증, 특히 신경병적 통증의 치료 및 예방에서 강한 진통활성을 나타낸다.
그러나, 국제특허출원 WO 2006/021462호에 개시된 화합물들은 불량한 유체학적 성질들 및 압착성 특징들을 나타낸다. 기계적 조작들이 활성 성분을 포함하는 조성물들 상에 일반적으로 적용되고, 양호한 압착성 및 유체학적 성질들은 제제의 취급 및 제조를 용이하게 하기 때문에, 상기 특징들은 이들 화합물들의 조제를 어렵게 한다.
부가적으로, 고부하의 활성 성분을 갖는 제제들의 제조가 문제가 없는 것은 아니다. 제제들은 전형적으로 부형제들을 총 제제 중량의 20중량% 이상으로 포함한다. 이는 몇몇 기계적 단계들 및 선택적으로 결합제의 이용을 포함하는, 펠렛과 같은 형태의 성공적인 생산에 필요하다(Hileman, G., 등, Int. J. Pharma. 1993; 100(1-3):71-79; Jover, I., 등, J. Pharma. Sci. 1996; 85:700-705). 특정 희석제들, 결합제들 및 가소화제들은 최종 생산품의 성질들, 예컨대 원하는 형태, 균일한 크기 및 양호한 취급성 및 용해 성질을 갖는 입자들을 수득하기 위해 필요한, 고체 제형의 가소성 성질들에서 중요한 역할을 한다.
예로서, 일반적인 희석제인 미정질 셀룰로오스(MCC)는, 보유된 물이 입자 표면으로 짜내어지도록 유발하는 압력이 적용될 때까지(압출력 또는 구형화(spheronization)력에 의하여), 습식 덩어리화(wet massing) 단계 동안 적용된 물을 보유하므로써 분자 스펀지로서 작용한다. 입자들의 표면에 존재하는 물은 윤활제로서 작용하여, 압출의 전단력들을 감소시키고, 따라서 습윤된 덩어리로부터 원통형 압출물의 형성을 보조한다. 압출물 내부에 잔류하는 물은 가소화제로서 작용하여 이는 MCC가 구형화동안 구조적으로 덜 단단하도록 한다.
유감스럽게도, 희석제와 같은 특정량의 부형제들을 이용할 필요성은 최종 제제에서 활성 부하를 제한시킨다.
일반적으로, 통증의 예방 및 치료는 환자에게 진통제의 빠른 전달을 가능하게 하는 제제들을 필요로 한다. 부가적으로, 통증의 전개는 높은 투여량의 진통제를 통증 발생 직후 또는 전에 투여하는 것을 요구한다. 대부분의 환자들은 일반적으로 이러한 때에 높은 강도의 통증을 경험한다. 결과적으로, 활성 성분의 보다 높은 부하를 가능하게 할 수 있는, WO 2006/021462에 설명된 화합물들보다 양호한 제제들이 당 기술분야에서 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명자들은, 하기 화학식 (I)의 화합물들이, 이들의 불량한 유체학적 및 압착 특징들에도 불구하고, 활성 성분을 제제의 총 건조 중량의 80% 초과의 고부하로 하는 것을 가능하게 하면서도, 여전히 양호한 약학적 성질들, 예로서 방출속도, 입자크기, 구형도 또는 체질 후 수율을 나타내는 약학 제제들을 제공할 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 이는, 화학식 (I)의 화합물들의 물리적 성질들은 다른 방식으로 향할 수 있기 때문에, 즉 희석제 또는 결합제와 같은 부형제들의 일반적인 양보다 더 많은 양을 사용하여야 그러한 성질들을 보상하고 적절한 특징들을 갖는 제제를 수득할 수 있도록 할 수 있기 때문에, 예상되지 않는 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 측면에서, (i) 활성 약학 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물 및 (ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
(I)
식 중,
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들은 부착되는 페닐기와 함께, 융합된 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 융합된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 함께 형성하고;
R 5 및 R 6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
t는 1,2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기에서 상기 약학적 활성 성분은 조성물의 총 건조중량의 적어도 80중량%의 양으로 존재한다.
두번째 측면에 따르면, 본 발명은, 압출/구형화 또는 용융 과립화 과정을 포함하는, 본 발명의 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 측면은 의약으로서의 용도를 위한 본 발명에 따라 제조된 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 네번째 측면은 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용도를 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 질병은 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억 및 주의력 질환들; 인지 장애들; 신경퇴행성 질병들; 탈수초성 질환들; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물들 및 화학 물질들에 대한 중독; 지발성 이상운동증(tardive diskinesia); 허혈성 중풍(ischemic stroke); 간질; 뇌졸중(stroke); 스트레스; 암; 정신이상질환들, 특히 우울증, 불안증(anxiety) 또는 정신분열증; 염증; 및 자가면역 질환들로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 특정 구체예에서, 상기 질병은 통증, 바람직하게는 신경병적 통증, 신경병적 통증, 염증성 통증, 또는 이질통(allodynia) 및/또는 감각과민(hyperalgesia)을 포함하는 기타 통증 질환들이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 약학 조성물들은 화학식 (I)의 화합물을 적어도 80중량% 포함하지만, 예상치못하게 표준 약제학적 공정들 하에서 제조될 수 있으며, 양호한 약학적 성질들을 나타낸다.
특정 구체예에 따르면, 상기 활성 약학 성분들("API")은 조성물의 총 건조 중량의 적어도 85중량%의 양으로 존재한다.
또다른 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제들, 바람직하게는 희석제 또는 결합제는 조성물의 총 건조 중량의 15중량% 미만, 보다 바람직하게는 10중량% 미만의 양으로 존재한다.
추가의 구체예에서, 상기 API의 약학적으로 허용가능한 부형제들에 대한 중량비는 4:1 내지 40:1, 바람직하게는 5:1 내지 40:1, 더욱 바람직하게는 8:1 내지30:1이다.
본 발명의 조성물에서 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 즉 활성소를 조밀화하여(densifying) 원하는 질량을 제공할 수 있는 하나 이상의 화합물들일 수 있다. 바람직한 희석제들은 하기의 것들이 있다:
- 무기 인산염들, 예컨대 인산칼슘 및 인산나트륨;
- 당류, 예컨대 수화된 또는 무수 덱스트로오스, 수크로오스, 갈락토오스, 말토오스, 락토오스;
- 폴리올들, 예컨대 소르비톨, 자일리톨, 만니톨;
- 다음을 포함하는 천연 폴리머들:
- 다당류들, 예컨대 덱스트레이트들(dextrates), 말토덱스트린, 펙틴, 카라기난, 키토산;
- 사이클로덱스트린;
- 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체들, 예컨대 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel® 예컨대 Avicel® PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®), 초미세(microfine) 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스;
- 예비젤라틴화 전분(Starch 1500 또는 National 1551), 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분(maize starch), 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분을 포함하는 전분 또는 전분 유도체들.
본 발명의 조성물 중 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는, 응집성 성질을 물질에 부여할 수 있는 하나 이상의 화합물들인, 결합제일 수 있다. 바람직한 결합제들로는 하기가 있다:
- 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체들, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스;
- 합성 폴리머들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드, 폴리에틸렌 옥사이드;
- 산들, 예컨대 펙틴산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산;
- 왁스성 또는 지질성 부형제들, 예컨대 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(Precirol AT05), 포화 지방성 에스테르들의 글리세롤 에스테르들(Gelucire), 글리세릴 베헤네이트(Compritol), 글리세릴 모노스테아레이트;
- 구아검, 잔탄검, 콜로이드성 이산화규소.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하기로부터 선택되는 희석제 또는 결합제를 포함한다:
- 무기 인산염들, 예컨대 인산칼슘 및 인산나트륨;
- 당류, 예컨대 수화된 또는 무수 덱스트로오스, 수크로오스, 갈락토오스, 말토오스, 락토오스;
- 폴리올들, 예컨대 소르비톨, 자일리톨, 만니톨;
- 다음을 포함하는 천연 폴리머들:
- 다당류들, 예컨대 덱스트레이트들, 말토덱스트린, 펙틴, 카라기난, 키토산;
- 사이클로덱스트린들;
- 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체들, 예컨대 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel® 예컨대 Avicel® PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®), 초미세 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스;
- 예비젤라틴화 전분(Starch 1500 또는 National 1551), 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분을 포함하는 전분 또는 전분 유도체들;
- 합성 폴리머들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드, 폴리에틸렌 옥사이드;
- 산들, 예컨대 펙틴산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산;
- 왁스성 또는 지질성 부형제들, 예컨대 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(Precirol AT05), 포화 지방성 에스테르들의 글리세롤 에스테르들(Gelucire), 글리세릴 베헤네이트(Compritol), 글리세릴 모노스테아레이트;
- 구아검, 잔탄검, 콜로이드성 이산화규소; 또는
이들의 혼합물들.
추가의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하기로부터 선택되는 희석제 또는 결합제를 포함한다:
- 당류, 예컨대 덱스트로오스, 수크로오스, 갈락토오스, 말토오스, 락토오스; 및
- 폴리머성 물질들로, 다음을 포함한다: 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체들, 예컨대 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel® 예컨대 Avicel® PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®), 초미세 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스; 전분 또는 전분 유도체들, 예컨대 예비젤라틴화 성분(Starch 1500 또는 National 1551), 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분; 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜 글리세라이드; 또는 이들의 혼합물.
특정 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜이 본 발명의 제제에서 사용된 경우, 바람직하게는 평균 3000 내지 9000, 바람직하게는 5000 내지 9000, 더욱 바람직하게는 7000 내지 9000의 평균 중량을 갖는다.
다른 특정 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드는 바람직하게는 라우릴 폴리옥실글리세라이드이다.
특정 구체예에 따르면, 상기 희석제 또는 결합제는 다음으로부터 선택된다: 락토오스, 바람직하게는 락토오스 수화물; 셀룰로오스들, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스; 전분; 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 평균 중량이 7000 내지 9000이을 갖고; 그리고 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드, 바람직하게는 라우릴 폴리옥시글리세라이드; 또는 이들의 혼합물들.
구체예에서, 결합제는 물, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 카르멜로오스(carmellose) 나트륨(예로서, Ac-Di-Sol®), 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예로서, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL 또는 Polyplasdone® XL-10), 아라비아검, 젤라틴, 풀루란(pullulan) 등으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 제제 중 결합제는 바람직하게는 물, 알코올 용액들, 예컨대 에탄올 용액들, 또는 자가-에멀션화 계들에 의해 형성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 결합제는 물이다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 희석제 및 결합제 모두를 약학적으로 허용가능한 부형제들로서 포함한다.
본 발명의 조성물들 및 투여 형태들은 하나 이상의 추가적인 부형제들을 더 포함할 수 있다.
상기 "부형제"라는 용어는 미국 약전 및 국립 처방집(US Pharmacopoeia and National Formulary)에서 제공되는 것과 동일한 의미, 즉 제제의 제형에 의도적으로 첨가된 활성 성분(들) 외의 임의의 성분의 의미를 갖는다. 예시적인 부형제들로는, 팽윤 및/또는 위킹(wicking)에 의해 작용하는, 붕괴제들, 윤활제들, 가소화제들, 결합제들, 충전제들, 착색제들, 풍미 마스킹제들, 풍미제들, 안정화제들, 거품형성제들, 감미료들, 공극형성제들(pore-forming agents), 산 (예로서, 시트르산 또는 타르타르산), 염화나트륨, 중탄산염(예로서, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 당류 및 알코올들이 있다. 사용될 수 있는 부형제들의 양은, 조성물의 총 건조 중량의 적어도 80중량%는 활성 성분(들)에 의해 구성될 것이므로, 제한될 것이다. 일부 부형제들은 다중의 목적, 예로서 충전제이자 붕괴제로 동시에 제공될 수 있다.
풍미 마스킹제들의 예로서, 수불용성 폴리머들, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 침에 불용성이고 위액에 가용성인 폴리머들, 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체 등이 사용될 수 있다.
상기 "붕괴제"라는 용어는, 고체 제제에 첨가시, 투여 후 그의 파괴 또는 붕괴를 촉진시키고 활성 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 허용하여 활성성분의 신속한 용해를 가능하도록 하는 물질로 이해되어야 한다. 붕괴제들의 예로서, 전분들, 예컨대 옥수수 전분 및 감자전분, 부분 알파화 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분; 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨(예로서, Ac-Di-Sol®), 폴리비닐 알코올, 크로스포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 (예로서, Avicel®, 예컨대 Avicel®PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®) 등이 제공될 수 있다. 또한, 알긴산 또는 알지네이트 및 폴리비닐피롤리돈(예로서, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL 또는 Polyplasdone® XL-10) 등이 붕괴제로서 사용될 수 있다.
풍미제들의 예로서, 향수, 레몬, 레몬-라임, 오렌지, 멘톨, 박하오일, 바닐린 또는 덱스트린 또는 사이클로덱스트린에 흡수된 이들의 분말들 등이 사용될 수 있다.
윤활제들 또는 가소화제들의 예로서, 지방산들 또는 지방산 유도체들, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 푸마레이트 스테아릴, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아르산 또는 아연 스테아레이트; 수소화 식물성 오일들(vegetable oils), 예컨대, 수소화 피마자유; 폴리알킬렌 글리콜들, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 (예로서, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 예컨대 Gelucire® 44/14); 나트륨 벤조에이트; 탈크; 콜로이드성 이산화규소 (Aerosil 200®) 등이 제공될 수 있다.
착색제들의 예로서, 식용색소, 예컨대 식용 황색 5호, 식용 적색 3호, 식용 청색 2호, 식용 레이크(lake) 색소, 적색 산화철 등이 제공될 수 있다.
안정화제 또는 가용화제의 예들로서, 아스코르빈산 및 토코페롤과 같은 항산화제들, 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제들 등이, 사용된 생리학적 활성 성분에 따라 제공될 수 있다.
충전제의 예들로서, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스(예로서, 분무건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, 일수화된 락토오스, Tablet-tose®, Pharmatose® 또는 Fast-Floc®), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오스, 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel®, 예컨대 Avicel® PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®), 말토오스, 소르비톨, 전분들(옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 인산나트륨, 인산칼슘, 칼슘 술페이트, 탄산칼슘 등이 제공될 수 있다.
거품 형성제의 예로서, 중탄산나트륨이 사용될 수 있다.
감미료들의 예들로서, 사카린나트륨, 이칼륨 글리시르하이진(dipotassium glycyrrhizin), 아스파탐, 스테비아, 타우마틴(thaumatin) 등이 제공될 수 있다.
또다른 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 윤활제 또는 가소화제를 더 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 윤활제 또는 가소화제는 폴리에틸렌글리콜, 바람직하게는 7000 내지 9000의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌글리콜; 폴리에틸렌글리콜 글리세라이드(예로서, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 예컨대 Gelucire® 44/14); 또는 이들의 혼합물들로부터 선택된다.
또다른 구체예에 따르면, 상기 희석제 또는 결합제는 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel® 예컨대 Avicel® PH-101, Avicel® PH-102 또는 Avicel® PH-105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Salka-Floc®) 또는 라우로일 폴리옥실글리세라이드이다. 미정질 셀룰로오스 또는 라우로일 폴리옥실글리세라이드를 포함하는 상기 약학 제제들은 부형제, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 부형제를 더 포함할 수 있다: 물; 당류, 예컨대 수화된 또는 무수 덱스트로오스, 수크로오스, 갈락토오스, 말토오스 및 락토오스; 예비젤라틴화 전분(Starch 1500 또는 National 1551), 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 밀 전분을 포함하는 전분 또는 전분 유도체들; 에틸 셀룰로오스; 또는 합성 폴리머들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (예로서, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL 또는 Polyplasdone® XL-10) 및 폴리에틸렌 글리콜. 바람직하게는, 이들은 물, 락토오스 일수화물, 예비젤라틴화 전분, 7000 내지 9000의 평균 중량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물들을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 방출 조절제(release controlling agent)를 더 포함할 수 있다. 적당한 조절제들은 셀룰로오스 유도체들, 예컨대 에틸 셀룰로오스를 바람직하게는 수성 분산액 형태로 (예로서, Surelease®), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 등을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제제는 경구용, 국소용 또는 비경구 투여용이고; 바람직하게는 경구 약학 제제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 제제는 과립, 펠렛 또는 비드의 형태이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제는 펠렛이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 캡슐, 소란(ovule), 좌약, 웨이퍼(wafer), 소형-정제, 다음을 포함하는 정제로, 츄어블(chewable) 정제, 구강(buccal) 정제, 설하정(sublingual tablet), 신속용해 정제, 발포정제, 알약, 사쳇(sachet), 스프링클(sprinkle), 필름, 건조시럽, 재구성형(reconstitutable) 고형물, 미소구체(microsphere), 매트릭스(matrix), 겔, 분산액, 용액, 현탁액, 마름모형 정제(lozenge), 트로키(troche), 임플랜트(implant), 분말, 분쇄물(triturate), 판형(platelet) 또는 스트립(strip)과 같은 약학 제형 내에 포함된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제제는 캡슐 내에 포함된 펠렛 형태이다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 정제로 압착된 펠렛 형태이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제제는 즉각적인 방출을 위한 것으로, 이는 예로서 통증 치료에 유리하다.
본 발명의 제제들은 당 기술분야에서 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다("Remington, the Science and practice of pharmacy", 21st판, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins 참조). 예로서, 약학 목적의 펠렛들을 수득하기 위한 다른 방법들에 대한 리뷰는 Pharmaceutical Pelletization Technology, Isaac Ghebre-Sellassie 편집, Marcel Dekker, Inc., 1989 책에서 찾을 수 있다.
추가의 측면에 따라, 본 발명의 제제는 직접 압착 공정, 과립화, 압출/구형화 또는 적층 공정에 의하여 제조될 수 있으며, 바람직하게는 압출/구형화 또는 용융 과립 공정에 의하여 제조될 수 있다.
압출/구형화 공정에 의한 펠렛 조제물 생산은 일반적으로 다음 단계들을 포함한다:
1. 과립화: 습윤 제제물(wet formulation mass) 제조.
2. 압출: 습윤 제제 덩어리를 원통형으로 성형.
3. 구형화: 압출물을 파쇄하고, 결과의 입자들을 구형의 펠렛으로 둥글게 함.
상기 구형화 공정은 압출물의 형태의 변형에 따라 여러 단계들로 분리될 수 있다. 다음 형태들이 공정 중에서 생산된다: 원통형/로프형(rope)/덤벨형(dumb-bell)/구멍이 있는 구형/구형.
4. 건조: 펠렛들을 탈수시킴.
5. 체질(sieving): 건조된 펠렛들을 체로 침.
용융과립화 공정에 의한 펠렛 조제물의 생산은 일반적으로 하기 단계들을 포함한다:
1. 열에 의해 제제 혼합물을 가열함에 의한, 과립화.
2. 과립들을 냉각시킴에 의한, 펠렛화.
3. 건조된 펠렛들의 체질.
활성 약학 성분
본 발명의 조성물의 활성 약학 성분은 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
특정 구체예에서, 상기 활성 약학 성분은 WO 2006/021462호에 정의된 것과 같은 화학식 (I) 또는 (IB)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물이다. 이들 화합물들을 개시하고 있는 WO 2006/021462호는 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.
따라서, 제 1 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00002
(IA)
식 중,
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들은 함께 융합 고리계를 형성하고;
R 5 및 R 6 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
이들은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
t는 1,2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
제 2의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00003
(IB)
식 중,
R 1 은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 및 R 4 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들은 함께 융합 고리계를 형성하고;
R 5 및 R 6 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
이들은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
t는 1,2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 설명에서, 하기 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 불포화를 포함하지 않고, 탄소 및 수소 원자들로 구성되는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼로, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖고, 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 것으로, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 등이 있다. 알킬 라디칼들은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, "아르알킬"라디칼이 되며, 예컨대 벤질 및 페네틸이 있다.
"알케닐"은 적어도 2 개의 C 원자들을 갖고, 하나 이상의 불포화 결합들을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 안정한 3-원 내지 10-원의 모노시클릭 또는 비시클릭(bicyclic) 라디칼을 의미하는 것으로, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자들만으로 이루어지며, 예컨대 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 상기 "시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들, 예컨대 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하는 것을 의미한다.
"아릴"은 분리된 및/또는 융합된 아릴기들을 포함하는 다중 고리 라디칼들을 포함하는 단일 및 다중 고리 라디칼들을 의미한다. 전형저긴 아릴기들은 1 내지 3 개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자들을 포함하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼이다. 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환기들, 예컨대 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등에 의해 임의치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자들로 이루어지는 안정한 3-원 내지 15-원 고리 라디칼을 의미하며, 바람직하게는, 하나 이상의 헤테로 원자들을 갖는 4-원 내지 8-원 고리이며, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자들을 갖는 5-원 또는 6-원 고리이다. 이는 방향족이거나 또는 방향족이 아닐 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서는, 상기 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 고리계를 포함할 수 있고; 상기 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 상기 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화 또는 방향성일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀류, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등이 있다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 의미하는 것으로, 상기 식 중, Ra는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼로, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.
"아미노"는 임의로 4차화되는, 식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 의미한다.
"할로" 또는 "할(hal)"은 브로모, 클로로, 요오도 또느 플루오로를 의미한다.
본 발명의 화합물들 중 치환기들에 대한 본 명세서에서의 참고문헌들은, 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적당한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 부분들을 의미하며, 예로서, 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예컨대 아실과 같은 C1~6의 알카노일기 등; 카르복스아미도; 1 내지 약 12개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들 및 더욱 바람직하게는 1~3개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화 연결부들과 2 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 및 알키닐 기들; 하나 이상의 산소 연결부 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결부 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 부분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결부 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 부분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결부 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 부분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6개 이상의 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릭 아릴기, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 작용기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 조성물에서 활성 성분으로서 사용된 화합물들은 하나 이상의 동위원소 풍부화된(enriched) 원자들의 존재에 대해서만 상이한 화합물들도 포함하고자 하는 것이다. 예로서, 수소가 중수소 또는 3중수소(tritium)로 치환되거나, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부화된 탄소로 치환되거나, 또는 15N-풍부화 질소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범주 내에 해당된다.
"염"이라는 용어는 본 발명에 따라 사용된 활성 화합물의 임의의 형태로서 이해되어야 하며, 여기에서 상기 화합물은 이온 형태이거나 또는 하전되고 카운터이온(counter-ion)(양이온 또는 음이온)에 커플링되거나, 용액 형태이다. 이러한 정의는 4차화 암모늄 염들 및 상기 활성 분자 및 기타 분자들 및 이온들과의 복합체들도 포함하는 것으로, 특히 이온 상호작용을 통해 형성된 복합체들도 포함한다. 상기 정의는 특히 생리학적으로 허용가능한 염들을 포함한다: 이러한 용어는 "약학적으로 허용가능한 염들"과 균등한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 문맥에서, "약학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어는, 치료를 위해 적절한 방식으로 사용되거나, 특히 특히 인간 및/또는 포유동물에 적용 또는 사용된 경우, 생리학적으로 용인되는(특히, 카운터 이온으로 인해, 독성이 아닌 것을 일반적으로 의미함) 임의의 염을 의미한다
예로서, 본 명세서에서 제공되는 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 부모(parent) 화합물로부터, 통상적인 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 예로서 이러한 염들은, 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태를 수중 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 화학양론적인 양으로 반응시켜 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다: 산 부가염들의 예들은, 무기산 부가염들, 예로서, 염산염, 하이드로브로마이드 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 , 및 유기산 부가염들 , 예로서, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 상기 알칼리 부가염들의 예들은, 무기염들, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염들, 및 유기 알칼리염들, 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염들을 포함한다.
본 발명에 따른 "용매화물"이라는 용어는 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기에서 상기 화합물은 공유결합이 아닌 결합에 의해 다른 분자(일반적으로 극성 용매)에 의해 결합되고, 특히 수화물 및 알코올레이트, 예로서 메탄올레이트를 포함한다. 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물들은 유리 화합물들 또는 용매화물들 중 하나로서 결정성 형태일 수 있고, 본 발명의 범주 내에는 두 형태들 모두 포함하고자 한다. 용매화 방법들은 일반적으로 본 기술분야에 알려져 있다. 적당한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 특정 구체예에서, 상기 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I), (IA)또는 (IB)의 화합물의 프로드러그인 임의의 화합물도 본 발명의 범주 내에 속한다. "프로드러그"라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 그의 유도체들을 포괄한다. 프로드러그들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 생가수분해성 아미드들, 생가수분해성 에스테르들, 생가수분해성 카르바메이트들, 생가수분해성 카르보네이트들, 생가수분해성 유레이드들(ureides) 및 생가수분해성 인산 유사체들과 같은 생가수분해성 부분들을 포함하는 화학식 I의 화합물들의 유도체들 및 대사산물들이다. 바람직하게는, 카르복실 기능기들을 갖는 프로드러그 화합물들은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르들이다. 카르복실레이트 에스테르들은 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 부분들을 에스테르화하므로써 편리하게 형성된다. 프로드러그들은 전형적으로 공지의 방법들, 예컨대 Burger의 "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs"(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) 및 Krogsgaard-Larsen 등, "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)에 설명된 것들이 있다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 프로드러그들"이라는 용어는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 임의의 기타 화합물로, 투여시, 수령자에게 본 명세서에서 설명된 것과 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로)제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 그러나, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 비약학적으로 허용가능한 염들도 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 염들, 프로드러그들 및 유도체들의 제조는 당 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
상기 설명된 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)로 나타낸 본 발명의 화합물들은 다중 결합들의 존재에 따라, 키랄 중심들 또는 이성질체들의 존재에 따른 거울상이성질체들을 포함할 수 있다(예로서, Z, E). 단일 이성질체들, 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들 및 이들의 혼합물들은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물들 또는 이들의 염들 또는 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태는, 특히 희석제들 및 담체들과 같은 일반적인 약학 첨가제들을 제외하고 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖고, 정상의 투여량 수준에서 독성인 것으로 여겨지는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구체예에서, 이는 95% 초과의 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물들, 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 프로드러그들이다.
특정 구체예에서, R1은 H, -COR8, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 이는 H, 메틸 또는 아세틸이다.
다른 구체예에서, R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
또다른 구체예에서, R3 및 R4는 할로겐 또는 알킬로부터, 바람직하게는 할로겐 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 이들은 그들이 부착된 페닐기와 함께, 융합 고리계, 바람직하게는 나프틸기를 형성한다.
아릴 치환기들 R3 및 R4는 페닐기의 메타 및/또는 파라 위치에 위치한다.
나아가, 바람직한 구체예에서, n은 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 n은 2, 3 또는 4이다. 가장 바람직한 n 값은 2이다.
또다른 바람직한 구체예에서, R5 및 R6은 알킬기, 바람직하게는 에틸기이거나; 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진-4-일 또는 모르폴린-4-일기를 형성한다.
특정 구체예에서, 활성 약학 성분은 하기로부터 선택된다:
1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진,
1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
2-[1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민,
2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
1-(4-(2-(1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시)부틸)피페라진-1-일)에타논, 및
4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린, 이들의 염, 프로드러그들 또는 용매화물들. 바람직하게는, 이들의 유리 형태 또는 염산염화 또는 옥살레이트염화물.
바람직한 구체예에서, 활성 약학 성분은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염, 이하 API-001로서 언급됨.
추가의 바람직한 구체예에서, 상이한 치환기들에 대해 상기 설명된 선호물들이 조합된다. 본 발명은 상기 일반 화학식 (I), (IA) 및 (IB)의 바람직한 치환기들의 그러한 조합물들에도 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 의약 용도를 위한 본 발명의 약학 조성물을 의미한다.
또다른 측면은, 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 및 예방에서의 용도를 위한 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 질병은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억 및 주의력 질환들; 인지 장애들; 신경퇴행성 질병들; 탈수초성 질환들; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물들 및 화학 물질들에 대한 중독; 지발성 이상운동증; 허혈성 중풍; 간질; 뇌졸중; 스트레스; 암; 정신이상질환들, 특히 우울증, 불안증 또는 정신분열증; 염증; 및 자가면역 질환들. 또다른 구체예에서, 상기 질병은 통증, 바람직하게는 신경병적 통증, 염증성 통증 또는 이질통 및/또는 감각과민을 포함하는 기타 통증 질환들이다.
본 발명의 또다른 측면은 시그마 수용체 매개 질병의 치료 또는 예방방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 상기 시그마 수용체 매개 질병들 중에는, 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 인지 장애들; 코카인 의존과 같은 화학물질들에의 중독; 지발성 이상운동증; 허혈성 중풍; 간질; 뇌졸중; 우울증; 스트레스; 통증, 특히 신경병적 통증 또는 이질통; 정신병 질환; 또는 암. 본 발명의 화합물들은 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제제로서 사용될 수도 있다.
하기 실시예들은 단지 본 발명의 추가적인 설명으로서 제공되며, 이들이 본 발명의 한정적으로 정의하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도 1은 다음 조건들 하에서, 실험조 번호 1, 2, 3 및 4의 대표적인 제제들에 대한 즉각 방출 펠렛들의 용리 프로파일들을 나타낸다: HCl 0.1N pH 1.2의 산성 매질 및 pH 5.5 및 6.8에서의 완충용액, 패들(paddle) 속도 50rpm 및 부피 900ml. 침강(sink) 조건들은 산성 매질 HCl 0.1N pH 1.2 및 완충용액 pH 5.5에서 유지되었으며, 비-침강 조건들은 상기 매질을 pH 6.8로 바꾸어서 수행되었다. 범례의 마지막 3개 번호들은 대응되는 실시예 번호들을 가리킨다.
도 2는 API-001의 pH 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 3은 API-001의 압출-구형화 펠렛의 시험관 내 방출 프로파일에서 약물 용해도의 영향을 나타낸다(연구 동안 내내 침강 조건들을 유지하였음).
도 4는 다음 조건들 하에서, API-001의 압출-구형화 펠렛들의 시험관 내 방출 프로파일 비교예를 나타낸다: 패들 속도 50rpm, 매질 HCl 0.1N pH 1.2, 부피 900ml(연구 동안 내내 침강 조건들을 유지하였음).
실시예들
본 실시예에서 하기 약자들이 사용되었다:
API-001 - 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염
PEG 8000 - 분자량 8000을 갖는 폴리에틸렌 글리콜
Starch 1500 - 부분적으로 예비젤라틴화된 옥수수 전분
Avicel® PH-101 - 50㎛ 입자크기의 고순도 미정질 셀룰로오스(FMC Corp, Delaware, US)
Avicel® PH-102 - 100㎛ 입자크기의 고순도 미정질 셀룰로오스(FMC Corp, Delaware, US)
Surelease® - 수성 에틸셀룰로오스 분산액(Colorcon, BPSI Holdings LLC, Pennsylvania, US)
Gelucire® 44/14/PEG - 모노글리세라이드들, 디글리세라이드들 및 트리글리세라이드들 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르들 및 디에스테르들
1. 펠렛의 일반특성
4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염 및 상이한 부형제들 (실험조들(experimental blocks))을 포함하는 4 개의 펠렛 제제들을 제조하였다. 각 실험조에 대해, 동일한 부형제들(실시예들)을 다양한 비율로 포함하는 4개의 특정 제제들을 제조하였다. 실험조 번호 제 1, 2 및 3은, 펠렛들을 압출/구형화 공정에 의해 진행되었다. 실험조 번호 제 4번은 용융 과립화 공정에 의해 진행되었다.
하기 표들은 각 실시예의 % 조제비를 나타낸다:
제 1 실험조 압출/구형화 공정
패턴 -/+
실시예 001		 패턴 -/+
실시예 002		 패턴 -/+
실시예 003		 패턴 -/+
실시예 004
API-001 87.4% 87.4% 85.4% 89.4%
PEG 8000 2.9% 4.9% 4.9% 2.9%
Avicel® PH-102 9.7% 7.7% 7.7% 9.7%
정제수 --- --- --- ---
PEG/MCC 비율 3.345 1.571 1.980 2.655
제 2 실험조 압출/ 구형화 공정
패턴 -/+
실시예 005		 패턴 -/+
실시예 006		 패턴 -/+
실시예 007		 패턴 -/+
실시예 008
API-001 87.4% 87.4% 85.4% 89.4%
Starch 1500 3% 4% 4% 3%
Avicel® PH-101 3% 4% 4% 3%
락토오스 일수화물 6.6% 4.6% 6.6% 4.6%
물 --- --- --- ---
전분/MCC 비율 1.0 1.0 1.0 1.0
제 3 실험조 압출/구형화 공정
패턴 -/+
실시예 009		 패턴 -/+
실시예 010		 패턴 -/+
실시예 011		 패턴 -/+
실시예 012
API-001 87.4% 87.4% 85.4% 89.4%
PEG 8000 2.9% 4.9% 4.9% 2.9%
Avicel® PH-102 9.7% 7.7% 9.7% 7.7%
Surelease® --- --- --- ---
상기 펠렛 코어는 Surelease® 에틸셀룰로오스 수성 분산액 25% 건조물을 첨가하므로써 변경시켜 코어 방출 제어를 가능하게 하였다.
제 4 실험조 . 용융 과립화 공정.
패턴 -/+
실시예 013		 패턴 -/+
실시예 014
(비교실시예)		 패턴 -/+
실시예015
(비교실시예)		 패턴 -/+
실시예 016
API-001 80.0% 78.3% 76.0% 90.0%
락토오스 일수화물 0.0% 6.6% 7.3% 0.0%
Gelucire® 44/14/PEG 20.0% 15.1% 16.7% 10.0%
2. 일반 공정들의 설명
a) 압출/구형화 공정
제 1, 2 및 3 실험조들의 펠렛들을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
1) 블렌드 / 과립화
900ml 부피의 용기를 사용하였다. 150g 배치 혼합물 크기를 제조하였다. 상기 배치 혼합물을, 고전단 믹서를 하기 파라미터들 하에서 사용하여 블렌드 및 과립화하였다:
Figure pct00004
2) 압출
이전 단계로부터 수득된 과립들을 긴 막대 또는 압출물 형태로 성형하였다. 상기 압출기를 50~70g 부하 및 50rpm 스크류 속도로 설정하였다. 1.0mm 다이를 사용하였다.
3) 구형화
이전 단계로부터의 압출물을 구형화기를 이용하여 구형 펠렛들로 성형하였다. 압출기를 50~70g 부하 및 2000rpm 플레이트 속도로 4분 동안 설정하였다. 3.25mm 플레이트를 이용하였다. 생산성을 높이기 위하여 대안적으로 2.0mm 플레이트를 이용할 수 있었다. 구형화 시기 동안 윤활제로서 MCC의 첨가는 선택적이었다.
4) 건조
상기 구형화 공정으로부터 수득한 펠렛들을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 상기 건조기는 15분 동안 온도를 55℃로 설정하였다.
5) 체질
건조 후, 상기 펠렛들을 0.5~1.4mm 체를 통과시켜 체질하였다.
b) 용융 과립화 공정
제 4 실험조를 하기 프로토콜들에 따라 제조하였다:
1) 블렌드 /과립화
900ml 부피의 용기를 사용하였다. 144 내지 159.0g의 배치 혼합물 크기를 준비하였다. 배치 혼합물들을 하기 파라미터들 하에서 고전단 믹서를 이용하여 과립화하였다:
Figure pct00005
혼합물들을 약 10분 내지 15분 동안 보울 재킷(bowl jacket)에서 55℃로 가열하였다. 혼합물들이 45~55℃에 도달되었을 때 결합제가 용융되었다.
2) 펠렛화
이전의 단계로부터 수득된 과립들을 약 10분 내지 15분 동안 5℃ 보울 재킷에서 냉각시켰다. 과립들이 25℃에 도달되었을 때 펠렛들이 용융되었다.
3) 체질
냉각 후, 펠렛들을 0.5~1.4mm 체를 통과시켜 체질하였다.
A. 제 1 실험조 펠렛들의 제조
결합 용액을 수득하기 위하여, 조제 혼합물들을 PEG 8000을 정제수 16.6%(25ml) 중에 용해시키므로써 제조하였다. 이 결합 용액을 과립화 내 API-001 및 Avicel® PH-102 미정질 셀룰로오스에 첨가하고, 과립화 종료점까지 상기 혼합물을 반죽하였다. 과립들을 압출/구형화 일반 프로토콜에 따라 압출, 구형화 및 건조시켰다. 결과의 펠렛들을 0.5~1.4mm 체로 쳐서, 하기 함량 내역을 갖는 제제 혼합물들을 수득하였다:
제 1 실험조. 압출/구형화 공정
Figure pct00006
결합 용액은 첫번째 과립화 시도 후 조절되었다.
B. 제 2 실험조 펠렛들의 제조
정제수 10.6% (16ml)를 결합 용액으로 사용하였다. API-001, Starch 1500, Avicel® PH-101 미정질 셀룰로오스 및 락토오스 일수화물을 과립화기 내에서 블렌드하고, 과립화 종료점까지 상기 혼합물을 반죽하였다. 과립들을 압출/구형화 일반 프로토콜에 따라 압출, 구형화 및 건조시켰다. 결과의 펠렛들을 0.5~1.4mm 체로 쳐서, 하기 함량 내역을 갖는 제제 혼합물들을 수득하였다:
제 2 실험조. 압출/구형화 공정
Figure pct00007
결합 용액은 첫번째 과립화 시도 후 조절되었다.
C. 제 3 실험조 펠렛들의 제조
25%의 건조 에틸 셀룰로오스 함량을 갖는 Surelease® 수분산액(34ml, 22.64%)을 결합 용액으로 사용하였다. API-001, PEG 8000 및 Avicel® PH-102 미정질 셀룰로오스를 과립화기 내에서 블렌드하고, 과립화 종료점까지 상기 혼합물을 반죽하였다. 과립들을 압출/구형화 일반 프로토콜에 따라 압출, 구형화 및 건조시켰다. 결과의 펠렛들을 0.5~1.4mm 체로 쳐서, 하기 함량 내역을 갖는 제제 혼합물들을 수득하였다:
제 3 실험조. 압출/구형화 공정
Figure pct00008
결합 용액은 첫번째 과립화 시도 후 조절되었다.
D. 제 4 실험조 펠렛들의 제조
API-001, 락토오스 일수화물 및 Gelucire® 44/14/PEG를 병용하였다. 결과의 혼합물을 약 10~15분 동안 55℃의 보울 재킷에서 가열하였다. 혼합물 온도가 약 45~50℃였을 때, 결합제가 용융되었다. 결과의 과립들을 5℃ 보울 재킷에서 약 10~15분 동안 냉각시켰다. 과립들이 25℃에 도달되었을 때 펠렛들이 형성되었다. 0.5~1.4mm 체를 이용하여 펠렛들을 체로 쳐서, 하기 함량 내역을 갖는 제제 혼합물들을 수득하였다:
제 4 실험조. 용융 과립화 공정
Figure pct00009
E. API -001 즉각 방출 펠렛들 상에서 수행된 분석들
각 실험조의 대표 멤버들(members)을 각종 파라미터들에 따라 분석하였다. 일부 경우들에서, 각 실험조의 모든 멤버들을 실험하였다. 첫번째 실험에서, 펠렛들의 외관, 불순물%, pH 5.5 및 pH 6.8에서 15분 용해 프로파일들을 분석하였다. 표 5 참조. 두번째 실험에서 그들의 입자 크기, 구형도%, KF% 및 500~1400㎛ 체질 공정 후 수율을 평가하였다. 표 6 참조. 세번째 분석에서는 각종 pH 조건 하에서 펠렛들의 용해 프로파일들을 실험하였다. 도 1 참조.
pH 5.5 및 pH 6.8에서 외관 분석, 총 불순물% 및 용해%에 대한 값

실시예
분석%
총 불순물%		 pH 5.5에서 15분 동안 용해 프로파일 버퍼용액 pH 6.8에서 15분 동안 용해 프로파일 버퍼용액
001 99.04 < 0.07 97.00 85.5
002 -- -- -- --
003 98.49 < 0.07 95.56 87.9
004 97.75 < 0.08 96.13 89.2
005 97.08 < 0.06 94.96 89.4
006 98.65 < 0.07 96.17 87.9
007 98.20 < 0.06 97.60 81.7
008 96.75 < 0.04 95.56 89.5
009 96.05 < 0.07 88.44 67.3
010 96.00 < 0.08 82.73 67.8
011 96.30 < 0.07 81.31 67.9
012 97.00 < 0.10 77.91 68.9
013 -- -- -- --
014 -- -- -- --
015 98.40 < 0.08 105.8 86.0
016 95.60 < 0.11 93.29 80.7
매질 입자크기, 구형도%, Kf% 및 500~1400㎛ 체질 공정 후 수율들의 값.
실시예 입자 크기 매질(㎛) % Kf IH
001 981.1 0.73 1.01
002 -- -- --
003 999.4 0.65 1.04
004 914.0 0.54 1.03
005 928.9 2.1 10.4
006 925.9 0.87 1.04
007 937.6 1.37 1.00
008 922.8 1.39 1.04
009 1010.1 0.45 1.03
010 950.9 0.43 1.01
011 995.3 0.53 1.05
012 981.8 0.44 1.05
013 -- -- --
014 -- -- --
015 1030.6 0.52 1.03
016 964.0 0.15 1.01
F. 각종 조제 파라미터들에 의한 API -001 방출 최적화
완전요인배치법(full factorial design) (2×2×2×2) 연구를 실험조 번호 001, 002 및 004의 % 조성을 갖는 조제 혼합물들에 대해 수행하였다. 연구 목적은 펠렛의 방출 속도에 대한 특정의 선택된 변수들에서의 변화의 효과를 결정하고자 하는 것이었다. 분석된 변수들은 다음과 같았다:
a) 부형제 비율,
b) 결합용액%,
c) 구형화 속도, 및
d) 구형화 시간.
연구 변수들의 범위들은 하기와 같이 정의되었다:
Figure pct00010
비교 및 분석 목적을 위해, 실시예 번호 001, 002 및 004에 따라 제조된 상기 제제 혼합물들을 인자코드 1, -1 및 0으로 각각 설정하였다
실시예 번호 001, 002 및 004 제제 혼합물들을 상기 압출/구형화 프로토콜에 따라 가공처리하였다. 하기 프로토콜 변형들을 수행하였다:
블렌드 과립화 단계 동안, 150g의 배치 혼합물들을 제조하였다. 배치 혼합물들을 블렌드하고 하기 파라미터들 하에서 고전단 믹서를 이용하여 과립화하였다:
Figure pct00011
그 후, 이전 단계로부터 수득된 과립들을 실험실 압출기를 이용하여 긴 막대 또는 압출물로 성형하였다. 상기 압출기는 150g 부하에서 50rpm 스크류 속도로 설정하였다. 1.0mm 다이를 이용하였다. 결과의 압출물들을 실험실 구형화기를 이용하여 구형 펠렛들로 성형하였다. 이 단계 동안, 상기 압출기를 150g 부하, 각종 플레이트 속도 및 각종 구형화 시간으로 설정하였다. 2.0mm 플레이트를 이용하였다. 그 후, 구형화 공정으로부터 수득된 펠렛들을 5-리터 유동층 건조기에서 건조시켰다. 상기 건조기를 15분 동안 55℃에서 설정하였다.
완전요인배치법(2×2×2×2) 연구를 위해 제조된 각종 펠렛 제제들의 상기 API-001 방출 프로파일을 용해 후 10분 및 15분에 분석하였다. 표 7은 적용된 파라미터들을 설명하고, 용해 후 10분에 결과를 수득하였다:
부형제 비율, 과립화 액%, 구형화 속도, 구형화 시간 및 pH 5.5에서 용해%
A Ex 패턴 X1 X2 X3 X4 10분 방출
1 001 +++- 1 1 1 -1 3.345-21.3%-1800rpm-2분 87.4%
2 001 ++-- 1 1 -1 -1 3.345-21.3%-800rpm-2분 87.4%
3 001 ++++ 1 1 1 1 3.345-21.3%-1800rpm-6분 87.4%
4 002 ---- -1 -1 -1 -1 1.571-18.7%-800rpm-2분 87.4%
5 004 0000 0 0 0 0 2.655-20%-1500rpm-4분 89.4%
6 002 -+-+ -1 1 -1 1 1.571-21.3%-800rpm-6분 87.4%
7 001 +-+- 1 -1 1 -1 3.345-18.7%-1800rpm-2분 87.4%
8 001 +--+ 1 -1 -1 1 3.345-18.7%-800rpm-6분 87.4%
9 002 -+-- -1 1 -1 -1 1.571-21.3%-800rpm-2분 87.4%
10 002 ---+ -1 -1 -1 1 1.571-18.7%-800rpm-6분 87.4%
11 002 -++- -1 1 1 -1 1.571-21.3%-1800rpm-2분 87.4%
12 002 --++ -1 -1 1 1 1.571-18.7%-1800rpm-6분 87.4%
13 004 0000 0 0 0 0 2.655-20%-1500rpm-4분 89.4%
14 004 0000 0 0 0 0 2.655-20%-1500rpm-4분 89.4%
15 002 --+- -1 -1 1 -1 1.571-18.7%-1800rpm-2분 87.4%
16 001 +-++ 1 -1 1 1 3.345-18.7%-1800rpm-6분 87.4%
17 004 0000 0 0 0 0 2.655-20%-1500rpm-4분 89.4%
18 001 ++-+ 1 1 -1 1 3.345-21.3%-800rpm-6분 87.4%
19 001 +--- 1 -1 -1 -1 3.345-18.7%-800rpm-2분 87.4%
20 002 -+++ -1 1 1 1 1.571-21.3%-1800rpm-6분 87.4%
모든 경우들에서, 85% 초과의 API-001이 15분 후 방출되었다.
3. 실험관 내 방출 프로파일
API-001은 pKa 6.8를 가져, 약염기 약물이고, 매질의 pH에 의해 강하게 영향을 받는 용해도를 갖는다. 도 2에 나타낸 pH 용해도 프로파일로부터 알 수 있는 바와 같이, API-001의 용해도는 매질의 pH 증가시, 감소하고 있다.
압출에 의해 제조된 펠렛들에서 미정질 셀룰로오스 (MCC)의 이용은, 특히 약간 가용성인 화합물들의 경우, 방출 프로파일을 변형시켜, 약물의 방출을 지연시킬 수 있다는 것이 알려져 있다 (Duckic 등, "Production of pellets via extrusion-spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: A critical review" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 71. no. 1, 2009; Kranz 등 "Drug release from MCC- and carrageenan-based pellets: Experimental and theory" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol.73, no.2, 2009).
그러나, 놀랍게도 상이한 pH에서 수행된 시험관 내 약물 방출 연구들(산 HCl 0.1N pH 1.2, 버퍼 용액 pH 5.5 및 버퍼 용액 pH 6.8)은 빠른 방출 속도를 나타낸다; API-001의 용해도와 무관하게, 80% 초과의 약물이 처음 15분에 용해되었다. 펠렛 조성물 중 MCC의 존재는, API-001의 용해도가 0.6mg/ml로 극히 낮은(약간 용해성 화합물) 생체 내장의 pH와 균등한 pH 6.8의 매질 버퍼용액에서 사용된 경우에도, 약물 방출 속도를 연장시키지 않았다. 따라서, 본 발명의 압출-구형화 펠렛들은 모든 내장관에서 흡수될 것으로 예측된다.
도 3은 API-001의 압출-구형화 펠렛들의 시험관 내 방출 프로파일에서 약물 용해도의 영향을 나타낸다 (연구 동안 내내 침강 조건들을 유지하였음). 구체적으로, 시험된 제제는 다음을 포함하였다: 86.6% API-001, 결합제로서 2.9% PEG8000 및 압출 공정용 충전제 또는 보조제로서 MCC 10,5%.
4. 장기 안정성
86.6%의 높은 약물 부하를 갖는 압출 구형화 펠렛들로 제조된 제제는, 25℃/60%HR의 대기 조건 및 40℃/75%HR의 스트레스 조건 하에서 장기간 안정성 연구에서, 처음 15분에 85% 초과의 놀랍게도 빠른 방출 프로파일을 유지하였다. 압출-구형화 펠렛들에서 MCC의 존재는 6개월 수행된 장기간 안정성 연구에서 API-001의 약물 방출 속도를 지연 또는 연장시키지 않았다.
도 4는 다음 조건들 하에서 API-001의 압출-구형화 펠렛들의 시험관 내 방출 프로파일에서 비교예를 나타낸다: 패들(paddle) 속도 50rpm, 매질 HCl 0.1N pH 1.2, 부피 900ml (연구 동안 내내 침강 조건들을 유지하였음). 구체적으로, 시험된 제제는 다음을 포함하였다: 86.6% API-001, 결합제로서 2.9% PEG8000 및 압출 공정용 충전제 또는 보조제로서 MCC 10,5%.

Claims (15)

  1. (i) 활성 약학 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물 및 (ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00012
    (I)
    식 중,
    R 1 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 및 R 4 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들은 부착되는 페닐기와 함께, 융합된 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 융합된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 함께 형성하고;
    R 5 및 R 6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    t는 1,2 또는 3이고;
    R 8 및 R 9 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기에서 상기 약학적 활성 성분은 조성물의 총 건조중량의 80중량% 이상의 양으로 존재한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제 또는 결합제로, 바람직하게는 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    - 바람직하게는 인산칼슘 및 인산나트륨으로부터 선택되는, 무기 인산염들;
    - 바람직하게는 수화 덱스트로오스 또는 무수 덱스트로오스, 수크로오스, 갈락토오스, 말토오스, 락토오스로부터 선택되는, 당류;
    - 바람직하게는 소르비톨, 자일리톨, 만니톨로부터 선택되는, 폴리올들;
    - 바람직하게는 하기로부터 선택되는, 천연 폴리머들:
    - 다당류들, 예컨대 덱스트레이트들, 말토덱스트린, 펙틴, 카라기난, 키토산;
    - 사이클로덱스트린들;
    - 바람직하게는 미정질 셀룰로오스, 초미세 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스로부터 선택되는, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체들;
    - 바람직하게는 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분으로부터 선택되는, 전분 또는 전분 유도체들;
    - 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드, 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택되는, 합성 폴리머들;
    - 바람직하게는 펙틴산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산으로부터 선택되는, 산들;
    - 바람직하게는 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 포화 지방성 에스테르들의 글리세롤 에스테르들, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트로부터 선택되는, 왁스성 또는 지질성 부형제들;
    - 구아검, 잔탄검, 콜로이드성 이산화규소; 또는
    이들의 혼합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는: 락토오스, 바람직하게는 락토오스 수화물; 셀룰로오스들, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스; 전분; 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 평균 중량이 7000 내지 9000인 폴리에틸렌 글리콜; 및 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드, 바람직하게는 라우로일 폴리옥실글리세라이드; 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 붕괴제들, 윤활제들, 가소화제들 및 충전제들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 펠렛, 과립, 비드, 정제, 미니정제, 분말, 사쳇, 캡슐, 미소구체 또는 매트릭스 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 즉각 방출용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는, 할로겐, 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착된 페닐기와 함께 융합된 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 융합된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 및 R6는 알킬기, 바람직하게는 에틸이거나; 또는 이들은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진-4-일 또는 모르폴린-4-일기를 형성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분 (i)은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 염산염, 또는 그의 용매화물 또는 프러드러그인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 용도인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 시그마 수용체 매개 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 질병은 설사; 지단백질 장애들; 편두통; 비만; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억 및 주의력 질환들; 인지 장애들; 신경퇴행성 질병들; 탈수초성 질환들; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는, 약물들 및 화학 물질들에 대한 중독; 지발성 이상운동증; 허혈성 중풍; 간질; 뇌졸중; 스트레스; 암; 정신이상질환들, 바람직하게는 우울증, 불안증 또는 정신분열증; 염증; 또는 자가면역 질환들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 질병은 통증, 바람직하게는 신경병적 통증, 염증성 통증 또는 이질통 및/또는 감각과민을 포함하는 기타 통증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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