BR112013002744B1 - Processo para a preparação de um composto através de uma nova reação do tipo sandmeyer usando um composto de radical nitróxido como um catalisador de reação - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de um composto através de uma nova reação do tipo sandmeyer usando um composto de radical nitróxido como um catalisador de reação. a presente invenção fornece um novo processo para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um composto de halo aromático ou um sal do mesmo, através de uma reação de transformação de um sal de diazônio aromático a partir de um composto de amino aromático em altos rendimentos estáveis utilizando uma nova reação do tipo sandmeyer usando um composto de radical nitróxido como um catalisador de reação.
Description
[001]A presente invenção se refere a um novo processo industrial para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um composto de halo aromático através de uma nova reação do tipo Sandmeyer usando um composto de radical nitróxido como um catalisador de reação.
[002]Os processos mostrados abaixo são conhecidos como processos para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um composto de halo aromático, através de uma reação de transformação de um sal de diazônio aromático a partir de um composto de amino aromático.
[003]Um processo para preparar um derivado de cianobenzeno, compreendendo tratar um derivado de anilina (A) com um reagente de diazotização e tratar o derivado de sal de benzenodiazônio (B) formado com um catalisador de cobre monovalente, tal como cianeto de cobre (I) (C-1) é fundamentado em uma reação de Sandmeyer conhecida ou sua reação análoga (reação do tipo Sandmeyer), conforme mostrado no esquema seguinte (veja, por exemplo, Referências de Patente 1 a 2 e Referências de Não Patente 1 a 5):Fórmula 1
em que X- representa o contra-ânion do sal de diazônio; e R0 representa um átomo de hidrogênio ou um ou mais substituintes no anel benzeno.
[004]Visto que o sal de diazônio aromático (B) obtido pela diazotização do derivado de anilina (A) é, em geral, um intermediário instável e altamente reativo, esta reação de Sandmeyer bem conhecida ou sua reação análoga envolve tratar o sal de diazônio aromático (B) com um material de fonte para substituintes, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de potássio, iodeto de sódio, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, ácido sulfúrico, sulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, nitrito de sódio, nitrito de potássio, ácido hipofosforoso, ou um derivado de hidroxiarila na presença de um catalisador de cobre metálico monovalente para a preparação de um composto aromático substituído (D-2 a D-9), tal como um composto de ciano aromático (D-1). Neste contexto, cloridreto, oxalato, sulfato, nitrato, perclorato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, ou semelhantes é usado como um sal no sal de diazônio aromático. Cloridreto, oxalato ou tetrafluoroborato é, em geral, usado.
[005]Alternativamente, processos conhecidos para preparar o composto aromático substituído desejado (D) através de uma reação de transformação de um sal de diazônio aromático sem o uso de um catalisador de cobre incluem: 1) um processo para a preparação de um composto de halo heteroaromático a partir de um composto de diazo heteroaromático na presença de um material de fonte para halogênio, tal como brometo de hidrogênio, sem o uso de um catalisador de cobre; e 2) um processo para a preparação de um composto de hidreto heteroaromático a partir de um composto de diazo heteroaromático na presença de ácido hipofosforoso sem o uso de um catalisador de cobre (veja, por exemplo, a Referência de Patente 3).
[006]Compostos de radical nitróxido são conhecidos como radicais livres orgânicos que existem muito estáveis. Tais compostos de radical nitróxido, tipificados por 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPO), representados pela fórmula seguinte (5j):Fórmula 2
são comercialmente disponíveis como reagentes sintéticos orgânicos e são usados como reagentes de oxidação, por exemplo, para a oxidação de um álcool primário em um aldeído, em síntese orgânica (veja, por exemplo, Referências de Não Patente 6 a 8).
[007]O uso de um composto de radical nitróxido em uma reação de Sandmeyer ou sua reação análoga foi previamente relatado apenas na literatura mostrando que no curso dos estudos em várias condições, incluindo catalisadores de cobre e temperaturas como para a síntese de um derivado de halotiazol a partir de um derivado de amino- tiazol, a razão e rendimento dos produtos não diferem entre a adição de um composto de radical nitróxido 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxil (TEMPO) e a não adição do mesmo (veja, por exemplo, Referência de Não Patente 9). Assim, apenas um catalisador de cobre monovalente é um catalisador conhecido que pode promover uma reação de transformação de um sal de diazônio aromático durante uma reação de Sandmeyer ou sua reação análoga para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um composto de ciano aromático (D-1).
[008]Entretanto, um composto aromático substituído preparado por uma reação de Sandmeyer ou sua reação análoga é frequentemente usado como um intermediário para a preparação farmacêutica. Os compostos mostrados abaixo podem ser tomados como um exemplo.
[009]Um composto representado pela fórmula seguinte (E) [em seguida, também referido como composto (E)]:Fórmula 3
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo, é um composto que exibe um efeito inibitório de FXa, conforme divulgado nas Referências de Patente 4 a 6, e é útil como um fármaco preventivo e/ou terapêutico para doenças trombóticas e/ou embólicas (veja, por exemplo, Referências de Patente 4 a 6). O derivado de tiazol ácido 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxílico (13) ou um sal do mesmo é um composto que é importante como um intermediário para a preparação do composto inibidor de FXa (E) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, conforme mostrado no esquema mostrado abaixo (veja, por exemplo, Referências de Patente 4 a 6).
[0010]Para a preparação do composto (13) ou um sal do mesmo, seu composto de brometo precursor (11a) [composto representado pela fórmula (11) no esquema mostrado abaixo em que X10 é um átomo de bromo] ou um sal do mesmo é importante. Uma reação de Sandmeyer usando um catalisador de cobre monovalente foi relatada como um método de preparação do mesmo (veja, por exemplo, Refe- rência de Patente 7). Alternativamente, um método livre de catalisador de cobre (veja, por exemplo, Referência de Patente 8) também foi relatado, mas não oferece altos rendimentos de reação.
em que X10 representa um grupo halo.Lista de CitaçãoReferências de PatenteReferência de Patente 1: Publicação Internacional No WO 1992/07849Referência de Patente 2: Patente Japonesa Aberta ao Público No 2001294572Referência de Patente 3: Publicação Internacional No WO 2005/047296 Referência de Patente 4: Publicação Internacional No WO 2004/058715 Referência de Patente 5: Publicação Internacional No WO 2003/016302 Referência de Patente 6: Publicação Internacional No WO 2003/000680Referência de Patente 7: Publicação Internacional No WO 1992/07849 Referência de Patente 8: Publicação Internacional No WO 2005/047296 Referências de Não PatenteReferência de Não Patente 1: Suzuki Nobutaka et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 22, 1984, 1523 - 1524.
[0011]Referência de Não Patente 2: M.P. Doyle et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1977, 2426 - 2431.
[0012]Referência de Não Patente 3: Sandmeyer, Chemische Berichte, 17, 1884, 2650.
[0013]Referência de Não Patente 4: D.C. Nonhebel et al., Proceedings of the Royal Society of London., Series A, Mathematical and Physical Sciences, Vol. 242, No 1228 (Oct. 8, 1957), 16 - 27.
[0014]Referência de Não Patente 5: Balz, G. Schiemann, G., Cehm. Ber. 1927, 60, 1186.
[0015]Referência de Não Patente 6: Jauch, J., Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2764.
[0016]Referência de Não Patente 7: De Mico, A. et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6974.
[0017]Referência de Não Patente 8: Einhorn, J. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7452.
[0018]Referência de Não Patente 9: F G Simeon et al., J. Org. Chem., Note, 74, 2009, 2578 - 2580.
[0019]A reação de Sandmeyer, que é caracterizada pelo uso de um catalisador de cobre monovalente, é uma reação bem conhecida para a preparação de um composto aromático substituído (D-1 a D-9), tal como um composto de ciano aromático (D-1), mas apresenta um problema com a remoção do catalisador de cobre depois da conclusão da reação. Em particular, para o uso em síntese em larga escala ou métodos para preparar materiais farmacêuticos, é necessário remover completamente o catalisador de cobre. Este procedimento de remoção é complicado e se torna um principal obstáculo a partir do ponto de vista de eliminação de resíduos líquidos ou preservação ambiental. Além disso, uma reação de Sandmeyer usando um catalisador de cobre monovalente fornece desvantajosamente baixos rendimentos de reação, dependendo dos substratos reativos.
[0020]Alternativamente, um método livre de catalisador de cobre análogo à reação de Sandmeyer (veja, por exemplo, Referência de Patente 3) desvantajosamente fornece baixos rendimentos. Um outro problema encontrado com o método livre de catalisador de cobre é rendimentos variados, dependendo da agitação ou temperatura de reação. Entretanto, um processo de preparação alternativo capaz de resolver estes problemas ainda não é conhecido.
[0021]Assim, um objetivo da presente invenção é descobrir um processo industrial para preparar eficazmente um composto aromático substituído (D), tal como um composto de halo aromático (D-2), por via de um sal de diazônio aromático a partir de um composto de amino aromático através da reação de transformação de um sal de diazônio aromático.
[0022]Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e, consequentemente, concluíram a presente invenção através da descoberta de que os compostos de radical nitróxido são muito eficazes para atingir o objetivo.
[0023]A presente invenção fornece (1) a (12) mostrados abaixo.(1): Um processo para a preparação de um composto aromático substituído representado pela fórmula seguinte (1) ou um sal ou um solvato do mesmo via um sal de diazônio aromático representado pela fórmula seguinte (3), o composto aromático substituído tendo substituinte Y introduzido in situ na posição do grupo diazô- nio:Fórmula 5
em que anel A representado pela fórmula seguinte (4):Fórmula 6
representa um anel hidrocarboneto aromático ou um anel heterocíclico aromático (em que o anel hidrocarboneto aromático e o anel heterocíclico aromático podem ter 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes como substituintes selecionados a partir do grupo substituinte a);o grupo substituinte a representa um grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C8, um grupo halo-alquila C1C8, um grupo alquenila C2-C8, um grupo alquinila C2-C8, um grupo arila C6-C14, um grupo heteroarila C4-C10, um grupo cicloalquila C3-C8, um grupo alcóxi C1-C8, um grupo halo-alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo acila C1-C7, um grupo acilóxi C2-C7, um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C1-C8, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1-C8, um grupo acilamino C1-C7, um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8, um grupo alquilsulfonilamino C1-C8, um grupo alquiltio C1-C8, um grupo alquilsulfonila C1-C8 e um grupo oxo;X- representa o contra-ânion do sal de diazônio; eo grupo diazônio é ligado a um átomo de carbono constituindo um elemento do anel A, eFórmula 7
em que substituinte Y representa um substituinte substituído no lugar do grupo diazônio e é ligado a um átomo de carbono constituindo um elemento do anel A; e anel A é definido acima,o processo compreendendo tratar um composto de amino aromático representado pela fórmula seguinte (2) ou um sal ou um solvato do mesmo:Fórmula 8
em que o grupo amino é ligado a um átomo de carbono constituindo um elemento do anel A; e anel A é definido acima,com um reagente de diazotização na presença de um ácido de Bronsted, um material de fonte para o substituinte Y, e um composto de radical nitróxido em um solvente.
[0024](2): Um processo de preparação, de acordo com (1), em que o substi- tuinte Y é um grupo halo, um grupo ciano, um grupo sulfo, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um átomo de hidrogênio, ou um grupo arilóxi.
[0025](3): Um processo de preparação, de acordo com (1), em que o substi- tuinte Y é um grupo halo, um grupo ciano ou um grupo hidróxi.
[0026](4): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (3), em que o material de fonte para o substituinte Y é cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de potássio, iodeto de sódio, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, ácido sulfúrico, sulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, nitrito de sódio, nitrito de potássio, ácido hipofosforoso ou um derivado de hidroxiarila.
[0027](5): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (3), em que o material de fonte para o substituinte Y é cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio.
[0028](6): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (5), em que o solvente é um ou dois ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste de água, solventes de álcool C1-C8, solventes de nitrila C2-C4 e sulfóxido de dimetila.
[0029](7): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (6), em que o ácido de Bronsted é ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclorídrico, ácido tetrafluorobórico ou ácido he- xafluorofosfórico.
[0030](8): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (7), em que o contra-ânion do sal de diazônio aromático representado por X- é cloreto, brometo, sulfato, nitrato, perclorato, tetrafluoroborato ou hexafluorofosfato.
[0031](9): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (8), em que o anel hidrocarboneto aromático ou o anel heterocíclico aromático (em que o anel hidrocarboneto aromático e o anel heterocíclico aromático podem ter 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes como substituintes selecionados a partir do grupo substituinte α) como o anel A representado pela fórmula seguinte (4):Fórmula 9
é um anel benzeno, um anel naftaleno, um anel tetra-hidronaftaleno, um anel antraceno, um anel tetra-hidroantraceno, um anel octa-hidroantraceno, um anel fe- nantreno, um anel tetra-hidrofenantreno, um anel octa-hidrofenantreno, um anel qui- nolina, um anel di-hidroquinolina, um anel tetra-hidroquinolina, um anel isoquinolina, um anel di-hidroisoquinolina, um anel tetra-hidroisoquinolina, um anel quinazolina, um anel di-hidroquinazolina, um anel tetra-hidroquinazolina, um anel quinoxalina, um anel di-hidroquinoxalina, um anel tetra-hidroquinoxalina, um anel cinolina, um anel di-hidrocinolina, um anel tetra-hidrocinolina, um anel ftalazina, um anel di- hidroftalazina, um anel tetra-hidroftalazina, um anel benzotriazina, um anel di- hidrobenzotriazina, um anel tetra-hidrobenzotriazina, um anel indol, um anel indolina, um anel isoindol, um anel isoindolina, um anel benzoxazol, um anel di- hidrobenzoxazol, um anel benzisoxazol, um anel di-hidrobenzisoxazol, um anel ben- zotiazol, um anel di-hidrobenzotiazol, um anel benzisotiazol, um anel di- hidrobenzisotiazol, um anel benzimidazol, um anel di-hidrobenzimidazol, um anel benzopirazol, um anel di-hidrobenzopirazol, um anel benzotriazol, um anel di- hidrobenzotriazol, um anel benzofurano, um anel di-hidrobenzofurano, um anel ben- zotiofeno, um anel di-hidrobenzotiofeno, um anel benzoxadiazol, um anel benzotia- diazol, um anel pirrol, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel oxazol, um anel isoxazol, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina, um anel triazina, um anel furo- pirrol, um anel di-hidrofuropirrol, um anel furotiazol, um anel di-hidrofurotiazol, um anel piranotiazol, um anel di-hidropiranotiazol, um anel tienofurano, um anel di- hidrotienofurano, um anel tienotiazol, um anel di-hidrotienotiazol, um anel pirrolopiri- dina, um anel di-hidropirrolopiridina, um anel tetra-hidropirrolopiridina, um anel furo- piridina, um anel tienopiridina, um anel di-hidrotienopiridina, um anel tetra- hidrotienopiridina, um anel oxazolopiridina, um anel di-hidro-oxazolopiridina, um anel tetra-hidro-oxazolopiridina, um anel isoxazolopiridina, um anel di- hidroisoxazolopiridina, um anel tetra-hidroisoxazolopiridina, um anel tiazolopiridina, um anel di-hidrotiazolopiridina, um anel tetra-hidrotiazolopiridina, um anel isoti- azolopiridina, um anel di-hidroisotiazolopiridina, um anel tetra-hidroisotiazolopiridina, um anel imidazolopiridina, um anel di-hidroimidazolopiridina, um anel tetra- hidroimidazolopiridina, um anel pirazolopiridina, um anel di-hidropirazolopiridina, um anel tetra-hidropirazolopiridina, um anel triazolopiridina, um anel di-hidrotriazolopiridina, um anel tetra-hidrotriazolopiridina, um anel tiazolopiridazina, um anel tetra-hidrotiazolopiridazina, um anel pirrolopirimidina, um anel di-hidropirrolopirimidina, um anel naftiridina, um anel di-hidronaftiridina, um anel tetra- hidronaftiridina, um anel piridotriazina, um anel di-hidropiridotriazina, um anel tetra- hidropiridotriazina, um anel piridopirazina, um anel di-hidropiridopirazina, um anel tetra-hidropiridopirazina, um anel piridopiridazina, um anel di-hidropiridopiridazina ou um anel tetra-hidropiridopiridazina; eo grupo substituinte α é o grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C8, um grupo halo-alquila C1-C8, um grupo alquenila C2-C8, um grupo alquinila C2-C8, um grupo arila C6-C14, um grupo heteroarila C4-C10, um grupo cicloalquila C3-C8, um grupo alcóxi C1-C8, um grupo halo-alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo acila C1-C7, um grupo acilóxi C2-C7, um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbo- nila C1-C8, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1-C8, um grupo acilamino C1-C7, um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8, um grupo alquilsulfo- nilamino C1-C8, um grupo alquiltio C1-C8, um grupo alquilsulfonila C1-C8 e um grupo oxo.
[0032](10a): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (9), em que o composto de radical nitróxido ou um sal do mesmo é um compos-to representado pela fórmula seguinte (5) ou um sal do mesmo:
em que R1a e R1b são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila;R2a e R2b1) são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila, ou2) juntos formam um anel 2-aza-adamantila com R3a e R3b, os átomos de carbono ligados a R2a, R2b, R3a, e R3b, e o átomo de nitrogênio; eR3a e R3b3) são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila,4) juntos formam um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno [em que o grupo dimetileno ou o grupo trimetileno podem ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo fosfono-óxi, um grupo benzilóxi, um grupo fenóxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C1-C3, um grupo carbamoila, um grupo N-mono-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo N,N-di-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo amino, um grupo (alcanoila C2C5) amino, um grupo benzoilamino, um grupo 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ila, um grupo 2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-ila, um grupo (2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-il) metila, um grupo oxo, e um grupo hidróxi-imino], ou 5) juntos formam um grupo eteno-1,2-di-ila (em que o grupo eteno-1,2-di-ila pode ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi-alquila C1-C3, um grupo carbóxi e um grupo carbamoila).
[0033](10b): O processo de preparação, de acordo com (10a), em que R1a e R1b são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0034](10c): O processo de preparação, de acordo com (10a) ou (10b), em que R2a e R2b são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0035](10d): O processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (10a) a (10c), em que R3a e R3b são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0036](10e): O processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (10a) a (10d), em queR3a e R3b4) juntos formam um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno [em que o grupo dimetileno ou trimetileno pode ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo benzilóxi, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupo N-mono-(alquila C1C3) carbamoila, um grupo N,N-di-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo acetilamino, um grupo benzoilamino, um grupo 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, e um grupo 2,5-dioxo- 2,5-di-hidropirrol-1-ila], ou5) juntos formam um grupo eteno-1,2-di-ila (em que o grupo eteno-1,2-di-ila pode ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi-alquila C1-C3, um grupo carbóxi e um grupo carbamoila).
[0037](10f): O processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (9), em que o composto de radical nitróxido é um ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste entre os seguintes:3-carbóxi-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidina 1-oxila;3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina 1-oxila;3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina 1-oxila;4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxila;4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;3-(maleimidometil)-proxila;N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)maleimida; e1-metil-2-aza-adamantano N-oxila;ou sais dos mesmos.
[0038](11): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (1) a (10), em que a quantidade do composto de radical nitróxido usado está este- quiometricamente na faixa de 0,01 a 0,5 equivalentes molares com respeito ao sal de diazônio orgânico de substrato reativo ou composto de amino orgânico ou sal ou solvato do mesmo.
[0039](12): Uso de um composto de radical nitróxido para a preparação de um composto aromático substituído ou um sal ou um solvato do mesmo a partir de um composto de amino aromático ou um sal ou um solvato do mesmo através de uma reação de Sandmeyer ou uma reação análoga do mesmo.
[0040]A presente invenção também fornece (13) a (17) mostrados abaixo.
[0041](13): Um processo para a preparação de um composto de halo aromático representado pela fórmula seguinte (21) ou um sal ou um solvato do mesmo:Fórmula 11
em que Y20 representa um grupo halo, em que o grupo halo é ligado a um átomo de carbono constituindo um elemento do anel Aa;anel Aa representado pela fórmula seguinte (24):
representa um anel hidrocarboneto aromático ou um anel heterocíclico aromático (em que o anel hidrocarboneto aromático e o anel heterocíclico aromático podem ter 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes como substituintes selecionados a partir do grupo substituinte a); eo grupo substituinte a‘ representa um grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C8, um grupo halo-alquila C1C8, um grupo alquenila C2-C8, um grupo alquinila C2-C8, um grupo arila C6-C14, um grupo heteroarila C4-C10, um grupo cicloalquila C3-C8, um grupo alcóxi C1-C8, um grupo halo-alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo acila C1-C7, um grupo acilóxi C2-C7, um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C1-C8, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1-C8, um grupo acilamino C1-C7, um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8, um grupo alquilsulfonilamino C1-C8, um grupo alquiltio C1-C8, um grupo alquilsulfonila C1-C8 e um grupo oxo,o processo compreendendo: Etapa 1:adicionar um composto de radical nitróxido a uma solução aquosa de um ácido hidrohálico para preparar uma solução, que depois é esfriada a 10 °C ou menos e agitada; eEtapa 2:adicionar simultaneamente (a) e (b) seguintes na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos:(a) uma solução aquosa de um composto de amino aromático representado pela fórmula seguinte (22) ou um sal ou um solvato do mesmo:Fórmula 13
em que o grupo amino é ligado a um átomo de carbono constituindo um elemento do anel Aa; e o anel Aa é definido acima, e(b) uma solução aquosa de um reagente de diazotização.
[0042](14): Um processo de preparação, de acordo com (13), em que o anel hidrocarboneto aromático ou o anel heterocíclico aromático (em que o anel hidrocar- boneto aromático e o anel heterocíclico aromático podem ter 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes como substituintes selecionados a partir do grupo substituinte a‘) como o anel Aa representado pela fórmula seguinte (24):Fórmula 14
é um anel benzeno, um anel naftaleno, um anel tetra-hidronaftaleno, um anel antraceno, um anel tetra-hidroantraceno, um anel octa-hidroantraceno, um anel fe- nantreno, um anel tetra-hidrofenantreno, um anel octa-hidrofenantreno, um anel qui- nolina, um anel di-hidroquinolina, um anel tetra-hidroquinolina, um anel isoquinolina, um anel di-hidroisoquinolina, um anel tetra-hidroisoquinolina, um anel quinazolina, um anel di-hidroquinazolina, um anel tetra-hidroquinazolina, um anel quinoxalina, um anel di-hidroquinoxalina, um anel tetra-hidroquinoxalina, um anel cinolina, um anel di-hidrocinolina, um anel tetra-hidrocinolina, um anel ftalazina, um anel di- hidroftalazina, um anel tetra-hidroftalazina, um anel benzotriazina, um anel di- hidrobenzotriazina, um anel tetra-hidrobenzotriazina, um anel indol, um anel indolina, um anel isoindol, um anel isoindolina, um anel benzoxazol, um anel di- hidrobenzoxazol, um anel benzisoxazol, um anel di-hidrobenzisoxazol, um anel ben- zotiazol, um anel di-hidrobenzotiazol, um anel benzisotiazol, um anel di- hidrobenzisotiazol, um anel benzimidazol, um anel di-hidrobenzimidazol, um anel benzopirazol, um anel di-hidrobenzopirazol, um anel benzotriazol, um anel di- hidrobenzotriazol, um anel benzofurano, um anel di-hidrobenzofurano, um anel ben- zotiofeno, um anel di-hidrobenzotiofeno, um anel benzoxadiazol, um anel benzotia- diazol, um anel pirrol, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel oxazol, um anel isoxazol, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina, um anel triazina, um anel furo- pirrol, um anel di-hidrofuropirrol, um anel furotiazol, um anel di-hidrofurotiazol, um anel piranotiazol, um anel di-hidropiranotiazol, um anel tienofurano, um anel di- hidrotienofurano, um anel tienotiazol, um anel di-hidrotienotiazol, um anel pirrolopiri- dina, um anel di-hidropirrolopiridina, um anel tetra-hidropirrolopiridina, um anel furo- piridina, um anel tienopiridina, um anel di-hidrotienopiridina, um anel tetra- hidrotienopiridina, um anel oxazolopiridina, um anel di-hidro-oxazolopiridina, um anel tetra-hidro-oxazolopiridina, um anel isoxazolopiridina, um anel di- hidroisoxazolopiridina, um anel tetra-hidroisoxazolopiridina, um anel tiazolopiridina, um anel di-hidrotiazolopiridina, um anel tetra-hidrotiazolopiridina, um anel isoti- azolopiridina, um anel di-hidroisotiazolopiridina, um anel tetra-hidroisotiazolopiridina, um anel imidazolopiridina, um anel di-hidroimidazolopiridina, um anel tetra- hidroimidazolopiridina, um anel pirazolopiridina, um anel di-hidropirazolopiridina, um anel tetra-hidropirazolopiridina, um anel triazolopiridina, um anel di-hidrotriazolopiridina, um anel tetra-hidrotriazolopiridina, um anel tiazolopiridazina, um anel tetra-hidrotiazolopiridazina, um anel pirrolopirimidina, um anel di-hidropirrolopirimidina, um anel naftiridina, um anel di-hidronaftiridina, um anel tetra- hidronaftiridina, um anel piridotriazina, um anel di-hidropiridotriazina, um anel tetra- hidropiridotriazina, um anel piridopirazina, um anel di-hidropiridopirazina, um anel tetra-hidropiridopirazina, um anel piridopiridazina, um anel di-hidropiridopiridazina ou um anel tetra-hidropiridopiridazina; eo grupo substituinte a é o grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C8, um grupo halo-alquila C1-C8, um grupo alquenila C2-C8, um grupo alquinila C2-C8, um grupo arila C6-C14, um grupo heteroarila C4-C10, um grupo cicloalquila C3-C8, um grupo alcóxi C1-C8, um grupo halo-alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14, um grupo acila C1-C7, um grupo acilóxi C2-C7, um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbo- nila C1-C8, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1-C8, um grupo acilamino C1-C7, um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8, um grupo alquilsulfo- nilamino C1-C8, um grupo alquiltio C1-C8, um grupo alquilsulfonila C1-C8 e um grupo oxo.
[0043](15): Um processo de preparação, de acordo com (13) ou (14), em que o composto de radical nitróxido é um ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste entre os seguintes:3-carbóxi-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidina 1-oxila; 3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina 1-oxila;3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina 1-oxila;4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxila;4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;3-(maleimidometil)-proxila;N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)maleimida; e 1-metil-2-aza-adamantano N-oxila;ou sais dos mesmos.
[0044](16): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (13) a (15), em que a quantidade do composto de radical nitróxido usado está este- quiometricamente na faixa de 0,01 a 0,5 equivalentes molares com respeito ao sal de diazônio orgânico de substrato reativo ou composto de amino orgânico ou sal ou solvato do mesmo.
[0045](17): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (13) a (16), em que o reagente de diazotização é um nitrito metálico alcalino ou um nitrito metálico alcalino terroso.
[0046]A presente invenção ainda fornece (18) a (34) mostrados abaixo.
[0047](18): Um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula seguinte (11) ou um sal ou um solvato do mesmo:Fórmula 15
em que X10 representa um grupo halo, o processo compreendendo:Etapa 1: adicionar um composto de radical nitróxido a uma solução aquosa de um ácido hidrohálico para preparar uma solução, que depois é esfriada a 10°C ou menos e agitada; eEtapa 2:adicionar simultaneamente (a) e (b) seguintes na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos:(a) uma solução aquosa de um composto representado pela fórmula seguinte (12) ou um sal ou um solvato do mesmo:Fórmula 16 
(b) uma solução aquosa de um reagente de diazotização.
[0048](19): Um processo de preparação, de acordo com (18), em que o grupo halo é um átomo de bromo.
[0049](20): Um processo de preparação, de acordo com (18) ou (19), em que o composto representado pela fórmula (12) ou um sal ou um solvato do mesmo é um bromidreto do composto representado pela fórmula (12).
[0050](21): Um processo de preparação, de acordo com (20), em que o bro- midreto do composto representado pela fórmula (12) é um composto de dibromidreto representado pela fórmula seguinte (12a) ou um hidrato do sal:Fórmula 17
(22): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (18) a (21), em que o reagente de diazotização é um nitrito metálico alcalino ou um nitrito metálico alcalino terroso.
[0051](23): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (18) a (22), em que a etapa de adicionar simultaneamente (a) e (b) na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos compreende adicionar simultaneamente (a) e (b) na faixa de 2 a 10 horas.
[0052](24): Um processo de preparação, de acordo com (23), em que na etapa de adição simultânea, o time-lag de conclusão entre a adição de (a) e a adição de (b) está dentro de 1 hora.
[0053](25): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (18) a (24), em que a Etapa 2 é realizada sob uma atmosfera de gás inerte.
[0054](26): Um processo de preparação, de acordo com (25), em que o gás inerte é nitrogênio ou argônio.
[0055](27): Um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula seguinte (11b):Fórmula 18
o processo compreendendo:Etapa 1:adicionar e dissolver um composto de radical nitróxido em uma solução aquosa de ácido bromídrico para preparar uma solução, que depois é esfriada a 10°C ou menos e agitada;Etapa 2:adicionar simultaneamente (a) e (b) seguintes na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos sob uma atmosfera de gás nitrogênio ou argônio:(a) uma solução aquosa de um composto representado pela fórmula seguinte (12a) ou um hidrato do sal:Fórmula 19 
(b) uma solução aquosa de um nitrito metálico alcalino ou um nitrito metálico alcalino terroso; ea etapa de neutralizar subsequentemente o composto resultante com uma solução alcalina aquosa, seguido por tratamento com ácido p-toluenossulfônico para obter o composto representado pela fórmula (11b).
[0056](28): Um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula seguinte (11) ou um sal ou um solvato do mesmo, de acordo com (18):Fórmula 20
em que X10 representa um grupo halo, em queo composto representado pela fórmula (11) ou o sal ou o solvato do mesmo é intencionado para o uso como um intermediário para a preparação de um compos-to representado pela fórmula seguinte (13) ou um sal ou um solvato do mesmo:
(29): Um processo para a preparação de um composto representado pelafórmula seguinte (13a): 
o processo compreendendo:Etapa 1:adicionar e dissolver um composto de radical nitróxido em uma solução aquosa de ácido bromídrico para preparar uma solução, que depois é esfriada a 10°C ou menos e agitada; eEtapa 2:adicionar simultaneamente (a) e (b) seguintes na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos sob uma atmosfera de gás nitrogênio ou argônio:(a) uma solução aquosa de um composto representado pela fórmula seguinte (12a) ou um hidrato do mesmo:Fórmula 23
(b) uma solução aquosa de um nitrito metálico alcalino ou um nitrito metálico alcalino terroso, ecompreendendo ainda as etapas de:neutralizar subsequentemente o composto resultante com uma solução alcalina aquosa, seguido por tratamento com ácido p-toluenossulfônico para obter um composto representado pela fórmula (11a) seguinte:Fórmula 24
neutralizar o composto representado pela fórmula (11a) com álcali, seguido por tratamento com um lítio alcalino e dióxido de carbono e ainda tratar com ácido clorídrico para obter o composto representado pela fórmula (13a).
[0057](30): Um processo de preparação, de acordo com (29), em que o lítio alcalino é n-butil lítio.
[0058](31): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (18) a (30), em que o composto de radical nitróxido é um ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste entre os seguintes:3-carbóxi-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidina 1-oxila;3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina 1-oxila;3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina 1-oxila;4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxila;4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila;3-(maleimidometil)-proxila;N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)maleimida; e1-metil-2-aza-adamantano N-oxila;ou sais dos mesmos.
[0059](32): Um processo de preparação, de acordo com qualquer um entre (18) a (31), em que a quantidade do composto de radical nitróxido usado está este- quiometricamente na faixa de 0,01 a 0,5 equivalentes molares com respeito ao composto (12).
[0060](33): Um processo para a preparação de um composto representado
compreendendo usar o composto (13a) preparado usando um processo de preparação, de acordo com (29).
[0061](34): Um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (E-a) seguinte:Fórmula 26
compreendendo usar o composto (13a) preparado usando um processo de preparação, de acordo com (29), o processo compreendendo as etapas de:desproteger um grupo Boc em um composto representado pela fórmula (17)seguinte:
em que Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila,e depois condensar o composto resultante com um composto representadopela fórmula (13a) seguinte: 
na presença de uma base para obter um composto representado pela fórmu- la (E) seguinte:Fórmula 29
tratar o composto representado pela fórmula (E) com ácido p- toluenossulfônico ou um hidrato do mesmo em álcool aquoso para obter o composto representado pela fórmula (E-a).Efeitos Vantajosos da Invenção
[0062]A presente invenção fornece um novo método para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um composto de halo aromático ou um sal do mesmo a partir de um composto de amino aromático via uma reação de transformação de um sal de diazônio aromático usando um composto de radical nitróxido. O processo de preparação da presente invenção é ainda adequado para síntese em larga escala e, como tal, pode ser aplicado a um processo industrial para preparar um intermediário para preparação farmacêutica.Descrição das Modalidades
[0063]Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes.
[0064]Um “composto aromático”, de acordo com o presente relatório descritivo, se refere a um composto cíclico (anel A ou anel Aa) representado pela fórmula seguinte (4) ou (24):Fórmula 30
Anel A e anel Aa significam um anel hidrocarboneto aromático ou um anel heterocíclico aromático. Neste contexto, um composto de “anel hidrocarboneto aromático”, de acordo com a presente invenção, significa um composto de hidrocarbo- neto monocíclico ou cíclico aromático de anel condensado. Quando o composto de hidrocarboneto cíclico aromático é um composto cíclico aromático de anel condensado que é condensado com um anel adicional, ele pode compreender pelo menos um composto de anel hidrocarboneto aromático monocíclico que é condensado com um ou mais compostos cíclicos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de um anel hidrocarboneto aromático, um anel heterocíclico aromático, um anel hidrocarboneto alifático e um anel heterocíclico alifático. Um “composto de anel hete- rocíclico aromático”, de acordo com a presente invenção, significa um composto mo- nocíclico ou heterocíclico aromático de anel condensado contendo um heteroátomo, tal como um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre como um constituinte do anel. Quando o composto heterocíclico aromático é um composto de anel heterocíclico aromático de anel condensado que é condensado com um anel adicional, ele pode compreender pelo menos um composto de anel heterocíclico aromático monocíclico que é condensado com um ou mais compostos cíclicos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de um anel hidrocarboneto aromático, um anel heterocí- clico aromático, um anel hidrocarboneto alifático e um anel heterocíclico alifático.
[0065]Mais especificamente, um composto de anel hidrocarboneto aromático, de acordo com a presente invenção, compreende pelo menos um anel benzeno como seu anel constituinte. O anel benzeno pode ser ainda condensado com um ou mais compostos cíclicos selecionados a partir do grupo que consiste de um anel hi- drocarboneto aromático, um anel heterocíclico aromático, um anel hidrocarboneto alifático e um anel heterocíclico alifático.
[0066]Exemplos específicos de um anel hidrocarboneto aromático monocí- clico ou bicíclico constituindo o composto de anel hidrocarboneto aromático podem incluir, mas não são limitados por quaisquer meios a, um anel benzeno, um anel naf- taleno, um anel tetra-hidronaftaleno, um anel antraceno, um anel tetra- hidroantraceno, um anel octa-hidroantraceno, um anel fenantreno, um anel tetra- hidrofenantreno, um anel octa-hidrofenantreno, um anel quinolina, um anel di- hidroquinolina, um anel tetra-hidroquinolina, um anel isoquinolina, um anel di- hidroisoquinolina, um anel tetra-hidroisoquinolina, um anel quinazolina, um anel di- hidroquinazolina, um anel tetra-hidroquinazolina, um anel quinoxalina, um anel di- hidroquinoxalina, um anel tetra-hidroquinoxalina, um anel cinolina, um anel di- hidrocinolina, um anel tetra-hidrocinolina, um anel ftalazina, um anel di- hidroftalazina, um anel tetra-hidroftalazina, um anel benzotriazina, um anel di- hidrobenzotriazina, um anel tetra-hidrobenzotriazina, um anel indol, um anel indolina, um anel isoindol, um anel isoindolina, um anel benzoxazol, um anel di- hidrobenzoxazol, um anel benzisoxazol, um anel di-hidrobenzisoxazol, um anel ben- zotiazol, um anel di-hidrobenzotiazol, um anel benzisotiazol, um anel di- hidrobenzisotiazol, um anel benzimidazol, um anel di-hidrobenzimidazol, um anel benzopirazol, um anel di-hidrobenzopirazol, um anel benzotriazol, um anel di- hidrobenzotriazol, um anel benzofurano, um anel di-hidrobenzofurano, um anel ben- zotiofeno, um anel di-hidrobenzotiofeno, um anel benzoxadiazol e um anel benzotia- diazol.
[0067]Neste contexto, os anéis hidrocarboneto aromáticos dado o prefixo “di- hidro”, “tetra-hidro”, ou “octa-hidro” significam compostos de anel condensado, cuja porção heterocíclica é hidrogenada. A posição de hidrogenação pode ser qualquer posição que torna o composto estável. Por exemplo, o anel octa-hidroantraceno in- clui de um anel 1,2,3,4,5,6,7,8- octa-hidroantraceno e de um anel 1,2,3,4,4a,9,9a,10- octa-hidroantraceno. O mesmo vale para os outros compostos de anel condensado. Além disso, a posição de um heteroátomo constitutindo uma porção heterocíclica e o padrão de condensação com o anel benzeno nos compostos de anel condensado tendo uma porção heterocíclica condensada entre os anéis hidrocarboneto aromáticos descritos acima abrangem todos os padrões de anel condensado que tornam o composto estável. Por exemplo, o anel di-hidrobenzotiofeno inclui um anel 2,3-di- hidrobenzo[b] tiofeno e um anel 1,3-di-hidrobenzo[c] tiofeno. O mesmo vale para os outros compostos de anel condensado.
[0068]Um composto de anel heterocíclico aromático, de acordo com a presente invenção, compreende, como seu anel constituinte, pelo menos um anel hete- rocíclico aromático monocíclico que pode ser ainda condensado com um ou mais compostos cíclicos selecionados a partir do grupo que consiste de um anel hidrocar- boneto aromático, um anel heterocíclico aromático, um anel hidrocarboneto alifático e um anel heterocíclico alifático. Exemplos específicos de um anel heterocíclico aromático monocíclico podem incluir, mas não são limitados por quaisquer meios a, um anel pirrol, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel oxazol, um anel isoxazol, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel pi- ridazina, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina e um anel triazina.
[0069]Exemplos específicos de um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico constitutindo o composto de anel heterocíclico aromático podem incluir, mas não são limitados por quaisquer meios a, um anel pirrol, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel oxazol, um anel isoxazol, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel triazina, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pira- zina, um anel piridazina, um anel triazina, um anel furopirrol, um anel di- hidrofuropirrol, um anel furotiazol, um anel di-hidrofurotiazol, um anel piranotiazol, um anel di-hidropiranotiazol, um anel tienofurano, um anel di-hidrotienofurano, um anel tienotiazol, um anel di-hidrotienotiazol, um anel indol, um anel di-hidroindol, um anel tetra-hidroindol, um anel isoindol, um anel di-hidroisoindol, um anel tetra- hidroisoindol, um anel benzoxazol, um anel di-hidrobenzoxazol, um anel tetra- hidrobenzoxazol, um anel benzisoxazol, um anel di-hidrobenzisoxazol, um anel tetra- hidrobenzisoxazol, um anel benzotiazol, um anel di-hidrobenzotiazol, um anel tetra- hidrobenzotiazol, um anel benzisotiazol, um anel di-hidrobenzisotiazol, um anel tetra- hidrobenzisotiazol, um anel benzimidazol, um anel di-hidrobenzimidazol, um anel tetra-hidrobenzimidazol, um anel benzopirazol, um anel di-hidrobenzopirazol, um anel tetra-hidrobenzopirazol, um anel benzotriazol, um anel di-hidrobenzotriazol, um anel tetra-hidrobenzotriazol, um anel benzofurano, um anel di-hidrobenzofurano, um anel tetra-hidrobenzofurano, um anel benzotiofeno, um anel di-hidrobenzotiofeno, um anel tetra-hidrobenzotiofeno, um anel pirrolopiridina, um anel di- hidropirrolopiridina, um anel tetra-hidropirrolopiridina, um anel furopiridina, um anel tienopiridina, um anel di-hidrotienopiridina, um anel tetra-hidrotienopiridina, um anel oxazolopiridina, um anel di-hidro-oxazolopiridina, um anel tetra-hidro-oxazolopiridina, um anel isoxazolopiridina, um anel di-hidroisoxazolopiridina, um anel tetra- hidroisoxazolopiridina, um anel tiazolopiridina, um anel di-hidrotiazolopiridina, um anel tetra-hidrotiazolopiridina, um anel isotiazolopiridina, um anel di- hidroisotiazolopiridina, um anel tetra-hidroisotiazolopiridina, um anel imidazolopiridi- na, um anel di-hidroimidazolopiridina, um anel tetra-hidroimidazolopiridina, um anel pirazolopiridina, um anel di-hidropirazolopiridina, um anel tetra-hidropirazolopiridina, um anel triazolopiridina, um anel di-hidrotriazolopiridina, um anel tetra- hidrotriazolopiridina, um anel tiazolopiridazina, um anel tetra-hidrotiazolopiridazina, um anel pirrolopirimidina, um anel di-hidropirrolopirimidina, um anel naftiridina, um anel di-hidronaftiridina, um anel tetra-hidronaftiridina, um anel piridotriazina, um anel di-hidropiridotriazina, um anel tetra-hidropiridotriazina, um anel piridopirazina, um anel di-hidropiridopirazina, um anel tetra-hidropiridopirazina, um anel piridopiridazina, um anel di-hidropiridopiridazina, um anel tetra-hidropiridopiridazina, um anel quinoli- na, um anel di-hidroquinolina, um anel tetra-hidroquinolina, um anel isoquinolina, um anel di-hidroisoquinolina, um anel tetra-hidroisoquinolina, um anel quinazolina, um anel di-hidroquinazolina, um anel tetra-hidroquinazolina, um anel quinoxalina, um anel di-hidroquinoxalina, um anel tetra-hidroquinoxalina, um anel cinolina, um anel di-hidrocinolina, um anel tetra-hidrocinolina, um anel ftalazina, um anel di- hidroftalazina, um anel tetra-hidroftalazina, um anel benzotriazina, um anel di- hidrobenzotriazina e um anel tetra-hidrobenzotriazina.
[0070]Neste contexto, os anéis heterocíclicos aromáticos dado o prefixo “di- hidro” ou “tetra-hidro” significam compostos de anel condensado, cuja porção de anel condensado, exceto aquela porção de anel heterocíclico aromático monocíclico, é hidrogenada. A posição de hidrogenação pode ser qualquer posição que torna o composto estável. Além disso, a posição de um heteroátomo constitutindo a porção heterocíclica e o padrão de condensação com um anel adicional nos compostos de anel condensado entre os anéis heterocíclicos aromáticos descritos acima abrangem todos os padrões de anel condensado que tornam o composto estável. Tomando o grupo tiazolopiridila, de acordo com a presente invenção, como um exemplo, ele abrange grupos tiazolopiridila tendo qualquer um entre os padrões de anel condensado de um anel tiazolo[4,5-b] piridina, um anel tiazolo[4,5-c] piridina, um anel ti- azolo[5,4-b] piridina e um anel tiazolo[5,4-c] piridina. O anel tetra-hidrotiazolopiridina abrange todas as formas de4,5,6,7-tetra-hidro destes anéis tiazolopiridila. O mesmo vale para os outros compostos de anel condensado.
[0071]No presente relatório descritivo, entre os anéis hidrocarboneto aromáticos e os anéis heterocíclicos aromáticos exemplificados acima, anel hidrocarboneto aromático de anel condensado ou compostos de anel heterocíclico aromático tendo dois ou mais anéis podem conter um anel hidrocarboneto aromático ou um anel he- terocíclico aromático como pelo menos um anel. Isto significa que o substituinte Y ou NH2 (grupo amino) nos compostos das fórmulas (1) e (2) está posicionado no anel hidrocarboneto aromático ou no anel heterocíclico aromático.
[0072]Anel A e anel Aa, de acordo com o presente relatório descritivo, são, preferivelmente, um anel benzeno, um anel naftaleno, um anel tetra-hidronaftaleno, um anel antraceno, um anel tetra-hidroantraceno, um anel octa-hidroantraceno, um anel fenantreno, um anel tetra-hidrofenantreno, um anel octa-hidrofenantreno, um anel quinolina, um anel di-hidroquinolina, um anel tetra-hidroquinolina, um anel iso- quinolina, um anel di-hidroisoquinolina, um anel tetra-hidroisoquinolina, um anel qui- nazolina, um anel di-hidroquinazolina, um anel tetra-hidroquinazolina, um anel quinoxalina, um anel di-hidroquinoxalina, um anel tetra-hidroquinoxalina, um anel cinolina, um anel di-hidrocinolina, um anel tetra-hidrocinolina, um anel ftalazina, um anel di-hidroftalazina, um anel tetra-hidroftalazina, um anel benzotriazina, um anel di- hidrobenzotriazina, um anel tetra-hidrobenzotriazina, um anel indol, um anel indolina, um anel isoindol, um anel isoindolina, um anel benzoxazol, um anel di- hidrobenzoxazol, um anel benzisoxazol, um anel di-hidrobenzisoxazol, um anel ben- zotiazol, um anel di-hidrobenzotiazol, um anel benzisotiazol, um anel di- hidrobenzisotiazol, um anel benzimidazol, um anel di-hidrobenzimidazol, um anel benzopirazol, um anel di-hidrobenzopirazol, um anel benzotriazol, um anel di- hidrobenzotriazol, um anel benzofurano, um anel di-hidrobenzofurano, um anel ben- zotiofeno, um anel di-hidrobenzotiofeno, um anel benzoxadiazol, um anel benzotia- diazol, um anel pirrol, um anel furano, um anel tiofeno, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel oxazol, um anel isoxazol, um anel tiazol, um anel isotiazol, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina, um anel triazina, um anel furo- pirrol, um anel di-hidrofuropirrol, um anel furotiazol, um anel di-hidrofurotiazol, um anel piranotiazol, um anel di-hidropiranotiazol, um anel tienofurano, um anel di- hidrotienofurano, um anel tienotiazol, um anel di-hidrotienotiazol, um anel pirrolopiri- dina, um anel di-hidropirrolopiridina, um anel tetra-hidropirrolopiridina, um anel furo- piridina, um anel tienopiridina, um anel di-hidrotienopiridina, um anel tetra- hidrotienopiridina, um anel oxazolopiridina, um anel di-hidro-oxazolopiridina, um anel tetra-hidro-oxazolopiridina, um anel isoxazolopiridina, um anel di- hidroisoxazolopiridina, um anel tetra-hidroisoxazolopiridina, um anel tiazolopiridina, um anel di-hidrotiazolopiridina, um anel tetra-hidrotiazolopiridina, um anel isoti- azolopiridina, um anel di-hidroisotiazolopiridina, um anel tetra-hidroisotiazolopiridina, um anel imidazolopiridina, um anel di-hidroimidazolopiridina, um anel tetra- hidroimidazolopiridina, um anel pirazolopiridina, um anel di-hidropirazolopiridina, um anel tetra-hidropirazolopiridina, um anel triazolopiridina, um anel di-hidrotriazolopiridina, um anel tetra-hidrotriazolopiridina, um anel tiazolopiridazina, um anel tetra-hidrotiazolopiridazina, um anel pirrolopirimidina, um anel di-hidropirrolopirimidina, um anel naftiridina, um anel di-hidronaftiridina, um anel tetra- hidronaftiridina, um anel piridotriazina, um anel di-hidropiridotriazina, um anel tetra- hidropiridotriazina, um anel piridopirazina, um anel di-hidropiridopirazina, um anel tetra-hidropiridopirazina, um anel piridopiridazina, um anel di-hidropiridopiridazina ou um anel tetra-hidropiridopiridazina.
[0073]Um “composto aromático”, de acordo com o presente relatório descritivo, se refere a um composto cíclico (anel A ou anel Aa) representado pela fórmula (4) ou (24). Anel A e anel Aa significam um anel hidrocarboneto aromático ou um anel heterocíclico aromático. O anel hidrocarboneto aromático e o anel heterocíclico aromático podem ter 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes como substituintes selecionados a partir do grupo substituinte α ou grupo substituinte a. Em seguida, os substituintes que podem ser adicionados ao anel hidrocarboneto aromático e ao anel heterocíclico aromático serão descritos.
[0074]Em um composto aromático representado pela fórmula seguinte (4a) ou (24a):Fórmula 31
(4a) ou (24a)1 a 5 átomos de hidrogênio no anel aromático podem ser substituídos por um substituinte R0 ou R20 que não inibe a reação da presente invenção. Os substi- tuintes “R0 e R20” significam 1 a 5 substituintes idênticos ou diferentes. Os substituin- tes R0 e R20 podem ser qualquer grupo orgânico sem limitações ao seu tipo, contanto que a reação da presente invenção não seja inibida. Neste contexto, um grupo orgânico significa, por exemplo, um grupo monovalente composto de um átomo de carbono, um átomo de hidrogênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de halo, fósforo, e silício, etc., ou um grupo oxo divalente.
[0075]Exemplos preferidos dos substituintes “R0 e R20” podem incluir, especi-ficamente, mas não são particularmente limitados a, 1 a 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C8, um grupo halo-alquila C1-C8, um grupo alquenila C2-C8, um grupo alquinila C2-C8, um grupo arila C6-C14, um grupo heteroarila C4-C10, um grupo cicloalquila C3-C8, um grupo alcóxi C1-C8, um grupo halo-alcóxi C1-C8, um grupo alquenilóxi C2-C8, um grupo arilóxi C4-C14, um grupo acila C1-C7, um grupo acilóxi C2-C7, um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8, um grupo carbóxi, um grupo alco- xicarbonila C1-C8, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1C8, um grupo acilamino C1-C7, um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8, um grupo al- quilsulfonilamino C1-C8, um grupo alquiltio C1-C8, um grupo alquilsulfonila C1-C8 e um grupo oxo.
[0076]Um grupo halo, de acordo com o presente relatório descritivo, significa um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo e é, preferivelmente, um grupo cloro ou bromo.
[0077]Um grupo alquila C1-C8 se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado monovalente tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metila, etila, n-propila, isopropila (2-propila), n-butila, terc-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 3-metilpropila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2-etilpropila, n- hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 1,4-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 2,4-dimetilbutila, 3,4-dimetilbutila, 2-etilbutila, n-heptila, 1-metil-hexila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4- metil-hexila, 5-metil-hexila, 1,1-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,3- dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 1-etilpentila, 2-etilpentila, 3- etilpentila, 1-propilbutila, 2,2-dietilpropila, n-octila, 1-metil-heptila, 2-metil-heptila, 3- metil-heptila, 4-metil-heptila, 5-metil-heptila, 6-metil-heptila, 1,1-dimetil-hexila, 2,2- dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 5,5-dimetil-hexila, 1,2-dimetil- hexila, 1,3-dimetil-hexila, 1,4-dimetil-hexila, 1,5-dimetil-hexila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4- dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 3,4-dimetil-hexila, 3,5-dimetil-hexila, 4,5-dimetil- hexila, 1-etil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 1,1,2-trimetilpentila, 1,2,2- trimetilpentila, 1,2,3-trimetilpentila, 1,3,3-trimetilpentila, 1,3,4-trimetilpentila, 1,4,4- trimetilpentila, 2,2,3-trimetilpentila, 2,3,3-trimetilpentila, 2,3,4-trimetilpentila, 2,4,5- trimetilpentila, 1-etil-1-metilpentila, 1-etil-2-metilpentila, 1-etil-3-metilpentila, 1-etil-4- metilpentila, 2-etil-1-metilpentila, 2-etil-2-metilpentila, 2-etil-3-metilpentila, 2-etil-4- metilpentila, 3-etil-1-metilpentila, 3-etil-2-metilpentila, 3-etil-3-metilpentila, 3-etil-4- metilpentila, 1,1-dietilbutila, 1,2-dietilbutila, 2,2-dietilbutila, 1-metil-2-propilbutila, 2- metil-1-propilbutila, 3-metil-1-propilbutila e 1,1-dietil-2-metilpropila.
[0078]Um grupo halo-alquila C1-C8, de acordo com o presente relatório descritivo, significa um grupo alquila C1-C8 tendo 1 a 5 grupos halo idênticos ou diferentes. Exemplos dos mesmos podem incluir grupos fluorometila, clorometila, difluoro- metila, trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila e 1,1,2,2,2- pentafluoroetila.
[0079]Um grupo alquenila C2-C8 se refere a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo 2 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ou mais ligações duplas. Exemplos do mesmo podem incluir grupos etenila, prop-1-enila, but-1- enila, buta-1,3-dienila, pent-1-enila, hex-1-enila, hept-1-enila e oct-1-enila.
[0080]Um grupo alquinila C2-C8 se refere a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo 2 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ou mais ligações duplas. Exemplos do mesmo podem incluir grupos etinila, prop-1-inila, but-1- inila, buta-1,3-di-inila, pent-1-inila, hex-1-inila, hept-1-inila e oct-1-inila.
[0081]Exemplos de um grupo arila C6-C14 podem incluir grupos fenila e naf- tila. Exemplos de um grupo heteroarila C4-C10 podem incluir grupos pirrolila, tienila, furila, piridila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila. Exemplos de um grupo arilóxi C4C14 podem incluir grupos pirrolilóxi, piridilóxi, pirimidinilóxi, pirazinilóxi, piridazinilóxi, fenilóxi e naftilóxi.
[0082]Exemplos de um grupo acila C1-C7 podem incluir grupos formila, acetila, propionila, ciclopropanoila, butirila, ciclobutanoila, pentanoila, ciclopentanoila, hexanoila, ciclo-hexanoila e benzoila.
[0083]Um grupo cicloalquila C3-C8 se refere a um grupo monovalente composto de um anel hidrocarboneto saturado tendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos do mesmo podem incluir grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0084]Um grupo alcóxi C1-C8 se refere a um grupo alquilóxi C1-C8 compos- to de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono e um átomo de oxigênio. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutilóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi e n-octilóxi.
[0085]Exemplos de um grupo acilóxi C2-C7 podem incluir grupos acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, pentanoilóxi, hexanoilóxi, heptanoilóxi e octanoilóxi.
[0086]Um grupo halo-alcóxi C1-C8 significa um grupo alcóxi C1-C8 tendo 1 a 5 grupos halo idênticos ou diferentes. Exemplos do mesmo podem incluir grupos fluorometóxi, clorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2- tricloroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi e 1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi.
[0087]Um grupo alquenilóxi C2-C8 se refere a um grupo alquenilóxi C2-C8 composto de um grupo alquenila tendo 2 a 8 átomos de carbono e um átomo de oxigênio. Exemplos do mesmo podem incluir grupos alilóxi, but-3-enilóxi e pent-4- enilóxi.
[0088]Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-C8 podem incluir grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, heptiloxicarbonila e octiloxicarbonila.
[0089]Um grupo alcoxicarbonilóxi C1-C8 se refere a um grupo composto de um grupo alcoxicarbonila C1-C8 e um átomo de oxigênio. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metoxicarbonilóxi e etoxicarbonilóxi.
[0090]Um grupo mono- ou di-alquilcarbamoila C1-C8 se refere a um grupo carbamoila, cujo átomo de nitrogênio é substituído por um grupo alquila C1-C8 ou dois grupos alquila C1-C8 idênticos ou diferentes. Exemplos de um grupo mono- alquilcarbamoila C1-C8 podem incluir grupos N-metilcarbamoila e N-etilcarbamoila.
[0091]Exemplos de um grupo di-alquilcarbamoila C1-C8 podem incluir grupos N,N-dimetilcarbamoila, N,N-dietilcarbamoila e N-etil-N-metilcarbamoila.
[0092]Exemplos de um grupo acilamino C1-C7 podem incluir grupos formi- lamino, acetilamino, propionilamino, (ciclopropionil)amino, butirilamino, pentanoila- mino, hexanoilamino e benzoilamino.
[0093]Um grupo alcoxicarbonilamino C1-C8 se refere a um grupo composto de um grupo alcoxicarbonila C1-C8 e um grupo amino. Exemplos do mesmo podem incluir grupos metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino e propoxicarbonilamino.
[0094]Um grupo alquila C1-C8, um grupo alquenila C2-C8, ou semelhantes podem ter um isômero óptico com base em um carbono assimétrico ou um isômero geométrico com base em um substituinte ligado à ligação dupla. O presente relatório descritivo abrange todos estes isômeros.
[0095]Um composto cíclico (anel A ou anel Aa) representado pela fórmula (4) ou (24) pode não ter um substituinte “R0 ou R20” no anel aromático. Quando o composto cíclico tem o substituinte “R0 ou R20”, “R0 ou R20” é, preferivelmente, 1 a 5 grupos idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de um grupo halo, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C8 e um grupo alcóxi C1-C8.
[0096]Um “sal de diazônio aromático”, de acordo com o presente relatório descritivo, é representado pela fórmula (3) seguinte:Fórmula 32
em que anel A é definido acima; e o grupo diazônio é ligado a um átomo de carbono constitutindo um elemento do anel A, eé obtido “in situ” através do tratamento de um “composto de amino aromático” representado pela fórmula (2) seguinte:Fórmula 33 
em que o grupo amino é ligado a um átomo de carbono constitutindo um elemento do anel A; e anel A é definido acima,com um reagente de diazotização na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico em um solvente.
[0097]Um composto de diazônio aromático usualmente forma um sal. O “sal de diazônio aromático” significa um sal formado por um ânion (contraíon) (X-) pela remoção de um próton (H+) a partir de um ácido de Bronsted (HX). O sal é, preferivelmente, por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, nitrato, perclorato, tetrafluoroborato ou hexafluorofosfato.
[0098]Neste contexto, os exemplos do ácido de Bronsted (HX) podem incluir ácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3), ácido clorídrico (HCl), ácido brômico (HBr), ácido iódico (HI), ácido perclorídrico (HClO4), ácido tetrafluorobórico (HBF4) e ácido hexafluorofosfórico (HPF4). Estes ácidos de Bronsted podem ser usados na forma de um sal metálico alcalino, um sal metálico alcalino terroso, um sal de paládio, um sal de prata, um sal de cádmio ou semelhantes.
[0099]Uma “reação de transformação” de um sal de diazônio aromático, de acordo com o presente relatório descritivo, é uma reação pela qual o grupo diazônio na fórmula (3) é eliminado para formar um composto aromático substituído representado pela fórmula seguinte (1) ou (21) tendo um grupo halo, um grupo ciano, um grupo sulfo, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um átomo de hidrogênio, ou um grupo arilóxi como um “substituinte” substituído para tal:Fórmula 34
em que o substituinte Y representa um substituinte substituído in situ para o grupo diazônio e é ligado a um átomo de carbono constitutindo um elemento do anel A; ou Y20 representa um grupo halo; e o anel A e o anel Aa são definidos acima.
[00100]Um “composto aromático substituído”, de acordo com o presente relatório descritivo, significa um composto derivado de um composto de diazônio aromático (sal) pela substituição in situ do grupo diazônio por um grupo halo, um grupo ciano, um grupo sulfo, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um átomo de hidrogênio, ou um grupo arilóxi como o “substituinte” e, especificamente, se refere a um composto de halo aromático, um composto de ciano aromático, um composto de sulfo aromático, um composto de hidróxi aromático, um composto de nitro aromático, um composto hidrogenado aromático e um composto de arilóxi aromático.
[00101]Exemplos do “material de fonte para o substituinte”, de acordo com o presente relatório descritivo, podem incluir haleto de hidrogênio, haleto de metal alcalino, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, ácido sulfúrico, sulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, nitrito de sódio, nitrito de potássio, ácido hipofosforoso e um derivado de hidroxiarila. O “material de fonte desejado para o substituinte” pode ser selecionado para, desse modo, preparar o “composto aromático substituído” desejado. Exemplos do “substituinte”, de acordo com o presente relatório descritivo, podem incluir um grupo halo, um grupo ciano, um grupo sulfo, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um átomo de hidrogênio e um grupo arilóxi. Exemplos específicos de um “composto aromático substituído” podem incluir um composto de halo aromático, um composto de ciano aromático, um composto de sulfo aromático, um composto de hidróxi aromático, um composto de nitro aromático, um composto hidrogenado aromático e um composto de arilóxi aromático.
[00102]Um sal de diazônio aromático, de acordo com o presente relatório descritivo, pode ser preparado através do tratamento de um composto de amino aromático ou um sal do mesmo com um reagente de diazotização. Exemplos do reagente de diazotização podem incluir ácido nitroso, nitrito metálico alcalino, e éster alquílico C1-C8 de ácido nitroso. O nitrito metálico alcalino é, preferivelmente, nitrito de sódio ou nitrito de potássio. O éster alquílico C1-C8 de ácido nitroso é, preferivelmente, éster etílico de ácido nitroso, éster n-propílico de ácido nitroso, éster iso- propílico de ácido nitroso, éster n-butílico de ácido nitroso, éster isobutílico de ácido nitroso, éster t-butílico de ácido nitroso, éster isoamílico de ácido nitroso, ou semelhantes.
[00103]Um composto de radical nitróxido, de acordo com o presente relatório descritivo, pode formar um sal do composto de radical nitróxido ou pode formar um solvato do composto de radical nitróxido ou um solvato do sal do composto de radical nitróxido, contanto que a reação do presente relatório descritivo não seja inibida.
[00104]Exemplos de um composto de radical nitróxido, de acordo com o presente relatório descritivo, podem incluir um composto representado pela fórmulaseguinte (5) ou um sal do mesmo:
em que R1a e R1b são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila;R2a e R2b1) são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila, ou2) juntos formam um anel 2-aza-adamantila com R3a e R3b, os átomos de carbono ligados a R2a, R2b, R3a, e R3b, e ao átomo de nitrogênio; eR3a e R3b3) são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila,4) juntos formam um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno, em que o grupo dimetileno ou trimetileno podem ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo fosfono-óxi, um grupo benzilóxi, um grupo fenóxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C1-C3, um grupo carbamoila, um grupo N-mono-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo N,N-di- (alquila C1-C3) carbamoila, um grupo amino, um grupo (alcanoila C2-C5) amino, um grupo benzoilamino, um grupo 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, um grupo 2,5-dioxo-2,5-di- hidropirrol-1-ila, um grupo (2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-il) metila, um grupo oxo e um grupo hidróxi-imino], ou5) juntos formam um grupo eteno-1,2-di-ila (em que o grupo eteno-1,2-di-ila pode ter um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um hidróxi-grupo alquila C1-C3, um grupo carbóxi e um grupo carbamoila).
[00105]Neste contexto, um anel 2-aza-adamantila formado por R2a e R2b juntamente com R3a e R3b, os átomos de carbono ligados a R2a, R2b, R3a, e R3b, e o átomo de nitrogênio 2) significam um composto representado pela fórmula seguinte (5a):Fórmula 36
Um composto em que 4) R3a e R3b juntos formam um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno significa um composto representado pelas fórmulas (5b-1) ou (5b-2) seguintes:
em que R4a e R4b representam independentemente um átomo de hidrogênio ou podem ser um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo fosfono-óxi, um grupo benzilóxi, um grupo fenóxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C1-C3, um grupo carbamoila, um grupo N-mono-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo N,N-di-(alquila C1-C3) carba- moila, um grupo amino, um grupo (alcanoila C2-C5) amino, um grupo benzoilamino, um grupo 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, um grupo 2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-ila, um grupo (2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-il) metila, um grupo oxo e um grupo hidróxi- imino.
[00106]Um composto em que 5) R3a e R3b juntos formam um grupo eteno- 1,2-di-ila significa um composto representado pela fórmula (5c) seguinte:Fórmula 38
em que R5 pode ser um grupo como um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-C3, um grupo hidróxi-alquila C1-C3, um grupo carbóxi, e um grupo carbamoila.
[00107]Neste contexto, R1a e R1b no composto (5) são idênticos ou diferentes e são, preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[00108]R2a e R2b no composto (5) são idênticos ou diferentes e são, preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[00109]R3a e R3b no composto (5) são idênticos ou diferentes e são, preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[00110]Alternativamente, R3a e R3b no composto (5) são, preferivelmente, 4) ou 5) seguintes:4) um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno formado por R3a e R3b juntos, em queum composto tendo um grupo dimetileno ou um grupo trimetileno formado por R3a e R3b juntos é representado pela fórmula (5b-1) ou (5b-2); e5) um grupo eteno-1,2-di-ila formado por R3a e R3b juntos, em que um composto tendo o grupo eteno-1,2-di-ila é representado pela fórmula (5c).
[00111]R4a e R4b nas fórmulas (5b-1) e (5b-2), independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou são, preferivelmente, um grupo como um substi- tuinte selecionado a partir do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo benzilóxi, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupo N-mono-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo N,N-di-(alquila C1-C3) carbamoila, um grupo acetilamino, um grupo benzoilamino, um grupo 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila e um grupo 2,5-dioxo-2,5-di-hidropirrol-1-ila.
[00112]Um composto de radical nitróxido, de acordo com o presente relatório descritivo, é, preferivelmente, um ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste entre os seguintes:3-carbóxi-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidina 1-oxila (5d);3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina 1-oxila (5e);3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina 1-oxila (5f);4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxila (5g);4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5h);4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5i);2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j);3-(maleimidometil)-proxila (5k);N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)maleimida (5l); e1-metil-2-aza-adamantano N-oxila (5m);ou sais dos mesmos.
[00113]Os compostos (5d) a (5m) têm as estruturas químicas das fórmulas seguintes:
É particularmente preferido que o composto de radical nitróxido, de acordo com o presente relatório descritivo, seja4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5h); ou2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j).
[00114]Em seguida, o processo de preparação da presente invenção será descrito em detalhes.
[00115]O processo de preparação do presente pedido usando benzeno como um composto aromático será descrito no Esquema 1 abaixo como uma modalidade exemplar da presente invenção.Fórmula 40
em que o composto de radical nitróxido é definido acima; X- representa HSO4-, NO3-, Cl-, Br-, I-, ClO4-, BF4- ou PF4-; o material fonte “YM” para o substituinte representa haleto de hidrogênio, haleto de metal alcalino, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, ácido sulfúrico, sulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, nitrito de sódio, nitrito de potássio, ácido hipofosforoso, ou um derivado de hidroxiarila; Y representa um grupo halo, um grupo ciano, um grupo sulfo, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um átomo de hidrogênio, ou um grupo ariló- xi; e R10 representa um átomo de hidrogênio ou representa um ou mais grupos orgânicos idênticos ou diferentes como substituintes no anel benzeno, em que os substi- tuintes não são particularmente limitados por seus tipos contanto que a reação seja inibida.
[00116]O Esquema 1a seguinte representa um processo para preparar bro- mobenzeno como um exemplo específico do Esquema 1:Fórmula 41
em que o composto de radical nitróxido e X- são definidos acima; R11 representa um átomo de hidrogênio ou representa um ou mais grupos orgânicos idênticos ou diferentes como substituintes no anel benzeno, em que os substituintes não são particularmente limitados por seus tipos contanto que a reação seja inibida.
[00117]O sal de diazônio (3a-1) pode ser tratado com o composto de radical nitróxido na presença de ácido bromídrico a 48 % em um solvente para preparar bromobenzeno (1a-1).
[00118]O solvente não é particularmente limitado contanto que a reação não seja inibida. Água, solventes de álcool, o solvente polar sulfóxido de dimetila e solventes de nitrila, tais como acetonitrila são preferivelmente usados sozinhos ou como um solvente misto. Água, um solvente aquoso de álcool, e/ou acetonitrila aquosa são particularmente preferidos. A quantidade do solvente usada não é particularmente limitada e é preferivelmente 8 a 50 partes em volume (V/P), mais preferivelmente 10 a 20 partes em volume (V/P), com respeito a 1 parte do composto (3a-1).
[00119]A quantidade do ácido bromídrico a 48 % usada é estequiométrica e preferivelmente 2 a 10 equivalentes molares, mais preferivelmente 3 a 5 equivalentes molares, com respeito ao composto (1a-1).
[00120]O composto de radical nitróxido usado é preferivelmente qualquer daquele descrito acima e é preferivelmente 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1- oxila (5h) (TEMPOL) ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j) (TEMPO). A quantidade do composto de radical nitróxido usada é estequiométrica e preferivelmente 0,01 a 0,3 equivalentes molares, mais preferivelmente 0,03 a 0,1 equivalentes molares, com respeito ao composto (3a-1).
[00121]A temperatura de reação difere dependendo do substrato reativo e também difere dependendo da estabilidade ou da reatividade do sal de diazônio aromático tal que uma temperatura alta (180°C) é necessária, por exemplo, para a reação de Balz-Schiemann mostrada na literatura precedente (Balz, G. Schiemann, G., Chem Ber. 1927, 60, 1186.). Visto que o sal de diazônio aromático tem estabilidade geralmente baixa e é altamente reativo, a reação procede em uma temperatura relativamente baixa. A temperatura de reação é preferivelmente 70°C ou mais baixa, mais preferivelmente 50°C ou mais baixa, ainda mais preferivelmente 25°C ou mais baixa. Alternativamente, 0 a 10°C é preferido para alguns substratos. O tempo de reação é usualmente dentro de 10 horas. Preferivelmente, o ponto final da reação é confirmado por HPLC ou semelhantes.
[00122]Preferivelmente, esta reação é realizada sob uma corrente de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
[00123]Visto que ácido excessivo é usado, uma solução aquosa alcalina é adicionada à mistura de reação para tornar a solução alcalina como um procedimento de processamento depois da conclusão da reação, seguido por extração do composto de interesse com um solvente orgânico. O solvente de extração é preferivelmente tolueno ou semelhantes.
[00124]A presente invenção ainda se refere a, conforme mostrado no Esquema 2 abaixo,um processo one-pot para a preparação de um composto aromático substituído ou um sal do mesmo, compreendendo tratar um composto amino aromático ou um sal do mesmo com um reagente de diazotização na presença de um material fonte para o substituinte e um composto de radical nitróxido ou um sal do mesmo.
em que o reagente de diazotização e o composto de radical nitróxido são definidos acima; X- representa HSO4-, NO3-, Cl-, Br-, I-, ClO4-, BF4- ou PF4-; o material fonte “YM” para o substituinte representa haleto de hidrogênio, haleto de metal alcalino, cianeto de hidrogênio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, ácido sulfúrico, sulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, nitrito de sódio, nitrito de potássio, ácido hipofosforoso, ou um derivado de hidroxiarila; e R12 representa um átomo de hidrogênio ou representa um ou mais grupos orgânicos idênticos ou diferentes como substituintes no anel benzeno, em que os substituintes não são particularmente limitados por seus tipos contanto que a reação seja inibida.
[00125]O Esquema 2a seguinte representa um processo para preparar bro-mobenzeno como um exemplo específico do Esquema 2:Fórmula 43
em que o composto de radical nitróxido e YM são definidos acima; e R13 representa um átomo de hidrogênio ou representa um ou mais grupos orgânicos idênticos ou diferentes como substituintes no anel benzeno, em que os substituintes não são particularmente limitados por seus tipos contanto que a reação seja inibida.
[00126]O composto (2a-2) (derivado de anilina) ou um sal do mesmo, pode ser tratado com um reagente de diazotização na presença de ácido bromídrico a 48 % e o composto de radical nitróxido em um solvente de modo que a reação de substituição procede simultaneamente com a formação do sal de diazônio aromático (3a- 2) para produzir um derivado de bromobenzeno (1a-2). Visto que a maioria dos sais de diazônio aromáticos (3) são compostos que são altamente reativos e assim têm estabilidade baixa, um processo preferido para preparar o composto (1a-2) de interesse de acordo com Esquema 2a faz a reação de substituição proceder simultaneamente com a formação in situ do sal de diazônio aromático (3) no sistema de reação.
[00127]O solvente usado na reação não é particularmente limitado contanto que a reação não seja inibida. Água, solventes de álcool, o solvente polar sulfóxido de dimetila, e solventes de nitrila, tais como acetonitrila são preferivelmente usados sozinhos ou como um solvente misto. Água, um solvente aquoso de álcool, e/ou acetonitrila aquosa são particularmente preferidos. A quantidade do solvente usada não é particularmente limitada e é preferivelmente 8 a 50 partes em volume (V/P), mais preferivelmente 10 a 20 partes em volume (V/P), com respeito a 1 parte do composto (2a-2).
[00128]A quantidade do ácido bromídrico a 48 % usada é estequiométrica e preferivelmente 2 a 10 equivalentes molares, mais preferivelmente 3 a 5 equivalentes molares, com respeito ao composto (2a-2).
[00129]O reagente de diazotização usado pode ser qualquer daquele descrito acima e é preferivelmente nitrito metálico alcalino, mais preferivelmente nitrito de sódio. O nitrito metálico alcalino é preferivelmente usado como uma solução aquosa na reação.
[00130]O composto de radical nitróxido usado é preferivelmente qualquer daquele descrito acima e é preferivelmente 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1- oxila (5h) (TEMPOL) ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j) (TEMPO). A quantidade do composto de radical nitróxido usada é estequiométrica e preferivelmente 0,01 a 0,5 equivalentes molares, mais preferivelmente 0,01 a 0,3 equivalentes molares, ainda mais preferivelmente 0,03 a 0,1 equivalentes molares, com respeito ao composto (2a-2).
[00131]A temperatura de reação pode estar na faixa de temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente de acordo com o substrato reativo e é preferivelmente 55°C ou mais baixa, mais preferivelmente na temperatura ambiente a 55°C. O tempo de reação é usualmente dentro de 10 horas. Preferivelmente, o ponto final da reação é confirmado por HPLC ou semelhantes.
[00132]Preferivelmente, esta reação é realizada sob uma corrente de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
[00133]Em seguida, um outro aspecto preferível da presente invenção será descrito.
[00134]Um inibidor de FXa específico de acordo com o presente relatório descritivo é preferivelmente, por exemplo, composto (E) descrito acima. O composto (E) pode ser uma forma livre (base livre) ou um hidrato do mesmo ou pode ser um sal farmacologicamente aceitável ou um hidrato do sal.
[00135]Os exemplos do sal do composto (E) incluem cloridreto, sulfato, bro- midreto, iodidreto, fosfato, nitrato, benzoato, metanossulfonato, 2- hidroxietanossulfonato, p-toluenossulfonato, acetato, propanoato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, malato e mandelato.
[00136]O sal do composto (E) é preferivelmente cloridreto ou p- toluenossulfonato, comp-toluenossulfonato sendo particularmente preferido.
[00137]Composto (E) ou um sal do mesmo, ou um hidrato do mesmo é pre-ferivelmenteN1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida;Cloridreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida;mono-p-Toluenossulfonato de N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida; oumono-p-Toluenossulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida mono-hidratado,com mono-p-Toluenossulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida mono-hidratado (E-a) sendo particularmente preferido.
[00138]Em seguida, o processo de preparação da presente invenção será descrito em detalhes.
[00139]Uma característica da presente invenção é que composto de radicalnitróxido (5) é usado como um catalisador na preparação do composto de bromo (11a) a partir do composto de amino (12) ou um sal do mesmo.
[00140]O processo para preparar o composto (11a) a partir do composto (12) será descrito.Fórmula 45
[00141]O composto (11a) é preparado através do tratamento com uma solução de um reagente de diazotização na presença de ácido bromídrico e composto de nitróxido (5) em um solvente.
[00142]O composto (12) usado como um material de partida pode ser usado na forma de uma base livre ou um sal, ou um hidrato do mesmo. Seu sal ou um hidrato do sal é preferido. O hidrato no hidrato do sal pode não formar água de cristalização e pode ter água de adesão contanto que o teor do composto (12) seja conhecido. Visto que o composto (12) é preferivelmente adicionado, às gotas, no sistema de reação para o uso, o sal do composto (12) é preferivelmente usado como uma solução aquosa contendo o sal substancialmente dissolvido em água.
[00143]O solvente usado na reação não é particularmente limitado contanto que a reação não seja inibida. Água, um solvente de álcool, e/ou o solvente polar sulfóxido de dimetila são preferidos. Água é particularmente preferida. A quantidade do solvente usada não é particularmente limitada e é preferivelmente 8 a 50 partes em volume (V/P), mais preferivelmente 10 a 15 partes em volume (V/P), com respeito a 1 parte do composto (12).
[00144]O brometo de hidrogênio usado na reação pode ser uma solução aquosa de ácido bromídrico e é, preferível, ácido bromídrico a 48 % ampla e comercialmente disponível. A quantidade do ácido bromídrico a 48 % usada é estequiomé- trica e preferivelmente 2 a 20 equivalentes molares, mais preferivelmente 3 a 10 equivalentes molares, ainda mais preferivelmente 5 a 7 equivalentes molares, com respeito ao composto (12).
[00145]Os exemplos do reagente de diazotização usado na reação pode incluir ácido nitroso, nitrito metálico alcalino, nitrito metálico alcalino terroso, e éster alquílico C1-C8 do ácido nitroso. O nitrito metálico de alquila é preferivelmente nitrito de sódio ou nitrito de potássio. O nitrito metálico alcalino terroso é preferivelmente nitrito de cálcio, nitrito de bário ou semelhantes. O éster alquílico C1-C8 do ácido nitroso é preferivelmente éster etílico de ácido nitrosol, éster n-propílico de ácido nitroso, éster isopropílico de ácido nitroso, éster n-butílico de ácido nitroso, éster isobutílico de ácido nitroso, éster t-butílico de ácido nitroso, éster isoamílico de ácido nitroso ou semelhantes. O reagente de diazotização usado pode ser qualquer daquele descrito acima e é preferivelmente nitrito metálico alcalino, mais preferivelmente nitrito de sódio. O nitrito metálico alcalino é preferivelmente usado como uma solução aquosa na reação.
[00146]O composto de radical nitróxido usado na reação é preferivelmente qualquer daquele descrito acima e é preferivelmente 4-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxila (5h) (TEMPOL) ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j) (TEMPO). A quantidade do composto de radical nitróxido usada é estequiométrica e preferivelmente 0,01 a 0,3 equivalentes molares, mais preferivelmente 0,03 a 0,1 equivalentes molares, com respeito ao composto (12).
[00147]A temperatura de reação é preferivelmente 25°C ou mais baixa, mais preferivelmente 0 a 10°C. O tempo de adição, às gotas, é preferivelmente 2 a 10 horas. Depois da conclusão da adição, às gotas, o tempo de reação é usualmente dentro de 10 horas. Preferivelmente, o ponto final da reação é confirmado por HPLC ou semelhantes.
[00148]Preferivelmente, esta reação é realizada sob uma corrente de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
[00149]Uma modalidade mais preferida do processo de preparação mostrado no esquema preferivelmente envolve adicionar, às gotas, uma solução aquosa do composto (12) e um reagente de diazotização em uma solução de ácido bromídrico a 48 % e um composto de radical nitróxido em água como um solvente. A adição, às gotas, é preferivelmente realizada sob uma corrente de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. Quantidade, tempo e temperatura nesta modalidade preferida são descritos acima.
[00150]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que a reação não seja inibida. Água, um solvente de álcool, e/ou o solvente polar sulfóxido de dimetila são preferidos. Água é particularmente preferida. A quantidade do solvente usado não é particularmente limitada e é preferivelmente 8 a 50 partes em volume (V/P), mais preferivelmente 10 a 20 partes em volume (V/P), com respeito a 1 parte do composto (12).
[00151]A quantidade do ácido bromídrico a 48 % usado é estequiométrica e preferivelmente 2 a 10 equivalentes molares, mais preferivelmente 3 a 5 equivalentes molares, com respeito ao composto (12).
[00152]Os exemplos do composto de radical nitróxido (5) de acordo com o presente relatório descritivo podem incluir aqueles descritos acima. O composto de radical nitróxido (5) é preferivelmente um ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste de3-carbóxi-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidina 1-oxila (5d);3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina 1-oxila (5e);3-carbamoil-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolina 1-oxila (5f);4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxila (5g);4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5h);4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5i);2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j);3-(maleimidometil)-proxila (5k);N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)maleimida (5l); e 1-metil-2-aza-adamantano N-oxila (5m), com4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5h: TEMPOL); ou2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (5j: TEMPO) sendo particularmente preferido.
[00153]A quantidade do composto de radical nitróxido usado é estequiomé- trica da ordem de preferivelmente 0,01 a 0,3 equivalentes molares, mais preferivelmente 0,03 a 0,1 equivalentes molares, com respeito ao composto (12).
[00154]A temperatura de reação é preferivelmente 25°C ou mais baixa, mais preferivelmente 0 a 10°C. O tempo de adição, às gotas, é preferivelmente 2 a 10 horas. Depois da conclusão da adição, às gotas, o tempo de reação é usualmente dentro de 10 horas. Preferivelmente, o ponto final da reação é confirmado por HPLC ou semelhantes.
[00155]Preferivelmente, esta reação é realizada sob uma corrente de gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
[00156]Visto que ácido excessivo é usado, uma solução aquosa alcalina é adicionada à mistura de reação como um procedimento de processamento depois da conclusão da reação, seguido por extração com um solvente orgânico. O solvente de extração é preferivelmente tolueno.
[00157]Um outro aspecto preferido da preparação do composto (11) da presente invenção será descrito.Fórmula 46
[00158]Visto que o sal de diazônio (B) formado in situ como um intermediário na reação é altamente reativo e geralmente muito instável, o sal de diazônio (B) é preferivelmente convertido ao composto (11a) simultaneamente com a sua formação. Assim, preferivelmente, o composto (12) é tratado com um reagente de diazoti- zação na presença de composto de radical nitróxido (5). Neste contexto, a presente invenção abrange ainda um processo para preparar o composto (11a) isolando o sal de diazônio (B).
[00159]Em seguida, os procedimentos preferidos serão descritos.Etapa 1:
[00160]O ácido bromídrico é dissolvido em água como um solvente. Nesta solução aquosa, um composto de radical nitróxido ou um sal do mesmo é adicionado e dissolvido para preparar uma solução, que depois foi esfriada a 10OC ou mais baixo, preferivelmente à aproximadamente 0 a 50C, e agitada. Etapa 2:
[00161](a) Composto de dibromidreto (12a) representado pela fórmula (12a) seguinteou um hidrato do sal:Fórmula 47
é substancialmente dissolvido em água usada como um solvente para preparar uma solução aquosa, e(b) nitrito metálico alcalino ou nitrito metálico terroso alcalino, preferivelmente nitrito metálico alcalino, é dissolvido em água como um solvente para preparar uma solução aquosa.
[00162]Estes (a) e (b) são simultaneamente adicionados na solução da Etapa 1 a 10°C ou mais baixo, preferivelmente na faixa de aproximadamente 0 a 10°C, sob uma atmosfera de gás nitrogênio ou argônio, preferivelmente sob uma atmosfera de gás nitrogênio. Depois da conclusão da adição, a mistura é agitada nesta temperatura para preparar o composto (11a) ou um sal do mesmo. Este processo é mais preferido.
[00163]O reagente usado é descrito acima. A adição simultânea pode ser a iniciação simultânea da adição. O tempo de adição é da ordem de preferivelmente 2 a 10 horas, mais preferivelmente 2 a 5 horas. Na adição simultânea, o time-lag de conclusão entre a adição de (a) e a adição de (b) é preferível e aproximadamente de 1 hora, mais preferível e aproximadamente de 30 minutos.
[00164]Visto que o composto (12) é preferivelmente adicionado, gota a gota, no sistema de reação para o uso conforme mostrado no esquema acima, o sal do composto (12) é preferivelmente usado como uma solução aquosa contendo o sal substancialmente dissolvido em água e é preferivelmente composto de dibromidreto (12a). Visto que o composto (12a) é usado como uma solução aquosa, seu hidrato pode ser usado ou sua água de adesão pode ser hidratada.
[00165]O composto (11a) preparado por este processo de preparação assume um sal de HBr na presença de um excesso de ácido bromídrico. O sal de HBr do composto (11a) pode ser usado sem problemas. Para remover um pequeno excesso do reagente de diazotização ou semelhantes para isolar o composto (11a) como cristais estáveis, é mais preferido, subsequentemente, neutralizar o composto resultante com uma solução aquosa alcalina, seguido por tratamento com ácido p- toluenossulfônico para converter o composto (11a) em seu composto de mono-p- toluenossulfonato (11b), que depois foi isolado.
[00166]Depois da reação descrita acima, uma solução aquosa alcalina é adicionada à mistura de reação a 20°C ou mais baixo para tornar a mistura solução alcalino. O composto de sal livre (11a) formado é extraído com um solvente orgânico.
[00167]A solução aquosa alcalina usada pode ser uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino, carbonato ou semelhantes e é preferivelmente uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Sua concentração é preferivelmente uma concentração alta para reduzir a quantidade da solução aquosa alcalina adicionada. Aproximadamente 25 % de solução aquosa de hidróxido de sódio são preferidos. Para tornar a solução alcalina, o pH pode ser 13 ou mais alto.
[00168]O solvente orgânico usado na extração é preferivelmente tolueno. A extração é realizada várias vezes. Os extratos resultantes são combinados e concentrados para destilar o solvente.
[00169]Em seguida, o composto (11a) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico para preparar seu composto de mono-p-toluenossulfonato (11b).
[00170]Ao resíduo concentrado dos extratos, um solvente orgânico foi adicionado, e uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado comercialmente disponível depois foi adicionada.
[00171]O solvente orgânico adicionado ao resíduo é preferivelmente um solvente de hidrocarboneto, um Solvente de álcool C1-C4, um solvente de nitrila C2-C4 ou semelhantes. Um solvente misto destes solventes pode ser usado. Entre estes solventes, uma combinação de tolueno com um solvente de álcool, tal como metanol, etanol ou 2-propanol é preferido. Uma combinação de tolueno com metanol é mais preferido.
[00172]O solvente orgânico para preparar a solução de ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado é preferivelmente qualquer um dos solventes de álcool descritos acima, mais preferivelmente metanol.
[00173]Em seguida, um aspecto específico preferido da preparação do composto (11b) será descrito.
[00174]Metanol e tolueno são adicionados ao resíduo contendo o composto (11a) como um produto bruto. As quantidades de metanol e tolueno adicionadas são preferivelmente da ordem de 2 a 5 partes em volume (V/P) e 8 a 30 partes em volume (V/P), respectivamente, com respeito a 1 parte em peso do composto (11a).
[00175]Uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado em metanol foi adicionada, às gotas, na solução misturada do resíduo em metanol e tolueno. A quantidade de metanol para preparar a solução de metanol é preferivelmente 3 a 5 partes em volume (V/P) com respeito a 1 parte em peso do composto (11a). A adição pode ser realizada em uma temperatura de 35°C ou mais baixa.
[00176]Depois da adição, a solução misturada foi agitada entre 0 a 5°C para cristalizar completamente o composto (11b). Os cristais precipitados podem ser filtrados, lavados e secos para preparar o composto (11b) representados pela fórmula (11b) seguinte:Fórmula 48
O presente pedido ainda se refere à preparação do composto (13a) que é importante como um intermediário para a preparação do composto do inibidor de FXa (E-a). O composto (13a) pode ser preparado a partir do composto (11b) prepa- rado na presente invenção de acordo com um processo de preparação (esquema mostrado abaixo) descrito no relatório descritivo de Publicação Internacional No WO 2005/047296. Este processo será descrito mais tarde nos Exemplos de Referência.Fórmula 49
[00177]O composto (12a) pode ser preparado de acordo com um processo de preparação descrito no relatório descritivo de Publicação Internacional No WO 2005/047296, conforme mostrado no esquema abaixo. Um processo one-pot para preparar o composto (11b) por intermédio do composto (12a) a partir dos Exemplos de Referência e do composto (14) sem isolar o composto (12a) será descrito mais tarde nos Exemplos.Fórmula 50
[00178]Os exemplos de um processo para preparar o inibidor de FXa (E-a) usando o composto (11a) e o composto (13a) da presente invenção de acordo com um processo de preparação similar àquele divulgado nas Referências de Patente 1 ou 3, podem incluir os processos mostrados no esquema abaixo e nos Exemplos deReferência.
em que Boc é definido acima.Exemplos
[00179]Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes com referência aos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes em qualquer modo.
[00180]Tetrametilsilano foi usado como o padrão interno para o espectro de ressonância magnética nuclear (RMN). As abreviações que mostram multiplicidade representam s = sinal, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto e brs = sinal largo.(Exemplo 1) 3-Bromonitrobenzeno (1c)Fórmula 52
[00181]Água (45 ml), acetonitrila (6 ml) e ácido bromídrico a 48 % (27 ml) foram adicionados à 3-nitroanilina (2c) (2,76 g, 20 mmols) na temperatura ambiente. À solução misturada, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (0,31 g, 2 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura foi esfriada a 10°C ou mais baixo. Depois, nitrito de sódio (2,07 g) dissolvido em água (15 ml) foi adicionado à mesma. Depois da agitação na temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 mols/L (30 ml) foi adicionada à mesma, e os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com água (40 ml), e depois secos sob pressão reduzida para obter 3-bromonitrobenzeno (1c) (3,75 g, 93,0 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (1c) foram completamente compatíveis com aqueles do composto co-mercialmente disponível (1c).
[00182]Do mesmo modo, estes procedimentos foram realizados sob as mesmas condições de reação conforme acima, exceto que CuBr (2 mmols) foi adicionado ou não adicionado, ao invés de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila. Como um resultado, o rendimento do produto (1c) foi 36 % para a adição de CuBr (2 mmols) e 12 % para a não-adição do mesmo. Entretanto, estes procedimentos também foram realizados sob condições similares exceto que: CuBr (2 mmols) foi adicionado ou não adicionado, ao invés de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxil; a temperatura de reação não foi a temperatura ambiente, porém foi elevada à 70 a 80°C; e o tempo de reação foi de 18 horas durante a agitação. Como um resultado, o rendimento foi de 90 % em ambos os casos. Isto demonstrou que a reação com um composto de radical nitróxido como um catalisador procede em uma temperatura baixa em um tempo curto.(Exemplo 2) 4-Bromobenzonitrila (1d)Fórmula 53
[00183]Água (45 ml) e ácido bromídrico a 48 % (27 ml) foram adicionados à 4-aminobenzonitrila (2d) (2,36 g, 20 mmols) na temperatura ambiente. À solução misturada, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (0,31 g, 2 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura foi esfriada a 10°C ou mais baixa. Depois, nitrito de sódio (2,07 g) dissolvido em água (15 ml) foi adicionado à mesma. A mistura foi aquecida a 55°C, depois agitada durante aproximadamente 2 horas, e esfriada até a temperatura ambiente. Depois, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 mols/L (40 ml) foi adicionada à mesma, seguido por extração, duas vezes, com tolueno (300 ml). As camadas de tolueno foram combinadas e lavadas com água (50 ml). O sol- vente foi destilado pela concentração da camada de tolueno sob pressão reduzida para obter 4-bromobenzonitrila (1d) (3,35 g, 83,0 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (1d) foram completamente compatíveis com aqueles do composto comercialmente disponível (1d).
[00184]Do mesmo modo, estes procedimentos foram realizados sob as mesmas condições de reação conforme acima exceto que CuBr (2 mmols) foi adicionado ou não adicionado, ao invés de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila. Como um resultado, o rendimento do produto (1d) foi 80 % para a adição de CuBr (2 mmols) e 60 % para a não-adição do mesmo. Ao contrário, a temperatura de reação elevada sob condições que envolvem a não adição do mesmo não mostrou aperfeiçoamento no rendimento.(Exemplo 3) 3-Bromo-2-cloropiridina (7)
[00185]Água (45 ml) e ácido bromídrico a 48 % (27 ml) foram adicionados à 3-amino-2-cloropiridina (6) (2,57 g, 20 mmols) na temperatura ambiente. À solução misturada, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (0,31 g, 2 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente, e a mistura foi esfriada a 10°C ou mais baixa. Depois, nitrito de sódio (4,14 g) dissolvido em água (30 ml) foi adicionado à mesma. Depois da agitação na temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 mols/L (40 ml) foi adicionada à mesma, seguido por extração, duas vezes, com tolueno (300 ml). As camadas de tolueno foram combinadas e lavadas com água (50 ml). O solvente foi destilado pela concentração da camada de tolueno sob pressão reduzida para obter 3-bromo-2-cloropiridina (7) (3,08 g, 80,1 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (7) foram completamente compatíveis com aqueles do composto comercialmente disponível (7).
[00186]Do mesmo modo, estes procedimentos foram realizados, exceto queCuBr (2 mmols) foi adicionado ou não adicionado, ao invés de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxila. Como um resultado, o rendimento do produto (7) foi 40 % e 30 %, respectivamente. Isto demonstrou que o uso de um composto de radical nitróxido como um catalisador aperfeiçoou drasticamente os rendimentos.
[00187](Exemplo de Referência 1) 2-Amino-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12)Fórmula 55
Uma solução de cianamida (67,0 g) em 2-propanol (360 mL) e pó de enxofre (51,0 g) foram adicionados nesta ordem a uma solução de 1-metil-4-piperidona (14) (180,0 g) em 2-propanol (1,44 L) aquecida a 50°C. Uma quantidade catalítica de pir- rolidina (13,3 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada a 50°C ou mais durante 2 horas, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C ou mais baixa em um banho de água gelada e agitada nesta temperatura durante 1 hora. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com 2-propanol (540 mL), e secos sob pressão reduzida a 40°C para obter o composto do título (12) (209,9 g).
[00188]RMN de 1H (CDCls) δ ppm: 4,86 (br, 2 H), 3,47 - 3,46 (t, 2 H, J = 1,9 Hz), 2,78 - 2,71 (m, 2 H), 2,71 - 2,65 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H).MS (FAB) m/z: 170 (M + H)+.
[00189]Anal.: C7H11N3STeórico: C, 49,68; H, 6,55; N, 24,83; S, 18,95.
[00190]Encontrado: C, 49,70; H, 6,39; N, 24,91; S, 19,00.
[00191](Exemplo de Referência 2) Dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a)
1-Metil-4-piperidona (14) (100,0 g) foi dissolvida em 2-propanol (800 mL) na temperatura ambiente. Depois, a solução foi aquecida em um banho de água quente para elevar a temperatura interna a 50°C. Uma solução de cianamida (37,16 g) em 2-propanol (200 mL) e pó de enxofre (28,34 g) foram adicionados nesta ordem à mesma a 50°C. Uma quantidade catalítica de pirrolidina (7,4 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada entre 50 a 64°C durante 1 hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Depois da adição, às gotas, de ácido bromídrico a 48 % (358,0 g) entre 30 a 40°C, a mistura foi esfriada a 10°C ou mais baixa em um banho de água gelada e agitada nesta temperatura durante 1,5 h. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com 2-propanol (500 mL), e secos sob pressão reduzida a 40°C para obter o composto do título (12a) (258,2 g).
[00192]RMN de 1H (D2O) δ ppm: 4,45 - 4,53 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 4,20 - 4,26 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 3,75 - 3,90 (m, 1 H), 3,50 - 3,67 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,91 - 3,18 (m, 2 H).
[00193]Anal.: C7H13Br2N3STeórico: C, 25,39; H, 3,96; Br, 48,27; N, 12,69; S, 9,69.
[00194]Encontrado: C, 25,54; H, 3,93; Br, 48,09; N, 12,62; S, 9,72.
[00195](Exemplo de Referência 3) 2-Bromo-5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (Patente Japonesa Aberta ao Público No 2001/294572)Fórmula 57
Brometo cúprico (1,05 g, 4,7 mmols) foi colocado em suspensão em N,N- dimetilformamida, e nitrito de terc-butila (696 mg, 6,5 mmols) foi adicionado à suspensão. 2-Amino-5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (1,00 g, 5,9 mmols) foi adicionada à mesma sob esfriamento em gelo, e a solução de reação depois foi agitada sob aquecimento a 40°C durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna gel de sílica (acetato de etila:hexano = 1:5) para obter o composto do título (568 mg, 41 %) como um sólido amarelo.
[00196]RMN de 1H (CDCl3) 1,48 (9 H, s), 2,85 (2 H, br s), 3,72 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 4,56 (2 H, br s).
[00197]MS (FAB) m/z 319 (M + H)+.
[00198](Exemplo de Referência 4) Síntese de 2-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina (11a) (Publicação Internacional No WO 2005/047296)Fórmula 58
2-Amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12) (600,0 g, 3,545 mols) foi colocada em suspensão em água (6,0 L), e ácido bromídrico a 48 % (4,2 L) depois foi adicionado, às gotas, à suspensão entre 5 a 15°C. Uma solução de nitrito de sódio (367,2 g, 3,56 mols) em água (1,8 L) foi adicionada, às gotas, entre 0 a 5°C durante 1,5 h, e a mistura depois foi aquecida a 30°C e agitada durante 24 horas. A mistura de reação se tornou fortemente alcalina (pH = 12,5) através da neutralização com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (6,0 L), e a camada aquosa de- pois foi submetida à extração, duas vezes, com tolueno (12,0 L e 6,0 L). As camadas de tolueno foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro (1202,0 g). Depois, a matéria insolúvel foi separada por filtração, e o líquido precursor foi concentrado sob pressão reduzida a 40°C para obter o composto do título (11a) (557,6 g, 67,5 %).
[00199]RMN de 1H (CDCl3) δ ppm: 3,58 - 3,57 (t, 3 H, J = 1,8 Hz), 2,92 - 2,87 (m, 2 H), 2,81 - 2,76 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
[00200](Exemplo de Referência 5) Síntese de p-toluenossulfonato de 2- bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (11b) (Publicação Internacional No WO 2005/047296)Fórmula 59
Dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a) (50,01 g, 0,151 mol) foi adicionada e colocada em suspensão em uma solução misturada de água (250 mL) e ácido bromídrico a 48 % (175 mL) na temperatura ambiente. Esta suspensão foi esfriada a uma temperatura interna de 10°C ou mais baixa, e uma solução de nitrito de sódio (15,63 g, 0,152 mol) em água (75 mL) depois foi adicionada, às gotas, à mesma durante 1,5 h com a temperatura interna mantida a 10°C ou mais baixa. A mistura foi agitada a 10°C ou mais baixo durante 20 horas e depois tornada alcalina pela adição, às gotas, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N (175 mL) com a temperatura mantida a 20°C ou mais baixa. A solução resultante teve um pH de 13,1. Subsequentemente, a camada aquosa foi submetida à extração, duas vezes, com tolueno (375 mL e 250 mL), e 1/4 da camada de tolueno combinada foi usada nos procedimentos subsequentes. A camada de tolueno foi concentrada, e o resíduo concentrado depois foi dissolvido em metanol (43,8 mL). Uma solução de ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (5,03 g) em metanol (18,8 mL) foi adicionada, às go tas, na temperatura ambiente, e a mistura depois foi esfriada a 10°C ou mais baixo e agitada nesta temperatura durante 1,5 h. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com metanol (18,8 mL), e secos sob pressão reduzida a 40°C para obter o composto do título (11b) (9,05 g, 14,8 %).
[00201]RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 10,15 (br, 1 H), 7,47 - 7,43 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09 - 7,07 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,47 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,04 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,96 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H).
[00202]Anal.: C14H17BrN2O3S2Teórico: C, 41,48; H, 4,23; Br, 19,71; N, 6,91; S, 15,82.
[00203]Encontrado: C, 41,54; H, 4,18; Br, 19,83; N, 7,03; S, 16,02.
[00204](Exemplo de Referência 6) [(1R,2S,5S)-2-({[(5-Cloropiridin-2- il)amino](oxo)acetil}amino)-5-(dimetilaminocarbonil)ciclo-hexil]carbamato de terc-butila (17)
em que Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila.
[00205]Trietilamina (169 ml) foi adicionada a uma suspensão de (1R,2S,5S)- 2-amino-5-(dimetilaminocarbonil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila mono-oxalato (100,1 g) em acetonitrila (550 ml) a 60°C. Mono-cloridreto de 2-[(5-cloropiridin-2- il)amino]-2-oxoacetato (84,2 g) foi adicionado à mesma nesta temperatura, e a mistura foi agitada durante 6 horas e depois agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi agitada a 10°C durante 1,5 h. Depois, os cristais foram coletados por filtração para obter o composto do título (17) (106,6 g).
[00206]RMN de 1H (CDCI3) δ: 1,25 - 1,55 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,60 - 2,15 (5 H, m), 2,56 - 2,74 (1 H, br. s), 2,95 (3 H, s), 3,06 (3 H, s), 3,90 - 4,01 (1 H, m), 4,18 - 4,27 (1 H, m), 4,70 - 4,85 (0,7 H, br), 5,70 - 6,00 (0,3 H, br. s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,75 - 8,00 (1 H, br), 8,16 (1 H, br. d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,73 (1 H, s).
[00207](ExempIo de Referência 7) N1-(5-cIoropiridin-2-iI)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetiIamino)carboniI]-2-{[(5-metiI-4,5,6,7-tetra-hidrotiazoIo[5,4-c]piridin-2- iI)carboniI]amino}cicIo-hexiI)etanodiamida (E)FórmuIa 61
Ácido metanossuIfônico (66 mI) foi adicionado a uma suspensão de [(1R,2S,5S)-2-({[(5-cIoropiridin-2-iI)amino](oxo)acetiI}amino)-5-(dimetiIaminocarboniI)cicIo-hexiI]carbamato de terc-butiIa (17) (95,1 g) em acetonitriIa (1900 mI) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. À soIução de reação, trietiIamina (155 mI), cIoridreto do ácido 5-metiI- 4,5,6,7-tetra-hidro[1,3]tiazoIo[5,4-c]piridino-2-carboxíIico (13a) (52,5 g), 1-hidroxibenzotriazoI (33,0 g), e cIoridreto de 1-etiI-3-(3-dimetiIaminopropiI)carbodi- imida (46,8 g) foram adicionados sob esfriamento em geIo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. TrietiIamina e água foram adicionadas à mesma, e a mistura foi agitada durante 1 hora sob esfriamento em geIo. Depois, os cristais foram coIetados por fiItração para obter o composto do títuIo (E) (103,2 g).
[00208]RMN de 1H (CDCI3) δ: 1,60 - 1,98 (3 H, m), 2,00 - 2,16 (3 H, m), 2,52 (3 H, s), 2,78 - 2,90 (3 H, m), 2,92 - 2,98 (2 H, m), 2,95 (3 H, s), 3,06 (3 H, s), 3,69 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 4,07 - 4,15 (1 H, m), 4,66 - 4,72 (1 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1 H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1 H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1 H, s).
[00209]MS (ESI) m/z: 548 (M + H)+.
[00210](ExempIo de Referência 8) mono-p-ToIuenossuIfonato de N1-(5- cIoropiridin-2-iI)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetiIamino)carboniI]-2-{[(5-metiI-4,5,6,7-tetra- hidrotiazoIo[5,4-c]piridin-2-iI)carboniI]amino}cicIo-hexiI)etanodiamida mono-hidratado (E-a)FórmuIa 62
N1-(5-CIoropiridin-2-iI)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetiIamino)carboniI]-2-{[(5-metiI- 4,5,6,7-tetra-hidrotiazoIo[5,4-c]piridin-2-iI)carboniI]amino}cicIo-hexiI)etanodiamida (E) (6,2 g) foi dissoIvido em cIoreto de metiIeno (120 mI). À soIução, uma soIução 1 moI/L de ácido p-toIuenossuIfônico em etanoI (11,28 mI) foi adicionado, e o soIvente foi desti- Iado. Ao resíduo, etanoI aquoso 15 % (95 mI) foi adicionado, e a mistura foi dissoIvida agitando-se a 60°C. Depois, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 1 dia. Os cristais precipitados foram coIetados por fiItração, Iavados com etanoI, e depois secos sob pressão reduzida na temperatura ambiente durante 2 horas para obter o composto do títuIo (E-a) (7,4 g).
[00211]RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 - 1,54 (1 H, m), 1,66 - 1,78 (3 H, m), 2,03 - 2,10 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 2,91 - 3,02 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 3,13 - 3,24 (2 H, m), 3,46 - 3,82 (2 H, m), 3,98 - 4,04 (1 H, m), 4,43 - 4,80 (3 H, m), 7,11 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 9,10 - 9,28 (1 H, br), 10,18 (1 H, br), 10,29 (1 H, s).
[00212]MS (ESI) m/z: 548 (M + H)+.
[00213]Anal.: C24H3oClN7O4S-C7H8O3S-H2OTeórico: C; 50,43, H; 5,46, N; 13,28, Cl; 4,80, S; 8,69.
[00214]Encontrado: C; 50,25, H; 5,36, N; 13,32, Cl; 4,93, S; 8,79.mp (dec.): 245 - 248OC.
[00215](Exemplo de Referência 9) Mono-cloridreto do ácido 5-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxílico (13a)Fórmula 63
p-Toluenossulfonato de 2-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]piridina (11b) (40,00 g) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (200 mL) foram misturados na temperatura ambiente e agitados durante 30 minutos, e a camada aquosa depois foi submetido à extração, duas vezes, com tolueno (400 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina a 5 % (200 mL). A camada orgânica foi concentrada em 80 mL sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 50OC ou mais baixa e depois submetida a amostragem para a medição do teor da água (peso da solução depois da concentração: 91,03 g, peso da solução depois da amostragem: 87,68 g). O teor da água do concentrado experimen-tado foi medido usando um titulador de Karl Fischer e foi consequentemente de 0,0231 % (razão em peso). O concentrado, assim experimentado foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (231 mL), e a atmosfera no sistema depois foi modificada para uma atmosfera de argônio. A temperatura interna foi diminuída a -30°C ou mais baixa. Depois, uma solução 1,59 mol/L de n-butillítio em n-hexano (61,7 mL) foi adicionada, às gotas, com a temperatura interna mantida a -30°C ou mais baixa, e a mistura foi agitada ainda nesta temperatura durante 1 hora. Dióxido de carbono foi absorvido ao sistema com a temperatura interna mantida a -30°C ou mais baixa, e a mistura de reação foi agitada ainda durante 1 hora sob a atmosfera de dióxido de carbono. A temperatura interna foi elevada à 15°C, e o sólido precipitado depois foi dissolvido pela adição de metanol (193 mL). Ácido clorídrico concentrado (19,3 mL) foi adicionado, às gotas, com a temperatura interna mantida a 20°C ou mais baixa. A temperatura interna foi diminuída a 10°C ou mais baixa, e a mistura de reação depois foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. Os cristais precipitados foram fil-trados e lavados com metanol (58 mL). A forma úmida foi seca sob pressão reduzida na temperatura ambiente para obter o composto do título (13a) (21,20 g).
[00216]RMN de 1H (D2O) δ ppm: 4,82 - 4,88 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 4,51 - 4,57 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 3,88 - 3,96 (m, 1 H), 3,60 - 3,70 (m, 1 H), 3,22 - 3,33 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H).
[00217]MS (EI) m/z: 198 (M)+.
[00218]Anal.: C8H11ClN2O2STeórico: C, 40,94; H, 4,72; Cl, 15,11; N, 11,94; S, 13,66.
[00219]Encontrado: C, 40,83; H, 4,56; Cl, 14,81; N, 11,91; S, 13,87.
[00220](Exemplo 4) mono-p-Toluenossulfonato de 2-bromo-5-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (11b)Fórmula 64
4-Hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPOL) (22,83 g) foi adicio- nado e dissolvido em uma solução misturada de água (2700 mL) e ácido bromídrico a 48 % (1080 mL), e a solução resultante misturada foi esfriada a 0 a 5°C. A esta solução misturada, uma solução de dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a) [746,06 g] dissolvida em uma solução misturada de ácido bromídrico a 48 % (209 mL) e água (2700 mL) e uma solução de nitrito de sódio (274,43 g) em água (1500 mL) foram simultaneamente adicionadas, às gotas, durante 2 a 5 horas, tal que a temperatura interna da solução de reação foi mantida a 0 a 10°C sob uma corrente de nitrogênio no sistema de reação. Depois da conclusão da adição, às gotas, a mistura de reação foi agitada ainda a 0 a 10°C durante 1 hora. A mistura de reação foi tornada alcalina (pH>13) pela adição, às gotas, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25 % (2400 mL) com a temperatura interna mantida a 20°C ou mais baixa. Subsequentemente, a mistura de reação foi submetida à extração, duas vezes, com tolueno (3000 mL), e a camada de extrato de tolue- no foi concentrada. Ao resíduo, metanol (600 mL) e tolueno (2550 mL) foram adicionados, e a mistura foi dissolvida agitando-se entre 15 a 35°C. Uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (453,87 g) em metanol (900 mL) foi adicionada, às gotas, à mesma, a 15 a 35°C durante 30 minutos ou mais, e a solução misturada depois foi esfriada a 0 a 5°C e agitada entre 0 a 5°C durante 30 minutos ou mais. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com metanol (1350 mL) esfriado entre 0 a 5°C. O sólido obtido foi seco a 40°C para obter o composto do título (11b) (712,44 g, 78 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (11b) foram completamente compatíveis com aqueles obtidos no Exemplo de Referência 5.
[00221](Exemplo 5) mono-p-Toluenossulfonato de 2-bromo-5-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (11b)Fórmula 65
1-Metil-4-piperidona (14) (300,0 g), cianamida (245,20 g), pó de enxofre (85,02 g), e uma quantidade catalítica de pirrolidina (18,85 g) foram adicionados a 2- propanol (2100 mL) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à aproximadamente 50°C durante aproximadamente 3 horas e depois concentrada para destilar 2- propanol. Ao resíduo, água (2700 ml) e ácido bromídrico a 48 % (720 mL) foram adicionados, e a matéria insolúvel foi coletada por filtração para obter uma solução aquosa de dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a) [381,4 g em termos de forma livre (12)].
[00222]4-Hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPOL) (22,83 g) foi adicionado e dissolvido em uma solução misturada de água (2700 mL) e ácido bro- mídrico a 48 % (1080 mL). A solução misturada foi esfriada a 0 a 5°C, e a solução aquosa de dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a) [381,4 g em termos de forma livre (12)] e uma solução de nitrito de sódio (274,43 g) em água (1500 mL) foram simultaneamente adicionadas, às gotas, à mesma, durante 2 a 5 horas, tal que a temperatura interna da solução de reação foi mantida entre 0 a 10°C sob uma corrente de nitrogênio no sistema de reação. Depois da conclusão da adição, às gotas, a mistura de reação foi agitada ainda entre 0 a 10°C durante 1 hora. A mistura de reação foi tornada alcalino (pH>13) pela adição, às gotas, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25 % (2400 mL) com a temperatura interna mantida a 20°C ou mais baixa. Subsequentemente, a mistura de reação foi submetida à extração, duas vezes, com tolueno (3000 mL), e a camada de extrato de tolueno foi concentrada. Ao resíduo, metanol (600 mL) e tolueno (2550 mL) foram adicionados, e a mistura foi dissolvida agitando-se entre 15 a 35°C. Uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (453,87 g) em metanol (900 mL) foi adicionada, às gotas, à mesma, entre 15 a 35°C durante 30 minutos ou mais, e a solução misturada depois foi esfriada entre 0 a 5°C e agitada entre 0 a 5°C durante 30 minutos ou mais. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com metanol (1350 mL) esfriado entre 0 a 5°C. O sólido obtido foi seco a 40°C para obter o composto do título (11b) (712,44 g, 78 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (11b) foram completamente compatíveis com aqueles obtidos no Exemplo de Referência 5.
[00223](Exemplo 6) mono-Cloridreto do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxílico (13a)Fórmula 66
1-Metil-4-piperidona (14) (300,0 g), cianamida (245,20 g), pó de enxofre (85,02 g), e uma quantidade catalítica de pirrolidina (18,85 g) foram adicionados a 2- propanol (2100 mL) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à aproximadamente 50°C durante aproximadamente 3 horas e depois concentrada para destilar 2- propanol. Ao resíduo, água (3000 ml) e ácido bromídrico a 48 % (720 mL) foram adicionados, e a matéria insolúvel foi coletada por filtração para obter uma solução aquosa de dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (12a) [381,4 g em termos de forma livre (12)].
[00224]4-Hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila (TEMPOL) (22,83 g) foi adicionado e dissolvido em uma solução misturada de água (2700 mL) e ácido bro- mídrico a 48 % (1080 mL). A solução misturada foi esfriada entre 0 a 5°C, e a solução aquosa de dibromidreto de 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]piridina (12a) [381,4 g em termos de forma livre (12)] e uma solução de nitrito de sódio (274,43 g) em água (1500 mL) foram simultaneamente adicionadas, às gotas, à mesma, durante 2 a 5 horas, tal que a temperatura interna da solução de reação foi mantida entre 0 a 10°C sob uma corrente de nitrogênio no sistema de reação. Depois da conclusão da adição, às gotas, a mistura de reação foi agitada ainda entre 0 a 10°C durante 1 hora. A mistura de reação foi tornada alcalina (pH>13) pela adição, às gotas, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25 % (2400 mL) com a temperatura interna mantida a 20°C ou mais baixa. Subsequentemente, a mistura de reação foi submetida à extração, duas vezes, com tolueno (3000 mL), e a camada de extrato de tolueno foi concentrada. Ao resíduo, metanol (600 mL) e tolu- eno (2550 mL) foram adicionados, e a mistura foi dissolvida agitando-se entre 15 a 35°C. Uma solução de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (453,87 g) em metanol (900 mL) foi adicionado, às gotas, à mesma, entre 15 a 35°C durante 30 minutos ou mais, e a solução misturada depois foi esfriada entre 0 a 5°C e agitada entre 0 a 5°C durante 30 minutos ou mais. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com metanol (1350 mL) esfriado entre 0 a 5°C. O sólido obtido foi seco a 40°C para obter o composto (11b) (712,44 g, 78 %). Os dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (1b) foram completamente compatíveis com aqueles obtidos no Exemplo de Referência 5.
[00225]O composto (11b) (712,44 g) assim obtido foi tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (3562 ml) a 30°C ou mais baixo, seguido por extração com tolueno (duas vezes). O extrato combinado foi lavado com extrato 5 % (3562 ml) a 30°C ou mais baixo, e a camada orgânica depois foi concentrada sob pressão reduzida até a quantidade do solvente remanescente foi de aproximadamente 1500 ml, de modo que a solução resultante apresentou um teor da água de 0,1 % ou menos. A esta solução, tetra-hidrofurano (4275 ml) foi adicionado, e a mistura foi esfriada a uma temperatura interna de -70°C ou mais baixa com agitação sob uma corrente de nitrogênio. A esta solução, n-butil lítio (usado como uma solução em n-hexano a 17,22 %) (673,49 g) foi adicionado com a temperatura interna mantida a -70°C ou mais baixa. Depois da conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a uma temperatura interna de -70°C ou mais baixa durante 30 minutos a 1 hora [esta solução misturada foi submetida a amostragem, e a quantidade de composto (11a) remanescente foi confirmada por HPLC como menor do que 0,1 %]. À mistura de reação, dióxido de carbono gasoso (gás de ácido carbônico) (154,7 g a 200 g) foi introduzido com a temperatura interna mantida a -70°C ou mais baixa. Depois da conclusão da introdução de dióxido de carbono, a solução de reação foi agitada em uma temperatura interna de -65°C ou mais baixa durante 1 hora ou mais, e a temperatura interna da solução de reação foi subsequentemente elevada à aproximadamente -20°C. Metanol (2850 ml) foi adicionado à solução de reação em uma temperatura interna de -20 a 5°C, e água (356 ml) e metanol (712 ml) foram subsequentemente adicionados nesta ordem, à mesma, com a temperatura interna mantida na faixa de -5 a 5°C. Ácido clorídrico concentrado (356 ml) foi adicionado, às gotas, à mistura de reação com a temperatura interna mantida na faixa de 0 a 10°C. Depois da conclusão da adição, às gotas, a mistura de reação foi esfriada novamente a uma temperatura interna de 0 a 5°C e agitada nesta temperatura durante 1 hora ou mais. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com meta- nol/tolueno (1/2, 2137 ml) esfriado entre 0 a 5°C antecipadamente, e depois secos a 30°C para obter o composto do título (13a) [371,28 g, rendimento com base no composto (14): 60 %; rendimento com base no composto (11b): 90 %. Vários dados de espectro instrumental e tempo de retenção de HPLC (Rt) do composto obtido (13a) foram compatíveis com aqueles dos Exemplos de Preparação 14 e 15 descritos na Publicação Internacional No WO 2005/047296.
[00226]A presente invenção fornece um novo processo para a preparação de um composto aromático substituído, tal como um sal do composto de halo aromático usando um composto de radical nitróxido. O processo de preparação da presente invenção é altamente versátil e oferece altos rendimentos. O processo de preparação da presente invenção é também adequado para síntese de grande escala e como tal, pode ser usado como um processo industrial para preparar um intermediário para a preparação farmacêutica.
Claims (4)
1. Processo para preparação de um composto, CARACTERIZADO pelo fatode que é representado pela fórmula (11b) seguinte:
o processo compreendendo:Etapa 1:adicionar e dissolver um composto de radical nitróxido em uma solução aquosa de ácido bromídrico para preparar uma solução, que depois é esfriada a 10°C ou menos e agitada, em que o composto de radical nitróxido é um ou dois compostos selecionados do grupo que consiste nos seguintes:4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila; e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1- oxila;Etapa 2:adicionar simultaneamente os seguintes (a) e (b) na solução da Etapa 1 a 10°C ou menos sob uma atmosfera de gás nitrogênio ou argônio:(a) uma solução aquosa de um composto representado pela fórmula (12a)
(b) uma solução aquosa de um nitrito metálico alcalino ou um nitrito metálico alcalino terroso; ea etapa de neutralizar subsequentemente o composto resultante com uma solução alcalina aquosa, seguido por tratamento com ácido p-toluenossulfônico para obter o composto representado pela fórmula (11b).
2. Processo para preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda as etapas de neutralizar o composto representado pela fórmula (11b) com álcali, seguido por tratamento com um lítio alcalino e dióxido de carbono e tratamento adicional com ácido clorídrico para obter o composto representado pela fórmula (13a):
3. Processo para preparação, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o lítio alcalino é n-butil lítio.
4. Processo para preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade do composto de radical nitróxido usado está estequiometricamente na faixa de 0,01 a 0,5 equivalentes molares com respeito ao composto (12a).
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