KR20130095728A - 니트록시드 라디칼 화합물을 반응 촉매로 하는 신규 샌드마이어형 반응 성적체의 제조법 - Google Patents

Abstract

니트록시드 라디칼 화합물을 반응 촉매로 하는 신규 샌드마이어형 반응을 이용하여, 방향족 아미노 화합물로부터 방향족 디아조늄염의 분해 반응을 경유하여, 방향족 할로게노 화합물 또는 그 염 등의 방향족 치환체 화합물을 안정적인 고수율로 제조하는 신규 제조 방법을 제공한다.

Description

니트록시드 라디칼 화합물을 반응 촉매로 하는 신규 샌드마이어형 반응 성적체의 제조법{PROCESS FOR PREPARING COMPOUND BY NOVEL SANDMEYER-LIKE REACTION USING NITROXIDE RADICAL COMPOUND AS REACTION CATALYST}

본 발명은 니트록시드 라디칼 화합물을 반응 촉매로 하는 신규 샌드마이어형 반응에 의한, 방향족 할로게노 화합물 등의 방향족 치환체 화합물을 제조하는 신규한 공업적 방법에 관한 것이다.

방향족 아미노 화합물로부터 방향족 디아조늄염의 분해 반응을 경유하여, 방향족 할로게노 화합물 등의 방향족 치환체 화합물을 제조하는 방법으로는 이하의 방법이 알려져 있다.

하기의 스킴에 나타내는 바와 같이, 아닐린 유도체 (A) 를 디아조화 시약으로 처리하여, 생성되는 벤젠디아조늄염 유도체 (B) 를, 시안화구리 (I) (C-1) 등의 1 가의 구리 촉매로 처리하여, 시아노벤젠 유도체를 제조하는 방법은 샌드마이어 반응 또는 샌드마이어의 유사 반응 (샌드마이어형 반응) 으로서 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 2, 비특허문헌 1 ∼ 5 참조).

[화학식 1]

(식 중, X^- 는 디아조늄염의 카운터 아니온을 나타내고；R⁰ 은 수소 원자 또는 벤젠 고리 상의 1 이상의 치환기를 나타낸다)

샌드마이어 반응 또는 샌드마이어의 유사 반응은 아닐린 유도체 (A) 를 디아조화하여 얻어지는 방향족 디아조늄염 (B) 가 일반적으로 불안정하고, 높은 반응성을 갖는 중간체라는 점에서, 1 가의 금속 구리 촉매의 존재하에 치환기 배급원으로서 염화수소, 브롬화수소, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 또는 하이드록시아릴 유도체 등으로 처리하여, 방향족 시아노 화합물 (D-1) 등의 방향족 치환체 화합물 (D-2 ∼ D-9) 를 제조하는 반응으로서 주지되어 있다. 여기서, 방향족 디아조늄염의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 과염소산염, 테트라플루오로붕산염, 헥사플루오로인산염 등이 사용되고, 염산염, 브롬산염, 테트라플루오로붕산염이 일반적이다.

또, 구리 촉매를 사용하지 않는 방향족 디아조늄염의 분해 반응으로 원하는 방향족 치환체 화합물 (D) 를 제조하는 방법으로서, 1) 디아조헤테로 방향족 화합물을 브롬화수소 등의 할로겐 배급원의 존재하에 구리 촉매를 사용하지 않고 할로게노헤테로 방향족 화합물을 제조하는 방법, 2) 디아조헤테로 방향족 화합물을 차아인산의 존재하에 구리 촉매를 사용하지 않고 수소화헤테로 방향족 화합물을 제조하는 방법이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 3 참조).

니트록시드 라디칼 화합물은 매우 안정적으로 존재하는 유기 프리 라디칼로서 알려져 있다. 하기 식 (5j)

[화학식 2]

로 나타내는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) 로 대표되는 니트록시드 라디칼 화합물은 유기 합성 시약으로서 시판되고 있고, 유기 합성에 있어서 1 급 알코올에서 알데히드로의 산화 등의 산화 반응 시약으로서 사용되고 있다 (예를 들어, 비특허문헌 6 ∼ 8 참조).

지금까지 샌드마이어 반응, 또는 샌드마이어의 유사 반응에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물을 사용한 예로는, 아미노티아졸 유도체로부터 할로게노티아졸 유도체의 합성에 있어서 구리 촉매, 온도 등의 여러 가지의 조건을 검토하고, 그 중에서 니트록시드 라디칼 화합물인 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) 을 첨가했지만, 생성물 비율 및 수율은 비첨가인 경우와 변화가 없었다라는 문헌 보고가 있을 뿐이다 (예를 들어, 비특허문헌 9 참조). 따라서, 샌드마이어 반응 또는 샌드마이어의 유사 반응에 있어서, 상기 방향족 디아조늄염의 분해 반응을 촉진시키고, 방향족 시아노 화합물 (D-1) 등의 방향족 치환체 화합물의 제조를 가능하게 하는 촉매는 1 가의 구리 촉매 이외에는 알려져 있지 않았다.

한편, 샌드마이어 반응, 또는 샌드마이어의 유사 반응으로 제조한 방향족 치환체 화합물을 의약품 제조의 중간체로서 사용하는 예는 많고, 예를 들어 이하의 예를 들 수 있다.

하기 식 (E)

[화학식 3]

로 나타내는 화합물 [이하, 화합물 (E) 로 약칭하는 경우가 있다], 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물은, 특허문헌 4 ∼ 6 에 개시되어 있는 바와 같이, FXa 의 저해 작용을 나타내어, 혈전·색전성 질환의 예방·치료약으로서 유용한 화합물이다 (예를 들어, 특허문헌 4 - 6 참조). 하기 스킴에 나타내는 바와 같이, 티아졸 유도체인 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 (13), 또는 그 염은 FXa 저해약인 화합물 (E), 그 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물의 제조 중간체로서 중요한 화합물이다 (예를 들어, 특허문헌 4 - 6 참조).

화합물 (13), 또는 그 염의 제조를 위해서는 그 전구 화합물인 브로마이드체 (11a) [하기 스킴의 식 (11) 로 나타내는 화합물의 X¹⁰ 이 브롬 원자인 화합물], 또는 그 염이 중요하고, 그 제조법으로는 1 가의 구리 촉매를 사용한 샌드마이어 반응 (예를 들어, 특허문헌 7 참조) 이 보고되어 있다. 또, 구리 촉매를 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 특허문헌 8 참조) 이 보고되고 있는데, 반응 수율은 높은 것이 아니었다.

[화학식 4]

(식 중, X¹⁰ 은 할로게노기를 나타낸다)

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1 가의 구리 촉매를 사용하는 것에 특징이 있는 샌드마이어 반응은 방향족 시아노 화합물 (D-1) 등의 방향족 치환체 화합물 (D-1 ∼ D-9) 를 제조하는 반응으로서 주지되어 있지만, 반응 종료 후의 구리 촉매의 제거에 문제가 있었다. 특히 대량 합성이나 의약품 원료의 제조법으로서 사용하기 위해서는 구리 촉매를 완전하게 제거할 필요가 있고, 그 제거 조작이 번잡하고, 폐수 처리, 환경 보전의 관점에서 큰 문제가 있었다. 또, 1 가의 구리 촉매를 사용한 샌드마이어 반응에 있어서는 반응 기질에 의해 반응 수율이 낮은 점이 문제였다.

또, 구리 촉매를 사용하지 않는 샌드마이어 반응 유사의 방법 (예를 들어, 특허문헌 3 참조) 에서는 수율이 낮다는 문제점이 있었다. 또한, 구리 촉매를 사용하지 않는 방법에서는 교반이나 반응 온도에 따라 수율이 변동하는 문제점이 명확해졌다. 그러나, 이들 문제점을 개선할 수 있는 대체의 제조 방법은 알려져 있지 않았다.

그래서, 방향족 아미노 화합물로부터 방향족 디아조늄염을 경유하고, 방향족 디아조늄염의 분해 반응에 의해, 효율적으로 방향족 할로게노 화합물 (D-2) 등의 방향족 치환체 화합물 (D) 를 제조하는 공업적 제조 방법을 알아내는 것이 과제이다.

본 발명자들은 상기 과제의 해결을 목표로 하여 예의 연구를 실시하여, 니트록시드 라디칼 화합물이 상기 과제의 해결에 매우 유효하다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기의 (1) ∼ (12) 를 제공하는 것이다.

(1)：하기 식 (3)

[화학식 5]

(식 중, 하기 식 (4)

[화학식 6]

로 나타내는 고리 A 는 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타내고,

치환기군 α 는 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고；

X^- 는 디아조늄염의 카운터 아니온을 나타내고;

디아조니오기는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타낸다)

으로 나타내는 방향족 디아조늄염으로부터, 하기 식 (1)

[화학식 7]

(식 중, 치환기 Y 는 디아조니오기로 치환된 치환기를 나타내고, 그 치환기 Y 는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고； 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

로 나타내는 디아조니오기의 치환 위치에 치환기 Y 가 도입된 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법으로서,

하기 식 (2)

[화학식 8]

(식 중, 아미노기는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고； 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

로 나타내는 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 용매 중에서 브뢴스테드산, 치환기 Y 의 배급원, 및 니트록시드 라디칼 화합물의 존재하, 디아조화 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하는 식 (3) 으로 나타내는 방향족 디아조늄염을 경유하는, 식 (1) 로 나타내는 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

(2)：치환기 Y 가 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자, 또는 아릴옥시기인 (1) 에 기재된 제조 방법.

(3)：치환기 Y 가 할로게노기, 시아노기, 또는 수산기인 (1) 에 기재된 제조 방법.

(4)：치환기 Y 의 배급원이 염화수소, 브롬화수소, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 또는 하이드록시아릴 유도체인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(5)：치환기 Y 의 배급원이 염화수소, 또는 브롬화수소인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(6)：용매가 물, C1-C8 알코올계 용매, C2-C4 니트릴계 용매, 및 디메틸술폭사이드로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 용매인 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(7)：브뢴스테드산이 황산, 질산, 염산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 테트라플루오로붕산, 또는 헥사플루오로인산인 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(8)：방향족 디아조늄염의 카운터 아니온인 X^- 가 클로라이드, 브로마이드, 술포네이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 또는 헥사플루오로포스페이트인 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(9)：하기 식 (4)

[화학식 9]

로 나타내는 고리 A 인 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 가,

벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,

퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,

인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리,

피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,

피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,

푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,

피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,

티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,

피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,

나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 또는 테트라하이드로피리도피리다진 고리이며,

치환기군 α 가 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군인 (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(10a)：니트록시드 라디칼 화합물, 또는 그 염이 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염인 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[화학식 10]

[식 중, R^1a 및 R^1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고；

R^2a 및 R^2b 는

1) 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나, 또는

2) R^3a 및 R^3b 와 R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b 가 결합하는 탄소 원자, 및 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 2-아자아다만틸 고리를 나타내고；

R^3a 및 R^3b 는

3) 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나,

4) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는, 디메틸렌기, 트리메틸렌기 [여기서, 그 디메틸렌기 또는 트리메틸렌기는 C1-C3 알킬기, 수산기, C1-C3 알콕시기, 포스포노옥시기, 벤질옥시기, 페녹시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, C1-C3 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-모노(C1-C3 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일기, 아미노기, (C2-C5 알카노일)아미노기, 벤조일아미노기, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일기, (2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일)메틸기, 옥소기, 및 하이드록시이미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다] 를 나타내거나, 또는

5) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 에텐-1,2-디일기 (여기서, 그 에텐-1,2-디일기는 C1-C3 알킬기, 하이드록시 C1-C3 알킬기, 카르복시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타낸다]

(10b)：R^1a 및 R^1b 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기인 (10a) 에 기재된 제조 방법.

(10c)：R^2a 및 R^2b 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기인 (10a) 또는 (10b) 에 기재된 제조 방법.

(10d)：R^3a 및 R^3b 가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기인 (10a) ∼ (10c) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(10e)：R^3a 및 R^3b 가,

4) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 디메틸렌기, 트리메틸렌기 [여기서, 그 디메틸렌 또는 트리메틸렌기는 수산기, C1-C3 알콕시기, 벤질옥시기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노(C1-C3 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 및 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다] 를 나타내거나, 또는

5) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 에텐-1,2-디일기 (여기서, 그 에텐-1,2-디일기는 C1-C3 알킬기, 하이드록시 C1-C3 알킬기, 카르복시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 인 (10a) ∼ (10d) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(10f)：니트록시드 라디칼 화합물이 하기의

3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；

4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

3-(말레이미도메틸)-프록실；

N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및

1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(11)：니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이, 반응 기질인 유기 디아조늄염, 혹은 유기 아미노 화합물 또는 그 염에 대하여, 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(12)：샌드마이어 반응 또는 그 유사 반응에 있어서, 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물로부터 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하기 위한 니트록시드 라디칼 화합물의 사용.

또, 본 발명은 하기의 (13) ∼ (17) 를 제공하는 것이다.

(13)：하기 식 (21)

[화학식 11]

(식 중, Y²⁰ 은 할로게노기를 나타내고, 그 할로게노기는 고리 Aa 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고；

하기 식 (24)

[화학식 12]

로 나타내는 고리 Aa 는 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α' 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타내고,

치환기군 α' 는 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군으로 이루어지는 군을 나타낸다)

로 나타내는 방향족 할로게노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,

[제 1 공정]：

할로겐화수소산의 수용액에 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；

이어서,

[제 2 공정]：

(a) 하기 식 (22)

[화학식 13]

(식 중, 아미노기는 고리 Aa 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고；고리 Aa 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

로 나타내는 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 수용액, 및

(b) 디아조화 시약의 수용액,

상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 식 (21) 로 나타내는 방향족 할로게노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

(14)：하기 식 (4)

[화학식 14]

로 나타내는 고리 Aa 인 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α' 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 가,

벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,

퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,

인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리,

피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,

피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,

푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,

피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,

티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,

피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,

나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 또는 테트라하이드로피리도피리다진 고리이고,

치환기군 α' 가 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군인 (13) 에 기재된 제조 방법.

(15)：니트록시드 라디칼 화합물이 하기의

3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；

4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

3-(말레이미도메틸)-프록실；

N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및

1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 화합물 또는 그 염인 (13) 또는 (14) 에 기재된 제조 방법.

(16)：니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이, 반응 기질인 유기 디아조늄염, 혹은 유기 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물에 대하여, 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 (13) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(17)：디아조화 시약이 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염인 (13) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

또한, 본 발명은 하기의 (18) ∼ (34) 를 제공하는 것이다.

(18)：하기 식 (11)

[화학식 15]

(식 중, X¹⁰ 은 할로게노기를 나타낸다)

로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,

[제 1 공정]：

할로겐화수소산의 수용액에 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；

이어서,

[제 2 공정]：

(a) 하기 식 (12)

[화학식 16]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 수용액, 및

(b) 디아조화 시약의 수용액,

상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 식 (11) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

(19)：할로게노기가 브롬 원자인 (18) 에 기재된 제조 방법.

(20)：식 (12) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물이,

식 (12) 로 나타내는 화합물의 브롬화수소산염인 (18) 또는 (19) 에 기재된 제조 방법.

(21)：식 (12) 로 나타내는 화합물의 브롬화수소산염이 하기 식 (12a)

[화학식 17]

로 나타내는 이브롬화수소산염의 화합물, 또는 그 염의 수화물인 (20) 에 기재된 제조 방법.

(22)：디아조화 시약이 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염인 (18) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(23)： (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정이 2 ∼ 10 시간의 범위에서 동시에 첨가하는 것인 (18) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(24)：동시에 첨가하는 공정이 (a) 및 (b) 의 첨가 시간의 종료의 편차로서 1 시간 이내인 (23) 에 기재된 제조 방법.

(25)：[제 2 공정] 을 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 (18) ∼ (24) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(26)：불활성 가스가 질소 또는 아르곤인 (25) 에 기재된 제조 방법.

(27)：하기 식 (11b)

[화학식 18]

로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,

[제 1 공정]：

브롬화수소산의 수용액 중, 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용해한 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；

이어서,

[제 2 공정]：

(a) 하기 식 (12a)

[화학식 19]

로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 수화물의 수용액, 및

(b) 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염의 수용액,

상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하, 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기하에서[제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정；

계속해서, 알칼리 수용액 중화 처리 후, p-톨루엔술폰산으로 처리하여 식 (11b) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (11b) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.

(28)： (18) 에 기재된, 하기 식 (11)

[화학식 20]

(식 중, X¹⁰ 은 할로게노기를 나타낸다)

로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,

하기 식 (13)

[화학식 21]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조를 위한 제조 중간체로서 사용하기 위한 식 (11) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 제조 방법.

(29)：하기 식 (13a)

[화학식 22]

로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,

[제 1 공정]：

브롬화수소산의 수용액 중, 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용해한 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；

이어서,

[제 2 공정]：

(a) 하기 식 (12a)

[화학식 23]

로 나타내는 화합물, 또는 그 수화물의 수용액, 및

(b) 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염의 수용액；

상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하, 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기하에서[제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고,

계속해서, 알칼리 수용액 중화 처리 후, p-톨루엔술폰산으로 처리하여 하기 식 (11a)

[화학식 24]

로 나타내는 화합물을 얻는 공정；및

식 (11a) 로 나타내는 화합물을 알칼리 중화 후, 알킬리튬 및 탄산 가스로 처리하고, 추가로 염산으로 처리하여 식 (13a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (13a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.

(30)：알킬리튬이 n-부틸리튬인 (29) 에 기재된 제조 방법.

(31)：니트록시드 라디칼 화합물이 하기의

3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；

4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；

3-(말레이미도메틸)-프록실；

N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및

1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 (18) ∼ (30) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(32)：니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이 화합물 (12) 에 대하여 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 (18) ∼ (31) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(33)： (28) 에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조한 화합물 (13a) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (E-a)

[화학식 25]

로 나타내는 화합물의 제조 방법.

(34)： (29) 에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조한 화합물 (13a) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (E-a)

[화학식 26]

로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서；

하기 식 (17)

[화학식 27]

(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)

로 나타내는 화합물의 Boc 기를 탈보호한 후, 염기의 존재하에 하기 식 (13a)

[화학식 28]

로 나타내는 화합물과 축합하고, 하기 식 (E)

[화학식 29]

로 나타내는 화합물을 얻는 공정；및

식 (E) 로 나타내는 화합물을 함수 알코올 중, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 처리하여, 식 (E-a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (E-a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.

본 발명은 니트록시드 라디칼 화합물을 사용한, 방향족 아미노 화합물로부터, 방향족 디아조늄염의 분해 반응을 경유하는 방향족 할로게노 화합물 또는 그 염 등의 방향족 치환체 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 대량 합성에도 적합하다는 점에서 의약품의 제조 중간체의 공업적 제조 방법에 응용할 수 있다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본원 명세서에 있어서의 「방향족 화합물」은 하기 식 (4) 또는 (24)

[화학식 30]

로 나타내는 고리형 화합물 (고리 A 또는 고리 Aa) 이고, 고리 A 및 고리 Aa 는 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 복소 고리를 의미한다. 여기서, 본원 발명에 있어서의 「방향족 탄화수소 고리」화합물이란, 단고리 및 축합 고리의 탄화수소계 방향족 고리형 화합물을 의미한다. 그 탄화수소계 방향족 고리형 화합물이 다른 고리와 축합되어 있는 축합 고리계 방향족 고리형 화합물인 경우, 적어도 1 개의 단고리의 방향족 탄화수소 고리 화합물을 함유하고 있으면 되고, 나머지의 축합되는 고리형 화합물은 1 이상의 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리, 지방족 탄화수소 고리 및 지방족 복소 고리로 이루어지는 군에서 선택된다. 또, 본원 발명에 있어서의 「방향족 복소 고리 화합물」이란, 단고리 및 축합 고리의 고리 상에 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 고리의 구성 성분으로서 함유하는 복소 고리계 방향족 고리형 화합물을 의미한다. 그 복소 고리계 방향족 고리형 화합물이 다른 고리와 축합되어 있는 축합 고리계 방향족 복소 고리 화합물인 경우, 적어도 1 개의 단고리의 방향족 복소 고리 화합물을 함유하고 있으면 되고, 나머지의 축합되는 고리형 화합물은 1 이상의 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리, 지방족 탄화수소 고리 및 지방족 복소 고리로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원 발명에 있어서의 방향족 탄화수소 고리 화합물로는, 보다 구체적으로는 구성하는 고리로서 적어도 1 개의 벤젠 고리를 함유하고, 또한 그 벤젠 고리에는 1 이상의 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리, 지방족 탄화수소 고리 및 지방족 복소 고리로 이루어지는 군에서 선택되는데, 고리형 화합물이 축합되어도 된다.

방향족 탄화수소 고리 화합물을 구성하는 방향족 탄화수소 고리에서 단고리 또는 2 고리성으로는 구체적으로는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,

퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,

인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리 등을 예시할 수 있는데, 조금도 이들의 것에 한정되는 것은 아니다.

여기서, 상기 방향족 탄화수소 고리에서 「디하이드로」, 「테트라하이드로」또는 「옥타하이드로」의 접두어를 갖는 것은 축합 고리계 화합물 중 복소 고리 성분이 수소화되어 있는 것을 의미하고, 수소화되는 위치로는 화합물이 안정적으로 존재하는 것이면 어느 위치이어도 되고, 예를 들어 옥타하이드로안트라센 고리에 있어서는 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로안트라센 고리, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타하이드로안트라센 고리 중 어느 것도 함유하는 것이며, 다른 축합 고리계 화합물에 있어서도 동일하다. 또, 상기 방향족 탄화수소 고리에 있어서, 복소 고리 성분이 축합되는 축합 고리계 화합물에 있어서는 복소 고리 성분을 형성하는 헤테로 원자의 위치, 및 벤젠 고리와의 축합 형식은 화합물로서 안정적으로 존재하는 모든 축환 형식인 것을 포함하는 것으로, 예를 들어 디하이드로벤조티오펜 고리에 있어서는 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜 고리, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜 고리 중 어느 것도 함유하는 것이며, 다른 축합 고리계 화합물에 있어서도 동일하다.

또, 본원 발명에 있어서의 방향족 복소 고리 화합물로는 구성하는 고리로서 적어도 1 개의 단고리성 방향족 복소 고리를 포함하고, 추가로 그 방향족 복소 고리에는 1 이상의 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리, 지방족 탄화수소 고리 및 지방족 복소 고리로 이루어지는 군에서 선택되는데, 고리형 화합물이 축합되어도 된다. 단고리성 방향족 복소 고리로는 구체적으로는 피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 및 트리아진 고리를 들 수 있지만, 조금도 이들의 것에 한정되는 것은 아니다.

방향족 복소 고리 화합물을 구성하는 방향족 복소 고리에서 단고리 또는 2 고리성인 것으로서, 구체적으로는

피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 트리아진 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,

피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,

푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,

인돌 고리, 디하이드로인돌 고리, 테트라하이드로인돌 고리, 이소인돌 고리, 디하이드로이소인돌 고리, 테트라하이드로이소인돌 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 테트라하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 테트라하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 테트라하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 테트라하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 테트라하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 테트라하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 테트라하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 테트라하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 테트라하이드로벤조티오펜 고리,

피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,

티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,

피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,

나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 테트라하이드로피리도피리다진 고리,

퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리 등을 들 수가 있는데, 조금도 이들의 것에 한정되는 것은 아니다.

여기서, 상기 방향족 복소 고리에서 「디하이드로」또는 「테트라하이드로」의 접두어를 갖는 것은 축합 고리계 화합물 중 하나의 단고리성 방향족 복소 고리 성분 이외의 축합 고리 부분에 있어서 수소화되어 있는 것을 의미하고, 수소화되는 위치로는 화합물이 안정적으로 존재하는 것이면 어느 위치이어도 된다. 또, 상기 방향족 복소 고리에 있어서의 축합 고리계 화합물에 있어서는 복소 고리 성분을 형성하는 헤테로 원자의 위치, 및 다른 축합되어 있는 고리와의 축합 형식은 화합물로서 안정적으로 존재하는 모든 축환 형식인 것을 포함하는 것이다. 예를 들어, 본원 발명에 있어서의 티아졸로피리딜기로 예시하면, 티아졸로[4,5-b]피리딘 고리, 티아졸로[4,5-c]피리딘 고리, 티아졸로[5,4-b]피리딘 고리, 및 티아졸로[5,4-c]피리딘 고리 중 어느 축환 형식의 티아졸로피리딜기도 함유하며, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리에서는 상기 티아졸로피리딜 고리의 4,5,6,7-테트라하이드로체를 모두 함유하는 것으로, 다른 축합 고리계 화합물에 있어서도 동일하다.

본원 명세서에 있어서는 상기 서술한 바와 같이, 예시한 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리 중에서 2 개 이상의 축합 고리 화합물인 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리에 있어서는 적어도 1 개의 고리가 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리이면 되고, 상기 식 (1) 및 식 (2) 의 화합물의 치환기 Y 및 NH2 (아미노기) 는 당해 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 상에 치환되어 있는 것을 의미한다.

본원 명세서에 있어서의 고리 A 및 고리 Aa 로는

벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,

퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,

인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리,

피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,

피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,

푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,

피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,

티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,

피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,

나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 및 테트라하이드로피리도피리다진 고리가 바람직하다.

본원 명세서에 있어서의 「방향족 화합물」은 상기 식 (4) 또는 (24) 로 나타내는 고리형 화합물 (고리 A 또는 고리 Aa) 이고, 고리 A 및 고리 Aa 는 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 복소 고리를 의미하고, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α 또는 치환기군 α' 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다. 이하에, 그 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 복소 고리로 치환해도 되는 치환기에 대해 설명한다.

하기 식 (4a) 또는 (24a)

[화학식 31]

로 나타내는 방향족 화합물은 그 방향족 고리 상의 1 ∼ 5 개의 수소 원자가 본 발명의 반응을 저해하지 않는 R⁰ 또는 R²⁰ 의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 「^R0 및 R²⁰」은 1 ∼ 5 개의 동일 또는 상이한 치환기를 의미한다. 치환기 R⁰ 및 R²⁰ 은 본원 발명의 반응을 저해하지 않는 한 치환기의 종류는 한정되지 않고, 유기기이면 된다. 여기서, 유기기란, 탄소 원자, 수소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, 할로게노 원자, 인, 및 규소 등으로 형성되는 1 가의 기, 및 2 가의 옥소기 등을 의미한다.

치환기 「R⁰ 및 R²⁰」으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 구체적으로는 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C2-C8 알케닐옥시기, C4-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개를 바람직한 기로서 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서의 할로게노기로는 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 및 요오도기를 의미하고, 클로로기 및 브로모기가 바람직하다.

상기의 C1-C8 알킬기로는 직사슬형 및 분기 사슬형의 탄소수 1 ∼ 8 의 탄화수소로 이루어지는 1 가의 기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기(2-프로필기), n-부틸기, tert-부틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3-메틸프로필기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1,4-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2,4-디메틸부틸기, 3,4-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 3,4-디메틸펜틸기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 1-프로필부틸기, 2,2-디에틸프로필기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1,2-디메틸헥실기, 1,3-디메틸헥실기, 1,4-디메틸헥실기, 1, 5-디메틸헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 2,4-디메틸헥실기, 2,5-디메틸헥실기, 3,4-디메틸헥실기, 3, 5-디메틸헥실기, 4,5-디메틸헥실기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 1,1,2-트리메틸펜틸기, 1,2,2-트리메틸펜틸기, 1,2,3-트리메틸펜틸기, 1,3,3-트리메틸펜틸기, 1,3,4-트리메틸펜틸기, 1,4,4-트리메틸펜틸기, 2,2,3-트리메틸펜틸기, 2,3,3-트리메틸펜틸기, 2,3,4-트리메틸펜틸기, 2,4,5-트리메틸펜틸기, 1-에틸-1-메틸펜틸기, 1-에틸-2-메틸펜틸기, 1-에틸-3-메틸펜틸기, 1-에틸-4-메틸펜틸기, 2-에틸-1-메틸펜틸기, 2-에틸-2-메틸펜틸기, 2-에틸-3-메틸펜틸기, 2-에틸-4-메틸펜틸기, 3-에틸-1-메틸펜틸기, 3-에틸-2-메틸펜틸기, 3-에틸-3-메틸펜틸기, 3-에틸-4-메틸펜틸기, 1,1-디에틸부틸기, 1,2-디에틸부틸기, 2,2-디에틸부틸기, 1-메틸-2-프로필부틸기, 2-메틸-1-프로필부틸기, 3-메틸-1-프로필부틸기, 1,1-디에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서의 할로게노 C1-C8 알킬기로는 동일하거나 또는 상이하고, 1 ∼ 5 개의 할로게노기를 갖는 C1-C8 알킬기를 의미하고, 예를 들어 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

상기의 C2-C8 알케닐기로는 적어도 1 개 이상의 이중 결합을 갖는 직사슬형 및 분기 사슬형의 탄소수 2 ∼ 8 의 불포화 탄화수소를 나타내고, 예를 들어 에테닐기, 프로파-1-에닐기, 부타-1-에닐기, 부타-1,3-디에닐기, 펜타-1-에닐기, 헥사-1-에닐기, 헵타-1-에닐기, 옥타-1-에닐기 등을 들 수 있다.

상기의 C2-C8 알키닐기로는 적어도 1 개 이상의 이중 결합을 갖는 직사슬형 및 분기 사슬형의 탄소수 2 ∼ 8 의 불포화 탄화수소를 나타내고, 예를 들어 에티닐기, 프로파-1-이닐기, 부타-1-이닐기, 부타-1,3-디이닐기, 펜타-1-이닐기, 헥사-1-이닐기, 헵타-1-이닐기, 옥타-1-이닐기 등을 들 수 있다.

상기의 C6-C14 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고；C4-C10 헤테로아릴기로는 피롤릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있고；C4-C14 아릴옥시기로는 피롤릴옥시기, 피리딜옥시기, 피리미디닐옥시기, 피라지닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 페닐옥시기, 나프틸옥시기 등을 들 수 있다.

상기의 C1-C7 아실기로는 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 시클로프로파노일기, 부티릴기, 시클로부타노일기, 펜타노일기, 시클로펜타노일기, 헥사노일기, 시클로헥사노일기, 벤조일기 등을 들 수 있다.

상기의 C3-C8 시클로알킬기로는 탄소수 3 ∼ 8 원자의 포화 탄화수소 고리로 이루어지는 1 가의 기를 나타내고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기를 들 수 있다.

상기의 C1-C8 알콕시기로는 상기 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기와 산소 원자로 형성되는 C1-C8 알킬옥시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기 등을 들 수 있다.

C2-C7 아실옥시기로는 예를 들어 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 펜타노일옥시기, 헥사노일옥시기, 헵타노일옥시기, 옥타노일옥시기 등을 들 수 있다.

또, 할로게노 C1-C8 알콕시기로는 동일하거나 또는 상이하고, 1 ∼ 5 개의 할로게노기를 갖는 C1-C8 알킬기를 의미하고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.

상기의 C2-C8 알케닐옥시기로는 상기 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기와 산소 원자로 형성되는 C2-C8 알케닐옥시기를 나타내고, 알릴옥시기, 부타-3-에닐옥시기, 펜타-4-에닐옥시기 등을 들 수 있다.

상기의 C1-C8 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 헵틸옥시카르보닐기, 옥틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.

C1-C8 알콕시카르보닐옥시기로는 상기 C1-C8 알콕시카르보닐기와 산소 원자로 형성되는 기이며, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.

모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기로는 카르바모일기의 질소 원자가 1 개의 C1-C8 알킬기, 또는 동일 또는 상이한 2 개의 C1-C8 알킬기로 치환된 기를 나타내고, 모노 C1-C8 알킬카르바모일기로는 예를 들어 N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있고；

디 C1-C8 알킬카르바모일기로는 예를 들어 N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기 등을 들 수 있다.

상기의 C1-C7 아실아미노기로는, 예를 들어 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, (시클로프로피오닐)아미노기, 부티릴아미노기, 펜타노일아미노기, 헥사노일아미노기, 벤조일아미노기 등을 들 수 있다.

C1-C8 알콕시카르보닐아미노기로는 상기 C1-C8 알콕시카르보닐기와 아미노기로 형성되는 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.

상기 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기 등에는 부제 탄소에 의한 광학 이성체, 이중 결합에 결합되는 치환기에 의한 기하 이성체를 갖는 경우가 있지만, 본원 명세서에서는 어떤 이성체도 포함하는 것이다.

상기 식 (4) 또는 (24) 로 나타내는 고리형 화합물 (고리 A 또는 고리 Aa) 은 그 방향 고리 상에 치환기 「R⁰ 및 R²⁰」을 갖지 않아도 되고, 또 치환기 「R⁰ 및 R²⁰」을 갖는 경우의 「R⁰ 및 R²⁰」은 동일하거나 또는 상이하고, 할로게노기, 니트로기, C1-C8 알킬기 및 C1-C8 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 기가 바람직하다.

본원 명세서에 있어서의 「방향족 디아조늄염」은 하기 식 (3)

[화학식 32]

(식 중, 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타내고；디아조니오기 (디아조늄기) 는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타낸다)

으로 나타내고, 하기 식 (2)

[화학식 33]

(식 중, 아미노기는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고； 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

로 나타내는 「방향족 아미노 화합물」을, 용매 중에서 염산이나 황산 등의 산의 존재하에 디아조화 시약으로 처리하여, 「in situ」에 얻어지는 것이다. 그 방향족 디아조늄 화합물은 통상적으로 염을 형성하고, 「방향족 디아조늄염」으로는 브뢴스테드산 (HX) 에서 프로톤 (H^＋) 을 제거한 아니온 (X^-) 이 카운터 이온이 되어 형성된 염을 의미하고, 염으로는 클로라이드, 브로마이드, 술포네이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 및 헥사플루오로포스페이트 등이 바람직하다.

여기서, 브뢴스테드산 (HX) 으로는 황산(H₂SO₄), 질산 (HNO₃), 염산 (HCl), 브롬산 (HBr), 요오드산 (HI), 과염소산 (HClO₄), 테트라플루오로붕산 (HBF₄), 및 헥사플루오로인산 (HPF₄) 등을 들 수 있고, 이들 브뢴스테드산은 알칼리 금속, 알칼리 토금속염, 팔라듐, 은, 카드뮴 등의 염으로서 사용하는 경우도 있다.

본 명세서에 있어서의 방향족 디아조늄염의 「분해 반응」이란, 상기 식 (3) 의 디아조니오기 (디아조늄기) 가 탈리되고, 「치환체」인 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자 또는 아릴옥시기가 치환된, 하기 식 (1) 또는 (21)

[화학식 34]

(식 중, 디아조니오기와 동 위치에 있어서 디아조니오기로 치환된 치환기를 나타내고, 그 치환기 Y 는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고；또는 Y²⁰ 은 할로게노기를 나타내고；고리 A, 및 고리 Aa 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

로 나타내는 방향족 치환체 화합물을 형성하는 반응이다.

본 명세서에 있어서의 「방향족 치환체 화합물」이란, 상기 「치환체」인 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자 또는 아릴옥시기가 디아조니오기 (디아조늄기) 의 위치로 치환된 화합물을 의미하고, 구체적으로는 방향족 할로게노 화합물, 방향족 시아노 화합물, 방향족 술포 화합물, 방향족 하이드록시 화합물, 방향족 니트로 화합물, 방향족 화합물, 및 아릴옥시 방향족 화합물을 나타낸다.

본원 명세서에 있어서의 「치환체의 배급원」으로는 할로겐화수소, 할로겐화알칼리 금속염, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 하이드록시아릴 유도체를 들 수 있고, 원하는 「치환체의 배급원」을 선택함으로써 원하는 「방향족 치환체 화합물」을 제조할 수 있다. 본원 명세서에 있어서의 「치환체」로는 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자, 아릴옥시기를 들 수 있다. 또, 「방향족 치환체 화합물」은 구체적으로는 방향족 할로게노 화합물, 방향족 시아노 화합물, 방향족 술포 화합물, 방향족 하이드록시 화합물, 방향족 니트로 화합물, 방향족 수소화 화합물, 아릴옥시 방향족 화합물 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서의 방향족 디아조늄염은 방향족 아미노 화합물 또는 그 염을 디아조화 시약으로 처리하여 제조할 수 있고, 디아조화 시약으로는 아질산, 아질산알킬 금속염, 및 아질산 C1-C8 알킬에스테르를 들 수 있고, 아질산알킬 금속염으로는 아질산나트륨, 아질산칼륨이 바람직하고；아질산 C1-C8 알킬에스테르로는 아질산에틸에스테르, 아질산n-프로필에스테르, 아질산이소프로필에스테르, 아질산n-부틸에스테르, 아질산이소부틸에스테르, 아질산t-부틸에스테르, 아질산이소아밀에스테르 등이 바람직하다.

본원 명세서에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물은 본원 발명의 반응을 저해하지 않으면, 니트록시드 라디칼 화합물의 염을 형성해도 되고, 니트록시드 라디칼 화합물의 용매화물, 및 니트록시드 라디칼 화합물의 염의 용매화물을 형성해도 좋다.

본원 명세서에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물로는 하기 식으로 나타내는 화합물 (5) 또는 그 염을 들 수 있다.

[화학식 35]

[식 중, R^1a 및 R^1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고；

R^2a 및 R^2b 는

1) 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나, 또는

2) R^3a 및 R^3b 와 R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b 가 결합되는 탄소 원자, 및 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 2-아자아다만틸 고리를 나타내고；

R^3a 및 R^3b 는

3) 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나, 또는

4) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 디메틸렌기, 트리메틸렌기 [여기서, 그 디메틸렌 또는 트리메틸렌기는 C1-C3 알킬기, 수산기, C1-C3 알콕시기, 포스포노옥시기, 벤질옥시기, 페녹시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, C1-C3 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-모노(C1-C3 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일기, 아미노기, (C2-C5 알카노일)아미노기, 벤조일아미노기, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일기, (2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일)메틸기, 옥소기, 및 하이드록시이미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다] 를 나타내거나, 또는

5) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 에텐-1,2-디일기 (여기서, 그 에텐-1,2-디일기는 C1-C3 알킬기, 하이드록시 C1-C3 알킬기, 카르복시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타낸다]

여기서, 상기 R^2a 및 R^2b 가, 2) R^3a 및 R^3b 와, R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b 가 결합되는 탄소 원자와, 및 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 2-아자아다만틸 고리란, 하기 식 (5a)

[화학식 36]

로 나타내는 화합물을 의미한다.

상기 R^3a 및 R^3b 가, 4) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는,

a) 디메틸렌기, 트리메틸렌기란, 하기 식 (5b-1), (5b-2)

[화학식 37]

[식 중, R^4a 및 R^4b 는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 치환기로서 C1-C3 알킬기, 수산기, C1-C3 알콕시기, 포스포노옥시기, 벤질옥시기, 페녹시기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, C1-C3 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-모노(C1-C3 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일기, 아미노기, (C2-C5 알카노일)아미노기, 벤조일아미노기, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일기, (2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일)메틸기, 옥소기, 및 하이드록시이미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 가지고 있어도 된다는 것을 나타낸다]

로 나타내는 화합물을 의미한다.

또, 상기 4) 중의

b) 에텐-1,2-디일기를 형성한다는 것은, 하기 식 (5c)

[화학식 38]

(식 중, R^5a 는 C1-C3 알킬기, 하이드록시 C1-C3 알킬기, 카르복시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 되는 것을 나타낸다)

로 나타내는 화합물을 의미한다.

여기서, 화합물 (5) 의 R^1a 및 R^1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.

화합물 (5) 의 R^2a 및 R^2b 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.

화합물 (5) 의 R^3a 및 R^3b 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.

또, 화합물 (5) 의 R^3a 및 R^3b 는 이하의 4) 및 5) 가 바람직하다.

4) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 디메틸렌기 및 트리메틸렌기.

R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 디메틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성한 화합물로는 상기 식 (5b-1) 또는 (5b-2) 로 나타낸다.

5) R^3a 및 R^3b 가 하나가 되어 형성하는 에텐-1,2-디일기를 형성한 화합물로는 상기 식 (5c) 로 나타낸다.

또, 상기 식 (5b-1) 및 (5b-2) 중의 R^4a 및 R^4b 는 각각 독립적으로, 수소 원자이거나, 치환기로서 수산기, C1-C3 알콕시기, 벤질옥시기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노(C1-C3 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1-C3 알킬)카르바모일기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 및 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 기를 가지고 있는 것이 바람직하다.

본원 명세서에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물로는 하기의

3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실 (5d)；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실 (5e)；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실 (5f)；

4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실 (5g)；

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h)；

4-아세트아미드-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5i)；

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j)；

3-(말레이미도메틸)-프록실 (5k)；

N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드 (5l)；및 1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실 (5m)；

으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것이 바람직하다.

상기 화합물 (5d) ∼ (5m) 는 하기 식의 화학 구조를 갖는다.

[화학식 39]

본원 명세서에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물로는 하기의

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h)；및

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j)；

가 특히 바람직하다.

이하에, 본원 발명의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.

하기 [스킴 1] 에, 본원 발명의 예시로서 방향족 화합물로서 벤젠을 사용한 본원의 제조 방법에 대해서 설명한다.

[화학식 40]

(식 중, 니트록시드 라디칼 화합물은 상기와 동일한 것을 나타내고；X^- 는 HSO₄ ^-, NO₃ ^-, Cl^-, Br^-, I^-, ClO₄ ^-, BF₄ ^-, 및 PF₄ ^- 를 나타내고；치환체의 배급원인 「YM」은 할로겐화수소, 할로겐화알칼리 금속염, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 하이드록시아릴 유도체를 나타내고；Y 는 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자, 또는 아릴옥시기를 나타내고；R¹⁰ 은 수소 원자이거나, 또는 벤젠 고리 상의 1 이상의 동일 또는 상이한 유기기인 치환기를 나타내고, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면 치환기의 종류는 특별히 한정되지 않는 것을 나타낸다)

하기 [스킴 1a] 는 [스킴 1] 의 구체예로서 브로모벤젠의 제조법을 나타낸 것이다.

[화학식 41]

(식 중, 니트록시드 라디칼 화합물, 및 X^- 는 상기와 동일한 것을 나타내고；R¹¹ 은 수소 원자이거나, 또는 벤젠 고리 상의 1 이상의 동일 또는 상이한 유기기인 치환기를 나타내고, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면 치환기의 종류는 특별히 한정되지 않는 것을 나타낸다)

디아조늄염 (3a-1) 을, 용매 중 48 ％ 브롬화수소산의 존재하에 니트록시드 라디칼 화합물과 처리하여 브로모벤젠 (1a-1) 을 제조할 수 있다.

용매로는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 물, 알코올계 용매, 극성 용매인 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매를 각각 단독 또는 혼합계 용매로서 사용하는 것이 바람직하고；물, 함수 알코올계 용매, 함수 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 용매의 사용량으로는 특별히 한정되지 않지만 화합물 (3a-1) 에 대해 8 ∼ 50 배 용량 (V/W) 이 바람직하고, 10 ∼ 20 배 용량 (V/W) 이 보다 바람직하다.

48 ％ 브롬화수소산의 사용량으로는 화합물 (1a-1) 에 대해 화학량론적으로 2 ∼ 10 몰 당량이 바람직하고, 3 ∼ 5 몰 당량이 보다 바람직하다.

사용하는 니트록시드 라디칼 화합물로는 상기의 것이 바람직하고；4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h) (TEMPOL), 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j) (TEMPO) 가 바람직하다. 사용하는 니트록시드 라디칼 화합물의 양으로는 화합물 (3a-1) 에 대해 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.3 몰 당량이 바람직하고；0.03 ∼ 0.1 몰 당량이 보다 바람직하다.

반응 온도로는 반응 기질에 따라 상이하고, 예를 들어 상기 선행 문헌에서 개시한 발츠·시만 반응 (Balz, G.Schiemann, G.ber. 1927, 60, 1186.) 등, 180 ℃ 의 고온을 필요로 하는 것 등, 방향족 디아조늄염의 안정성·반응성에 따라 상이한데, 일반적으로는 방향족 디아조늄염의 안정성이 낮아, 반응성이 높은 점에서 비교적 저온에서 반응은 진행되어, 70 ℃ 이하가 바람직하고；50 ℃ 이하가 보다 바람직하며；25 ℃ 이하가 더욱 바람직하다. 또, 0 ∼ 10 ℃ 가 바람직한 기질도 있다. 반응 시간은 통상적으로는 10 시간 이내이며, 반응 종점을 HPLC 등으로 확인하는 것이 바람직하다.

본 반응은 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 기류하에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응 종료 후의 후처리로는, 과잉된 산을 사용하고 있으므로, 알칼리 수용액을 첨가하여 반응 혼합액의 액성을 알칼리성으로 하고, 유기 용매로 목적물을 추출하면 된다. 추출 용매로는 톨루엔 등이 바람직하다.

추가로 본원 발명은 하기의 [스킴 2] 에 나타내는 바와 같이,

방향족 아미노 화합물 또는 그 염을, 치환체의 배급원 및 니트록시드 라디칼 화합물 또는 그 염의 존재하에 디아조화 시약으로 처리하여, 한꺼번에 방향족 치환체 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 42]

(식 중, 디아조화 시약 및 니트록시드 라디칼 화합물은 상기와 동일한 것을 나타내고；X^- 는 HSO₄ ^-, NO₃ ^-, Cl^-, Br^-, I^-, ClO₄ ^-, BF₄ ^-, 및 PF₄ ^- 를 나타내고；치환체의 배급원인 「YM」은 할로겐화수소, 할로겐화알칼리 금속염, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 하이드록시아릴 유도체를 나타내고；R¹² 는 수소 원자이거나, 또는 벤젠 고리 상의 1 이상의 동일 또는 상이한 유기기인 치환기를 나타내고, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면 치환기의 종류는 특별히 한정되지 않는 것을 나타낸다)

하기 [스킴 2a] 는 [스킴 2] 의 구체예로서 브로모벤젠의 제조법을 나타낸 것이다.

[화학식 43]

(식 중, 니트록시드 라디칼 화합물, 및 YM 은 상기와 동일한 것을 나타내고；R¹³ 은 수소 원자이거나, 또는 벤젠 고리 상의 1 이상의 동일 또는 상이한 유기기인 치환기를 나타내고, 당해 반응을 저해하지 않는 것이면 치환기의 종류는 특별히 한정되지 않는 것을 나타낸다)

아닐린 유도체인 화합물 (2a-2) 또는 그 염을, 용매 중 48 ％ 브롬화수소산 및 니트록시드 라디칼 화합물의 존재하에 디아조화 시약으로 처리하여 방향족 디아조늄염 (3a-2) 의 생성과 동시에 치환 반응이 진행된 브로모벤젠 (1a-2) 유도체를 제조할 수 있다. 방향족 디아조늄염 (2) 는 반응성이 풍부하고, 따라서 안정성이 낮은 화합물이 많다는 점에서, 반응계 내에서 방향족 디아조늄염 (2) 를 in situ 에 생성하고, 생성과 동시에 치환 반응을 진행시켜, 목적으로 하는 화합물 (1a-2) 를 제조하는 [스킴 2a] 의 제조 방법이 바람직하다.

반응에 사용하는 용매로는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 물, 알코올계 용매, 극성 용매인 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매를 각각 단독 또는 혼합계 용매로서 사용하는 것이 바람직하고；물, 함수 알코올계 용매, 함수 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 용매의 사용량으로는 특별히 한정되지 않지만 화합물 (2a-2) 에 대해 8 ∼ 50 배 용량 (V/W) 이 바람직하고, 10 ∼ 20 배 용량 (V/W) 이 보다 바람직하다.

48 ％ 브롬화수소산의 사용량으로는 화합물 (2a-2) 에 대해 화학량론적으로 2 ∼ 10 몰 당량이 바람직하고, 3 ∼ 5 몰 당량이 보다 바람직하다.

사용하는 디아조화 시약으로는 상기 서술한 것을 사용할 수 있지만, 아질산알킬 금속염이 바람직하고；아질산나트륨이 보다 바람직하다. 아질산알킬 금속염은 수용액으로서 반응에 사용하는 것이 바람직하다.

사용하는 니트록시드 라디칼 화합물로는 상기의 것이 바람직하고；4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h) (TEMPOL), 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j) (TEMPO) 가 바람직하다. 사용하는 니트록시드 라디칼 화합물의 양으로는 화합물 (2a-2) 에 대해 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량이 바람직하고；0.01 ∼ 0.3 몰 당량이 보다 바람직하고；0.03 ∼ 0.1 몰 당량이 더욱 바람직하다.

반응 온도로는 반응하는 기질에 따라, 실온 ∼ 용매의 비점의 범위에서 실시할 수 있고, 55 ℃ 이하가 바람직하고, 실온 ∼ 55 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로는 10 시간 이내이고, 반응 종점을 HPLC 등으로 확인하는 것이 바람직하다.

본 반응은 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 기류하에서 실시하는 것이 바람직하다.

이하에, 본원 발명의 바람직한 다른 양태에 대해 설명한다.

본 명세서에 있어서의 FXa 저해약의 구체적인 예로는 상기 화합물 (E) 가 바람직하다. 화합물 (X) 은 프리체 (유리 염기), 그 수화물이어도 되고, 또 약리학상 허용되는 염, 염의 수화물이어도 된다.

화합물 (E) 의 염으로는 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 2-하이드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 만델산염 등을 들 수 있다.

화합물 (E) 의 염으로는 염산염, p-톨루엔술폰산염이 바람직하고；

p-톨루엔술폰산염이 특히 바람직하다.

화합물 (E) 또는 그 염, 그들의 수화물로는

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드；

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·염산염；

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노 p-톨루엔술폰산염；및

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노 p-톨루엔술폰산염·1 수화물이 바람직하고；

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노 p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (E-a) 가 특히 바람직하다.

[화학식 44]

이하에, 본원 발명의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.

본원 발명의 특징은 아미노체인 화합물 (12) 또는 그 염으로부터 브로모체인 화합물 (11a) 의 제조에 있어서, 니트록시드 라디칼 화합물 (5) 를 촉매로서 사용하는 점에 있다.

화합물 (11a) 를 화합물 (12) 로부터 제조하는 방법에 대해 설명한다.

[화학식 45]

화합물 (11a) 은, 용매 중, 브롬화수소산과 니트록시드 화합물 (5) 의 존재하, 디아조화 시약의 용액으로 처리하여 제조한다.

원료로서 사용하는 화합물 (12) 는 유리 염기 또는 염, 및 그들의 수화물로 사용해도 되는데, 염 또는 염의 수화물이 바람직하다. 염의 수화물로는 결정수를 형성하고 있지 않아도 되고, 화합물 (12) 로서의 함량을 알면 부착수를 가지고 있어도 된다. 화합물 (12) 는 반응계 중에 적하하여 사용하는 것이 바람직하기 때문에, 화합물 (12) 의 염은 물에 대략 녹아 있는 상태의 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하다.

반응에 사용하는 용매로는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 물, 알코올계 용매, 극성 용매인 디메틸술폭사이드가 바람직하고；물이 특히 바람직하다. 용매의 사용량으로는 특별히 한정되지 않지만 화합물 (12) 에 대해 8 ∼ 50 배 용량 (V/W) 이 바람직하고, 10 ∼ 15 배 용량 (V/W) 이 보다 바람직하다.

반응에 사용하는 브롬화수소는 수용액인 브롬화수소산으로서 사용하면 되고, 널리 시판되고 있는 48 ％ 브롬화수소산이 바람직하다. 48 ％ 브롬화수소산의 사용량으로는 화합물 (12) 에 대해 화학량론적으로 2 ∼ 20 몰 당량이 바람직하고, 3 ∼ 10 몰 당량이 보다 바람직하고, 5 ∼ 7 몰 당량이 더욱 바람직하다.

반응에 사용하는 디아조화 시약으로는 아질산, 아질산알킬 금속염, 아질산알킬 토금속염, 및 아질산 C1-C8 알킬에스테르를 들 수 있고, 아질산알킬 금속염으로는 아질산나트륨, 아질산칼륨이 바람직하고；아질산알킬 토금속염으로는 아질산칼슘, 아질산바륨 등이 바람직하고；아질산 C1-C8 알킬에스테르로는 아질산에틸에스테르, 아질산n-프로필에스테르, 아질산이소프로필에스테르, 아질산n-부틸에스테르, 아질산이소부틸에스테르, 아질산t-부틸에스테르, 아질산이소아밀에스테르 등이 바람직하다. 디아조화 시약으로는 상기 서술한 것을 사용할 수 있지만, 아질산알킬 금속염이 바람직하고；아질산나트륨이 보다 바람직하다. 아질산알킬 금속염은 수용액으로서 반응에 사용하는 것이 바람직하다.

반응에 사용하는 니트록시드 라디칼 화합물로는 상기의 것이 바람직하고；4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h) (TEMPOL), 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j) (TEMPO) 가 바람직하다. 사용하는 니트록시드 라디칼 화합물의 양으로는 화합물 (12) 에 대해 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.3 몰 당량이 바람직하고；0.03 ∼ 0.1 몰 당량이 보다 바람직하다.

반응 온도로는 25 ℃ 이하가 바람직하고；0 ∼ 10 ℃ 가 보다 바람직하다. 적하 시간으로는 2 ∼ 10 시간이 바람직하다. 또, 적하 종료 후의 반응 시간은 통상적으로 10 시간 이내이며, 반응 종점을 HPLC 등으로 확인하는 것이 바람직하다.

본 반응은 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 기류하에서 실시하는 것이 바람직하다.

상기 스킴에 나타내는 제조 방법의 보다 바람직한 실시양태로는, 용매로서의 물, 48 ％ 브롬화수소산, 및 니트록시드 라디칼 화합물의 용액 중에 화합물 (12) 및 디아조화 시약의 수용액을 적하하는 것이 바람직하다. 적하는 질소 또는 아르곤 등의 불활성 가스 기류하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들 바람직한 실시양태에 있어서의 양, 시간, 온도는 상기에 기재한 바와 같다.

반응 용매로는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 물, 알코올계 용매, 극성 용매인 디메틸술폭사이드가 바람직하고；물이 특히 바람직하다. 용매의 사용량으로는 특별히 한정되지 않지만 화합물 (12) 에 대해 8 ∼ 50 배 용량 (V/W) 이 바람직하고, 10 ∼ 20 배 용량 (V/W) 이 보다 바람직하다.

48 ％ 브롬화수소산의 사용량으로는 화합물 (2) 에 대해 화학량론적으로 2 ∼ 10 몰 당량이 바람직하고, 3 ∼ 5 몰 당량이 보다 바람직하다.

본원 명세서에 있어서의 니트록시드 라디칼 화합물 (5) 로는 상기 서술한 것을 들 수 있고,

3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실 (5d)；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실 (5e)；

3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실 (5f)；

4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실 (5g)；

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h)；

4-아세트아미드-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5i)；

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j)；

3-(말레이미도메틸)-프록실 (5k)；

N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드 (5l)；및 1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실 (5m)；

으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것이 바람직하고,

4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5h：TEMPOL)；및

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (5j：TEMPO)；

가 특히 바람직하다.

사용하는 니트록시드 라디칼 화합물의 양으로는 화합물 (12) 에 대해 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.3 몰 당량이 바람직하고；0.03 ∼ 0.1 몰 당량 정도가 보다 바람직하다.

반응 온도로는 25 ℃ 이하가 바람직하고；0 ∼ 10 ℃ 가 보다 바람직하다. 적하 시간으로는 2 ∼ 10 시간이 바람직하다. 또, 적하 종료 후의 반응 시간은 통상적으로 10 시간 이내이며, 반응 종점을 HPLC 등으로 확인하는 것이 바람직하다.

본 반응은 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 기류하에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응 종료 후의 후처리로는, 과잉된 산을 사용하고 있으므로, 알칼리 수용액을 첨가하여 유기 용매로 추출하면 된다. 추출 용매로는 톨루엔이 바람직하다.

본원 발명의 화합물 (11) 의 제조에 있어서의 더욱 바람직한 양태에 대해 설명한다.

[화학식 46]

상기 반응에 있어서의 중간체로서 in situ 에 생성되는 디아조늄염 (B) 가 반응성이 풍부하고, 일반적으로 매우 불안정하다는 점에서, 디아조늄염 (B) 의 생성과 동시에 화합물 (11a) 로 변환하는 것이 바람직하기 때문에, 니트록시드 라디칼 화합물 (5) 의 존재하에서 화합물 (12) 와 디아조화 시약을 처리하는 것이 바람직하다. 또한, 본원 발명은 디아조늄염 (B) 를 단리하여 화합물 (11a) 를 제조하는 방법도 포함하는 것이다.

이하, 바람직한 조작을 설명한다.

[제 1 조작]：

브롬화수소산을 용매인 물에 용해하고, 이 수용액에 니트록시드 라디칼 화합물 또는 그 염을 첨가하여 용해한 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하, 바람직하게는 0 ∼ 5 ℃ 정도의 범위로 냉각시켜 교반한다.

이어서,

[제 2 조작]：

(a) 하기 식 (12a)

[화학식 47]

로 나타내는 이브롬화수소염인 화합물 (12a), 또는 그 염의 수화물을 용매로서 사용하는 물에 대략 용해시켜 수용액으로 한다. 그리고

(b) 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염, 바람직하게는 아질산 알칼리 금속염을 용매인 물에 용해한 수용액을 조제한다.

상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하, 바람직하게는 0 ∼ 10 ℃ 정도의 범위에서, 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기하, 바람직하게는 질소 가스 분위기하에서 [제 1 조작] 의 용액 중에 동시에 첨가하고, 첨가가 종료된 후 동일한 온도에서 교반하는 것에 의해 화합물 (11a) 또는 그 염을 제조하는 방법이 보다 바람직하다.

사용하는 시약은 상기한 바와 같다. 상기한 동시에 첨가로는 동시에 첨가를 개시하면 되고, 첨가 시간으로는 2 ∼ 10 시간이 바람직하고；2 ∼ 5 시간 정도가 보다 바람직하다. 상기 동시 첨가에 있어서의 첨가 종료 시간의 편차로는 1 시간 정도가 바람직하고；30 분 정도가 보다 바람직하다.

상기 스킴에 기재되어 있는 바와 같이, 화합물 (12) 는 반응계 중에 적하하여 사용하는 것이 바람직하기 때문에, 화합물 (12) 의 염은 물에 대략 녹아 있는 상태의 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하고, 이브롬화수소염인 화합물 (11a) 가 바람직하다. 화합물 (12a) 는 수용액으로서 사용하기 때문에, 수화물이어도 되고, 또 부착수가 수화 (水和) 되어 있어도 된다.

이 제조 방법에 의해 제조한 화합물 (11a) 는 과잉량의 브롬화수소산의 존재하에서 HBr 염으로 되어 있다. 화합물 (11a) 의 HBr 염으로 문제가 없지만, 소과잉량의 디아조화 시약 등을 제거하여, 화합물 (1a) 를 안정적인 결정으로서 단리하기 위해서, 계속해서 알칼리 수용액 중화 처리 후, p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화합물 (11a) 의 모노 p-톨루엔술폰산염인 화합물 (11b) 로 유도하여 단리하는 것이 보다 바람직하다.

상기 반응 후, 반응 혼합액에 20 ℃ 이하에서 알칼리 수용액을 첨가하고, 혼합액의 액성을 알칼리성으로 하여, 정제하는 유리염인 화합물 (11a) 를 유기 용매로 추출한다.

알칼리 수용액으로는 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 등의 수용액을 사용하면 되고, 수산화나트륨의 수용액이 바람직하다. 농도는 첨가량을 삭감하기 위해서, 고농도가 바람직하고, 25 ％ 정도의 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 액성을 알칼리성으로 한다는 것은 pH 가 13 이상이면 된다.

추출에 사용하는 유기 용매로는 톨루엔이 바람직하다. 추출은 복수 회 실시하고, 추출액은 함께 농축하여 용매를 증류 제거한다.

다음으로, p-톨루엔술폰산과 처리하여 화합물 (11a) 의 모노 p-톨루엔술폰산염인 화합물 (11b) 를 제조한다.

추출액을 농축한 잔류물에 유기 용매를 첨가하고, 시판되는 p-톨루엔술폰산·1 수화물의 용액을 첨가한다.

잔류물에 첨가하는 유기 용매로는 탄화수소계 용매, C1-C4 알코올계 용매, C2-C4 니트릴계 용매 등이 바람직하고, 이들 용매를 혼합한 혼합계 용매로서 사용해도 된다. 이들 용매 중, 톨루엔과 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올의 알코올계 용매를 조합한 것이 바람직하고, 톨루엔과 메탄올을 조합한 것이 보다 바람직하다.

p-톨루엔술폰산·1 수화물의 용액을 조제하는 유기 용매로는 상기 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올이 보다 바람직하다.

이하에, 화합물 (11b) 의 제조의 구체적인 바람직한 양태에 대해 기재한다.

미정제 생성물인 화합물 (1a) 를 함유하는 잔류물에 메탄올 및 톨루엔을 첨가한다. 메탄올, 및 톨루엔의 첨가량으로는 각각 화합물 (12a) 의 중량비로 2 ∼ 5 배 용량 (V/W), 및 8 ∼ 30 배 용량 (V/W) 정도가 바람직하다.

상기 잔류물의 메탄올, 톨루엔의 혼합액 중에 p-톨루엔술폰산·1 수화물의 메탄올 용액을 적하한다. 메탄올 용액을 조제하는 메탄올 양으로는 화합물 (11a) 과의 중량비로, 3 ∼ 5 배 용량 (V/W) 이 바람직하다. 첨가할 때의 온도로는 35 ℃ 이하에서 실시하면 된다.

첨가 후, 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 에서 교반하고, 화합물 (11b) 의 결정의 정석을 완결시켜, 석출 결정을 여과, 세정, 및 건조시켜 하기 식 (11b)

[화학식 48]

로 나타내는 화합물 (11b) 를 제조할 수 있다.

또한, 본원은 FXa 저해약인 화합물 (E-a) 의 제조 중간체로서 중요한 화합물 (13a) 의 제조에 관한 것이고, 본원 발명에서 제조한 화합물 (11b) 로부터 국제 공개 제2005/047296호 팜플렛에 기재된 제조 방법 (하기 스킴) 을 준용하면 되고, 참고예로서 후술한다.

[화학식 49]

화합물 (12a) 는 하기의 스킴에 나타내는 바와 같이, 국제 공개 제2005/047296호 팜플렛에 기재된 제조 방법을 준용하면 되고, 참고예 및 화합물 (14) 로부터 화합물 (12a) 를 경유하여, 이것을 단리하지 않고 원포트로 화합물 (11b) 를 제조하는 방법을 실시예로서 후술한다.

[화학식 50]

본원 발명의 화합물 (11a), 화합물 (13a) 를 사용하고, 특허문헌 1 또는 특허문헌 3 에 개시되어 있는 방법과 동일한 제조 방법에 의해, FXa 저해약 (E-a) 를 제조하는 방법으로는 하기의 스킴 및 참고예에 나타내는 방법을 들 수 있다.

[화학식 51]

(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 조금도 이것에 한정되는 것은 아니다.

자기 공명 스펙트럼 (NMR) 에 있어서의 내부 표준 물질로는 테트라메틸실란을 사용하고, 다중도를 나타내는 약어는 s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 및 br s = broad singlet 을 나타낸다.

(실시예 1) 3-브로모니트로벤젠 (1c)

[화학식 52]

3-니트로아닐린 (2c) (2.76 g, 20 ㎜ol) 에 물 (45 ㎖), 아세토니트릴 (6 ㎖) 및 48 ％ 브롬화수소산 (27 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (0.31 g, 2 ㎜ol) 을 실온에서 첨가하고, 10 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 물 (15 ㎖) 에 용해한 아질산나트륨 (2.07 g) 을 첨가하였다. 실온에서 약 2 시간 교반한 후, 10 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 물 (40 ㎖) 로 결정 세정 후 감압 건조시켜, 3-브로모니트로벤젠 (1c) (3.75 g, 93.0 ％) 를 얻었다. 얻어진 화합물 (1c) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 시판되는 화합물 (1c) 의 것과 완전히 일치하였다.

또, 상기 반응 조건 중, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실을, CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가, 또는 무첨가로 바꾼 조건에서 동일하게 처리한 경우, 성적물 (1c) 의 수율은 각각 CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가인 경우가 36 ％, 무첨가인 경우에는 12 ％ 였다. 한편, CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가, 또는 무첨가의 경우로 바꾼 조건에서, 반응 온도를 실온이 아니라 70 ∼ 80 ℃ 로 가온하고, 또한 반응 시간으로서 18 시간 교반을 실시한 경우에는 각각 수율이 90 ％ 정도였다. 이 점으로부터, 니트록시드 라디칼 화합물을 촉매에 사용한 경우에는 저온에서, 또한 단시간에 반응이 진행되는 것을 알 수 있었다.

(실시예 2) 4-브로모벤조니트릴 (1d)

[화학식 53]

4-아미노벤조니트릴 (2d) (2.36 g, 20 ㎜ol) 에 물 (45 ㎖) 및 48 ％ 브롬화수소산 (27 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (0.31 g, 2 ㎜ol) 을 실온에서 첨가하고, 10 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 물 (15 ㎖) 에 용해한 아질산나트륨 (2.07 g) 을 첨가하였다. 55 ℃ 로 승온 후, 약 2 시간 교반하여, 실온까지 냉각시킨 후 10 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (300 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 합하여 물 (50 ㎖) 로 수세하였다. 톨루엔층을 감압 농축하여 용매를 증류 제거하여 4-브로모벤조니트릴 (1d) (3.35g, 83.0 ％) 를 얻었다. 얻어진 화합물 (1d) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 시판되는 화합물 (1d) 의 것과 완전히 일치하였다.

또, 상기 반응 조건 중, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실을, CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가, 또는 무첨가로 바꾼 조건에서 동일하게 처리한 경우, 성적물 (1c) 의 수율은 각각 CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가인 경우가 80 ％, 무첨가인 경우에는 60 ％ 였다. 한편, 무첨가의 조건에서 반응 온도를 상승시켜도 수율의 향상은 볼 수 없었다.

(실시예 3) 3-브로모-2-클로로피리딘 (7)

[화학식 54]

3-아미노-2-클로로피리딘 (6) (2.57 g, 20 ㎜ol) 에 물 (45 ㎖) 및 48 ％ 브롬화수소산 (27 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (0.31 g, 2 ㎜ol) 을 실온에서 첨가하고, 10 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 물 (30 ㎖) 에 용해한 아질산나트륨 (4.14 g) 을 첨가하였다. 실온에서 약 2 시간 교반한 후, 10 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 첨가하고, 톨루엔 (300 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 합하여 물 (50 ㎖) 로 수세하였다. 톨루엔층을 감압 농축하여 용매를 증류 제거하여 3-브로모-2-클로로피리딘 (7) (3.08 g, 80.1 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (7) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 시판되는 화합물 (7) 의 것과 완전히 일치하였다.

또, 상기 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실을 대신하여, CuBr (2 ㎜ol) 의 첨가, 및 무첨가로 동일하게 처리한 경우, 성적물 (7) 의 수율은 각각 40 ％, 및 30 ％ 였다. 이 점으로부터, 니트록시드 라디칼 화합물을 촉매에 사용한 경우에는 수율이 대폭 향상되는 것을 알 수 있었다.

(참고예 1) 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (12)

[화학식 55]

50 ℃ 로 가열한 1-메틸-4-피페리돈 (14) (180.0 g) 의 2-프로판올 (1.44 ℓ) 용액에, 시안아미드 (67.0 g) 의 2-프로판올 (360 ㎖) 용액 및 황 분말 (51.0 g) 을 순차 첨가하였다. 촉매량의 피롤리딘 (13.3 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 이상에서 2 시간 교반한 후, 실온으로 방랭하여 밤새 교반하였다. 빙수욕에서 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 2-프로판올 (540 ㎖) 로 세정하며, 40 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표제 화합물 (12) (209.9 g) 를 얻었다.

원소 분석：C₇H₁₁N₃S 로서,

이론치：C, 49.68；H, 6.55；N, 24.83；S, 18.95.

실측치：C, 49.70；H, 6.39；N, 24.91；S, 19.00.

(참고예 2) 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a)

[화학식 56]

1-메틸-4-피페리돈 (14) (100.0 g) 를 2-프로판올 (800 ㎖) 로 실온하 용해 후, 온수욕에서 가열하여, 내온 50 ℃ 로 승온하였다. 50 ℃ 에서 시안아미드 (37.16 g) 의 2-프로판올 (200 ㎖) 용액 및 황 분말 (28.34 g) 을 순차 첨가하였다. 촉매량의 피롤리딘 (7.4 ㎖) 을 첨가하고, 50 ∼ 64 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 방랭하였다. 48 ％ 브롬화수소산 (358.0 g) 을 30 ∼ 40 ℃ 에서 적하한 후, 빙수욕에서 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 30 분 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, 2-프로판올 (500 ㎖) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시켜 표제 화합물 (12a) (258.2 g) 를 얻었다.

원소 분석：C₇H₁₃Br₂N₃S 로서,

이론치：C, 25.39；H, 3.96；Br, 48.27；N, 12.69；S, 9.69.

실측치：C, 25.54；H, 3.93；Br, 48.09；N, 12.62；S, 9.72.

(참고예 3) 2-브로모-5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (11a) (일본 공개특허공보 2001/294572)

[화학식 57]

브롬화 제 2 구리 (1.05g, 4.7 ㎜ol) 를 N,N-디메틸포름아미드에 현탁하고, 아질산tert-부틸 (696 ㎎, 6.5 ㎜ol) 을 첨가하였다. 빙랭하에서 2-아미노-5-tert-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (1.00 g, 5.9 ㎜ol) 을 첨가한 후, 반응액을 40 ℃ 에서 30 분 가열 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：헥산 = 1：5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (11b) (568 ㎎, 41 ％) 를 황색 고체로서 얻었다.

(참고예 4) 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘의 합성 (11a) (국제 공개 제WO2005/047296호 팜플렛)

[화학식 58]

2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (12) (600.0 g, 3.545 mol) 를 물 (6.0 ℓ) 에 현탁한 후, 48 ％ 브롬화수소산 (4.2 ℓ) 을 5 ∼ 15 ℃ 에서 적하하였다. 아질산나트륨 (367.2 g, 3.56 mol) 의 물 (1.8 ℓ) 용액을 0 ∼ 5 ℃ 에서 1 시간 30 분에 걸쳐 적하한 후, 30 ℃ 로 승온하고, 24 시간 교반하였다. 5 N 수산화나트륨 수용액 (6.0 ℓ) 으로 중화하고, 강알칼리성 (pH = 12.5) 으로 한 후, 수층을 톨루엔 (12.0 ℓ 와 6.0 ℓ) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 합하여 무수 황산나트륨 (1202.0 g) 으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 모액을 40 ℃ 에서 감압하에 농축하여 표제 화합물 (11a) (557.6 g, 67.5 ％) 를 얻었다.

(참고예 5) 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·p-톨루엔술폰산염의 합성 (11b) (국제 공개 제WO2005/047296호 팜플렛)

[화학식 59]

물 (250 ㎖) 과 48 ％ 브롬화수소산 (175 ㎖) 의 혼합액에, 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) (50.01 g, 0.151 mol) 를 실온하 첨가하여 현탁시켰다. 이 현탁액을 내온 10 ℃ 이하로 냉각시킨 후, 아질산나트륨 (15.63 g, 0.152 mol) 의 물 (75 ㎖) 용액을, 내온을 10 ℃ 이하로 유지하면서, 1 시간 30 분에 걸쳐 적하하였다. 10 ℃ 이하에서 20 시간 교반 후, 20 ℃ 이하로 유지하면서 10 N 수산화나트륨 수용액 (175 ㎖) 을 적하하여 알칼리성으로 한 결과, 용액의 pH 는 13.1 이었다. 이어서, 톨루엔 (375 ㎖, 250 ㎖) 으로 2 회 수층을 추출하고, 이후의 조작에는 합친 톨루엔층의 1/4 을 사용하였다. 톨루엔층을 농축 후, 메탄올 (43.8 ㎖) 로 농축 잔류물을 용해하였다. 여기에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (5.03 g) 의 메탄올 (18.8 ㎖) 용액을 실온에서 적하한 후, 10 ℃ 이하로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 30 분 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, 메탄올 (18.8 ㎖) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조하여 표제 화합물 (11b) (9.05g, 14.8 ％) 를 얻었다.

원소 분석：C₁₄H₁₇BrN₂O₃S₂ 로서,

이론치：C, 41.48；H, 4.23；Br, 19.71；N, 6.91；S, 15.82.

실측치：C, 41.54；H, 4.18；Br, 19.83；N, 7.03；S, 16.02.

(참고예 6) tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르바메이트 (17)

[화학식 60]

(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)

tert-부틸(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실카르바메이트 1·옥살산염 (100.1 g) 의 아세토니트릴 현탁액 (550 ㎖) 에, 60 ℃ 에서 트리에틸아민 (169 ㎖) 을 첨가하였다. 그대로의 온도에서, 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트 1·염산염 (84.2 g) 을 첨가하고 6 시간 교반 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 10 ℃ 에서 1 시간 30 분 교반 후, 결정을 여과 채취하여 표제 화합물 (17) (106.6 g) 을 얻었다.

(참고예 7) N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (E)

[화학식 61]

tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르바메이트 (17) (95.1 g) 의 아세토니트릴 (1900 ㎖) 현탁액에, 실온하, 메탄술폰산 (66 ㎖) 을 첨가하고, 그대로의 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 빙랭하, 트리에틸아민 (155 ㎖), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산·염산염 (13a) (52.5 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (33.0 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (46.8 g) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 트리에틸아민, 물을 첨가하고 빙랭하, 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 (E) (103.2 g) 를 얻었다.

(참고예 8) N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노 p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (E-a)

[화학식 62]

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (E) (6.2 g) 를 염화메틸렌 (120 ㎖) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산-에탄올 용액 (1 mol/ℓ 용액：11.28 ㎖) 을 첨가하여 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 15 ％ 함수 에탄올 (95 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 교반하고, 용해하였다. 그 후, 실온까지 냉각시키고, 1 일 교반하였다. 석출정을 여과 채취하여, 에탄올로 세정 후, 실온에서 2 시간 감압 건조시켜 표제 화합물 (E-a) (7.4 g) 를 얻었다.

원소 분석：C₂₄H₃₀ClN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O

이론치：C；50.43, H；5.46, N；13.28, Cl；4.80, S；8.69.

실측치：C；50.25, H；5.36, N；13.32, Cl；4.93, S；8.79.

mp (분해)：245 ∼ 248 ℃.

(참고예 9) 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산·모노염산염 (13a)

[화학식 63]

2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·p-톨루엔술폰산염 (11b) (40.00 g) 와 1 N 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖) 을 실온하 혼합하고, 30 분간 교반한 후, 톨루엔 (400 ㎖ × 2) 으로 수층을 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 5 ％ 식염수 (200 ㎖) 로 세정하였다. 유기층을 외온 50 ℃ 이하에서 감압하 80 ㎖ 까지 농축한 후, 수분 측정용으로 샘플링하였다 (농축 후 용액 중량 91.03 g, 샘플링 후 용액 중량 87.68 g). 샘플링한 농축액의 수분을 컬 피셔 수분계로 측정한 결과, 0.0231 ％ (중량비) 였다. 샘플링 후의 농축액을 무수 테트라하이드로푸란 (231 ㎖) 에 용해한 후, 계 내를 아르곤 분위기하로 하였다. 내온을 -30 ℃ 이하로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (1.59 mol/ℓ n-헥산 용액, 61.7 ㎖) 을 내온을 -30 ℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 또한 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 내온을 -30 ℃ 이하로 유지하면서 탄산 가스를 흡수시키고, 추가로 탄산 가스 분위기하에서 1 시간 교반하였다. 내온을 15 ℃ 로 승온시킨 후, 메탄올 (193 ㎖) 을 첨가하여 석출된 고체를 용해하였다. 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서, 진한염산 (19.3 ㎖) 을 적하하였다. 내온을 10 ℃ 이하로 냉각시킨 후, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 석출되어 있는 결정을 여과하고, 메탄올 (58 ㎖) 로 세정하였다. 습체를 실온에서 감압 건조시켜, 표제 화합물 (13a) (21.20 g) 를 얻었다.

원소 분석：C₈H₁₁ClN₂O₂S 로서,

이론치：C, 40.94；H, 4.72；Cl, 15.11；N, 11.94；S, 13.66.

실측치：C, 40.83；H, 4.56；Cl, 14.81；N, 11.91；S, 13.87.

(실시예 4) 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·모노 p-톨루엔술폰산염 (11b)

[화학식 64]

물 (2700 ㎖) 과 48 ％ 브롬화수소산 (1080 ㎖) 의 혼합액에, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPOL) (22.83 g) 을 첨가하여 용해시키고, 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합액에 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) [746.06 g] 를 48 ％ 브롬화수소산 (209 ㎖) 및 물 (2700 ㎖) 의 혼합액에 용해시킨 용액과 아질산나트륨 (274.43 g) 의 물 (1500 ㎖) 용액을, 반응계를 질소 기류하에서 반응액 내온을 0 ∼ 10 ℃ 로 유지하도록 2 ∼ 5 시간에 걸쳐 동시에 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을 0 ∼ 10 ℃ 에서 추가로 1 시간 교반을 실시하였다. 반응 혼합액 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서 25 ％ 수산화나트륨 수용액 (2400 ㎖) 을 적하하여 알칼리성 (pH＞13) 으로 하였다. 이어서, 톨루엔 (3000 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 추출층인 톨루엔을 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (600 ㎖) 및 톨루엔 (2550 ㎖) 을 첨가하고, 15 ∼ 35 ℃ 에서 교반하여 용해하였다. 여기에 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (453.87 g) 의 메탄올 (900 ㎖) 용액을 15 ∼ 35 ℃ 에서 30 분 이상 걸쳐 적하한 후, 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 0 ∼ 5 ℃ 에서 30 분 이상 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하여, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 메탄올 (1350 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 고형물을 40 ℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (11b) (712.44 g, 78 ％) 를 얻었다. 얻어진 화합물 (11b) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 상기 참고예 5 에서 얻어진 것과 완전히 일치하였다.

(실시예 5) 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·모노 p-톨루엔술폰산염 (11b)

[화학식 65]

2-프로판올 (2100 ㎖) 에 실온하, 1-메틸-4-피페리돈 (14) (300.0 g), 시안아미드 (245.20 g), 황 분말 (85.02 g) 및 촉매량의 피롤리딘 (18.85g) 을 첨가하고, 약 50 ℃ 에서 약 3 시간 교반한 후, 농축하여 2-프로판올을 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (2700 ㎖) 및 48 ％ 브롬화수소산 (720 ㎖) 을 첨가하고 불용물을 여과 채취하여 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) [프리체 (12) 환산으로 381.4 g] 의 수용액을 얻었다.

물 (2700 ㎖) 과 48 ％ 브롬화수소산 (1080 ㎖) 의 혼합액에 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPOL) (22.83 g) 을 첨가하여 용해시켰다. 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 상기 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) [프리체 (12) 환산으로 381.4 g] 수용액, 및 아질산나트륨 (274.43 g) 의 물 (1500 ㎖) 용액을, 반응계를 질소 기류하에서, 반응액 내온을 0 ∼ 10 ℃ 로 유지하도록 2 ∼ 5 시간에 걸쳐 동시에 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을 0 ∼ 10 ℃ 에서 추가로 1 시간 교반을 실시하였다. 반응 혼합액 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서 25 ％ 수산화나트륨 수용액 (2400 ㎖) 을 적하하여 알칼리성 (pH＞13) 으로 하였다. 이어서, 톨루엔 (3000 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 추출층인 톨루엔을 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (600 ㎖) 및 톨루엔 (2550 ㎖) 을 첨가하고, 15 ∼ 35 ℃ 에서 교반하여 용해하였다. 여기에 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (453.87 g) 의 메탄올 (900 ㎖) 용액을 15 ∼ 35 ℃ 에서 30 분 이상에 걸쳐 적하한 후, 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 0 ∼ 5 ℃ 에서 30 분 이상 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 메탄올 (1350 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 고형물을 40 ℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (11b) (712.44 g, 78 ％) 를 얻었다. 얻어진 화합물 (1b) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 상기 참고예 5 에서 얻어진 것과 완전히 일치하였다.

(실시예 6) 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산·모노염산염 (13a)

[화학식 66]

2-프로판올 (2100 ㎖) 에 실온하, 1-메틸-4-피페리돈 (14) (300.0 g), 시안아미드 (245.20 g), 황 분말 (85.02 g) 및 촉매량의 피롤리딘 (18.85g) 을 첨가하고, 약 50 ℃ 에서 약 3 시간 교반한 후, 농축하여 2-프로판올을 증류 제거하였다. 잔류물에 물 (3000 ㎖) 및 48 ％ 브롬화수소산 (720 ㎖) 을 첨가하고 불용물을 여과 채취하여, 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) [프리체 (12) 환산으로 381.4 g] 의 수용액을 얻었다.

물 (2700 ㎖) 과 48 ％ 브롬화수소산 (1080 ㎖) 의 혼합액에 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPOL) (22.83 g) 을 첨가하여 용해시켰다. 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 상기 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘·이브롬화수소산염 (12a) [프리체 (12) 환산으로 381.4 g] 수용액, 및 아질산나트륨 (274.43 g) 의 물 (1500 ㎖) 용액을, 반응계를 질소 기류하에서, 반응액 내온을 0 ∼ 10 ℃ 로 유지하도록 2 ∼ 5 시간에 걸쳐 동시에 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을 0 ∼ 10 ℃ 에서 추가로 1 시간 교반을 실시하였다. 반응 혼합액 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서 25 ％ 수산화나트륨 수용액 (2400 ㎖) 을 적하하여 알칼리성 (pH＞13) 으로 하였다. 이어서, 톨루엔 (3000 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 추출층인 톨루엔을 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (600 ㎖) 및 톨루엔 (2550 ㎖) 을 첨가하고, 15 ∼ 35 ℃ 에서 교반하여 용해하였다. 여기에 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (453.87 g) 의 메탄올 (900 ㎖) 용액을 15 ∼ 35 ℃ 에서 30 분 이상에 걸쳐 적하한 후, 혼합액을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 0 ∼ 5 ℃ 에서 30 분 이상 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 메탄올 (1350 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 고형물을 40 ℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (11b) (712.44 g, 78 ％) 를 얻었다. 얻어진 화합물 (1b) 의 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 상기 참고예 5 에서 얻어진 것과 완전히 일치하였다.

상기 화합물 (11b) (712.44 g) 를 30 ℃ 이하에서 1 M 수산화나트륨 수용액 (3562 ㎖) 과 처리하고, 톨루엔으로 추출하였다 (2 회). 합친 추출액을, 30 ℃ 이하에서 5 ％ 염화나트륨 (3562 ㎖) 으로 세정한 후, 유기층을 용매 잔량이 약 1500 ㎖ 가 될 때까지, 또 이 때의 용액의 수분 함량이 0.1 ％ 이하가 되도록 감압 농축하였다. 이 용액에 테트라하이드로푸란 (4275 ㎖) 을 첨가하고, 질소 기류로 교반하에서 내온이 -70 ℃ 이하가 되도록 냉각시켰다. 이 용액에 n-부틸리튬 (이 때는 17.22 ％ 의 n-헥산 용액을 사용하였다) (673.49 g) 을, 내온 -70 ℃ 이하를 유지하도록 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 내온 -70 ℃ 이하에서 30 분 ∼ 1 시간 교반하였다 [이 때, 혼합액을 샘플링하여, 화합물 (11a) 의 잔량이 0.1 ％ 미만인 것을 HPLC 를 사용하여 확인하였다]. 반응 혼합액에 가스상 이산화탄소 (탄산 가스) (154.7 g ∼ 200 g) 를, 내온을 -70 ℃ 이하로 유지하도록 도입하였다. 탄산 가스의 도입 종료 후에, 반응액을 내온 -65 ℃ 이하에서 1 시간 이상 교반하고, 이어서 반응액 내온이 -20 ℃ 정도가 될 때까지 승온하였다. 반응액에, 내온이 -20 ∼ 5 ℃ 에서 메탄올 (2850 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 물 (356 ㎖) 및 메탄올 (712 ㎖) 을 내온이 -5 ∼ 5 ℃ 의 범위를 유지하며 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합액에 진한염산 (356 ㎖) 을 내온 0 ∼ 10 ℃ 의 범위를 유지하며 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을, 다시 내온을 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 이상 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 미리 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 메탄올/톨루엔 (1/2, 2137 ㎖) 으로 세정한 후, 결정을 30 ℃ 에서 건조시켜 표제물 (13a) [371.28 g, 화합물 (14) 로부터의 수율 = 60 ％ ; 화합물 (11b) 로부터의 수율 = 90 ％] 를 얻었다. 얻어진 화합물 (13a) 의 각종 기기 스펙트럼 데이터 및 HPLC 의 유지 시간 (Rt) 은 국제 공개 제WO2005/047296호에 기재된, 제조예 14 및 제조예 15 의 것과 일치하였다.

산업상 이용가능성

본 발명은 니트록시드 라디칼 화합물을 사용한 방향족 할로게노 화합물염 등의 방향족 치환체 화합물을 제조하는 신규 제조 방법을 제공하는 것으로, 범용성이 높고 또한 고수율이며, 대량 합성에도 적합하다는 점에서 의약품의 제조 중간체의 공업적 제조 방법에 이용할 수 있다.

Claims (34)

1. 하기 식 (3)
   [화학식 1]
   

   

   
   (식 중, 하기 식 (4)
   [화학식 2]
   

   

   
   로 나타내는 고리 A 는 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타내고,
   치환기군 α 는 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고；
   X^- 는 디아조늄염의 카운터 아니온을 나타내고;
   디아조니오기는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타낸다)
   으로 나타내는 방향족 디아조늄염으로부터, 하기 식 (1)
   [화학식 3]
   

   

   
   (식 중, 치환기 Y 는 디아조니오기로 치환된 치환기를 나타내고, 그 치환기 Y 는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고； 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
   로 나타내는 디아조니오기의 치환 위치에 치환기 Y 가 도입된 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
   하기 식 (2)
   [화학식 4]
   

   

   
   (식 중, 아미노기는 고리 A 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고； 고리 A 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
   로 나타내는 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 용매 중에서 브뢴스테드산, 치환기 Y 의 배급원, 및 니트록시드 라디칼 화합물의 존재하, 디아조화 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하는, 식 (3) 으로 나타내는 방향족 디아조늄염을 경유하는, 식 (1) 로 나타내는 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   치환기 Y 가 할로게노기, 시아노기, 술포기, 수산기, 니트로기, 수소 원자, 또는 아릴옥시기인 제조 방법.
3. 제 1 항에 있어서,
   치환기 Y 가 할로게노기, 시아노기, 또는 수산기인 제조 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   치환기 Y 의 배급원이 염화수소, 브롬화수소, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 황산, 아황산칼륨, 아황산나트륨, 황산수소나트륨, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 차아인산, 또는 하이드록시아릴 유도체인 제조 방법.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   치환기 Y 의 배급원이 염화수소, 또는 브롬화수소인 제조 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   용매가 물, C1-C8 알코올계 용매, C2-C4 니트릴계 용매, 및 디메틸술폭사이드로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 용매인 제조 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   브뢴스테드산이 황산, 질산, 염산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 테트라플루오로붕산, 또는 헥사플루오로인산인 제조 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   방향족 디아조늄염의 카운터 아니온인 X^- 가 클로라이드, 브로마이드, 술포네이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 또는 헥사플루오로포스페이트인 제조 방법.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   하기 식 (4)
   [화학식 5]
   

   

   
   로 나타내는 고리 A 인 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 가,
   벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,
   퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,
   인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리,
   피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,
   피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,
   푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,
   피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,
   티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,
   피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,
   나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 또는 테트라하이드로피리도피리다진 고리이며,
   치환기군 α 가 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군인 제조 방법.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물이 하기의
    3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；
    4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；
    4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    3-(말레이미도메틸)-프록실；
    N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및
    1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제조 방법.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이, 반응 기질인 유기 디아조늄염, 혹은 유기 아미노 화합물 또는 그 염에 대하여, 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 제조 방법.
12. 샌드마이어 반응 또는 그 유사 반응에 있어서, 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물로부터 방향족 치환체 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하기 위한 니트록시드 라디칼 화합물의 사용.
13. 하기 식 (21)
    [화학식 6]
    

    

    
    (식 중, Y²⁰ 은 할로게노기를 나타내고, 그 할로게노기는 고리 Aa 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고；
    하기 식 (24)
    [화학식 7]
    

    

    
    로 나타내는 고리 Aa 는 방향족 탄화수소 고리 및 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α' 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 를 나타내고,
    치환기군 α' 는 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군으로 이루어지는 군을 나타낸다)
    로 나타내는 방향족 할로게노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,
    [제 1 공정]：
    할로겐화수소산의 수용액에 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；
    이어서,
    [제 2 공정]：
    (a) 하기 식 (22)
    [화학식 8]
    

    

    
    (식 중, 아미노기는 고리 Aa 를 형성하는 구성 원소의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 나타내고；고리 Aa 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 방향족 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 수용액, 및
    (b) 디아조화 시약의 수용액,
    상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 식 (21) 로 나타내는 방향족 할로게노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
14. 제 13 항에 있어서,
    하기 식 (4)
    [화학식 9]
    

    

    
    로 나타내는 고리 Aa 인 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리 (여기서, 그 방향족 탄화수소 고리, 및 방향족 복소 고리는 치환기군 α' 에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다) 가,
    벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 테트라하이드로나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 테트라하이드로안트라센 고리, 옥타하이드로안트라센 고리, 페난트렌 고리, 테트라하이드로페난트렌 고리, 옥타하이드로페난트렌 고리,
    퀴놀린 고리, 디하이드로퀴놀린 고리, 테트라하이드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디하이드로이소퀴놀린 고리, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 디하이드로퀴나졸린 고리, 테트라하이드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디하이드로퀴녹살린 고리, 테트라하이드로퀴녹살린 고리, 신놀린 고리, 디하이드로신놀린 고리, 테트라하이드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디하이드로프탈라진 고리, 테트라하이드로프탈라진 고리, 벤조트리아진 고리, 디하이드로벤조트리아진 고리, 테트라하이드로벤조트리아진 고리,
    인돌 고리, 인돌린 고리, 이소인돌 고리, 이소인돌린 고리, 벤조옥사졸 고리, 디하이드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디하이드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 디하이드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디하이드로벤조이소티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디하이드로벤조이미다졸 고리, 벤조피라졸 고리, 디하이드로벤조피라졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디하이드로벤조트리아졸 고리, 벤조푸란 고리, 디하이드로벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 디하이드로벤조티오펜 고리, 벤조옥사디아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리,
    피롤 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리,
    피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리,
    푸로피롤 고리, 디하이드로푸로피롤 고리, 푸로티아졸 고리, 디하이드로푸로티아졸 고리, 피라노티아졸 고리, 디하이드로피라노티아졸 고리, 티에노푸란 고리, 디하이드로티에노푸란 고리, 티에노티아졸 고리, 디하이드로티에노티아졸 고리,
    피롤로피리딘 고리, 디하이드로피롤로피리딘 고리, 테트라하이드로피롤로피리딘 고리, 푸로피리딘 고리, 티에노피리딘 고리, 디하이드로티에노피리딘 고리, 테트라하이드로티에노피리딘 고리, 옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로옥사졸로피리딘 고리, 이소옥사졸로피리딘 고리, 디하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소옥사졸로피리딘 고리, 티아졸로피리딘 고리, 디하이드로티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로티아졸로피리딘 고리, 이소티아졸로피리딘 고리, 디하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이소티아졸로피리딘 고리, 이미다졸로피리딘 고리, 디하이드로이미다졸로피리딘 고리, 테트라하이드로이미다졸로피리딘 고리, 피라졸로피리딘 고리, 디하이드로피라졸로피리딘 고리, 테트라하이드로피라졸로피리딘 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 디하이드로트리아졸로피리딘 고리, 테트라하이드로트리아졸로피리딘 고리,
    티아졸로피리다진 고리, 테트라하이드로티아졸로피리다진 고리,
    피롤로피리미딘 고리, 디하이드로피롤로피리미딘 고리,
    나프티리딘 고리, 디하이드로나프티리딘 고리, 테트라하이드로나프티리딘 고리, 피리도트리아진 고리, 디하이드로피리도트리아진 고리, 테트라하이드로피리도트리아진 고리, 피리도피라진 고리, 디하이드로피리도피라진 고리, 테트라하이드로피리도피라진 고리, 피리도피리다진 고리, 디하이드로피리도피리다진 고리, 또는 테트라하이드로피리도피리다진 고리이며,
    치환기군 α' 가 할로게노기, 니트로기, 시아노기, C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, C6-C14 아릴기, C4-C10 헤테로아릴기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, C1-C7 아실기, C2-C7 아실옥시기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시기, 카르복시기, C1-C8 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 C1-C8 알킬카르바모일기, C1-C7 아실아미노기, C1-C8 알콕시카르보닐아미노기, C1-C8 알킬술포닐아미노기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬술포닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군인 제조 방법.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물이 하기의
    3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；
    4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；
    4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    3-(말레이미도메틸)-프록실；
    N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및
    1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 화합물 또는 그 염인 제조 방법.
16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이, 반응 기질인 유기 디아조늄염, 혹은 유기 아미노 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물에 대하여, 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 제조 방법.
17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아조화 시약이 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염인 제조 방법.
18. 하기 식 (11)
    [화학식 10]
    

    

    
    (식 중, X¹⁰ 은 할로게노기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,
    [제 1 공정]：
    할로겐화수소산의 수용액에 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；
    이어서,
    [제 2 공정]：
    (a) 하기 식 (12)
    [화학식 11]
    

    

    
    로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 수용액, 및
    (b) 디아조화 시약의 수용액,
    상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 식 (11) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
19. 제 18 항에 있어서,
    할로게노기가 브롬 원자인 제조 방법.
20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    식 (12) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물이,
    식 (12) 로 나타내는 화합물의 브롬화수소산염인 제조 방법.
21. 제 20 항에 있어서,
    식 (12) 로 나타내는 화합물의 브롬화수소산염이 하기 식 (12a)
    [화학식 12]
    

    

    
    로 나타내는 이브롬화수소산염의 화합물, 또는 그 염의 수화물인 제조 방법.
22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    디아조화 시약이 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염인 제조 방법.
23. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하에서 [제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정이 2 ∼ 10 시간의 범위에서 동시에 첨가하는 것인 제조 방법.
24. 제 23 항에 있어서,
    동시에 첨가하는 공정이 (a) 및 (b) 의 첨가 시간의 종료의 편차로서 1 시간 이내인 제조 방법.
25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [제 2 공정] 을 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 제조 방법.
26. 제 25 항에 있어서,
    불활성 가스가 질소 또는 아르곤인 제조 방법.
27. 하기 식 (11b)
    [화학식 13]
    

    

    
    로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
    [제 1 공정]：
    브롬화수소산의 수용액 중, 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용해한 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；
    이어서,
    [제 2 공정]：
    (a) 하기 식 (12a)
    [화학식 14]
    

    

    
    로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 수화물의 수용액, 및
    (b) 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염의 수용액,
    상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하, 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기하에서[제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정；
    계속해서, 알칼리 수용액 중화 처리 후, p-톨루엔술폰산으로 처리하여 식 (11b) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (11b) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
28. 제 18 항에 있어서,
    하기 식 (11)
    [화학식 15]
    

    

    
    (식 중, X¹⁰ 은 할로게노기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법으로서,
    하기 식 (13)
    [화학식 16]
    

    

    
    으로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 용매화물의 제조를 위한 제조 중간체로서 사용하기 위한 식 (11) 로 나타내는 화합물, 또는 그 염의 제조 방법.
29. 하기 식 (13a)
    [화학식 17]
    

    

    
    로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
    [제 1 공정]：
    브롬화수소산의 수용액 중, 니트록시드 라디칼 화합물을 첨가하여 용해한 용액을 조제하고, 이 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시켜 교반하는 공정；
    이어서,
    [제 2 공정]：
    (a) 하기 식 (12a)
    [화학식 18]
    

    

    
    로 나타내는 화합물, 또는 그 수화물의 수용액, 및
    (b) 아질산 알칼리 금속염 또는 아질산 알칼리 토금속염의 수용액；
    상기 (a) 및 (b) 를 10 ℃ 이하, 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기하에서[제 1 공정] 의 용액 중에 동시에 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고,
    계속해서, 알칼리 수용액 중화 처리 후, p-톨루엔술폰산으로 처리하여 하기 식 (11a)
    [화학식 19]
    

    

    
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정；및
    식 (11a) 로 나타내는 화합물을 알칼리 중화 후, 알킬리튬 및 탄산 가스와 처리하고, 추가로 염산으로 처리하여 식 (13a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (13a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
30. 제 29 항에 있어서,
    알킬리튬이 n-부틸리튬인 제조 방법.
31. 제 18 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물이 하기의
    3-카르복시-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘 1-옥실；
    3-카르바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린 1-옥실；
    4-옥소-2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥실；
    4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실；
    3-(말레이미도메틸)-프록실；
    N-(1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)말레이미드；및
    1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실；
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제조 방법.
32. 제 18 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트록시드 라디칼 화합물의 사용량이 화합물 (12) 에 대하여 화학량론적으로 0.01 ∼ 0.5 몰 당량의 범위인 제조 방법.
33. 제 29 항에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조한 화합물 (13a) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (E-a)
    [화학식 20]
    

    

    
    로 나타내는 화합물의 제조 방법.
34. 제 29 항에 기재된 제조 방법을 사용하여 제조한 화합물 (13a) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (E-a)
    [화학식 21]
    

    

    
    로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 식 (17)
    [화학식 22]
    

    

    
    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 Boc 기를 탈보호한 후, 염기의 존재하에 하기 식 (13a)
    [화학식 23]
    

    

    
    로 나타내는 화합물과 축합하여, 하기 식 (E)
    [화학식 24]
    

    

    
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정；및
    식 (E) 로 나타내는 화합물을 함수 알코올 중, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 처리하여, 식 (E-a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (E-a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.