TWI504438B - 氮氧自由基化合物作為反應觸媒的新穎類山德邁耳反應產物之製造法 - Google Patents

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Description

氮氧自由基化合物作為反應觸媒的新穎類山德邁耳反應產物之製造法
本發明關於以氮氧自由基化合物作為反應觸媒的新穎類山德邁耳反應，製造芳香族鹵代化合物等的芳香族取代物化合物之新穎工業方法。
自芳香族胺基化合物起，經由芳香族重氮鹽的分解反應，製造芳香族鹵代化合物等的芳香族取代物化合物之方法，已知以下的方法。
如下述的圖解所示，用重氮化試藥處理苯胺衍生物(A)，用氰化銅(I)(C-1)等的一價銅觸媒處理所生成的苯重氮鹽衍生物(B)，以製造氰基苯衍生物之方法，已知係山德邁耳反應或山德邁耳的類似反應(類山德邁耳反應)(例如參照專利文獻1~2、非專利文獻1~5)。
(式中，X- 表示重氮鹽的相對離子；R0 表示氫原子或苯環上的1個以上之取代基)。
山德邁耳反應或山德邁耳的類似反應，周知由於將苯胺衍生物(A)重氮化所得之芳香族重氮鹽(B)一般係不安定，為具有高反應性的中間體，故在一價金屬銅觸媒的存在下，用氯化氫、溴化氫、碘化鉀、碘化鈉、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、硫酸、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、次磷酸或羥基芳基衍生物等當作取代基配給源進行處理，以製造芳香族氰基化合物(D-1)等的芳香族取代物化合物(D-2~D-9)之反應。此處，作為芳香族重氮鹽的鹽，使用鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽等，一般為鹽酸鹽、溴酸鹽、四氟硼酸鹽。
作為藉由不使用銅觸媒的芳香族重氮鹽之分解反應，以製造所欲的芳香族取代物化合物(D)之方法，已知將(1)重氮雜芳香族化合物在溴化氫等的鹵素配給源之存在下，不使用銅觸媒而製造鹵代雜芳香族化合物之方法，將(2)重氮雜芳香族化合物在次磷酸的存在下，不使用銅觸媒而製造氫化雜芳香族化合物之方法(例如參照專利文獻3)。
氮氧自由基化合物已知係作為非常安定存在的有機自由基。下述式(5j)
所示的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)為代表之氮氧自由基化合物，係作為有機合成試藥而市售，於有機合成中，作為自一級醇到醛類的氧化等之氧化反應試藥使用(例如參照非專利文獻6~8)。
迄今，作為在山德邁耳反應或山德邁耳的類似反應中使用氮氧自由基化合物之例，僅有文獻報告說，於自胺基噻唑衍生物起到鹵代噻唑衍生物的合成中，檢討銅觸媒、溫度等的各種條件，其中添加氮氧自由基化合物之2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，但生成物比例及收率係與非添加時同樣(例如參照非專利文獻9)。因此，於山德邁耳反應或山德邁耳的類似反應中，促進上述芳香族重氮鹽的分解反應，使芳香族氰基化合物(D-1)等的芳香族取代物化合物之製造成為可能的觸媒，除了一價銅觸媒以外，係尚未知曉。
另一方面，以山德邁耳反應或山德邁耳的類似反應所製造的芳香族取代物化合物作為醫藥品製造的中間體之使用例係有許多，例如可舉出以下之例。
下述式(E)
所示的化合物[以下亦簡稱化合物(E)]、其藥理上容許鹽、或彼等的水合物，係如專利文獻4~6中所揭示，顯示FXa的抑制作用，為適用作為血栓‧栓塞性疾患的預防‧治療藥之化合物(例如參照專利文獻4-6)。如下述圖解所示，噻唑衍生物之5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(13)或其鹽，係作為FXa抑制藥的化合物(E)、其藥理上容許鹽、或彼等的水合物之製造中間體的重要化合物(例如參照專利文獻4-6)。
為了製造化合物(13)或其鹽，其前驅化合物之溴化物體(11a)[下述圖解的式(11)所示之化合物的X10 為溴原子之化合物]或其鹽係重要，作為其製造法，有報告說使用一價銅觸媒之山德邁耳反應(例如參照專利文獻7)。又，雖然有報告不使用銅觸媒的方法(例如參照專利文獻8)，但反應收率不是高者。
(式中，X10 表示鹵基)
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1　國際公開第1992/07849號小冊
專利文獻2　特開2001-294572號
專利文獻3　國際公開第2005/047296號小冊
專利文獻4　國際公開第2004/058715號小冊
專利文獻5　國際公開第2003/016302號小冊
專利文獻6　國際公開第2003/000680號小冊
專利文獻7　國際公開第1992/07849號小冊
專利文獻8　國際公開第2005/047296號小冊
非專利文獻
非專利文獻1　Suzuki Nobutaka等人,Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,22,1984,1523-1524.
非專利文獻2　M.P.Doyle等人,Journal of Organic Chemistry,42,1977,2426-2431.
非專利文獻3　Sandmeyer,Chemische Berichte,17,1884,2650.
非專利文獻4　D.C.Nonhebel等人,Proceedings of the Royal Society of London.Series A,Mathematical and Physical Sciences,Vol.242,No.1228(Oct.8,1957),16-27.
非專利文獻5　Balz,G.Schiemann,G.,Ber.1927,60,1186.
非專利文獻6　Jauch,J.,Angew. Chem.,Int.Ed.2000,39,2764.
非專利文獻7　De Mico,A.等人,J.Org.Chem.,1997,62,6974.
非專利文獻8　Einhorn,J.等人,J.Org.Chem.,1996,61,7452.
非專利文獻9　F G Simeon等人,J.Org.Chem.,Note,74,2009,2578-2580.
具有使用一價銅觸媒為特徵之山德邁耳反應，周知係製造芳香族氰基化合物(D-1)等的芳香族取代物化合物(D-1~D-9)之反應，但在反應結束後的銅觸媒之去除係有問題。特別地，為了作為大量合成或醫藥品原料的製造法使用，必須完全去除銅觸媒，其去除操作係繁雜，在廢液處理、環境保全的觀點係有大的問題。又，於使用一價銅觸媒的山德邁耳反應中，取決於反應基質，反應收率低之點係有問題。
又，於不使用銅觸媒的山德邁耳反應類似之方法(例如參照專利文獻3)中，有收率低的問題點。再者，於不使用銅觸媒的方法中，取決於攪拌或反應溫度，收率變動的問題點係明顯。因此，可改善此等問題點的替代性製造方法係尚未知曉。
因此，本發明的課題在於找出一種工業的製造方法，其係自芳香族胺基化合物起，經由芳香族重氮鹽，以芳香族重氮鹽的分解反應，有效率地製造芳香族鹵代化合物(D-2)等的芳香族取代物化合物(D)之方法。
本發明者們以解決上述問題為目標，進行專心致力的研究，發現氮氧自由基化合物係極有效於解決上述問題，而完成本發明。
即，本發明提供下述的(1)~(12)。
(1)一種下述式(1)所示的芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，其係經由下述式(3)所示的芳香族重氮鹽來製造在下述式(1)所示的在重氮鎓基之取代位置導入有取代基Y的芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之方法，
式(3)：
(式中，下述式(4)
所示的環A表示芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)，取代基群α表示由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代(oxo)基所成之群；X- 表示重氮鹽的相對離子；重氮鎓基表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者)；
式(1)：
(式中，取代基Y表示在重氮鎓基取代的取代基，該取代基Y表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；環A表示與前述相同者)；其特徵為：將下述式(2)所示的芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物，在溶劑中，於布忍斯特酸、取代基Y的配給源及氮氧自由基化合物之存在下，用重氮化試藥處理，
式(2)：
(式中，胺基表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；環A表示與上述相同者)。
(2)如(1)記載之製造方法，其中取代基Y係鹵基、氰基、磺基、羥基、硝基、氫原子或芳氧基。
(3)如(1)記載之製造方法，其中其中取代基Y係鹵基、氰基或羥基。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之製造方法，其中取代基Y的配給源係氯化氫、溴化氫、碘化鉀、碘化鈉、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、硫酸、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、次磷酸或羥基芳基衍生物。
(5)如(1)~(3)中任一項記載之製造方法，其中取代基Y的配給源係氯化氫或溴化氫。
(6)如(1)~(5)中任一項記載之製造方法，其中溶劑係選自由水、C1-C8醇系溶劑、C2-C4腈系溶劑及二甲亞碸所成之群組中的1種或2種以上之溶劑。
(7)如(1)~(6)中任一項記載之製造方法，其中布忍斯特酸係硫酸、硝酸、鹽酸、溴酸、碘酸、過氯酸、四氟硼酸或六氟磷酸。
(8)如(1)~(7)中任一項記載之製造方法，其中芳香族重氮鹽的相對離子之X- 係氯離子、溴離子、磺酸根、硝酸根、過氯酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根。
(9)如(1)~(8)中任一項記載之製造方法，其中
下述式(4)
所示的環A之芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)係：苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、二唑環、噻二唑環吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡听環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、或四氫吡啶并嗒環，取代基群α係由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群。
(10a)如(1)~(10)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物或其鹽係下述式(5)所示的化合物或其鹽，
[式中，R1a 及R1b 係相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基；R2a 及R2b 係
1)相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基，或表示
2)與R3a 及R3b 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 的鍵結碳原子、及與氮原子一起形成的2-氮雜金剛烷基環；R3a 及R3b 係
3)相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基，或表示
4)R3a 及R3b 一起形成的二亞甲基、三亞甲基[此處，該二亞甲基或三亞甲基係可具有選自由C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、膦醯氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧羰基、胺甲醯基、N-單(C1-C3烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-C3烷基)胺甲醯基、胺基、(C2-C5烷醯基)胺基、苯甲醯基胺基、2,5-二氧代-吡咯啶-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基)甲基、氧代基及羥基亞胺基所成之群組中的1個基當作取代基]，或表示
5)R3a 及R3b 一起形成的乙烯-1,2-二基(此處，該乙烯-1,2-二基係可具有選自由C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、羧基及胺甲醯基所成之群組中的1個基當作取代基)]。
(10b)如(10a)記載之製造方法，其中R1a 及R1b 係相同或相異，為氫原子或甲基。
(10c)如(10a)或(10b)記載之製造方法，其中R2a 及R2b 係相同或相異，為氫原子或甲基。
(10d)如(10a)~(10c)中任一項記載之製造方法，其中R3a 及R3b 係相同或相異，為氫原子或甲基。
(10e)如(10a)~(10d)中任一項記載之製造方法，其中R3a 及R3b 表示
4)R3a 及R3b 一起形成的二亞甲基、三亞甲基[此處，該二亞甲基或三亞甲基係可具有選自由羥基、C1-C3烷氧基、苄氧基、羧基、胺甲醯基、N-單(C1-C3烷基)胺甲醯基、N，N-二(C1-C3烷基)胺甲醯基、乙醯基胺基、苯甲醯基胺基、及2,5-二氧代-吡咯啶-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基所成之群組中的1個基當作取代基]，或表示
5)R3a 及R3b 一起形成的乙烯-1,2-二基(此處，該乙烯-1,2-二基係可具有選自由C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、羧基及胺甲醯基所成之群組中的1個基當作取代基)。
(10f)如(1)~(9)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基(註：普若機西基=proxyl)；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基。
(11)如(1)~(10)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於反應基質之有機重氮鹽、或有機胺基化合物或其鹽而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
(12)一種氮氧自由基化合物之使用，其係於山德邁耳反應或其類似反應中，用於由芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物來製造芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物。
又，本發明提供下述的(13)~(17)。
(13)一種下述式(21)所示的芳香族鹵代化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，
式(21)：
(式中，Y20 表示鹵基，該鹵基表示鍵結於形成環Aa的構成元素之碳原子者；
下述式(24)
所示的環Aa表示芳香族烴環及芳香族雜環(此處該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α’中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)，取代基群α’表示由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群)，該方法包含：
[第1步驟]：
於氫鹵酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟；接著，
[第2步驟]：
將下述(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；
(a)下述式(22)
(式中，胺基表示鍵結於形成環Aa的構成元素之碳原子者；環Aa表示與上述相同者)
所示的芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之水溶液，及
(b)重氮化試藥的水溶液。
(14)如(13)記載之製造方法，其中
下述式(4)
所示的環Aa之芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α’中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)係：苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、二唑環、噻二唑環吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、或四氫吡啶并嗒環，取代基群α’係由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群。
(15)如(13)或(14)記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上之化合物或其鹽：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基。
(16)如(13)~(15)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於反應基質之有機重氮鹽、或有機胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
(17)如(13)~(16)中任一項記載之製造方法，其中重氮化試藥係亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽。
再者，本發明提供下述的(18)~(34)。
(18)一種下述式(11)所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，
式(11)：
(式中，X10 表示鹵基)；該方法包含：
[第1步驟]：
於氫鹵酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟；接著，
[第2步驟]：
將下述(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；
(a)下述式(12)
所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之水溶液，及
(b)重氮化試藥的水溶液。
(19)如(18)記載之製造方法，其中鹵基係溴原子。
(20)如(18)或(19)記載之製造方法，其中式(12)所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物係式(12)所示的化合物之氫溴酸鹽。
(21)如(20)記載之製造方法，其中式(12)所示的化合物之氫溴酸鹽係下述式(12a)
所示之2氫溴酸鹽的化合物、或其鹽的水合物。
(22)如(18)~(21)中任一項記載之製造方法，其中重氮化試藥係亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽。
(23)如(18)~(22)中任一項記載之製造方法，其中將(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟，係在2~10小時的範圍同時添加。
(24)如(23)記載之製造方法，其中同時添加的步驟係(a)及(b)的添加時間之結束的偏移為1小時以內。
(25)如(18)~(24)中任一項記載之製造方法，其中在惰性氣體環境下進行[第2步驟]。
(26)如(25)記載之製造方法，其中惰性氣體係氮或氬。
(27)一種下述式(11b)所示的化合物之製造方法，
式(11b)：
該方法包含：
[第1步驟]：
於氫溴酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物，溶解以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟；接著，
[第2步驟]：
將下述(a)及(b)在10℃以下，於氮氣或氬氣環境下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；
(a)下述式(12a)
所示的化合物、或其鹽的水合物之水溶液，及
(b)亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽的水溶液，繼續，於鹼水溶液中和處理後，用對甲苯磺酸處理而得到式(11b)所示的化合物之步驟。
(28)一種下述式(11)所示的化合物或其鹽之製造方法，其係如(18)記載的式(11)
(式中，X10 表示鹵基)
所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，
該式(11)所示的化合物或其鹽係使用作為下述式(13)
所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造用的製造中間體。
(29)一種下述式(13a)所示的化合物之製造方法，
式(13a)：
該方法之特徵為包含：
[第1步驟]：
於氫溴酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物，溶解以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟；接著，
[第2步驟]：
將下述(a)及(b)在10℃以下，於氮氣或氬氣環境下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；
(a)下述式(12a)
所示的化合物、或其水合物之水溶液，及
(b)亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽的水溶液；
繼續，於鹼水溶液中和處理後，用對甲苯磺酸處理而得到下述式(11a)
所示的化合物之步驟；及以鹼中和式(11a)所示的化合物後，用烷基鋰及碳酸氣處理，再用鹽酸處理而得到式(13a)所示的化合物之步驟。
(30)如(29)記載之製造方法，其中烷基鋰係正丁鋰。
(31)如(18)~(30)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基。
(32)如(18)~(31)中任一項記載之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於化合物(12)而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
(33)一種下述式(E-a)所示的化合物之製造方法，其特徵為使用採用如(28)記載之製造方法所製造的化合物(13a)，
式(E-a)：
(34)一種下述式(E-a)所示的化合物之製造方法，其特徵為使用採用如(29)記載之製造方法所製造的化合物(13a)，
式(E-a)：
該方法包含：
將下述式(17)
(式中，Boc表示第三丁氧羰基)
所示的化合物之Boc基脱保護後，於鹼的存在下，與下述式(13a)
所示的化合物縮合，而得到下述式(E)
所示的化合物之步驟；及將式(E)所示的化合物在含水醇中，用對甲苯磺酸或其水合物處理，而得到式(E-a)所示的化合物之步驟。
本發明提供一種使用氮氧自由基化合物，自芳香族胺基化合物起，經由芳香族重氮鹽的分解反應，製造芳香族鹵代化合物或其鹽等的芳香族取代物化合物之新方法。再者，本發明由於亦適合於大量合成，故可應用於醫藥品的製造中間體之工業的製造方法。
 [實施發明的最佳形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中的「芳香族化合物」係下述式(4)或(24)
所示的環狀化合物(環A或環Aa)，環A及環Aa意味芳香族烴環及芳香族雜環。此處，本發明中的「芳香族烴環」化合物，就是意味單環及縮合環的烴系芳香族環狀化合物。該烴系芳香族環狀化合物為與其它環縮合的縮合環系芳香族環狀化合物時，只要含有至少1個單環的芳香族烴環化合物即可，剩餘的縮合環狀化合物係選自由1個以上的芳香族烴環、芳香族雜環、脂肪族烴環及脂肪族雜環所成之群組。又，本發明中的「芳香族雜環化合物」，就是意味於單環及縮合環的環上含有氮原子、氧原子、硫原子等的雜原子作為環的構成成分之雜環系芳香族環狀化合物。當該雜環系芳香族環狀化合物為與其它環縮合的縮合環系芳香族雜環化合物時，只要含有至少1個單環的芳香族雜環化合物即可，剩餘的縮合環狀化合物係選自由1個以上的芳香族烴環、芳香族雜環、脂肪族烴環及脂肪族雜環所成之群組。
作為本發明中的芳香族烴環化合物，於更具體的構成之環中，含有至少1個苯環，再者於該苯環中，選自由1個以上的芳香族烴環、芳香族雜環、脂肪族烴環及脂肪族雜環所成之群組中的環狀化合物亦可縮合。
作為在構成芳香族烴環化合物的芳香族烴環之單環或二環性者，具體地可例示苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環等，惟完全不受此等所限定。
此處，在上述芳香族烴環具有「二氫」、「四氫」或「八氫」的接頭語者，係意味將縮合環系化合物中的雜環成分氫化者，被氫化的位置只要是化合物安定地存在即可，可為任何位置，例如於八氫蒽環中，亦包含1,2,3,4,5,6,7,8-八氫蒽環、1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫蒽環中的任一者，於其它縮合環系化合物中亦同樣。又，於上述芳香族烴環中，在雜環成分縮合的縮合環系化合物中，形成雜環成分的雜原子之位置及與苯環的縮合形式，係包含作為化合物安定存在的全部之縮環形式者，例如於二氫苯并噻吩環中，亦包含2,3-二氫苯并[b]噻吩環、1,3-二氫苯并[c]噻吩環中的任一者，於其它縮合環系化合物中亦同樣。
又，作為本發明中的芳香族雜環化合物，於構成之環中，含有至少1個單環性芳香族雜環，再者於該芳香族雜環中，選自由1個以上的芳香族烴環、芳香族雜環、脂肪族烴環及脂肪族雜環所成之群組中的環狀化合物亦可縮合。作為單環性芳香族雜環，具體地可舉出吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、二唑環、噻二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環及三環，惟完全不受此等所限定。
作為在構成芳香族雜環化合物的芳香族雜環之單環或二環性者，具體地可舉出：吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、三環、二唑環、噻二唑環吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吲哚環、二氫吲哚環、四氫吲哚環、異吲哚環、二氫異吲哚環、四氫異吲哚環、苯并唑環、二氫苯并唑環、四氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、四氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、四氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、四氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、四氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、四氫苯并吡唑環、苯并三唑環、二氫苯并三唑環、四氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、四氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、四氫苯并噻吩環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、四氫吡啶并嗒環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環等，惟完全不受此等所限定。
此處，在上述芳香族雜環具有「二氫」或「四氫」的接頭語者，係意味將縮合環系化合物中的1個單環性芳香族雜環成分以外之縮合環部分中氫化者，被氫化的位置只要是化合物安定地存在即可，可為任何位置。又，於上述芳香族雜環中的縮合環系化合物中，形成雜環成分的雜原子之位置以及與其它縮合的環之縮合形式，係包含化合物安定地存在之全部縮環形式者。例如，若以本發明中的噻唑并吡啶基來例示，則亦包含噻唑并[4,5-b]吡啶環、噻唑并[4,5-c]吡啶環、噻唑并[5,4-b]吡啶環及噻唑并[5,4-c]吡啶環中的任一縮環形式之噻唑并吡啶基，於四氫噻唑并吡啶環中，包含全部上述的噻唑并吡啶基環之4,5,6,7-四氫體，於其它縮合環系化合物中亦同樣。
於本說明書中，如上述，在例示的芳香族烴環、芳香族雜環中，於2個以上的縮合環化合物之芳香族烴環、芳香族雜環中，只要至少1個環為芳香族烴環或芳香族雜環即可，上述式(1)及式(2)的化合物之取代基Y及NH2(胺基)係意味在該芳香族烴環或芳香族雜環上取代者。
作為本說明書中的環A及環Aa，較佳為苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫啶啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、二唑環、噻二唑環吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、及四氫吡啶并嗒環。
本說明書中的「芳香族化合物」係上述式(4)或(24)所示的環狀化合物(環A或環Aa)，環A及環Aa意味芳香族烴環及芳香族雜環，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α或取代基群α’中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基。以下，說明在該芳香族烴環及芳香族雜環上可取代的取代基。
下述式(4a)或(24a)
所示的芳香族化合物係該芳香族環上的1~5個氫原子亦可被不抑制本發明反應的R0 或R20 之取代基所取代，「R0 及R20 」意味1~5個相同或相異的取代基。取代基R0 及R20 只要不抑制本發明的反應，則不限定取代基的種類，只要是有機基即可。此處，所謂的有機基，就是意味由碳原子、氫原子、氮原子、氧原子、硫原子、鹵素原子、磷及矽等所形成之1價基及2價的氧代基等。作為取代基「R0 及R20 」，並沒有特別的限定，具體地可舉出以選自由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C4-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群組中的1~5個當作較佳的基。
本說明書中的鹵基係意味氟基、氯基、溴基及碘基，較佳為氯基及溴基。
上述C1-C8烷基表示由直鏈狀及支鏈狀的碳數1~8之烴所成的一價基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基(2-丙基)、正丁基、第三丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,4-二甲基丁基、3,4-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、2,2-二乙基丙基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、1,4-二甲基己基、1,5-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3,5-二甲基己基、4,5-二甲基己基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1,1,2-三甲基戊基、1,2,2-三甲基戊基、1,2,3-三甲基戊基、1,3,3-三甲基戊基、1,3,4-三甲基戊基、1,4,4-三甲基戊基、2,2,3-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2,4,5-三甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、1-乙基-2-甲基戊基、1-乙基-3-甲基戊基、1-乙基-4-甲基戊基、2-乙基-1-甲基戊基、2-乙基-2-甲基戊基、2-乙基-3-甲基戊基、2-乙基-4-甲基戊基、3-乙基-1-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、3-乙基-3-甲基戊基、3-乙基-4-甲基戊基、1,1-二乙基丁基、1,2-二乙基丁基、2,2-二乙基丁基、1-甲基-2-丙基丁基、2-甲基-1-丙基丁基、3-甲基-1-丙基丁基、1,1-二乙基-2-甲基丙基等。
本說明書中的鹵代C1-C8烷基係意味具有相同或相異的1~5個鹵基之C1-C8烷基，例如可舉出氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基等。
上述C2-C8烯基表示具有至少1個以上的雙鍵之直鏈狀及支鏈狀的碳數2~8的不飽和烴，例如可舉出乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基、庚-1-烯基、辛-1-烯基等。
上述C2-C8炔基表示具有至少1個以上的雙鍵之直鏈狀及支鏈狀的碳數2~8的不飽和烴，例如可舉出乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、丁-1,3-二炔基、戊-1-炔基、己-1-炔基、庚-1-炔基、辛-1-炔基等。
作為上述C6-C14芳基，可舉出苯基、萘基等；作為C4-C10雜芳基，可舉出吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基等；作為C4-C14芳氧基，可舉出吡咯氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡氧基、嗒氧基、苯氧基、萘氧基等。
作為上述C1-C7醯基，例如可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、環丙醯基、丁醯基、環丁醯基、戊醯基、環戊醯基、己醯基、環己醯基、苯甲醯基等。
為上述C3-C8環烷基表示由碳數3～8員的飽和烴環所成之一價基，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
上述C1-C8烷氧基表示由上述碳數1~8的烷基與氧原子所形成之C1-C8烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。
作為C2-C7醯氧基，例如可舉出乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基、辛醯氧基等。
又，鹵代C1-C8烷氧基意味具有相同或相異之1~5個鹵基的C1-C8烷基，例如氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基等。
上述C2-C8烯氧基表示由上述碳數2~8的烯基與氧原子所形成之C2-C8烯氧基，可舉出芳氧基、丁-3-烯氧基、戊-4-烯氧基等。
上述C1-C8烷氧羰基，例如可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基、辛氧羰基等。
C1-C8烷氧基羰氧基係由上述C1-C8烷氧羰基與氧原子所形成之基，可舉出甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基等。
單或二C1-C8烷基胺甲醯基表示胺甲醯基的氮原子經1個C1-C8烷基或相同或相異的2個C1-C8烷基所取代之基，作為單C1-C8烷基胺甲醯基，例如可舉出N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基等；作為二C1-C8烷基胺甲醯基，例如可舉出N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基等。
作為上述C1-C7醯基胺基，例如可舉出甲醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、(環丙醯基)胺基、丁醯基胺基、戊醯基胺基、己醯基胺基、苯甲醯基胺基等。
C1-C8烷氧羰基胺基表示由上述C1-C8烷氧羰基與胺基所形成之基，例如可舉出甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基等。
於上述C1-C8烷基、C2-C8烯基等中，有由於不對稱碳所致的光學異構物、由於鍵結於雙鍵的取代基所致的幾何異構物，但於本說明書中包含所有的異構物。
上述式(4)或(24)所示的環狀化合物(環A或環Aa)亦可在該芳香環上不具有取代基「R0 及R20 」，而且具有取代基「R0 及R20 」時的「R0 及R20 」較佳為相同或相異，選自由鹵基、硝基、C1-C8烷基及C1-C8烷氧基所成之群組中的1~5個基。
本說明書中的「芳香族重氮鹽」係以下述式(3)表示
(式中，環A表示與上述相同者；重氮鎓基(重氮鎓基)表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者)，
為將下述式(2)
(式中，胺基表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；環A表示與上述相同者)
所示的「芳香族胺基化合物」，在溶劑中，於鹽酸或硫酸等的酸之存在下，用重氮化試藥處理，在「現場(in situ )」得到者。該芳香族重氮鎓化合物通常係形成鹽，「芳香族重氮鹽」意味自布忍斯特酸(HX)去掉質子(H+ )後的陰離子(X- )與相對離子形成之鹽，鹽較佳為氯化物、溴化物、磺酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、四氟硼酸鹽及六氟磷酸鹽等。
此處，作為布忍斯特酸(HX)，可舉出硫酸(H2 SO4 )、硝酸(HNO3 )、鹽酸(HCl)、溴酸(HBr)、碘酸(HI)、過氯酸(HClO4 )、四氟硼酸(HBF4 )、及六氟磷酸(HPF4 )等，此等布忍斯特酸亦可作為鹼金屬、鹼土類金屬鹽、鈀、銀、鎘等的鹽使用。
本說明書中的芳香族重氮鹽之「分解反應」，係上述式(3)的重氮鎓基(diazonium gruop)脱離，「取代物」的鹵基、氰基、磺基、羥基、硝基、氫原子或芳氧基被取代，形成下述式(1)或(21)
(式中，顯示於與重氮鎓基相同的位置在重氮鎓基取代的取代基，該取代基Y表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；或Y20 表示鹵基；環A及環Aa表示與前述相同者)所示的芳香族取代物化合物之反應。
本說明書中的「芳香族取代物化合物」係意味上述「取代物」的鹵基、氰基、磺基、羥基、硝基、氫原子或芳氧基被取代於重氮鎓基(重氮鎓基)的位置之化合物，具體地表示芳香族鹵代化合物、芳香族氰基化合物、芳香族磺基化合物、芳香族羥基化合物、芳香族硝基化合物、芳香族化合物及芳氧基芳香族化合物。
作為本說明書中的「取代物之配給源」，可舉出鹵化氫、鹵化鹼金屬鹽、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、硫酸、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、次磷酸、羥基芳基衍生物，藉由選擇所欲的「取代物之配給源」，可製造所欲的「芳香族取代物化合物」。作為本說明書中的「取代物」，可舉出鹵基、氰基、磺基、羥基、硝基、氫原子、芳氧基。又，「芳香族取代物化合物」具體地可舉出芳香族鹵代化合物、芳香族氰基化合物、芳香族磺基化合物、芳香族羥基化合物、芳香族硝基化合物、芳香族氫化化合物、芳氧基芳香族化合物等。
本說明書中的芳香族重氮鹽，係可用重氮化試藥處理芳香族胺基化合物或其鹽而製造；作為重氮化試藥，可舉出亞硝酸、亞硝酸烷基金屬鹽及亞硝酸C1-C8烷酯；作為亞硝酸烷基金屬鹽，較佳為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀；作為亞硝酸C1-C8烷酯，較佳為亞硝酸乙酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等。
本說明書中的氮氧自由基化合物，只要不會抑制本發明的反應，則可形成氮氧自由基化合物的鹽，亦可形成氮氧自由基化合物的溶劑合物、及氮氧自由基化合物的鹽之溶劑合物。
作為本說明書中的氮氧自由基化合物，可舉出下式所示的化合物(5)或其鹽。
[式中，R1a 及R1b 係相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基；R2a 及R2b 係
1)相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基，或表示
2)與R3a 及R3b 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 的鍵結碳原子、及與氮原子一起形成的2-氮雜金剛烷基環；R3a 及R3b 係
3)相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基，或表示
4)R3a 及R3b 一起形成的二亞甲基、三亞甲基[此處，該二亞甲基或三亞甲基係可具有選自由C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、膦醯氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧羰基、胺甲醯基、N-單(C1-C3烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-C3烷基)胺甲醯基、胺基、(C2-C5烷醯基)胺基、苯甲醯基胺基、2,5-二氧代-吡咯啶-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基)甲基、氧代基及羥基亞胺基所成之群組中的1個基當作取代基]，或表示
5)R3a 及R3b 一起形成的乙烯-1,2-二基(此處，該乙烯-1,2-二基係可具有選自由C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、羧基及胺甲醯基所成之群組中的1個基當作取代基)]。
此處，所謂上述R2a 及R2b 與2)R3a 及R3b 、R2a 、R2b 、R3a 及R3b 的鍵結碳原子、及與氮原子一起所形成的2-氮雜金剛烷基環，係意味下述式(5a)
所示的化合物。
所謂上述R3a 及R3b 係4)R3a 及R3b 一起形成的
(a)二亞甲基、三亞甲基，就是意味下述式(5b-1)、(5b-2)
[式中，R4a 及R4b 各自獨立地係氫原子，或表示可具有選自由C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、膦醯氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧羰基、胺甲醯基、N-單(C1-C3烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-C3烷基)胺甲醯基、胺基、(C2-C5烷醯基)胺基、苯甲醯基胺基、2,5-二氧代-吡咯啶-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基)甲基、氧代基及羥基亞胺基所成之群組中的1個基當作取代基]所示的化合物。
又，上述4)中的
b)形成乙烯-1,2-二基，就是意味下述式(5c)
(式中，R5a 表示可具有選自由C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、羧基及胺甲醯基所成之群組中的1個基當作取代基)所示的化合物。
此處，化合物(5)的R1a 及R1b 係相同或相異，較佳為氫原子或甲基。
化合物(5)的R2a 及R2b 係相同或相異，較佳為氫原子或甲基。
化合物(5)的R3a 及R3b 係相同或相異，較佳為氫原子或甲基。
又，化合物(5)的R3a 及R3b 較佳為以下的(4)及(5)。
4)R3a 及R3b 一起形成的二亞甲基及三亞甲基。
作為R3a 及R3b 一起形成二亞甲基或三亞甲基的化合物，以上述式(5b-1)或(5b-2)表示。
5)作為R3a 及R3b 一起形成的形成有乙烯-1,2-二基之化合物，以上述式(5c)表示。
又，上述式(5b-1)及(5b-2)中的R4a 及R4b 各自獨立地係氫原子，或較佳為具有選自由羥基、C1-C3烷氧基、苄氧基、羧基、胺甲醯基、N-單(C1-C3烷基)胺甲醯基、N,N-二(C1-C3烷基)胺甲醯基、乙醯基胺基、苯甲醯基胺基、及2,5-二氧代-吡咯啶-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氫吡咯-1-基所成之群組中的1個基當作取代基者。
作為本說明書中的氮氧自由基化合物，較佳為選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基(5d)；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基(5e)；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基(5f)；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(5g)；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5i)；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基(5k)；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺(5l)；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基(5m)。
上述化合物(5d)~(5m)具有下式的化學構造。
作為本說明書中的氮氧自由基化合物，特佳為下述的4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；及2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)。
以下詳細說明本發明的製造方法。
下述[圖解1]中，作為本發明之例示，說明使用苯當作芳香族化合物之本案之製造方法。
[圖解1]
(式中，氮氧自由基化合物表示與上述相同者；X- 表示HSO4 - 、NO3 - 、Cl- 、Br- 、I- 、ClO4 - 、BF4 - 及PF4 - ；取代物的配給源之「YM」表示鹵化氫、鹵化鹼金屬鹽、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、硫酸、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、次磷酸、羥基芳基衍生物；Y表示鹵基、氰基、磺基、羥基、硝基、氫原子或芳氧基；R10 表示氫原子或苯環上的1個以上之相同或相異有機基的取代基，只要不抑制該反應，則取代基的種類係沒有特別的限定)。
下述[圖解1a]表示[圖解1]的具體例之溴苯的製造法。
[圖解1a]
(式中，氮氧自由基化合物及X- 表示與前述相同者；R11 表示氫原子或苯環上的1個以上之相同或相異有機基的取代基，只要不抑制該反應，則取代基的種類係沒有特別的限定)。
將重氮鹽(3a-1)在溶劑中，於48%氫溴酸的存在下，用氮氧自由基化合物處理，可製造溴苯(1a-1)。
作為溶劑，只要不抑制反應，則沒有特別的限定，但較佳為使用水、醇系溶劑、極性溶劑的二甲亞碸、乙腈等的腈系溶劑各自單獨或當作混合系溶劑；特佳為水、含水醇系溶劑、含水乙腈。溶劑的使用量係沒有特別的限定，相對於化合物(3a-1)而言，較佳為8~50倍容量(V/W)，更佳為10~20倍容量(V/W)。
48%氫溴酸的使用量，相對於化合物(1a-1)而言，化學計量較佳為2~10莫耳當量，更佳為3~5莫耳當量。
作為所使用的氮氧自由基化合物，較佳為上述者；較佳為4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)(TEMPOL)及2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)(TEMPO)。所使用的氮氧自由基化合物之量，相對於化合物(3a-1)而言，化學計量較佳為0.01~0.3莫耳當量，更佳為0.03~0.1莫耳當量。
反應溫度係隨著反應基質而不同，例如上述先前文獻所示的巴魯茲-史西曼反應(Balz,G. Schiemann,G. Ber. 1927,60,1186.)等必須180℃的高溫等，雖然取決於芳香族重氮鹽的安定性‧反應性而不同，但一般由於芳香族重氮鹽的安定性低、反應性高，故在比較低溫下進行反應，較佳為70℃以下，更佳為50℃以下，尤佳為25℃以下。又，亦有0~10℃為較佳的基質。反應時間通常為10小時以內，反應終點較佳為藉由HPLC等來確認。
本反應較佳為在氮、氬等的惰性氣體之氣流下進行。
反應結束後的後處理，由於使用過剩的酸，故可添加鹼水溶液以使反應混合液的液性成為鹼性，用有機溶劑萃取目的物。作為萃取溶劑，較佳為甲苯等。
再者，本發明係如下述的[圖解2]所示，關於一種將芳香族胺基化合物或其鹽，在取代物的配給源及氮氧自由基化合物或其鹽之存在下，用重氮化試藥處理，一舉製造芳香族取代物化合物或其鹽之方法。
[圖解2]
(式中，重氮化試藥及氮氧自由基化合物表示與上述相同者；X- 表示HSO4 - 、NO3 - 、Cl- 、Br- 、I- 、ClO4 - 、BF4 - 及PF4 - ；取代物的配給源之「YM」表示鹵化氫、鹵化鹼金屬鹽、氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、硫酸、亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、次磷酸、羥基芳基衍生物；R12 表示氫原子或苯環上的1個以上之相同或相異有機基之取代基，只要不抑制該反應，則取代基的種類係沒有特別的限定)。
下述[圖解2a]表示[圖解2]的具體例之溴苯的製造法。
[圖解2a]
(式中，氮氧自由基化合物及YM表示與前述相同者；R13 表示氫原子或苯環上的1個以上之相同或相異有機基之取代基，只要不抑制該反應，則取代基的種類係沒有特別的限定)。
可將苯胺衍生物之化合物(2a-2)或其鹽，在溶劑中，於48%氫溴酸及氮氧自由基化合物的存在下，用重氮化試藥處理，在芳香族重氮鹽(3a-2)的生成之同時，進行取代反應而製造溴苯(1a-2)衍生物。芳香族重氮鹽(2)係富有反應性，因此安定性低的化合物多，故較佳為在反應系內於現場生成芳香族重氮鹽(2)，與生成的同時進行取代反應，以製造目的之化合物(1a-2)[圖解2a]的製造方法。
作為反應所使用的溶劑，只要不抑制反應，則沒有特別的限定，但較佳為使用水、醇系溶劑、極性溶劑的二甲亞碸、乙腈等的腈系溶劑各自單獨或當作混合系溶劑；特佳為水、含水醇系溶劑、含水乙腈。溶劑的使用量係沒有特別的限定，相對於化合物(2a-2)而言，較佳為8~50倍容量(V/W)，更佳為10~20倍容量(V/W)。
48%氫溴酸的使用量，相對於化合物(2a-2)而言，化學計量較佳為2~10莫耳當量，更佳為3~5莫耳當量。
作為所使用的重氮化試藥，可使用上述者，較佳為亞硝酸烷基金屬鹽，更佳為亞硝酸鈉。亞硝酸烷基金屬鹽較佳為作為水溶液用於反應。
作為所使用的氮氧自由基化合物，較佳為上述者；較佳為4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)(TEMPOL)及2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)(TEMPO)。所使用的氮氧自由基化合物之量，相對於化合物(2a-2)而言，化學計量較佳為0.01~0.5莫耳當量，更佳為0.01~0.3莫耳當量，尤佳為0.03~0.1莫耳當量。
反應溫度係取決於所反應的基質，可在室溫~溶劑的沸點之範圍實施，較佳為55℃以下，更佳為室溫~55℃。反應時間通常為10小時以內，反應終點較佳為藉由HPLC等來確認。
本反應較佳為在氮、氬等的惰性氣體之氣流下進行。
以下說明本發明的較佳之另一態樣。
作為本說明書中的FXa抑制藥之具體例，較佳為上述化合物(E)。化合物(X)係可為自由體(游離鹼)、其水合物，而且亦可為藥理學上容許的鹽、鹽的水合物。
作為化合物(E)的鹽，可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽等。
作為化合物(E)的鹽，較佳為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽；特佳為對甲苯磺酸鹽。
作為化合物(E)或其鹽、彼等的水合物，較佳為：N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺；N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺‧鹽酸鹽；N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺‧單對甲苯磺酸鹽；及N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺‧單對甲苯磺酸鹽‧1水合物；特佳為：N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺‧單對甲苯磺酸鹽‧1水合物(E-a)。
以下詳細說明本發明的製造方法。
本發明的特徵係在於由胺基體的化合物(12)或其鹽來製造溴體的化合物(11a)之中，使用氮氧自由基化合物(5)作為觸媒之點。
茲說明由化合物(12)來製造化合物(11a)之方法。
化合物(11a)係在溶劑中，於氫溴酸與氮氧化合物(5)的存在下，用重氮化試藥的溶液處理而製造。
作為原料所使用的化合物(12)，亦可以游離鹼或鹽及彼等的水合物來使用，但較佳為鹽或鹽的水合物。作為鹽的水合物的水合物，即使不形成結晶水，若知道化合物(12)的含量，則亦可具有附著水。化合物(12)由於較佳為在反應系中滴下而使用，故化合物(12)的鹽較佳係作為大致溶解於水中的狀態之水溶液使用。
作為反應所使用的溶劑，只要不抑制反應，則沒有特別的限定，較佳為水、醇系溶劑、極性溶劑的二甲亞碸；特佳為水。溶劑的使用量係沒有特別的限定，相對於化合物(12)而言，較佳為8~50倍容量(V/W)，更佳為10~15倍容量(V/W)。
反應所使用的溴化氫係可使用水溶液的氫溴酸，較佳為廣泛市售的48%氫溴酸。48%氫溴酸的使用量，相對於化合物(12)而言，化學計量較佳為2~20莫耳當量，更佳為3~10莫耳當量，尤佳為5~7莫耳當量。
作為反應所使用的重氮化試藥，可舉出亞硝酸、亞硝酸烷基金屬鹽、亞硝酸烷基土類金屬鹽、及亞硝酸C1-C8烷酯；作為亞硝酸烷基金屬鹽，較佳為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀；作為亞硝酸烷基土類金屬鹽，較佳為亞硝酸鈣、亞硝酸鋇等；作為亞硝酸C1-C8烷酯，較佳為亞硝酸乙酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等。重氮化試藥係可使用上述者，較佳為亞硝酸烷基金屬鹽，更佳為亞硝酸鈉。亞硝酸烷基金屬鹽較佳係作為水溶液而使用於反應。
作為反應所使用的氮氧自由基化合物，較佳為上述者；較佳為4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)(TEMPOL)及2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)(TEMPO)。所使用的氮氧自由基化合物之量，相對於化合物(12)而言，化學計量較佳為0.01~0.3莫耳當量，更佳為0.03~0.1莫耳當量。
反應溫度較佳為25℃以下，更佳為0~10℃。滴下時間較佳為2~10小時。又，滴下結束後的反應時間通常為10小時以內，反應終點較佳為藉由HPLC等來確認。
本反應較佳為在氮、氬等的惰性氣體之氣流下進行。
作為上述圖解所示的製造方法之更佳的實施態樣，較佳為在溶劑的水、48%氫溴酸及氮氧自由基化合物之溶液中，滴下化合物(12)及重氮化試藥的水溶液。滴下較佳為在氮或氬等的惰性氣體氣流下進行。此等較佳的實施態樣中之量、時間、溫度係如上述的記載。
作為反應溶劑，只要不抑制反應，則沒有特別的限定，但較佳為水、醇系溶劑、極性溶劑的二甲亞碸；特佳為水。溶劑的使用量係沒有特別的限定，相對於化合物(12)而言，較佳為8~50倍容量(V/W)，更佳為10~20倍容量(V/W)。
48%氫溴酸的使用量，相對於化合物(2)而言，化學計量較佳為2~10莫耳當量，更佳為3~5莫耳當量。
作為本說明書中的氮氧自由基化合物(5)，可舉出上述者，較佳為選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基(5d)；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基(5e)；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基(5f)；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(5g)；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5i)；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基(5k)；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺(5l)；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基(5m)；特佳為：4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h:TEMPOL)；及2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j:TEMPO)。
所使用的氮氧自由基化合物之量，相對於化合物(12)而言，化學計量較佳為0.01~0.3莫耳當量，更佳為0.03~0.1莫耳當量程度。
反應溫度較佳為25℃以下，更佳為0~10℃。滴下時間較佳為2~10小時。又，滴下結束後的反應時間通常為10小時以內，反應終點較佳為藉由HPLC等來確認。
本反應較佳為在氮、氬等的惰性氣體之氣流下進行。
反應結束後的後處理，由於使用過剩的酸，故可添加鹼水溶液，用有機溶劑萃取。萃取溶劑較佳為甲苯。
茲說明本發明的化合物(11)之製造中的更佳態樣。
作為上述反應中的中間體，由於現場生成的重氮鹽(B)係富有反應性，一般為極不安定，故較佳為在與重氮鹽(B)的生成之同時，轉換成化合物(11a)，較佳為在氮氧自由基化合物(5)的存在下，處理化合物(12)與重氮化試藥。再者，本發明亦包含將重氮鹽(B)離析以製造化合物(11a)之方法。
以下說明較佳的操作。
[第1操作]：
將氫溴酸溶解在溶劑的水中，於此水溶液中添加氮氧自由基化合物或其鹽，溶解以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下，較佳至0~5℃左右的範圍及進行攪拌。
接著，
[第2操作]：
(a)使下述式(12a)
所示的2溴化氫鹽之化合物(12a)、或其鹽的水合物成為大致溶解於作為溶劑使用的水中之水溶液；及
(b)調製亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽、較佳為亞硝酸鹼金屬鹽溶解於溶劑的水中之水溶液。
將上述(a)及(b)在10℃以下，較佳在0~10℃左右的範圍，於氮氣或氬氣環境下，較佳為於氮氣環境下，同時加到[第1操作]的溶液中，於添加結束後，在同溫度下攪拌，而製造化合物(11a)或其鹽之方法係更佳。
所使用的試藥係如上述。上述同時地添加，只要同時地開始添加即可，添加時間較佳為2~10小時，更佳為2~5小時左右。上述同時添加的添加結束之時間的偏移，較佳為1小時左右，更佳為30分鐘左右。
如上述圖解中記載，由於化合物(12)較佳為在反應系中滴下使用，故化合物(12)的鹽較佳係作為大致溶解於水中的狀態之水溶液使用，較佳為2溴化氫鹽的化合物(11a)。化合物(12a)由於作為水溶液使用，故可為水合物，而且附著水也可水合。
此製造方法所製造的化合物(11a)係在過量的氫溴酸之存在下變成HBr鹽。化合物(11a)的HBr鹽係沒有問題，但為了去除小過量的重氮化試藥等，將化合物(1a)離析成安定的結晶，故接著更佳為在鹼水溶液中和處理後，用對甲苯磺酸處理，衍生成化合物(11a)的單對甲苯磺酸鹽之化合物(11b)而離析。
於上述反應後，在反應混合液中於20℃以下添加鹼水溶液，使混合液的液性成為鹼性，用有機溶劑萃取所精製的游離鹽之化合物(11a)。
作為鹼水溶液，可使用鹼金屬的氫氧化物、碳酸鹽等的水溶液，較佳為氫氧化鈉的水溶液。為了削減添加量，濃度較佳為高濃度，較佳為25%左右的氫氧化鈉水溶液。使液性成為鹼性者，只要pH為13以上即可。
作為萃取所用的有機溶劑，較佳為甲苯。萃取係進行複數次，萃取液係合併而濃縮，餾去溶劑。
其次，用對甲苯磺酸處理，以製造化合物(11a)的單對甲苯磺酸鹽之化合物(11b)。
於濃縮萃取液的殘渣中添加有機溶劑，添加市售的對甲苯磺酸‧1水合物之溶液。
作為添加於殘渣中的有機溶劑，較佳為烴系溶劑、C1-C4醇系溶劑、C2-C4腈系溶劑等，亦可混合此等溶劑而作為混合系溶劑使用。於此等溶劑中，較佳為組合甲苯與甲醇、乙醇或2-丙醇的醇系溶劑者，更佳為組合甲苯與甲醇者。
作為調製對甲苯磺酸‧1水合物的溶液之有機溶劑，較佳為上述醇系溶劑，更佳為甲醇。
以下記載化合物(11b)的製造之具體較佳態樣。
於含有粗生成物的化合物(1a)之殘渣中添加甲醇及甲苯。甲醇及甲苯的添加量各自以化合物(12a)的重量比表示，較佳為2~5倍容量(V/W)及8~30倍容量(V/W)左右。
於上述殘渣的甲醇、甲苯之混合液中，滴下對甲苯磺酸‧1水合物的甲醇溶液。作為調製甲醇溶液的甲醇量，以與化合物(11a)的重量比表示，較佳為3~5倍容量(V/W)。添加時的溫度，只要在35℃以下進行即可。
添加後，可將混合液在0~5℃攪拌，完成化合物(11b)的結晶之晶析，過濾所析出的結晶，洗淨及乾燥而製造下述式(11b)
所示的化合物(11b)。
再者，本案關於作為FXa抑制藥的化合物(E-a)之製造中間體的重要化合物(13a)之製造，可自本發明所製造的化合物(11b)起，適用國際公開第2005/047296號小冊中記載之製造方法(下述圖解)，參考例係如後述。
化合物(12a)係如下述圖解所示，可適用國際公開第2005/047296號小冊中記載之製造方法，後述自參考例及化合物(14)起，經由化合物(12a)，不將此離析而以一鍋(one-pot)製造化合物(11b)之方法當作實施例。
作為使用本發明的化合物(11a)、化合物(13a)，藉由與專利文獻1或專利文獻3中揭示的方法同樣的製造方法來製造FXa抑制藥(E-a)之方法，可舉出下述圖解及參考例所示之方法。
(式中，Boc表示與前述相同者)。
[實施例]
其次，舉出實施例來詳細說明本發明，惟本發明完全不受此所限定。
作為核磁共振光譜(NMR)中的內部標準物質，使用四甲基矽烷，顯示多重度的簡語係：s=單重，d=雙重，t=三重，q=四重，m=多重，brs=寬的單重。
(實施例1)3-溴硝基苯(1c)
於室溫下在3-硝基苯胺(2c)(2.76g,20mmol)中添加水(45ml)、乙腈(6ml)及48%氫溴酸(27ml)。於室溫下在混合液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31g,2mmol)，冷卻至10℃以下為止，添加已溶解在水(15ml)中的亞硝酸鈉(2.07g)。於室溫下攪拌約2小時後，添加10mol/L氫氧化鈉水溶液(30ml)，濾取所析出的結晶，以水(40ml)洗淨結晶後，減壓乾燥而得到3-溴硝基苯(1c)(3.75g,93.0%)。所得之化合物(1c)的機器光譜數據及HPLC之滯留時間(Rt)係與市售的化合物(1c)者完全一致。
又，於上述的反應條件中，將2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，換成CuBr(2mmol)的添加或無添加之條件下，同樣地處理時，產物(1c)的收率分別為CuBr(2mmol)的添加時之36%、無添加時之12%。另一方面，在換成CuBr(2mmol)的添加或無添加時的條件下，反應溫度不是室溫而是加溫至70~80℃，而且反應時間為進行18小時攪拌時，各自的收率為90%左右。因此，可知使用氮氧自由基化合物於觸媒時，在低溫且短時間進行反應。
(實施例2)4-溴苯甲腈(1d)
於室溫下在4-胺基苯甲腈(2d)(2.36g,20mmol)中添加水(45ml)及48%氫溴酸(27ml)。於室溫下在混合液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31g,2mmol)，冷卻至10℃以下為止後，添加已溶解在水(15ml)中的亞硝酸鈉(2.07g)。升溫至55℃後，攪拌約2小時，冷卻至室溫為止後，添加10mol/L氫氧化鈉水溶液(40ml)，用甲苯(300ml)萃取2次。合併甲苯層，用水(50ml)進行水洗。將甲苯層減壓濃縮以餾去溶劑，而得到4-溴苯甲腈(1d)(3.35g,83.0%)。所得之化合物(1d)的機器光譜數據及HPLC之滯留時間(Rt)係與市售的化合物(1d)者完全一致。
又，於上述的反應條件中，將2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，換成CuBr(2mmol)的添加或無添加之條件下，同樣地處理時，產物(1c)的收率分別為CuBr(2mmol)的添加時之80%、無添加時之60%。另一方面，於無添加的條件下，即便使反應溫度上升，也看不到收率的提高。
(實施例3)3-溴-2-氯吡啶(7)
於室溫下在3-胺基-2-氯吡啶(6)(2.57g,20mmol)中添加水(45ml)及48%氫溴酸(27ml)。於室溫下在混合液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31g,2mmol)，冷卻至10℃以下為止，添加已溶解在水(30ml)中的亞硝酸鈉(4.14g)。於室溫下攪拌約2小時後，添加10mol/L氫氧化鈉水溶液(40ml)，用甲苯(300ml)萃取2次。合併甲苯層，用水(50ml)進行水洗。將甲苯層減壓濃縮以餾去溶劑，而得到3-溴-2-氯吡啶(7)(3.08g,80.1%)。所得之化合物(7)的機器光譜數據及HPLC的滯留時間(Rt)係與市售的化合物(7)者完全一致。
又，代替上述2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，在CuBr(2mmol)的添加及無添加下同樣地處理時，產物(7)的收率分別為40%及30%。因此，可知使用氮氧自由基化合物於觸媒時，收率係大幅提高。
(參考例1)2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(12)
於經加熱至50℃的1-甲基-4-哌啶酮(14)(180.0g)之2-丙醇(1.44L)溶液中，依順序添加氰胺(67.0g)的2-丙醇(360mL)溶液及硫黃粉末(51.0g)。添加觸媒量的吡咯啶(13.3mL)，在50℃以上攪拌2小時後，放置冷卻至室溫，整夜攪拌。於冰水浴中冷卻至10℃以下，於同溫下攪拌1小時。過濾所析出的結晶，用2-丙醇(540mL)洗淨，在40℃下減壓乾燥，而得到標題化合物(12)(209.9g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 4.86(br,2H),3.47-3.46(t,2H,J=1.9Hz),2.78-2.71(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.47(s,3H).
MS(FAB)m/z:170(M+H)+ .
元素分析：作為C7 H11 N3 S，
理論值：C,49.68;H,6.55;N,24.83;S,18.95.
實測值：C,49.70;H,6.39;N,24.91;S,19.00.
(參考例2)2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧2氫溴酸鹽(12a)
於2-丙醇(800mL)中在室溫下溶解1-甲基-4-哌啶酮(14)(100.0g)後，在溫水浴中加熱，升溫至內溫50℃。在50℃下依順序添加氰胺(37.16g)的2-丙醇(200mL)溶液及硫黃粉末(28.34g)。添加觸媒量的吡咯啶(7.4mL)，在50~64℃下攪拌1小時後，放置冷卻至室溫。在30~40℃下滴下48%氫溴酸(358.0g)後，於冰水浴中冷卻至10℃以下，於同溫下攪拌1小時30分鐘。過濾所析出的結晶，用2-丙醇(500mL)洗淨，在40℃下減壓乾燥，而得到標題化合物(12a)(258.2g)。
1 H-NMR(D2 O)δppm: 4.45-4.53(d,1H,J=15.2Hz),4.20-4.26(d,1H,J=15.2Hz),3.75-3.90(m,1H),3.50-3.67(m,1H),3.10(s,3H),2.91-3.18(m,2H).
元素分析：作為C7 H13 Br2 N3 S，
理論值：C,25.39;H,3.96;Br,48.27;N,12.69;S,9.69.
實測值：C,25.54;H,3.93;Br,48.09;N,12.62;S,9.72.
(參考例3) 2-溴-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(11a)(特開2001/294572)
使溴化銅(II)(1.05g,4.7mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺中，添加亞硝酸第三丁基(696mg,6.5mmol)。於冰冷下添加2-胺基-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(1.00g,5.9mmol)後，將反應液在40℃下加熱攪拌30分鐘。將反應液在減壓下濃縮，藉由矽凝膠管柱層析術(醋酸乙酯：己烷=1:5)來精製殘餘者，而得到標題化合物(11b)(568mg,41%)，為黃色固體。
1 H NMR(CDCl3 )1.48(9H,s),2.85(2H,br s),3.72(2H,t,J=5.6Hz),4.56(2H,br s).
MS(FAB)m/z 319(M+H)+ .
(參考例4) 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶之合成(11a)(國際公開第WO2005/047296號小冊)
使2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(12)(600.0g,3.545mol)懸浮於水(6.0L)中後，在5~15℃滴下48%氫溴酸(4.2L)。在0~5℃下費1小時30分鐘滴下亞硝酸鈉(367.2g,3.56mol)的水(1.8L)溶液後，升溫至30℃，攪拌24小時。用5當量的氫氧化鈉水溶液(6.0L)中和，成為強鹼性(pH=12.5)後，用甲苯(12.0L與6.0L)萃取水層2次。合併甲苯層，用無水硫酸鈉(1202.0g)乾燥後，濾出不溶物，將母液在40℃下於減壓下濃縮，而得到標題化合物(11a)(557.6g,67.5%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 3.58-3.57(t,3H,J=1.8Hz),2.92-2.87(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.49(s,3H).
(參考例5) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧對甲苯磺酸鹽之合成(11b)(國際公開第WO2005/047296號小冊)
於水(250mL)與48%氫溴酸(175mL)的混合液中，在室溫下添加2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧2氫溴酸鹽(12a)(50.01g,0.151mol)而使懸浮。將此懸浮液冷卻至內溫10℃以下後，一邊將亞硝酸鈉(15.63g,0.152mol)的水(75mL)溶液保持在內溫10℃以下，一邊費1小時30分鐘滴下。在10℃以下攪拌20小時後，一邊保持在20℃以下，一邊滴下10當量的氫氧化鈉水溶液(175mL)而成為鹼性，結果溶液的pH為13.1。接著，用甲苯(375mL,250mL)萃取水層2次，於以後的操作中使用所合併的甲苯層之1/4。將甲苯層濃縮後，用甲醇(43.8mL)溶解濃縮殘渣。於其中，在室溫下滴下對甲苯磺酸一水合物(5.03g)的甲醇(18.8mL)溶液後，冷卻至10℃以下，於同溫下攪拌1小時30分鐘。過濾所析出的結晶，用甲醇(18.8mL)洗淨，在40℃下減壓乾燥，而得到標題化合物(11b)(9.05g,14.8%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 10.15(br,1H),7.47-7.43(d,2H,J=8.2Hz),7.09-7.07(d,2H,J=8.2Hz),4.47(s,2H),3.58(s,2H),3.04(t,2H,J=6.1Hz),2.96(s,3H),2.29(s,3H).
元素分析：作為C14 H17 BrN2 O3 S2 ，
理論值：C,41.48;H,4.23;Br,19.71;N,6.91;S,15.82.
實測值：C,41.54;H,4.18;Br,19.83;N,7.03;S,16.02.
(參考例6)　第三丁基[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)胺基](氧代)乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基]胺甲酸酯(17)
(式中，Boc表示第三丁氧羰基)
於第三丁基(1R,2S,5S)-2-胺基-5-(二甲基胺基羰基)環己基胺甲酸酯1‧草酸鹽(100.1g)的乙腈懸浮液(550ml)中，在60℃下添加三乙胺(169ml)。於照那樣的溫度下，添加2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-氧代乙酸酯1‧鹽酸鹽(84.2g)，攪拌6小時後，在室溫下攪拌16小時。將水加到反應液中，於10℃下攪拌1小時30分後，濾取結晶而得到標題化合物(17)(106.6g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.25-1.55(2H,m),1.45(9H,s),1.60-2.15(5H,m),2.56-2.74(1H,br.s),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90-4.01(1H,m),4.18-4.27(1H,m),4.70-4.85(0.7H,br),5.70-6.00(0.3H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75-8.00(1H,br),8.16(1H,br.d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s).
(參考例7) N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(E)
於第三丁基[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)胺基](氧代)乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基]胺甲酸酯(17)(95.1g)的乙腈(1900ml)懸浮液中，在室溫下添加甲磺酸(66ml)，於照那樣的溫度下攪拌2小時。於反應液中，在冰冷下添加三乙胺(155ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸‧鹽酸鹽(13a)(52.5g)、1-羥基苯并三唑(33.0g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(46.8g)，在室溫下攪拌16小時。添加三乙胺、水，在冰冷下攪拌1小時後，濾取結晶，而得到標題化合物(E)(103.2g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.60-1.98(3H,m),2.00-2.16(3H,m),2.52(3H,s),2.78-2.90(3H,m),2.92-2.98(2H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.69(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.07-4.15(1H,m),4.66-4.72(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.30(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),9.72(1H,s).
MS(ESI)m/z: 548(M+H)+ .
(參考例8) N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺‧單對甲苯磺酸鹽‧1水合物(E-a)
將N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(E)(6.2g)溶解於二氯甲烷(120ml)中，添加對甲苯磺酸-乙醇溶液(1mol/L溶液：11.28ml)，餾去溶劑。於殘渣中添加15%含水乙醇(95ml)，在60℃下攪拌而溶解。然後，冷卻至室溫為止，攪拌1日。濾取所析出的結晶，用乙醇洗淨後，在室溫下減壓乾燥2小時而得到標題化合物(E-a)(7.4g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ: 1.45-1.54(1H,m),1.66-1.78(3H,m),2.03-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.91-3.02(1H,m),2.93(3H,s),2.99(3H,s),3.13-3.24(2H,m),3.46-3.82(2H,m),3.98-4.04(1H,m),4.43-4.80(3H,m),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),8.01(2H,d,J=1.8Hz),8.46(1H,t,J=1.8Hz),8.75(1H,d,J=6.9Hz),9.10-9.28(1H,br),10.18(1H,br),10.29(1H,s).
MS(ESI)m/z: 548(M+H)+ .
元素分析：C24 H30 ClN7 O4 S‧C7 H8 O3 S‧H2 O
理論值：C;50.43,H;5.46,N;13.28,Cl;4.80,S;8.69.
實測值：C;50.25,H;5.36,N;13.32,Cl;4.93,S;8.79.
mp(分解)：245~248℃.
(參考例9) 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸‧單鹽酸鹽(13a)
於室溫下混合2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧對甲苯磺酸鹽(11b)(40.00g)與1當量的氫氧化鈉水溶液(200mL)，攪拌30分鐘後，用甲苯(400mL×2)萃取水層2次。用5%食鹽水(200mL)洗淨所合併的有機層。在外溫50℃以下，於減壓下將有機層濃縮至80mL為止後，進行水分測定用的取樣(濃縮後溶液重量91.03g，取樣後溶液重量87.68g)。用卡耳費雪水分計測定所取樣的濃縮液之水分，結果為0.0231%(重量比)。將取樣後的濃縮液溶解於無水四氫呋喃(231mL)中後，使系內成為氬氣體環境下。將內溫冷卻至-30℃以下後，邊將內溫保持在-30℃以下邊滴下正丁鋰(1.59mol/L正己烷溶液，61.7mL)，更在同溫下攪拌1小時。邊將內溫保持在-30℃以下邊使吸收碳酸氣，更在碳酸氣環境下攪拌1小時。將內溫升溫至15℃後，添加甲醇(193mL)以溶解所析出的固體。一邊將內溫保持在20℃以下，一邊滴下濃鹽酸(19.3mL)。將內溫冷卻至10℃以下後，於同溫下攪拌1小時。過濾所析出的結晶，用甲醇(58mL)洗淨。將濕體在室溫下減壓乾燥，而得到標題化合物(13a)(21.20g)。
1 H-NMR(D2 O)δppm: 4.82-4.88(d,1H,J=16.0Hz),4.51-4.57(d,1H,J=16.0Hz),3.88-3.96(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.22-3.33(m,2H),3.15(s,3H).
MS(EI)m/z: 198(M)+ .
元素分析：作為C8 H11 ClN2 O2 S，
理論值：C,40.94;H,4.72;Cl,15.11;N,11.94;S,13.66.
實測值：C,40.83;H,4.56;Cl,14.81;N,11.91;S,13.87.
(實施例4) 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧單對甲苯磺酸鹽(11b)
於水(2700mL)與48%氫溴酸(1080mL)的混合液中，添加4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL)(22.83g)及使溶解，將混合液冷卻至0~5℃。於此混合液中，添加2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧二氫溴酸鹽(12a)[746.06g]已溶解在48%氫溴酸(209mL)及水(2700mL)的混合液中之溶液，使反應系在氮氣流下，以將反應液的內溫維持在0~10℃的方式，費2~5小時同時滴下亞硝酸鈉(274.43g)的水(1500mL)溶液。滴下結束後，更將反應混合液在0~10℃下攪拌1小時。一邊將反應混合液的內溫保持在20℃以下，一邊滴下25%氫氧化鈉水溶液(2400mL)而使成為鹼性(pH>13)。接著，用甲苯(3000mL)萃取2次，濃縮萃取層的甲苯。於殘留物中添加甲醇(600mL)及甲苯(2550mL)，在15~35℃下攪拌溶解。於其中在15~35℃下費30分鐘以上滴下對甲苯磺酸一水合物(453.87g)的甲醇(900mL)溶液，將混合液冷卻至0~5℃，在0~5℃下攪拌30分鐘以上。過濾所析出的固形物，用經冷卻至0~5℃的甲醇(1350mL)來洗淨。將所得之固形物在40℃下乾燥而得到標題化合物(11b)(712.44g,78%)。所得之化合物(11b)的機器光譜數據及HPLC的滯留時間(Rt)係與上述參考例5所得者完全一致。
(實施例5) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧單對甲苯磺酸鹽(11b)
於2-丙醇(2100mL)中，在室溫下添加1-甲基-4-哌啶酮(14)(300.0g)、氰胺(245.20g)、硫黃粉末(85.02g)及觸媒量的吡咯啶(18.85g)，在約50℃下攪拌約3小時後，濃縮以餾去2-丙醇。於殘渣中添加水(2700ml)及48%氫溴酸(720mL)，濾取不溶物，而得到2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧二氫溴酸鹽(12a)[自由體(12)換算為381.4g]的水溶液。
於水(2700mL)與48%氫溴酸(1080mL)的混合液中，添加4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL)(22.83g)及使溶解。將混合液冷卻至0~5℃，使反應系在氮氣流下，以將反應液的內溫維持在0~10℃的方式，費2~5小時同時滴下上述2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧二氫溴酸鹽(12a)[自由體(12)換算為381.4g]水溶液及亞硝酸鈉(274.43g)的水(1500mL)溶液。滴下結束後，更將反應混合液在0~10℃下攪拌1小時。一邊將反應混合液的內溫保持在20℃以下，一邊滴下25%氫氧化鈉水溶液(2400mL)而使成為鹼性(pH>13)。接著，用甲苯(3000mL)萃取2次，濃縮萃取層的甲苯。於殘留物中添加甲醇(600mL)及甲苯(2550mL)，在15~35℃下攪拌溶解。於其中在15~35℃下費30分鐘以上滴下對甲苯磺酸一水合物(453.87g)的甲醇(900mL)溶液後，將混合液冷卻至0~5℃，在0~5℃下攪拌30分鐘以上。過濾所析出的固形物，用經冷卻至0~5℃的甲醇(1350mL)來洗淨。將所得之固形物在40℃下乾燥而得到標題化合物(11b)(712.44g，78%)。所得之化合物(1b)的機器光譜數據及HPLC的滯留時間(Rt)係與上述參考例5所得者完全一致。
(實施例6) 5-甲基-4,5,6.7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸‧單鹽酸鹽(13a)
於2-丙醇(2100mL)，在室溫下添加1-甲基-4-哌啶酮(14)(300.0g)、氰胺(245.20g)、硫黃粉末(85.02g)及觸媒量的吡咯啶(18.85g)，在約50℃下攪拌約3小時後，濃縮以餾去2-丙醇。於殘渣中添加水(3000ml)及48%氫溴酸(720mL)，濾取不溶物，而得到2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧二氫溴酸鹽(12a)[自由體(12)換算為381.4g]的水溶液。
於水(2700mL)與48%氫溴酸(1080mL)的混合液中，添加4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL)(22.83g)及使溶解。將混合液冷卻至0~5℃，使反應系在氮氣流下，以將反應液的內溫維持在0~10℃的方式，費2~5小時同時滴下上述2-胺基-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶‧二氫溴酸鹽(12a)[自由體(12)換算為381.4g]水溶液及亞硝酸鈉(274.43g)的水(1500mL)溶液。滴下結束後，更將反應混合液在0~10℃下攪拌1小時。一邊將反應混合液的內溫保持在20℃以下，一邊滴下25%氫氧化鈉水溶液(2400mL)而使成為鹼性(pH>13)。接著，用甲苯(3000mL)萃取2次，濃縮萃取層的甲苯。於殘留物中添加甲醇(600mL)及甲苯(2550mL)，在15~35℃下攪拌溶解。於其中在15~35℃下費30分鐘以上滴下對甲苯磺酸一水合物(453.87g)的甲醇(900mL)溶液後，將混合液冷卻至0~5℃，在0~5℃下攪拌30分鐘以上。過濾所析出的固形物，用經冷卻至0~5℃的甲醇(1350mL)來洗淨。將所得之固形物在40℃下乾燥而得到標題化合物(11b)(712.44g,78%)。所得之化合物(1b)的機器光譜數據及HPLC的滯留時間(Rt)係與上述參考例5所得者完全一致。
在30℃以下用1M氫氧化鈉水溶液(3562ml)處理上述化合物(11b)(712.44g)，用甲苯萃取(2次)。在30℃以下用5%氯化鈉(3562ml)洗淨所合併的萃取液後，將有機層減壓濃縮直到溶劑殘量成為約1500ml為止，而且此時的溶液之水分含量成為0.1%以下。於此溶液中添加四氫呋喃(4275ml)，在氮氣流的攪拌下，冷卻直到內溫成為-70℃以下。於此溶液中，以維持內溫-70℃以下的方式，添加正丁鋰(此時使用17.22%的正己烷溶液)(673.49g)。添加結束後，將反應混合物在內溫-70℃以下攪拌30分鐘~1小時[此時將混合液取樣，使用HPLC確認化合物(11a)的殘量未達0.1%]。於反應混合液中，以保持內溫-70℃以下的方式，導入氣體狀二氧化碳(碳酸氣)(154.7g~200g)。於碳酸氣的導入結束後，將反應液在內溫-65℃以下攪拌1小時以上，接著反應液的內溫係升溫到-20℃左右為止。於反應液中，在內溫為-20~5℃下，添加甲醇(2850ml)，接著將內溫保持在-5~5℃的範圍，依序添加水(356ml)及甲醇(712ml)。於反應混合液中，保持內溫0~10℃的範圍，滴下濃鹽酸(356ml)。滴下結束後，再度將內溫冷卻至0~5℃，於同溫度下攪拌反應混合液1小時以上。濾取所析出的結晶，用預先經冷卻至0~5℃的甲醇/甲苯(1/2,2137ml)來洗淨後，在30℃下將結晶乾燥，而得標題物(13a)[371.28g,得到來自化合物(14)的收率=60%；來自化合物(11b)的收率=90%。所得之化合物(13a)的各種機器光譜數據及HPLC的滯留時間(Rt)係與記載於國際公開第WO2005/047296號中製造例14及製造例15者一致。
[產業上的利用可能性]
本發明提供一種使用氮氧自由基化合物來製造芳香族鹵代化合物鹽等的芳香族取代物化合物之新穎製造方法，由於通用性高且高收率，亦適合於大量合成，故可利用於醫藥品的製造中間體之工業製造方法。

Claims (30)

  1. 一種經由下述式(3)所示的芳香族重氮鹽之下述式(1)所示的芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，其係由下述式(3)所示的芳香族重氮鹽，製造在下述式(1)所示的在重氮鎓基之取代位置導入有取代基Y的芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之方法，式(3)： (式中，下述式(4) 所示的環A表示芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)，取代基群α表示由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、 鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群；X- 表示重氮鹽的相對離子；重氮鎓基表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者)；式(1)： (式中，取代基Y表示鹵基，該取代基Y表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；環A表示與前述相同者)；其特徵為：將下述式(2)所示的芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物，在溶劑中，於布忍斯特酸、取代基Y的配給源及氮氧自由基化合物之存在下，用重氮化試藥處理，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基； 4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基；式(2)： (式中，胺基表示鍵結於形成環A的構成元素之碳原子者；環A表示與上述相同者)。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中取代基Y的配給源係氯化氫、溴化氫、碘化鉀或碘化鈉。
  3. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中取代基Y的配給源係氯化氫或溴化氫。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中溶劑係選自由水、C1-C8醇系溶劑、C2-C4腈系溶劑及二甲亞碸所成之群組中的1種或2種以上之溶劑。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中布忍斯特酸係硫酸、硝酸、鹽酸、溴酸、碘酸、過氯酸、四氟硼酸或六氟磷酸。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中芳香族重氮鹽的相對離子之X- 係氯離子、溴離子、磺酸根、硝酸根、過氯酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中下述式(4) 所示的環A之芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)係：苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、 二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環、吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、二唑環、噻二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、或四氫吡啶并嗒環，取代基群α係由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於反應基質之有機重氮鹽、或有機胺基化合物或其鹽而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
  9. 一種氮氧自由基化合物之使用，其係於山德邁耳反應或其類似反應中，用於由芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物來製造芳香族取代物化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物。
  10. 一種下述式(21)所示的芳香族鹵代化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，式(21)： (式中，Y20 表示鹵基，該鹵基表示鍵結於形成環Aa的構成元素之碳原子者；下述式(24) 所示的環Aa表示芳香族烴環及芳香族雜環(此處該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α’中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)，取代基群α’表示由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群)，該方法包含：[第1步驟]： 於氫鹵酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上之化合物或其鹽：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基；接著，[第2步驟]：將下述(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；(a)下述式(22) (式中，胺基表示鍵結於形成環Aa的構成元素之碳原子者；環Aa表示與上述相同者)所示的芳香族胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之水溶液，及(b)重氮化試藥的水溶液。
  11. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中下述式(4) 所示的環Aa之芳香族烴環或芳香族雜環(此處，該芳香族烴環及芳香族雜環係可具有由取代基群α’中選出的相同或相異之1~5個基當作取代基)係：苯環、萘環、四氫萘環、蒽環、四氫蒽環、八氫蒽環、菲環、四氫菲環、八氫菲環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、異喹啉環、二氫異喹啉環、四氫異喹啉環、喹唑啉環、二氫喹唑啉環、四氫喹唑啉環、喹啉環、二氫喹啉環、四氫喹啉環、噌啉環、二氫噌啉環、四氫噌啉環、酞環、二氫酞環、四氫酞環、苯并三環、二氫苯并三環、四氫苯并三環、吲哚環、吲哚啉環、異吲哚環、異吲哚啉環、苯并唑環、二氫苯并唑環、苯并異唑環、二氫苯并異唑環、苯并噻唑環、二氫苯并噻唑環、苯并異噻唑環、二氫苯并異噻唑環、苯并咪唑環、二氫苯并咪唑環、苯并吡唑環、二氫苯并吡唑環、苯并三唑環、 二氫苯并三唑環、苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環、二氫苯并噻吩環、苯并二唑環、苯并噻二唑環、吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、三唑環、四唑環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、二唑環、噻二唑環、吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環、三環、呋喃并吡咯環、二氫呋喃并吡咯環、呋喃并噻唑環、二氫呋喃并噻唑環、哌喃并噻唑環、二氫哌喃并噻唑環、噻吩并呋喃環、二氫噻吩并呋喃環、噻吩并噻唑環、二氫噻吩并噻唑環、吡咯并吡啶環、二氫吡咯并吡啶環、四氫吡咯并吡啶環、呋喃并吡啶環、噻吩并吡啶環、二氫噻吩并吡啶環、四氫噻吩并吡啶環、唑并吡啶環、二氫唑并吡啶環、四氫唑并吡啶環、異唑并吡啶環、二氫異唑并吡啶環、四氫異唑并吡啶環、噻唑并吡啶環、二氫噻唑并吡啶環、四氫噻唑并吡啶環、異噻唑并吡啶環、二氫異噻唑并吡啶環、四氫異噻唑并吡啶環、咪唑并吡啶環、二氫咪唑并吡啶環、四氫咪唑并吡啶環、吡唑并吡啶環、二氫吡唑并吡啶環、四氫吡唑并吡啶環、三唑并吡啶環、二氫三唑并吡啶環、四氫三唑并吡啶環、噻唑并嗒環、四氫噻唑并嗒環、吡咯并嘧啶環、二氫吡咯并嘧啶環、啶環、二氫啶環、四氫啶環、吡啶并三環、二氫吡啶并三環、四氫吡啶并三環、吡啶并吡環、二氫吡啶并吡環、四氫吡啶并吡環、吡啶并嗒環、二氫吡啶并嗒環、或四氫吡啶并嗒環，取代基群α’係由鹵基、硝基、氰基、C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10雜芳基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7醯基、C2-C7醯氧基、C1-C8烷氧基羰氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基、胺甲醯基、單或二C1-C8烷基胺甲醯基、C1-C7醯基胺基、C1-C8烷氧羰基胺基、C1-C8烷基磺醯基胺基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺醯基及氧代基所成之群。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於反應基質之有機重氮鹽、或有機胺基化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
  13. 如申請專利範圍第10或11項之製造方法，其中重氮化試藥係亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽。
  14. 一種下述式(11)所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造方法，式(11)： (式中，X10 表示鹵基)； 該方法包含：[第1步驟]：於氫鹵酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基；N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基；接著，[第2步驟]：將下述(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；(a)下述式(12) 所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之水溶液，及(b)重氮化試藥的水溶液。
  15. 如申請專利範圍第14項之製造方法，其中鹵基係溴原子。
  16. 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於化合物(12)而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
  17. 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中式(12)所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物係式(12)所示的化合物之氫溴酸鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項之製造方法，其中式(12)所示的化合物之氫溴酸鹽係下述式(12a) 所示之2氫溴酸鹽的化合物、或其鹽的水合物。
  19. 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中重氮化試藥係亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽。
  20. 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中將(a)及(b)在10℃以下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟，係在2~10小時的範圍同時添加。
  21. 如申請專利範圍第20項之製造方法，其中同時添加 的步驟係(a)及(b)的添加時間之結束的偏移為1小時以內。
  22. 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中在惰性氣體環境下進行[第2步驟]。
  23. 如申請專利範圍第22項之製造方法，其中惰性氣體係氮或氬。
  24. 一種下述式(11b)所示的化合物之製造方法，式(11b)： 該方法包含：[第1步驟]：於氫溴酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物，溶解以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基； N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基；接著，[第2步驟]：將下述(a)及(b)在10℃以下，於氮氣或氬氣環境下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；(a)下述式(12a) 所示的化合物、或其鹽的水合物之水溶液，及(b)亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽的水溶液，繼續，於鹼水溶液中和處理後，用對甲苯磺酸處理而得到式(11b)所示的化合物之步驟。
  25. 如申請專利範圍第24項之製造方法，其中氮氧自由基化合物的使用量，相對於化合物(12a)而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
  26. 一種下述式(11)所示的化合物或其鹽之製造方法，其係如申請專利範圍第14項之式(11) (式中，X10 表示鹵基)所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造 方法，該式(11)所示的化合物或其鹽係使用作為下述式(13) 所示的化合物或其鹽、或彼等的溶劑合物之製造用的製造中間體。
  27. 一種下述式(13a)所示的化合物之製造方法，式(13a)： 該方法之特徵為包含：[第1步驟]：於氫溴酸的水溶液中，添加氮氧自由基化合物，溶解以調製溶液，將此溶液冷卻至10℃以下及攪拌之步驟，其中氮氧自由基化合物係選自由下述者所成之群組中的1種或2種以上：3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基吡咯啶1-氧基；3-胺甲醯基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；4-胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；3-(馬來醯亞胺基甲基)-普若機西基； N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)馬來醯亞胺；及1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基；接著，[第2步驟]：將下述(a)及(b)在10℃以下，於氮氣或氬氣環境下同時加到[第1步驟]的溶液中之步驟；(a)下述式(12a) 所示的化合物、或其水合物之水溶液，及(b)亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸鹼土類金屬鹽的水溶液；繼續，於鹼水溶液中和處理後，用對甲苯磺酸處理而得到下述式(11a) 所示的化合物之步驟；及以鹼中和式(11a)所示的化合物後，用烷基鋰及碳酸氣處理，更用鹽酸處理而得到式(13a)所示的化合物之步驟。
  28. 如申請專利範圍第27項之製造方法，其中烷基鋰係正丁鋰。
  29. 如申請專利範圍第27或28項之製造方法，其中氮氧 自由基化合物的使用量，相對於化合物(12a)而言，係化學計量為0.01~0.5莫耳當量的範圍。
  30. 一種下述式(E-a)所示的化合物之製造方法，其特徵為使用採用如申請專利範圍第27項之製造方法所製造的化合物(13a)，式(E-a)： 該方法包含：將下述式(17) (式中，Boc表示第三丁氧羰基)所示的化合物之Boc基脫保護後，於鹼的存在下，與下述式(13a) 所示的化合物縮合，而得到下述式(E) 所示的化合物之步驟；及將式(E)所示的化合物在含水醇中，用對甲苯磺酸或其水合物處理，而得到式(E-a)所示的化合物之步驟。
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