ES2641637T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden ligandos del receptor sigma - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden ligandos del receptor sigma Download PDF

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ES2641637T3 ES10787354.9T ES10787354T ES2641637T3 ES 2641637 T3 ES2641637 T3 ES 2641637T3 ES 10787354 T ES10787354 T ES 10787354T ES 2641637 T3 ES2641637 T3 ES 2641637T3
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Luis Soler Ranzani
Pierandrea Esposito
Gemma Casadevall Pujals
Nuria CUBEL SUÑÉ
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden ligandos del receptor sigma Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una gran carga de compuestos que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma (a), a sus procedimientos de preparacion y a usos de las mismas.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha beneficiado enormemente de la mejor comprension de la estructura de protemas y otras biomoleculas asociadas a enfermedades objetivo. Una clase importante de protemas es el receptor sigma (a), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disforicos, alucinogenos y estimulantes cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la funcion y biologfa de los receptores sigma, se ha demostrado que los ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de la psicosis y de trastornos del movimiento tales como la distoma y la discinesia tardfa y de alteraciones motoras asociadas a la enfermedad de Huntington o el smdrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walquer, J., et al, Pharmacol. Rev. 1990; 42:355). Se ha informado que el ligando de receptores sigma conocido, rimcazol, muestra clmicamente efectos terapeuticos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S., Largent, B., J. Neuropsychiatry 1989; 1:7). Los sitios de union sigma tiene una afinidad preferente por los isomeros dextrogiros de ciertos benzomorfanos opioideos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina, y tambien por algunos narcolepticos tales como el haloperidol. Se desvelan varios ligandos de receptores sigma en la tecnica anterior.
La solicitud de patente WO 2006/021462 desvela una familia de derivados de pirazol particularmente selectivos como inhibidores del receptor sigma. Dichos derivados muestran un grupo pirazol caracterizado por la sustitucion, en la posicion 3, con un grupo alcoxi unido a un atomo de nitrogeno. Estos compuestos han mostrado una fuerte actividad analgesica en el tratamiento y la prevencion del dolor cronico y agudo y, particularmente, del dolor neuropatico. Estos compuestos tambien se han propuesto en el documento EP 2116539 para potenciar los efectos analgesicos de los opiaceos y atenuar la dependencia a los mismos.
Sin embargo, los compuestos desvelados en el documento WO 2006/021462 han mostrado malas propiedades reologicas y malas caractensticas de compresibilidad. Esto hace diffcil formularlos, puesto que se aplican normalmente operaciones mecanicas en las composiciones que comprenden el principio activo y buenas propiedades reologicas y de compresibilidad facilitan el manejo y la fabricacion de la formulacion.
Ademas, la preparacion de formulaciones con alta carga de principio activo presenta problemas. Las formulaciones habitualmente contienen mas del 20 % de excipientes en peso de la formulacion total. Esto es necesario para la produccion satisfactoria de formas tales como microgranulos que implica varias etapas mecanicas y opcionalmente el uso de un aglutinante (Hileman, G., et al, Int. J. Pharma. 1993; 100(1-3):71-79; Jover, I., et et al, J. Pharma. Sci. 1996; 85:700-705). En particular diluyentes, aglutinantes y plastificantes desempenan un papel importante en las propiedades del producto final, tal como sobre las caractensticas plasticas de la formulacion solida, necesaria para obtener partfculas con las formas deseadas, tamano uniforme y buenas propiedades de disolucion y manejo.
Por ejemplo, se ha postulado que la celulosa microcristalina (MCC), un diluyente de uso habitual, actua como una esponja molecular reteniendo el agua aplicada durante la etapa de aglomeracion en humedo hasta que se aplica la presion (mediante fuerzas de extrusion o esferonizacion) que provoca que el agua retenida aparezca en la superficie de la partfcula. El agua presente en la superficie de las partfculas actua como lubricante, reduciendo las fuerzas de cizalla de la extrusion y ayudando de este modo en la formacion de material extruido de forma cilmdrica a partir de la masa humedecida. El agua que permanece dentro del material extruido sirve como plastificante, permitiendo que la MCC sea menos ngida estructuralmente durante la esferonizacion.
Desafortunadamente, la necesidad de usar ciertas cantidades de excipientes, tales como diluyentes, limita la carga activa en la formulacion final.
En general, la prevencion y el tratamiento del dolor requieren formulaciones que permitan la administracion rapida del agente analgesico al paciente. Ademas, el desarrollo del dolor exige a menudo que se administre una alta dosificacion del agente analgesico inmediatamente despues o antes de la aparicion del dolor. La mayona de los pacientes experimentan habitualmente episodios de alta intensidad de dolor en estos momentos. En consecuencia, existe una necesidad en la tecnica de mejores formulaciones de los compuestos descritos en el documento WO 2006/021462 que posibiliten una mayor carga del principio activo.
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Sumario de la invencion
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de formula (I), a pesar de sus malas caractensticas reologicas y de compresibilidad, pueden proporcionar formulaciones farmaceuticas que permiten una alta carga de principio activo, superior al 80 % del peso seco total de la formulacion y todavfa pueden presentar buenas propiedades farmaceuticas tales como, por ejemplo, tasa de liberacion, tamano de partfcula, redondez o rendimientos tras el tamizado. Esto es inesperado, debido a que las propiedades ffsicas de los compuestos de formula (I) apuntanan a lo contrario, concretamente al uso de una cantidad de excipientes mayor de la habitual, tales como diluyentes o aglutinantes, para compensar dichas propiedades y poder obtener una formulacion con las caractensticas apropiadas.
R5
imagen1
en la que
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido, heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(O)ORs, -C(O)NRsR9, -CH=NRs, -CN, -ORs, -OC(O)R8, -S(O)t-Rs, -NRsR9, -NRsC(O)R9, -NO2, -N=CRsR9 y halogeno;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(O)ORs, -C(O)NRsR9, -CH=NRs, -CN, -ORs, -OC(O)Rs, -S(O)t-Rs, -NRsR9, -NRsC(O)R9, -NO2, -N=CRsR9 y
halogeno;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(O)ORs, -C(O)NRsR9, -CH=NRs, -CN, -ORs, -OC(O)Rs, -S(O)t-Rs, -NRsR9, -NRsC(O)R9, -NO2, -N=CRsR9 y halogeno o juntos forman, con el grupo fenilo al que estan unidos, un grupo arilo sustituido o no sustituido condensado o un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido condensado;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(O)ORs, -C(O)NRsR9, -CH=NRs, -CN, -ORs, -OC(O)Rs, -S(O)t-Rs, -NRsR9, -NRsC(O)R9, -NO2, -N=CRsR9 y halogeno; o
juntos forman, con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u s; t es 1,2 o 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido y halogeno;
o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
En particular, en un primer aspecto la invencion se refiere a una composicion farmaceutica en la forma de un microgranulo que comprende (i) un compuesto de formula (I) como principio activo farmaceutico:
5
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50
R5
Re
imagen2
seleccionado entre:
1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,
1-{2-[1-(3,4-Diclorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina,
1- (4-(2-(l-(3,4-didorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-1-il)etanona,
2- [1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 2-[l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutano-1-amina, 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina, 1-(4-(2-(1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-1-il)etanona y 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,
o una sal, un enantiomero, un diastereoisomero o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo; y (ii) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado entre hidrato de lactosa; celulosa microcristalina; almidon; polietilenglicol con un peso promedio de entre 7000 y 9000; y polioxilglicerido de lauroflo; o mezclas de los mismos,
en la que el principio activo farmaceutico esta presente en una cantidad de al menos el 80 % del peso seco total de la composicion.
Tambien se desvela un procedimiento para la preparacion de la composicion farmaceutica de la invencion, que comprende una extrusion/esferonizacion o un procedimiento de granulacion por fusion.
Un aspecto adicional es una composicion preparada de acuerdo con la presente invencion para su uso como un medicamento.
Un aspecto adicional es una composicion de la invencion para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma. En una realizacion particular, la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en diarrea; trastornos de las lipoprotemas; migrana; obesidad; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; trastornos de aprendizaje, memoria y atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa; ictus isquemico; epilepsia; ictus; estres; cancer; estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion; y enfermedades autoinmunitarias. En otra realizacion particular, la enfermedad es el dolor, preferentemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones dolorosas que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra los perfiles de disolucion de microgranulos de liberacion inmediata para formulaciones representativas de los bloques experimentales n.° 1, 2, 3 y 4, en las siguientes condiciones: medio acido de HCl 0,1 N pH 1,2 y disolucion tampon a pH 5,5 y 6,8, velocidad de pala de 50 rpm y volumen de 900 ml. Las condiciones del medio de disolucion se mantuvieron en medio acido HCl 0,1 N pH 1,2 y disolucion tampon pH 5,5, las condiciones no del medio de disolucion se realizaron cuando el medio cambio a pH 5,8. Los ultimos tres numeros de los nombres de la leyenda se refieren a los numeros de ejemplo correspondientes.
La figura 2 muestra el perfil de solubilidad de pH de API-001.
La figura 3 representa la influencia de la solubilidad del farmaco en el perfil de liberacion in vitro de microgranulos de extrusion-esferonizacion de API-001 (Las condiciones del medio de disolucion se mantuvieron durante todo el estudio).
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La figura 4 representa un perfil de liberacion in vitro comparativo de microgranulos de extrusion-esferonizacion de API-001, en las siguientes condiciones: velocidad de la pala de 50 rpm, medio HCl 0,1 N pH 1,2, volumen de 900 ml (Las condiciones del medio de disolucion se mantuvieron durante todo el estudio).
Descripcion detallada de la invencion
Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden al menos el 80 % en peso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, pero de manera inesperada, puede fabricarse mediante procedimientos farmaceuticos convencionales y muestran buenas propiedades farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable como se define en la reivindicacion 1.
De acuerdo con una realizacion particular, el principio activo farmaceutico ("API", del ingles active pharmaceutical ingredient) esta presente en una cantidad de al menos el 85 % del peso seco total de la composicion.
En otra realizacion, los excipientes farmaceuticamente aceptables estan presentes en una cantidad inferior al 15 %, mas preferentemente inferior al 10 %, del peso seco total de la composicion.
En una realizacion adicional, la razon en peso del API con respecto a los excipientes farmaceuticamente aceptables es de entre 4:1 y 40:1, preferentemente entre 5:1 y 40:1, mas preferentemente entre 8:1 y 30:1.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables en la composicion desvelada en la presente invencion pueden ser un diluyente, uno o mas compuestos que sean capaces de densificar el principio activo para proporcionar la masa deseada. Son diluyentes preferidos:
■ fosfatos inorganicos, tales como fosfatos de calcio y sodio;
■ azucares, tales como lactosa, maltosa, galactosa, sacarosa, dextrosa hidratada o anhidra;
■ polioles, tales como sorbitol, xilitol, manitol;
■ polfmeros naturales, incluyendo:
- polisacaridos, tales como dextratos, maltodextrina, pectina, carragenano, quitosano;
- ciclodextrina;
- celulosa o derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®, tal como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® o Salka-Floc®), celulosa microfina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa;
- almidon o derivados de almidon, incluyendo almidon pregelatinizado (Starch 1500 o National 1551), glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, almidon de patata, almidon de arroz, almidon de trigo.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables en la composicion desvelada en la presente invencion pueden ser un aglutinante, uno o mas compuestos que son capaces de transmitir cualidades cohesivas a los materiales. Son aglutinantes preferidos:
- celulosa o derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa;
- polfmeros sinteticos, tales como polivinilpirrolidona, polietilenglicol, glicerido de polietilenglicol, oxido de polietileno;
- acidos, tales como acido pectmico, acido dtrico, acido fumarico, acido tartarico;
- excipientes cereos o lipfdicos, tales como aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerol (Precirol AT05), esteres de acidos grasos de esteres de glicerol (Gelucire), behenato de glicerilo (Compritol), monoestearato de glicerilo;
- goma guar, goma de xantano, dioxido de silicio coloidal.
Tambien se desvela una composicion que comprende un diluyente o aglutinante seleccionado entre:
- fosfatos inorganicos, tales como fosfatos de calcio y sodio;
- azucares, tales como lactosa, maltosa, galactosa, sacarosa, dextrosa hidratada o anhidra;
- polioles, tales como sorbitol, xilitol, manitol;
- polfmeros naturales, incluyendo:
- polisacaridos, tales como dextratos, maltodextrina, pectina, carragenano, quitosano;
- ciclodextrinas;
- celulosa o derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®, tal como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® o Salka-Floc®), celulosa microfina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa;
- almidon o derivados de almidon, incluyendo almidon pregelatinizado (Starch 1500 o National 1551), glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, almidon de patata, almidon de arroz, almidon de trigo;
- polfmeros sinteticos, tales como polivinilpirrolidona, polietilenglicol, glicerido de polietilenglicol, oxido de
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polietileno;
- acidos, tales como acido pectmico, acido cftrico, acido fumarico, acido tartarico;
- excipientes cereos o lip^dicos, tales como aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo (Precirol AT05), esteres de acidos grasos de esteres de glicerol (Gelucire), behenato de glicerilo (Compritol), monoestearato de glicerilo;
- goma guar, goma de xantano, dioxido de silicio coloidal; o mezclas de los mismos.
Tambien se desvela una composicion que comprende un diluyente o aglutinante seleccionado entre:
- azucares, tales como dextrosa, sacarosa, galactosa, maltosa, lactosa; y
- materiales polimericos, incluyendo celulosa o derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®, tal como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® o Salka-Floc®), celulosa microfina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; almidon o derivados de almidon, tales como almidon pregelatinizado (Starch 1500 o National 1551), glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, almidon de patata, almidon de arroz, almidon de trigo; polivinilpirrolidona, polietilenglicol, glicerido de polietilenglicol; o mezclas de los mismos.
En una composicion desvelada, cuando se usa polietilenglicol en la formulacion de la invencion, tiene preferentemente un peso promedio de entre 3000 y 9000, preferentemente entre 5000 y 9000, mas preferentemente entre 7000 y 9000.
En otra composicion desvelada, el glicerido de polietilenglicol es preferentemente polioxilglicerido de laurofto.
De acuerdo con una composicion desvelada, el diluyente o aglutinante se selecciona entre: lactosa, preferentemente lactosa hidratada; celulosas, preferentemente celulosa microcristalina; almidon; polietilenglicol, preferentemente con un peso promedio de entre 7000 y 9000; y glicerido de polietilenglicol, preferentemente polioxilglicerido de laurofto; o mezclas de los mismos.
En una composicion desvelada, el aglutinante se selecciona entre agua, hidroxipropilmetilcelulosa, poftmero de carboxivinilo, carmelosa de sodio (por ejemplo Ac-Di-Sol®), almidon alfa, polivinilpirrolidona (por ejemplo Polividon® CL, Polividon® CL-M, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL o Poliplasdone® XL-10), goma arabiga, gelatina, pululano y similares.
En una composicion desvelada, el aglutinante de la formulacion se selecciona preferentemente entre el grupo formado por agua, disoluciones alcoholicas tales como disoluciones de etanol o sistemas autoemulsionantes. Mas preferentemente, el aglutinante es agua.
En una realizacion adicional, la composicion de la presente invencion comprende tanto un diluyente como un aglutinante como excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones y las formas farmaceuticas de la invencion pueden comprender ademas uno o mas excipientes adicionales.
El termino "excipiente" tiene el mismo significado que el proporcionado en la Farmacopea y el Formulario Nacional de los EE.UU., es decir cualquier componente, diferente del principio o principios activos anadidos de forma intencionada a la formulacion de una forma farmaceutica. Son excipientes a modo de ejemplo los disgregantes, que actuan mediante hinchamiento y/o con efecto mecha, lubricantes, plastificantes, aglutinantes, cargas, colorantes, agentes de enmascaramiento del aroma, agentes aromatizantes, estabilizantes, agentes espumantes, edulcorantes, agentes formadores de poro, acidos (por ejemplo acido cftrico o tartarico), cloruro de sodio, un bicarbonato (por ejemplo de sodio o potasio), azucares y alcoholes. La cantidad de excipientes que puede usarse sera limitada, puesto que al menos el 80 % del contenido seco total de la composicion estara constituido por el principio o principios activos. Algunos excipientes pueden servir para multiplos fines, por ejemplo ser una carga y un disgregante al mismo tiempo.
Como ejemplos de agentes de enmascaramiento del aroma, pueden usarse poftmeros insolubles en agua tales como etilcelulosa, poftmeros insolubles en saliva y solubles en fluido gastrico tales como un copoftmero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dietilaminoetilo y similares.
Por el termino "disgregante" se entiende una sustancia que, tras la adicion a una preparacion solida, facilita su
degradacion o disgregacion tras la administracion y permite la liberacion de un principio activo de la manera mas
eficaz posible para permitir su rapida disolucion. Como ejemplos de agentes disgregantes pueden proporcionarse,
almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata, almidon alfa parcial, carboximetilalmidon de sodio,
hidroxipropilalmidon; carmelosa, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio (por ejemplo Ac-Di-Sol®), poli(alcohol
vinftico), crospovidona, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina (por ejemplo Avicel®, tal como Avicel® PH101, ®' 1 ® 1 1 ® ® ® '1 J ‘®
Avicel PH102 o Avicel PH105, Emcocel, Vivacel, Ming Tai o Salka-Floc) y similares. Tambien pueden usarse
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como disgregante acidos algmicos o alginatos y polivinilpirrolidona (por ejemplo Polividon® CL, Polividon® CL-M, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL o Poliplasdone® Xl-10) y similares.
Como ejemplos de agentes aromatizantes pueden usarse perfume, limon, limon-lima, naranja, mentol, esencia de menta, vainillina o polvos de los mismos absorbidos con dextrina o ciclodextrina y similares.
Como ejemplos de lubricantes o plastificantes pueden proporcionarse acidos grasos o derivados de acido graso tales como estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, acido estearico o estearato de zinc; aceites vegetales hidrogenados, tales como aceite de ricino hidrogenado; polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol o glicerido de polietilenglicol (por ejemplo polioxilglicerido de lauroflo, tal como Gelucire® 44/14); benzoato de sodio; talco; dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200®) y similares.
Como ejemplos de colorantes pueden proporcionarse colorantes alimenticios tales como amarillo alimentario n.° 5, rojo alimentario n.° 3, azul alimentario n.° 2, laca colorante alimentaria, oxido de hierro rojo y similares.
Como ejemplos del estabilizante o solubilizante pueden proporcionarse, antioxidantes tales como acido ascorbico y tocoferol, tensioactivos tales como polisorbato 80 y similares dependiendo del componente fisiologicamente activo usado.
Como ejemplos de carga pueden proporcionarse sacarosa, glucosa, lactosa (por ejemplo lactosa secada por
ffis ffis ffis
pulverizacion, a-lactosa, p-lactosa, lactosa monohidratada, Tablet-tose , Pharmatose o Fast-Floc ), manitol, xilitol,
ffis ffis ffis ffis
dextrosa, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel , tal como Avicel PH101, Avicel PH102 o Avicel PH105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai o Salka-Floc ), maltosa, sorbitol, almidones (incluyendo almidon de mafz, almidon de patata y almidon pregelatinizado), fosfato de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio y similares.
Como ejemplo de un agente espumante puede usarse bicarbonato de sodio.
Como ejemplos de edulcorantes pueden proporcionarse sacarina de sodio, glicirricina de dipotasio, aspartamo, stevia, taumatina y similares.
En otra realizacion particular, la composicion de la invencion comprende ademas un lubricante o plastificante. En una realizacion preferida, el lubricante o plastificante se selecciona entre polietilenglicol, preferentemente polietilenglicol con un peso promedio de entre 7000 y 9000; polietilenglicol glicerido (por ejemplo polioxilglicerido de iauroMo, tal como Gelucire® 44/14); o mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra realizacion, el diluyente o aglutinante es celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®, tal como Avicel® PH-101, Avicel® PH-102 o Avicel® PH-105, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® o Salka-Floc®) o polioxilglicerido de lauroflo. Dichas formulaciones farmaceuticas que comprenden celulosa microcristalina o polioxilglicerido de lauroflo pueden comprender ademas un excipiente, preferentemente seleccionado de agua; azucares, tales como lactosa, maltosa, galactosa, sacarosa y dextrosa hidratada o anhidra; almidon o derivados de almidon, incluyendo almidon pregelatinizado (Starch 1500 o National 1551), glicolato de almidon de sodio, almidon de mafz, almidon de patata, almidon de arroz y almidon de trigo; etilcelulosa; o polfmeros sinteticos, tales como polivinilpirrolidona (por ejemplo Polividon® CL, Polividon® CL-M, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL o Poliplasdone® XL-10) y polietilenglicol. Preferentemente, pueden comprender ademas agua, lactosa monohidratada, almidon pregelatinizado, polietilenglicol con un peso promedio de entre 7000 y 9000 o mezclas de los mismos.
La formulacion de la invencion puede comprender ademas un agente de control de la liberacion. Los agentes de control adecuados incluyen derivados de celulosa tales como etilcelulosa, preferentemente en forma de dispersiones acuosas (por ejemplo Surelease®), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, copolfmero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y similares.
En una realizacion particular, la composicion farmaceutica de la invencion es para la administracion oral, topica o parenteral; preferentemente es una composicion farmaceutica oral.
En una realizacion, la composicion farmaceutica de la invencion esta en forma de un granulo, un microgranulo o una perla. En una realizacion preferida, la formulacion de la invencion es un microgranulo.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica de la invencion esta comprendida dentro de una forma de dosificacion farmaceutica tal como una capsula, un ovulo, un supositorio, una oblea, un minicomprimido, un comprimido, incluyendo un comprimido masticable, un comprimido bucal, un comprimido sublingual, un comprimido de disolucion rapida, un comprimido efervescente, una pfldora, un sobre, un comprimido dispersable, una pelfcula, un jarabe seco, un solido que puede reconstituirse, una microesfera, una matriz, un gel, una dispersion, una disolucion, una suspension, una pastilla para chupar, un trocisco, un implante, un polvo, un producto triturado, una plaqueta o una tira.
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En una realizacion particular, la composicion farmaceutica de la invencion esta en forma de microgranulos contenidos dentro de una capsula. En otra realizacion, esta en forma de microgranulos que se comprimen para proporcionar un comprimido.
En una realizacion particular, la composicion farmaceutica de la invencion es para la liberacion inmediata, que es ventajosa por ejemplo en el tratamiento del dolor.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden producirse siguiendo metodos conocidos en la tecnica (vease "Remington, the Science and practice of pharmacy, 21a Edicion, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins). Por ejemplo, una revision de los diferentes metodos para la obtencion de microgranulos para fines farmaceuticos puede encontrarse en el libro Pharmaceutical Microgranulization Technology, editado por Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989.
De acuerdo con un aspecto adicional, la composicion farmaceutica de la invencion puede prepararse mediante un procedimiento de compresion directa, una granulacion, procedimiento de extrusion/esferonizacion o estratificacion; preferentemente mediante una extrusion/esferonizacion o un procedimiento de granulacion por fusion.
La produccion de formulas en microgranulos mediante el procedimiento de extrusion/esferonizacion implica generalmente las siguientes etapas:
1. Granulacion: preparar una masa de formulacion humeda.
2. Extrusion: conformar la masa de formulacion humeda para obtener cilindros.
3. Esferonizacion: romper el material extruido y redondear las partfculas resultantes para obtener microgranulos esfericos.
El procedimiento de esferonizacion puede dividirse en diversas fases de acuerdo con las modificaciones de la forma del material extruido. Las siguientes formas se producen en el procedimiento: cilindro / cuerda / pesa / esfera con cavidad / esfera.
4. Secado: desecar los microgranulos.
5. Tamizado: tamizar los microgranulos secos.
La produccion de formulas en microgranulos mediante el procedimiento de granulacion por fusion implica generalmente las siguientes etapas:
1. Granulacion, mediante calentamiento de la mezcla de formulacion.
2. Microgranulacion, mediante enfriamiento de los granulos.
3. Tamizado de los microgranulos secos.
Principio activo farmaceutico
El principio activo farmaceutico de la composicion de la invencion es un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1.
En una composicion desvelada, el principio activo farmaceutico es un compuesto de formula (I) o (IB) como se define en el documento WO 2006/021462, o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Se desvela una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (IA):
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
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sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8Rg, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, -NO2, -N=CR8Rg y halogeno;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y
halogeno;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9y halogeno o juntos forman un sistema de anillos condensado;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halogeno; o
juntos forman, con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 1,2 o 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido y halogeno;
o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Tambien se desvela una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (IB)
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido, heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halogeno;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y
halogeno;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2,
-N=CR8R9 y halogeno o juntos forman un sistema de anillos condensado;
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R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8Rg, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, -NO2, -N=CR8R9 y halogeno; o
juntos forman, con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 1,2 o 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido y halogeno;
o una sal, un isomero, un profarmaco o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo..
En la presente descripcion, los siguientes terminos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que consiste en atomos de carbono e hidrogeno, sin contener insaturacion, que tiene de uno a ocho atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes tales como arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si se sustituye con arilo se obtiene un radical "Aralquilo", tal como bencilo y fenetilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene al menos 2 atomos de C y que tiene uno o mas enlaces insaturados.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical estable, monodclico o bidclico, de 3 a 10 miembros, que esta saturado o parcialmente saturado, y que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se establezca espedficamente lo contrario en la memoria descriptiva, el termino "cicloalquilo" se refiere a que incluye radicales cicloalquilo que estan opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como alquilo, halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de uno y multiples anillos, que incluyen radicales de multiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo tfpicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 atomos de carbono de anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tal como hidroxi, mercapto, halogeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros que consiste en atomos de carbono y de uno a cinco heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, preferentemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o mas heteroatomos, mas preferentemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos. Puede ser aromatico o no aromatico. Para el proposito de la presente invencion, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico o tridclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Alcoxi" se refiere a un radical de formula -ORa, en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Amino" se refiere a un radical de formula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado.
"Halogeno" o "halo" se refieren a bromo, cloro, yodo o fluor.
Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos desvelados en la presente invencion se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles con uno o mas grupos adecuados, por ejemplo, halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoflo tal como un grupo alcanoflo C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono y, mas preferentemente, 1-3 atomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen
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uno o mas enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o mas enlaces a oxfgeno y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellos restos que tienen uno o mas enlaces tioeter y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o mas enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o mas enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o mas atomos de N y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; arilo carbodclico que tiene 6 o mas atomos de carbono, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo y cada sustitucion es independiente de la otra.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos utilizados como principios activos en la composicion de la invencion tambien tienen por objeto incluir los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, a excepcion de la sustitucion de un hidrogeno por un deuterio o un tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrogeno enriquecido en 15N estan dentro del alcance de la presente invencion.
El termino "sal" debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado de acuerdo con la presente invencion en la que dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en disolucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula activa con otras moleculas e iones, particularmente, complejos formados por medio de interacciones ionicas. La definicion incluye en particular sales fisiologicamente aceptables; esta expresion debe entenderse como equivalente a "sales farmacologicamente aceptables".
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" en el contexto de la presente invencion significa cualquier sal que se tolera fisiologicamente (significando normalmente que no es toxica, particularmente, como resultado del contraion) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mairnferos.
Por ejemplo, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos qmmicos convencionales. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido apropiados en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adicion de acidos incluyen sales de adicion de acido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adicion de acido organico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adicion de bases incluyen sales inorganicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales basicas organicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoacidos basicos.
El termino "solvato" de acuerdo con la presente invencion debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos y esta previsto que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. Se conocen generalmente dentro de la tecnica metodos de solvatacion. Son solvatos adecuados los solvatos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion particular, el solvato es un hidrato.
El termino "profarmaco" se usa en su sentido mas amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de formula I que incluyen restos biologicamente hidrolizables tales como amidas biologicamente hidrolizables, esteres biologicamente hidrolizables, carbamatos biologicamente hidrolizables, carbonatos biologicamente hidrolizables, ureidos biologicamente hidrolizables y analogos de fosfato biologicamente hidrolizables. Preferentemente, profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres alqrnlicos inferiores del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxflico presentes en la molecula. Pueden prepararse profarmacos normalmente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery' 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) y Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery' Taylor & Francis (abril de 2002).
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La expresion "sales, solvatos, profarmacos farmaceuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, ester, solvato farmaceuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, tras la administracion al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciara que sales no farmaceuticamente aceptables tambien entran dentro del alcance de la invencion dado que pueden ser utiles en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables. La preparacion de sales profarmacos y derivados puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion pueden incluir enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales o isomeros, dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo, Z, E). Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de formula (I), (IA) o (IB) o sus sales o solvatos estan preferentemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable, excluyendo aditivos farmaceuticos normales, tales como diluyentes y vetuculos, y no incluyendo ningun material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferentemente superiores al 50 %, mas preferentemente superiores al 70 %, mucho mas preferentemente superiores al 90 %. En una realizacion preferida es superior al 95 % del compuesto de formula (I), (IA) o (IB), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
En una divulgacion particular, Ri se selecciona entre H, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferentemente se selecciona entre H, metilo o acetilo.
En otra divulgacion R2 es H o alquilo, preferentemente H o metilo.
En otra divulgacion R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halogeno o alquilo, preferentemente entre halogeno o haloalquilo; o forman, junto con el grupo fenilo al que estan unidos, un sistema de anillos condensados, preferentemente un grupo naftilo.
Se prefiere que los sustituyentes de arilo R3 y R4 esten situados en las posiciones meta y/o para del grupo fenilo.
Ademas, en una divulgacion preferida, n es preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6, mucho mas preferentemente n es 2, 3 o
4. El valor mas preferido para n es 2.
En otra divulgacion preferida, R5 y R6 son un grupo alquilo, preferentemente etilo; o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente un grupo morfolin-4-ilo, piperazin-4-ilo, piperidino o pirrolidino sustituido o no sustituido.
En la composicion farmaceutica reivindicada, el principio activo farmaceutico se selecciona entre:
1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,
1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina,
1- (4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-1-il)etanona,
2- [1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 2-[l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 4-[l-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutano-1-amina, 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina, 1-(4-(2-(1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-1-il)etanona y 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,
sus sales o solvatos. Preferentemente, en su forma libre o como una sal de clorhidrato u oxalato.
En una realizacion preferida, el principio activo farmaceutico es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H- pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, denominado a continuacion en el presente documento API-001.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a la composicion farmaceutica de la invencion para su uso como un medicamento.
Otro aspecto se refiere a la composicion farmaceutica de la invencion para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma. En una realizacion particular, la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en diarrea; trastornos de las lipoprotemas; migrana; obesidad; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; trastornos de aprendizaje, memoria y atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a farmacos y sustancias qrnmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa; ictus isquemico; epilepsia; ictus; estres; cancer; estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion; y enfermedades autoinmunitarias. En otra realizacion particular, la enfermedad es el dolor, preferentemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones dolorosas que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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La presente invencion tambien desvela un metodo de tratamiento o prevencion de una enfermedad mediada por receptores sigma, metodo que comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica de la invencion. Entre las enfermedades mediadas por sigma que pueden tratarse estan diarrea; trastornos de las lipoprotemas; migrana; obesidad; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; trastornos cognitivos; adiccion a sustancias qmmicas tales como dependencia a la cocama; discinesia ta^a; ictus isquemico; epilepsia; ictus; depresion; estres; dolor, especialmente dolor neuropatico o alodinia; estado psicotico; o cancer. Los compuestos de la invencion tambien pueden emplearse como herramienta farmacologica o como ansiolftico o inmunosupresor.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente como ilustracion adicional de la invencion, no deben tomarse como una definicion de los lfmites de la invencion.
Ejemplos
Se han usado las siguientes abreviaturas:
API-001
PEG 8000 Starch 1500 Avicel® PH-101
Avicel® PH-102
Surelease®
Gelucire® 44/14/PEG
Clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3- iloxi]etil}morfolina
polietilenglicol que tiene un peso molecular de 8000
almidon de mafz parcialmente pregelatinizado
celulosa microcristalina de alta pureza con tamano de
partfcula de 50 pm
(FMC Corp, Delaware, EE.UU.)
celulosa microcristalina de alta pureza con tamano de
partfcula de 100 pm
(FMC Corp, Delaware, EE.UU.)
dispersion acuosa de etilcelulosa
(Colorcon, BPSI Holdings LLC, Pensilvania, EE.UU.)
gliceridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y
trigliceridos y mono y diesteres de polietilenglicol
1. Caractensticas generales de microgranulos
Se prepararon cuatro composiciones farmaceuticas en forma de microgranulos que conteman clorhidrato de 4-{2-[5- metil-1 -(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina y diferentes excipientes (bloques experimentales). Para cada bloque experimental se prepararon cuatro formulaciones espedficas que conteman proporciones variables de los mismos excipientes (ejemplos). Los microgranulos de los bloques experimentales n.° 1, 2 y 3 se desarrollaron mediante el procedimiento de extrusion/esferonizacion. Los microgranulos del bloque experimental n.° 4 se desarrollaron mediante el procedimiento de granulacion por fusion.
Las siguientes tablas describen las composiciones de las formulas en tanto por ciento de cada ejemplo:
Tabla 1
Bloque experimental n.° 1. Procedimiento de extrusion/esferonizacion
Patron -/+ Patron +/- Patron +/+ Patron -/-
Ejemplo 001 Ejemplo 002 Ejemplo 003 Ejemplo 004
API-001
87,4 % 87,4 % 85,4 % 89,4 %
PEG 8000
2,9 % 4,9 % 4,9 % 2,9 %
Avicel® PH-102
9,7 % 7,7 % 7,7 % 9,7 %
Agua purificada
Razon PEG/CMC
3,345 1,571 1,980 2,655
Tabla 2
Bloque experimental n.° 2. Procedimiento de extrusion/esferonizacion
Patron -/+ Patron +/- Patron +/+ Patron -/-
Ejemplo 005 Ejemplo 006 Ejemplo 007 Ejemplo 008
API-001
87,4 % 87,4 % 85,4 % 89,4 %
Starch 1500
3 % 4 % 4 % 3 %
Avicel® PH-101
3 % 4 % 4 % 3 %
Lactosa monohidratada
6,6 % 4,6 % 6,6 % 4,6 %
Agua
Razon almidon/CMC
1,0 1,0 1,0 1,0
Tabla 3. Bloque experimental n.° 3 Procedimiento de extrusion/esferonizacion
Patron -/+ Patron +/- Patron +/+ Patron -/-
Ejemplo 009 Ejemplo 010 Ejemplo 011 Ejemplo 012
API-001
87,4 % 87,4 % 85,4 % 89,4 %
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Patron -/+ Ejemplo 009 Patron +/- Ejemplo 010 Patron +/+ Ejemplo 011 Patron -/- Ejemplo 012
PEG 8000
2,9 % 4,9 % 4,9 % 2,9 %
Avicel® PH-102
9,7 % 7,7 % 9,7 % 7,7 %
Surelease®
Se modifico el nucleo de microgranulo anadiendo Surelease® dispersion acuosa de etilcelulosa al 25 % seca para permitir el control de la liberacion del nucleo.
Patron -/+ Ejemplo 013 Patron +/- Ejemplo 014 (Comparativo) Patron +/+ Ejemplo 015 (Comparativo) Patron -/- Ejemplo 016
API-001
80,0 % 78,3 % 76,0 % 90,0 %
Lactosa monohidratada
0,0 % 6,6 % 7,3 % 0,0 %
Gelucire® 44/14/PEG
20,0 % 15,1 % 16,7 % 10,0 %
2. Descripcion de los procedimientos generales
a) Procedimiento de extrusion/esferonizacion
Se prepararon los microgranulos de bloques experimentales n.° 1, 2 y 3 de acuerdo con el siguiente protocolo:
1) Combinacion/Granulacion
Se uso un recipiente volumetrico de 900 ml. Se preparo un tamano de mezcla de lote de 150 g. Se combino la mezcla y se granulo utilizando una mezcladora-granuladora de alta cizalla en los siguientes parametros:
Parametros
Combinacion Granulacion
Velocidad de la rueda de paletas
800 rpm 1100 rpm
Velocidad de la cortadora
- 3000 rpm
Tiempo de combinacion/aglomeracion
2 min Aprox. 4-6 min
Granulacion en lfquido (agua + PEG 8000)
- Aprox. 30-34 min (6 ml/min.)
2) Extrusion
Se conformaron los granulos obtenidos de la etapa anterior para obtener varillas largas o materiales extruidos. Se ajusto el extrusor a una carga de 50-70 g y una velocidad del tornillo de 50 rpm. Se uso un troquel de 1,0 mm.
3) Esferonizacion
Se conformo el material extruido de la etapa anterior para obtener microgranulos esfericos con un esferonizador. Se ajusto el extrusor a una carga de 50-70 g y una velocidad de placa de 2000 rpm durante 4 minutos. Se utilizo una placa de 3,25 mm. Pudo utilizarse alternativamente una placa de 2,0 mm para aumentar la productividad. La adicion de celulosa microcristalina (MCC) como lubricante durante la fase de esferonizacion fue opcional.
4) Secado
Se secaron los microgranulos del procedimiento de esferonizacion en una secadora de lecho fluido. Se ajusto la secadora a una temperatura de 55 °C durante 15 minutos.
5) Tamizado
Tras el secado, se tamizaron los microgranulos a traves de un tamiz de 0,5-1,4 mm.
b) Procedimiento de granulacion por fusion Se preparo el bloque experimental n.° 4 de acuerdo con el siguiente protocolo:
1) Combinacion/Granulacion
Se uso un recipiente volumetrico de 900 ml. Se prepararon tamanos de mezcla de lote de 144 a 159,0 g. Se granularon las mezclas de lote utilizando una mezcladora-granuladora de alta cizalla en los siguientes parametros:
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Parametros
Combinacion Granulacion
Velocidad de la rueda de paletas
1200 rpm 800 rpm
Velocidad de la cortadora
300 rpm 1400 rpm
Tiempo de combinacion/aglomeracion
10-15 min 10-15 min
Despues se calentaron las mezclas a 55 °C en un recipiente con camisa durante aproximadamente de 10 a 15 minutes. El aglutinante fundio cuando las mezclas alcanzaron una temperatura de 45-55 °C.
2) Microgranulacion
Se enfriaron los granulos obtenidos a partir de la etapa anterior a 5°C en un recipiente con camisa durante aproximadamente de 10 a 15 minutos. Los microgranulos se formaron cuando los granulos alcanzaron una temperatura de 25 °C.
3) Tamizado
Tras enfriar, se tamizaron los microgranulos a traves de un tamiz de 0,5-1,4 mm.
A. Preparacion de los microgranulos del bloque experimental n.° 1
Se prepararon mezclas de formulacion disolviendo PEG 8000 en el 16,6 % de agua purificada (25 ml) para obtener una solucion aglutinante. Despues se anadio esta solucion aglutinante a una mezcla de API-001 y celulosa microcristalina Avicel® PH-102 en la granuladora y se amaso la mezcla hasta el punto final de la granulacion. Se extruyeron los granulos, se esferonizaron y secaron de acuerdo con el protocolo general de extrusion/esferonizacion. Se tamizaron los microgranulos resultantes con un tamiz de 0,5-1,4 mm para obtener mezclas de formulacion con las siguientes especificaciones de contenido:
Bloque experimental n.° 1. Procedimiento de extrusion/esferonizacion_______________________________
Patron -/+ Ejemplo 001 Patron +/- Ejemplo 002 Patron +/+ Ejemplo 003 Patron -/- Ejemplo 004
API-001
131,1 g 131,1 g 128,1 g 134,1 g
PEG 8000
4,35 g 7,35 g 7,35 g 4,35 g
Avicel® PH-102
14,55 g 11,55 g 14,55 g 11,55 g
Agua
(25 g) (25 g) (25 g) (25 g)
Peso total
150 g 150 g 150 g 150 g
Solucion aglutinante
29,35 g 32,35 g 32,35 g 29,35 g
% de agua
16,60 % 16,60 % 16,60 % 16,60 %
Se ajusto la solucion aglutinante tras el primer ensayo de granulacion.
B. Preparacion de los microgranulos del bloque experimental n.° 2
Como solucion aglutinante se uso 10,6 % de agua purificada (16 ml). Se mezclaron API-001, Starch 1500, celulosa microcristalina Avicel® PH-101 y lactosa monohidratada en la granuladora y se amaso la mezcla hasta el punto final de la granulacion. Se extruyeron los granulos, se esferonizaron y secaron de acuerdo con el protocolo general de extrusion/esferonizacion. Se tamizaron los microgranulos resultantes con un tamiz de 0,5-1,4mm para obtener mezclas de formulacion con las siguientes especificaciones de contenido:
Bloque experimental n.° 2. Procedimiento de extrusion/esferonizacion.______________________________
Patron -/+ Ejemplo 005 Patron +/- Ejemplo 006 Patron +/+ Ejemplo 007 Patron -/- Ejemplo 008
API-001
131,1 g 131,1 g 128,1 g 134,1 g
Starch 1500
4,5 g 6,0 g 6,0 g 4,5 g
Avicel® PH-101
4,5 g 6,0 g 6,0 g 4,5 g
Lactosa monohidratada
9,9 g 6,9 g 9,9 g 6,9 g
Agua
(16 g) (16 g) (16 g) (16 g)
Peso total
150 g 150 g 150 g 150 g
Solucion aglutinante
16 g 16 g 16 g 16 g
% de agua
10,66 % 10,66 % 10,66 % 10,66 %
Se ajusto la solucion aglutinante tras el primer ensayo de granulacion.
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C. Preparacion de los microgranulos del bloque experimental n.° 3
Como solucion aglutinante se uso dispersion acuosa de Surelease® con un contenido en etilcelulosa seca del 25 % (34 ml, del 22,64 %). Se combinaron API-001, PEG 8000 y celulosa microcristalina Avicel® PH-102 en la granuladora y se amaso la mezcla hasta el punto final de la granulacion. Se extruyeron los granulos, se esferonizaron y secaron de acuerdo con el protocolo general de extrusion/esferonizacion. Se tamizaron los microgranulos resultantes con un tamiz de 0,5-1,4 mm para obtener mezclas de formulacion con las siguientes especificaciones de contenido:
Bloque experimental n.° 3. Procedimiento de extrusion/esferonizacion.______________________________
Patron -/+ Ejemplo 005 Patron +/- Ejemplo 006 Patron +/+ Ejemplo 007 Patron -/- Ejemplo 008
API-001
131,1 g 131,1 g 128,1 g 134,1 g
PEG 8000
4,35 g 7,35 g 7,35 g 4,35 g
Avicel® PH-102
14,55 g 11,55 g 14,55 g 11,55 g
Surelease®
(9 g) (8,5 g) (8,5 g) (8,5 g)
Peso total
150 g 150 g 150 g 150 g
% de Surelease®
22,64 % 21,38 % 21,38 % 21,38 %
Se ajusto la solucion aglutinante tras el primer ensayo de granulacion.
D. Preparacion de los microgranulos del bloque experimental n.° 4
Se combinaron API-001, lactosa monohidratada y Gelucire® 44/14/PEG. Se calento la mezcla resultante en un recipiente con camisa a 55 °C durante aproximadamente 10-15 min. El aglutinante fundio cuando la temperatura de mezcla era de aproximadamente 45-50 °C. Se enfriaron los granulos resultantes en un recipiente con camisa a 5 °C durante aproximadamente 10-15 min. Se formaron los microgranulos cuando los granulos alcanzaron 25 °C. Se tamizaron los microgranulos con un tamiz de 0,5-1,4 mm para obtener mezclas de formulacion con las siguientes especificaciones de contenido:
Bloque experimental n.° 4. Procedimiento de granulacion por fusion. _____________________________
Patron -/+ Ejemplo 013 (Comparativo) Patron +/- Ejemplo 014 (Comparativo) Patron +/+ Ejemplo 015 (Comparativo) Patron -/- Ejemplo 016
API-001
120 g 124,5 g 109,5 g 135 g
Lactosa monohidratada
0 g 10,5 g 10,5 g 0 g
Gelucire® 44/14/PEG
30 g 24 g 24 g 15 g
Peso total
150,0 g 159,0 g 144,0 g 150,0 g
Contenido en aglutinante
20 % 15,1 % 16,7 % 10,0 %
E. Ensayos realizados en microgranulos de liberacion inmediata de API-001
Se sometieron a ensayo miembros representativos de cada bloque experimental de acuerdo con diversos parametros. En algunos casos se sometieron a prueba todos los miembros de cada bloque experimental. En la primera prueba, se sometieron a ensayo el aspecto de los microgranulos, el % de impurezas, los perfiles de disolucion a pH 5,5 y pH 6,8 a 15 minutos. Vease la tabla 5. El segundo analisis evaluo su tamano de partfcula, el % de redondez, el % de KF y rendimientos tras un procedimiento de tamizado de 500-1400 pm. Vease la tabla 6. El tercer ensayo examino los perfiles de disolucion de los microgranulos en condiciones de pH variables. Vease la figura 1.
Tabla 5. Valores para el ensayo de aspecto, el % de impurezas totales y el % de disolucion a pH 5,5 y pH 6
Ejemplo
% del ensayo % de impurezas totales Perfil de disolucion en disolucion tampon a pH 5,5 a 15 min. Perfil de disolucion en disolucion tampon a pH 6,8 a 15 min.
001
99,04 < 0,07 97,00 85,5
002
-- -- -- --
003
98,49 < 0,07 95,56 87,9
004
97,75 < 0,08 96,13 89,2
005
97,08 < 0,06 94,96 89,4
006
98,65 < 0,07 96,17 87,9
007
98,20 < 0,06 97,60 81,7
008
96,75 < 0,04 95,56 89,5
009
96,05 < 0,07 88,44 67,3
8.
5
10
15
20
25
Ejemplo
% del ensayo % de impurezas totales Perfil de disolucion en disolucion tampon a pH 5,5 a 15 min. Perfil de disolucion en disolucion tampon a pH 6,8 a 15 min.
010
96,00 < 0,08 82,73 67,8
011
96,30 < 0,07 81,31 67,9
012
97,00 < 0,10 77,91 68,9
013
-- -- -- --
014
-- -- -- --
015
98,40 < 0,08 105,8 86,0
016
95,60 < 0,11 93,29 80,7
Tabla 6. Valores del tamano de particula medio, el % de redondez, el % de Kf y de los rendimientos tras el
procedimiento de tamizado de 500-1400 um.
| Ejemplo | | Media de tamano de partfcula (|im) % de Kf | IH
001 981,1 0,73 1,01
002 -- -- --
003 999,4 0,65 1,04
004 914,0 0,54 1,03
005 928,9 2,1 10,4
006 925,9 0,87 1,04
007 937,6 1,37 1,00
008 922,8 1,39 1,04
009 1010,1 0,45 1,03
010 950,9 0,43 1,01
011 995,3 0,53 1,05
012 981,8 0,44 1,05
013 -- -- --
014 -- -- --
015 1030,6 0,52 1,03
016 964,0 0,15 1,01
F. Qptimizacion de liberacion de API-001 variando los parametros de formulacion
Se realizo un estudio de diseno factorial total (2x2x2x2) en mezclas de formulacion con porcentaje de composiciones de los ejemplos n.° 001, 002 y 004. El proposito del estudio era determinar el efecto de los cambios en ciertas variables seleccionadas sobre las tasas de liberacion de los microgranulos. Las variables sometidas a ensayo eran:
a) razon de excipientes,
b) % de solucion aglutinante,
c) velocidad de esferonizacion y
d) tiempo de esferonizacion.
Se definieron los intervalos de las variables del estudio como sigue:
Codigo factorial ______1_____________0___________-1
Designacion
Variable Valor alto Valor mediano Valor bajo
X1
Razon de excipientes CMC/PEG 8000 3,345 2,655 1,571
X2
Solucion aglutinante 21,3 % (32 g) 20,0 % (30 g) 18,7 % (28 g)
X3
Velocidad de esferonizacion 1800 rpm 1500 rpm 800 rpm
X4
Tiempo de esferonizacion 6 min 4 min 2 min
Para fines de comparacion y analisis, a las mezclas de formulacion preparadas de acuerdo con los ejemplos n.° 001, 002 y 004 se les asignaron los codigos factoriales 1, -1 y 0, respectivamente.
Se procesaron las mezclas de formulacion de los ejemplos n.° 001, 002 y 004 de acuerdo con el protocolo de extrusion/esferonizacion anterior. Se realizaron las siguientes modificaciones en el protocolo:
Durante la etapa de combinacion y granulacion, se prepararon mezclas de lote de 150 g. Se combinaron las mezclas y se granularon utilizando una mezcladora de alta cizalla en los siguientes parametros:
Parametros
Combinacion Granulacion
Velocidad de la rueda de paletas
500 rpm 1000 rpm
Velocidad de la cortadora
- 3000 rpm
5
10
15
20
25
30
35
Tiempo de combinacion/aglomeracion
1 min. Aprox. 4-5 min
Boquilla
- 04 mm
Tasa de pulverizacion
- 6 ml/min
Despues de eso, se conformaron los granulos obtenidos de la etapa anterior para obtener varillas largas o materiales extruidos con una extrusora de laboratorio. Se ajusto el extrusor a una carga de 150 g y una velocidad de tornillo de 50 rpm. Se utilizo un troquel de 1,0 mm. Se conformaron los materiales extruidos resultantes con un esferonizador de laboratorio para obtener microgranulos esfericos. Para esta etapa, se ajusto el extrusor a una carga de 150 g, una velocidad de placa variable y un tiempo de esferonizacion variable. Se utilizo una placa de 2,0 mm. Despues, se secaron los microgranulos obtenidos a partir del procedimiento de esferonizacion en una secadora de lecho fluido de 5 litros. Se ajusto la secadora a una temperatura de 55 °C durante 15 minutos.
Se sometieron a ensayo el perfil de liberacion del API-001 de las diversas formulaciones en microgranulos preparadas para el estudio de diseno factorial total (2x2x2x2) a 10 y 15 minutos tras la disolucion. La tabla 7 ilustra los parametros aplicados y los resultados obtenidos a 10 minutos desde la disolucion:
Tabla 7. Valores para la razon de excipientes, el % de liquido de granulacion, la velocidad de esferonizacion, el tiempo de esferonizacion y el % de disolucion a pH 5,5.__________________________________________
A
Ej. Patron X1 X2 X3 X4 Libe- racion en 10 min
1
001 + + + - 1 1 1 -1 3,345-21,3 %-1800 rpm-2 min 87,4 %
2
001 ++-- 1 1 -1 -1 3,345-21,3 %-800 rpm-2 min 87,4 %
3
001 ++++ 1 1 1 1 3,345-21,3 %-1800 rpm-6 min 87,4 %
4
002 ------ -1 -1 -1 -1 1,571-18,7 %-800 rpm-2 min 87,4 %
5
004 0000 0 0 0 0 2,655-20 %-1500 rpm-4 min. 89,4 %
6
002 -+-+ -1 1 -1 1 1,571-21,3 %-800 rpm-6 min. 87,4 %
7
001 +-+- 1 -1 1 -1 3,345-18,7 %-1800 rpm-2 min 87,4 %
8
001 +--+ 1 -1 -1 1 3,345-18,7 %-800 rpm-6 min 87,4 %
9
002 -+-- -1 1 -1 -1 1,571-21,3 %-800 rpm-2 min 87,4 %
10
002 ---+ -1 -1 -1 1 1,571-18,7 %-800 rpm-6 min 87,4 %
11
002 - + + - -1 1 1 -1 1,571-21,3 %-1800 rpm-2 min 87,4 %
12
002 --++ -1 -1 1 1 1,571-18,7 %-1800 rpm-6 min 87,4 %
13
004 0000 0 0 0 0 2,655-20 %-1500 rpm-4 min 89,4 %
14
004 0000 0 0 0 0 2,655-20 %-1500 rpm-4 min. 89,4 %
15
002 --+- -1 -1 1 -1 1,571-18,7 %-1800 rpm-2 min 87,4 %
16
001 +-++ 1 -1 1 1 3,345-18,7 %-1800 rpm-6 min 87,4 %
17
004 0000 0 0 0 0 2,655-20 %-1500 rpm-4 min 89,4 %
18
001 ++-+ 1 1 -1 1 3,345-21,3 %-800 rpm-6 min 87,4 %
19
001 +--- 1 -1 -1 -1 3,345-18,7 %-800 rpm-2 min 87,4 %
20
002 -+++ -1 1 1 1 1,571-21,3 %-1800 rpm-6 min 87,4 %
Se libero mas del 85 % de API-001 tras 15 minutos en todos los casos.
3. Perfil de liberacion in vitro
API-001 tiene un pKa 6.8, siendo un farmaco debilmente basico y que tiene una solubilidad fuertemente influenciada por el pH del medio. Como puede apreciarse a partir del perfil de solubilidad de pH que se muestra en la figura 2, la solubilidad de API-001 decrece a medida que incrementa el pH del medio.
Se sabe que el uso de celulosa microcristalina (MCC) en microgranulos fabricados mediante extrusion puede modificar el perfil de liberacion, retrasando la liberacion del farmaco, especialmente para compuestos poco solubles (Duckic et al, "Production of pellets via extrusion-spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: A critical review European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 71. n.° 1, 2009; Kranz et al. "Drug release from MCC- and carrageenan-based pellets: Experimental and theory European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol.73, n.° 2, 2009).
Sin embargo, sorprendentemente estudios de liberacion del farmaco in vitro realizados a diferente pH (acido HCl 0,1 N pH 1,2, disolucion tampon pH 5,5 and disolucion tampon pH 6,8) muestran una velocidad de liberacion rapida; independientemente de la solubilidad del API-001, mas del 80% del farmaco se disuelve en los primeros 15 minutos. La presencia de MCC en la composicion de microgranulos no prolonga la tasa de liberacion del farmaco, incluso cuando se usa un medio de disolucion tampon pH 6,8, equivalente al pH intestinal in vivo, donde la solubilidad de API-001 es extremadamente baja 0,6 mg/ml (compuesto poco soluble). Por tanto, es esperable que los microgranulos de extrusion-esferonizacion de la invencion sean absorbidos a lo largo de todo el tracto intestinal.
La figura 3 representa la influencia de la solubilidad del farmaco en el perfil de liberacion in vitro de microgranulos de extrusion-esferonizacion de API-001 (Las condiciones del medio de disolucion se mantuvieron durante todo el estudio). En concreto, la formulacion sometida a ensayo contema: 86,6% de API-001, 2,9% de PEG8000 como aglutinante y 10,5 % de MCC como carga o adyuvante en el proceso de extrusion.
5
4. Estabilidad a largo plazo
La formulacion desarrollada formada por microgranulos de extrusion esferonizacion con una alta carga de farmaco del 86,6 % mantiene sorprendentemente un perfil de liberacion rapida en los estudios de estabilidad a largo plazo en

10 condiciones ambiente de 25 °C/60 % de HR y de estres de 40 °C/75 % de HR, mostrando una velocidad de
liberacion de farmaco rapida, mas del 85 % se libera durante los primeros 15 minutos. La presencia de MCC en los microgranulos de extrusion-esferonizacion no retarda ni prolonga la tasa de liberacion de API-001 en los estudios de estabilidad a largo plazo realizados a los 6 meses.

15 La figura 4 representa un perfil de liberacion comparativo in vitro de microgranulos de extrusion-esferonizacion de

API-001 en las siguientes condiciones: velocidad de la pala 50 rpm, medio HCl 0,1 N pH 1,2, volumen de 900 ml
(Las condiciones del medio de disolucion se mantuvieron durante todo el estudio). En concreto, la formulacion sometida a ensayo contema: 86,6% de API-001, 2,9% de PEG8000 como aglutinante y 10,5% de MCC como carga o adyuvante en el proceso de extrusion.
20

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica en forma de un microgranulo que comprende (i) un compuesto de formula (I) como principio activo farmaceutico:
    seleccionado entre:
    1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol,
    1-{2-[1-(3,4-Diclorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina,
    1- (4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-1-il)etanona,
    2- [1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanoamina, 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutano-1-amina, 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina, 1-(4-(2-(1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-1-il)etanona y 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina,
    o un solvato, un diastereoisomero, un enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (ii) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado entre hidrato de lactosa; celulosa microcristalina; almidon; polietilenglicol con un peso promedio de entre 7000 y 9000; y polioxilglicerido de lauroflo; o mezclas de los mismos,
    en la que el principio activo farmaceutico esta presente en una cantidad de al menos el 80 % del peso seco total de la composicion.
  2. 2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en disgregantes, lubricantes, plastificantes y cargas.
  3. 3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que esta en forma de microgranulos contenidos dentro de una capsula, o en forma de microgranulos que estan comprimidos en un comprimido.
  4. 4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que se formula para la liberacion inmediata.
  5. 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que el principio activo farmaceutico (i) es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o una sal farmaceuticamente aceptable, preferentemente la sal de clorhidrato, o un solvato del mismo.
  6. 6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso como un medicamento.
  7. 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma seleccionada entre el grupo que consiste en diarrea; trastornos de las lipoprotemas; migrana; obesidad; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; trastornos del aprendizaje, la memoria y la atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a farmacos y sustancias qrnmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa; ictus isquemico; epilepsia; ictus; estres; cancer; estados psicoticos, preferentemente depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion; enfermedades autoinmunitarias; y dolor.
  8. 8. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el dolor se selecciona
    imagen1
    (CH2)n O
    imagen2
    (I)
    entre dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones dolorosas que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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