JP5769714B2 - ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法 - Google Patents
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Description
ザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応は、アニリン誘導体(A)をジアゾ化して得られる芳香族ジアゾニウム塩(B)が一般に不安定で、高い反応性を有する中間体であることから、一価の金属銅触媒の存在下に、置換基配給源として塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体等と処理し、芳香族シアノ化合物(D−1)等の芳香族置換体化合物(D−2〜D−9)を製造する反応として周知である。ここで、芳香族ジアゾニウム塩の塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩等が用いられ、塩酸塩、臭酸塩、テトラフルオロホウ酸塩が一般的である。
(1):下記式(3)
置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し;
X−は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し;
ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。)
で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式(1)
で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Yが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
下記式(2)
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、ブレンステッド酸、置換基Yの配給源、及びニトロキシドラジカル化合物の存在下、ジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式(3)で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式(1)で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
(2):置換基Yが、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基である、(1)に記載の製造方法。
(3):置換基Yが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、(1)に記載の製造方法。
(4):置換基Yの配給源が、塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体である、(1)〜(3)のいずれか1に記載の製造方法。
(5):置換基Yの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、(1)〜(3)のいずれか1に記載の製造方法。
(6):溶媒が、水、C1−C8アルコール系溶媒、C2−C4ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる1種又は2種以上の溶媒である、(1)〜(5)のいずれか1に記載の製造方法。
(7):ブレンステッド酸が、硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸である、(1)〜(6)のいずれか1に記載の製造方法。
(8):芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるX−が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、(1)〜(7)のいずれか1に記載の製造方法。
(9):下記式(4)
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、(1)〜(8)のいずれか1に記載の製造方法。
(10a):ニトロキシドラジカル化合物、又はその塩が、下記の式(5)で表される化合物、又はその塩である、(1)〜(10)のいずれか1に記載の製造方法。
R2a及びR2bは、
1)同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
2)R3a及びR3bと、R2a、R2b、R3a及びR3bの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって、形成する2−アザアダマンチル環を示し;
R3a及びR3bは、
3)同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、
4)R3a及びR3bが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基[ここで、該ジメチレン基又はトリメチレン基は、C1−C3アルキル基、水酸基、C1−C3アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C3アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−モノ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、アミノ基、(C2−C5アルカノイル)アミノ基、ベンゾイルアミノ基、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル基、2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル基、(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい]を示すか、又は
5)R3a及びR3bが一緒になって形成する、エテン−1,2−ジイル基(ここで、該エテン−1,2−ジイル基は、C1−C3アルキル基、ヒドロキシC1−C3アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい)を示す。]
(10b):R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、(10a)に記載の製造方法。
(10c):R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、(10a)又は(10b)に記載の製造方法。
(10d):R3a及びR3bが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、(10a)〜(10c)のいずれか1に記載の製造方法。
(10e):R3a及びR3bが、
4)R3a及びR3bが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基[ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、水酸基、C1−C3アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、N−モノ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル基、2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい]を示すか、又は
5)R3a及びR3bが一緒になって形成する、エテン−1,2−ジイル基(ここで、該エテン−1,2−ジイル基は、C1−C3アルキル基、ヒドロキシC1−C3アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい)、
である、(10a)〜(10d)のいずれか1に記載の製造方法。
(10f):ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である、(1)〜(9)のいずれか1に記載の製造方法。
(11):ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、(1)〜(10)のいずれか1に記載の製造方法。
(12):ザンドマイヤー反応又はその類似反応において、芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物から、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造するための、ニトロキシドラジカル化合物の使用。
(13):下記の式(21)
下記式(24)
置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。)
で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
[第1工程]:
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記の式(22)
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
(b)ジアゾ化試薬の水溶液、
上記(a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式(21)で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
(14):下記式(4)
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、(13)に記載の製造方法。
(15):ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上の化合物又はその塩である、(13)又は(14)に記載の製造方法。
(16):ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、(13)〜(15)のいずれか1に記載の製造方法。
(17):ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、(13)〜(16)のいずれか項に記載の製造方法。
(18):下記の式(11)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
[第1工程]:
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記の式(12)
(b)ジアゾ化試薬の水溶液、
上記(a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式(11)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
(19):ハロゲノ基が、臭素原子である、(18)に記載の製造方法。
(20):式(12)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、
式(12)で表される化合物の臭化水素酸塩である、(18)又は(19)に記載の製造方法。
(21):式(12)で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式(12a)
(22):ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、(18)〜(21)のいずれか1に記載の製造方法。
(23):(a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程が、2〜10時間の範囲で同時に添加するものである、(18)〜(22)のいずれか1に記載の製造方法。
(24):同時に添加する工程が、(a)及び(b)の添加時間の終了のずれとして1時間以内である、(23)に記載の製造方法。
(25):[第2工程]を、不活性ガス雰囲気下で行う、(18)〜(24)のいずれか1に記載の製造方法。
(26):不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、(25)に記載の製造方法。
(27):下記式(11b)
[第1工程]:
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記式(12a)
(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
上記(a)及び(b)を、10℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程;
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、p―トルエンスルホン酸で処理して式(11b)で表される化合物を得る工程、を含む、式(11b)で表される化合物の製造方法。
(28):(18)に記載の、下記式(11)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
下記式(13)
(29):下記式(13a)
[第1工程]:
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記式(12a)
(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液;
上記(a)及び(b)を、10℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、p―トルエンスルホン酸で処理して下記式(11a)
式(11a)で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式(13a)で表される化合物を得る工程、を含む、式(13a)で表される化合物の製造方法。
(30):アルキル リチウムが、n−ブチル リチウムである、(29)に記載の製造方法。
(31):ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である、(18)〜(30)のいずれか1に記載の製造方法。
(32):ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物(12)に対して、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、(18)〜(31)のいずれか1に記載の製造方法。
(33):(28)に記載の製造方法を用いて製造した化合物(13a)を使用することを特徴とする、下記式(E−a)
(34):(29)に記載の製造方法を用いて製造した化合物(13a)を使用することを特徴とする、下記式(E−a)
下記式(17)
で表される化合物のBoc基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式(13a)
式(E)で表される化合物を、含水アルコール中、p−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式(E−a)で表される化合物を得る工程、を含む、式(E−a)で表される化合物の製造方法。
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
等を例示することができるが、なんらこれらに限定されるものではない。
ここで、上記の芳香族炭化水素環で「ジヒドロ」、「テトラヒドロ」又は「オクタヒドロ」の接頭語を有するものは、縮合環系化合物のうちの複素環成分が水素化されているものを意味し、水素化される位置としては、化合物が安定に存在するものであればいずれの位置でもよく、例えばオクタヒドロアントラセン環においては、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアントラセン環、1,2,3,4,4a,9,9a,10-オクタヒドロアントラセン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。また、上記の芳香族炭化水素環において、複素環成分が縮合する縮合環系化合物においては、複素環成分を形成するヘテロ原子の位置、及びベンゼン環との縮合形式は、化合物として安定に存在する全ての縮環形式のものを包含するものであり、例えばジヒドロベンゾチオフェン環においては、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン環、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、トリアジン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
インドール環、ジヒドロインドール環、テトラヒドロインドール環、イソインドール環、ジヒドロイソインドール環、テトラヒドロイソインドール環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、テトラヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、テトラヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、テトラヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、テトラヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、テトラヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、テトラヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、テトラヒドロベンゾチオフェン環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、テトラヒドロピリドピリダジン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
等を挙げることができるが、なんらこれらのものに限定されるものではない。
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、及びテトラヒドロピリドピリダジン環
が好ましい。
置換基「R0及びR20」としては特に限定されるものではないが、具体的には、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C2−C8アルケニルオキシ基、C4−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる1〜5個を好ましい基として挙げることができる。
本願明細書におけるハロゲノC1−C8アルキル基としては、同一又は異なって、1〜5個のハロゲノ基を有するC1−C8アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
C2−C7アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基等を挙げることができる。
また、ハロゲノC1−C8アルコキシ基としては、同一又は異なって、1〜5個のハロゲノ基を有するC1−C8アルキル基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基としては、上記のC1−C8アルコキシカルボニル基と酸素原子で形成される基であり、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
ジC1−C8アルキルカルバモイル基としては、例えばN,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基としては、上記のC1−C8アルコキシカルボニル基とアミノ基で形成される基を示し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
上記のC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基等には、不斉炭素による光学異性体、二重結合に結合する置換基による幾何異性体を有する場合があるが、本願明細書ではいずれの異性体も包含するものである。
で表され、下記の式(2)
で表される「芳香族アミノ化合物」を、溶媒中で、塩酸や硫酸等の酸の存在下に、ジアゾ化試薬と処理し、「in situ」に得られるものである。該芳香族ジアゾニウム化合物は通常塩を形成し、「芳香族ジアゾニウム塩」としては、ブレンステッド酸(HX)からプロトン(H+)を取り除いたアニオン(X−)がカウンターイオンとなって形成された塩を意味し、塩としてはクロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、及びヘキサフルオロホスファート等が好ましい。
で表される芳香族置換体化合物を形成する反応である。
R2a及びR2bは、
1)同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
2)R3a及びR3bと、R2a、R2b、R3a及びR3bの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって形成する2−アザアダマンチル環を示し;
R3a及びR3bは、
3)同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
4)R3a及びR3bが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基[ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、C1−C3アルキル基、水酸基、C1−C3アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C3アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−モノ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、アミノ基、(C2−C5アルカノイル)アミノ基、ベンゾイルアミノ基、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル基、2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル基、(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい]を示すか、又は
5)R3a及びR3bが一緒になって形成する、エテン−1,2−ジイル基(ここで、該エテン−1,2−ジイル基は、C1−C3アルキル基、ヒドロキシC1−C3アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される1つの基を置換基として有していてもよい)を示す。]
ここで、上記のR2a及びR2bが、2)R3a及びR3bと、R2a、R2b、R3a及びR3bの結合する炭素原子と、及び窒素原子と一緒になって形成する2−アザアダマンチル環とは、下記式(5a)
a)ジメチレン基、トリメチレン基とは、下記の式(5b−1)、(5b−2)
で表される化合物を意味する。
b)エテン−1,2−ジイル基を形成するとは、下記式(5c)
で表される化合物を意味する。
4)R3a及びR3bが一緒になって形成する、ジメチレン基及びトリメチレン基。
R3a及びR3bが一緒になってジメチレン基又はトリメチレン基を形成した化合物としては、上記の式(5b−1)又は(5b−2)で表される。
5)R3a及びR3bが一緒になって形成する、エテン−1,2−ジイル基を形成した化合物としては、上記の式(5c)で表される。
また、上記の式(5b−1)及び(5b−2)中のR4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素原子であるか、置換基として水酸基、C1−C3アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、N−モノ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、N,N−ジ(C1−C3アルキル)カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル基、2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル基からなる群より選択される1つの基を有しているものが好ましい。
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル(5d);
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル(5e);
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル(5f);
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル(5g);
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5h);
4−アセトアミド−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5i);
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5j);
3−(マレイミドメチル)−プロキシル(5k);
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド(5l);及び1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル(5m);
からなる群より選ばれる1種又は2種以上であるのが好ましい。
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5h);及び
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5j);
が特に好ましい。
下記[スキーム 1a]は、[スキーム 1]の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。
ジアゾニウム塩(3a−1)を、溶媒中、48%臭化水素酸の存在下にニトロキシドラジカル化合物と処理してブロムベンゼン(1a−1)が製造できる。
Schiemann, G. Ber. 1927, 60, 1186.)等、180℃の高温を必要とするもの等、芳香族ジアゾニウム塩の安定性・反応性によって異なるが、一般的には芳香族ジアゾニウム塩の安定性は低く、反応性が高いことから比較的低温で反応は進行し、70℃以下が好ましく;50℃以下がより好ましく;25℃以下がさらに好ましい。また、0〜10℃が好ましい基質もある。反応時間は通常10時間以内であり、反応終点をHPLC等で確認するのが好ましい。
芳香族アミノ化合物又はその塩を、置換体の配給源及びニトロキシドラジカル化合物又はその塩の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して、一挙に芳香族置換体化合物又はその塩を製造する方法に関するものである。
下記[スキーム 2a]は、[スキーム 2]の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。
アニリン誘導体である化合物(2a−2)又はその塩を、溶媒中、48%臭化水素酸及びニトロキシドラジカル化合物の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して芳香族ジアゾニウム塩(3a−2)の生成と同時に置換反応が進行したブロムベンゼン(1a−2)誘導体を製造することができる。芳香族ジアゾニウム塩(2)は反応性に富み、したがって安定性が低い化合物が多いことから、反応系内で芳香族ジアゾニウム塩(2)をin situに生成し、生成と同時に置換反応を進行させ、目的の化合物(1a−2)を製造する[スキーム 2a]の製造方法が好ましい。
用いるジアゾ化試薬としては、上述のものが使用できるが、亜硝酸アルキル金属塩が好ましく;亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸アルキル金属塩は水溶液として反応に用いるのが好ましい。
p−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド・塩酸塩;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド・モノp−トルエンスルホン酸塩;及び
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド・モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物;が好ましく;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド・モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物(E−a)が特に好ましい。
本願発明の特徴はアミノ体である化合物(12)又はその塩からブロム体である化合物(11a)の製造において、ニトロキシドラジカル化合物(5)を触媒として用いる点にある。
化合物(11a)を化合物(12)から製造する方法について説明する。
本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル(5d);
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル(5e);
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル(5f);
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル(5g);
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5h);
4−アセトアミド−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5i);
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5j);
3−(マレイミドメチル)−プロキシル(5k);
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド(5l);及び1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル(5m);
からなる群より選ばれる1種又は2種以上であるのが好ましく、
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5h:TEMPOL);及び
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(5j:TEMPO);
が特に好ましい。
使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物(12)に対して化学量論的に0.01〜0.3モル当量が好ましく;0.03〜0.1モル当量程度がより好ましい。
反応温度としては、25℃以下が好ましく;0〜10℃がより好ましい。滴下時間としては、2〜10時間が好ましい。また、滴下終了後の反応時間は通常10時間以内であり、反応終点をHPLC等で確認するのが好ましい。
反応終了後の後処理としては、過剰の酸を用いているので、アルカリ水溶液を添加して有機溶媒で抽出すればよい。抽出溶媒としてはトルエンが好ましい。
[第1操作]:
臭化水素酸を溶媒の水に溶解し、この水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物又はその塩を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を10℃以下、好ましくは0〜5℃程度の範囲に冷却して撹拌する。
次いで、
[第2操作]:
(a)下記の式(12a)
(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩、好ましくは亜硝酸アルカリ金属塩を溶媒の水に溶解した水溶液を調製する。
上記の(a)及び(b)を、10℃以下、好ましくは0〜10℃程度の範囲の範囲で、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下、好ましくは窒素ガス雰囲気下で[第1操作]の溶液中に同時に添加し、添加が終了後同温度で撹拌することにとって、化合物(11a)又はその塩を製造する方法がより好ましい。
上記の反応の後、反応混合液に20℃以下でアルカリ水溶液を添加して、混合液の液性をアルカリ性とし、精製する遊離塩である化合物(11a)を有機溶媒で抽出する。
アルカリ水溶液としては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等の水溶液を使用すればよく、水酸化ナトリウムの水溶液が好ましい。濃度は添加量を削減するために、高濃度が好ましく、25%程度の水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。液性をアルカリ性にするとは、pHが13以上であればよい。
抽出に用いる有機溶媒としては、トルエンが好ましい。抽出は複数回行い、抽出液はあわせて濃縮して溶媒を留去する。
抽出液を濃縮した残渣に有機溶媒を添加し、市販のp―トルエンスルホン酸・1水和物の溶液を添加する。
残渣に添加する有機溶媒としては、炭化水素系溶媒、C1−C4アルコール系溶媒、C2−C4ニトリル系溶媒等が好ましく、これら溶媒を混合した混合系溶媒として使用してもよい。これらの溶媒中、トルエンとメタノール、エタノール又は2−プロパノールのアルコール系溶媒を組み合わせたものが好ましく、トルエンとメタノールを組み合わせたものがより好ましい。
p―トルエンスルホン酸・1水和物の溶液を調製する有機溶媒としては、上記のアルコール系溶媒が好ましく、メタノールがより好ましい。
以下に、化合物(11b)の製造の具体的な好ましい態様について記載する。
上記残渣のメタノール、トルエンの混合液中に、p―トルエンスルホン酸・1水和物のメタノール溶液を滴下する。メタノール溶液を調製するメタノール量としては、化合物(11a)との重量比で、3〜5倍容量(V/W)が好ましい。添加するときの温度としては、35℃以下で行えばよい。
添加後、混合液を0〜5℃で撹拌して、化合物(11b)の結晶の晶析を完結させ、析出結晶をろ過、
洗浄、及び乾燥して下記の式(11b)
また、上記の反応条件中、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシルを、CuBr(2mmol)の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物(1c)の収率は、それぞれCuBr(2mmol)の添加の場合が36%、無添加の場合は12%であった。一方、CuBr(2mmol)の添加、又は無添加の場合に替えた条件で、反応温度を室温ではなく70〜80℃に加温し、かつ反応時間として18時間撹拌を行った場合は、それぞれ収率が90%程度であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、低温でかつ短時間に反応が進行することがわかった。
また、上記の反応条件中、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシルを、CuBr(2mmol)の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物(1c)の収率は、それぞれCuBr(2mmol)の添加の場合が80%、無添加の場合は60%であった。一方、無添加の条件で、反応温度を上昇させても収率の向上は見られなかった。
また、上記の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシルに替えて、CuBr(2mmol)の添加、及び無添加で同様に処理した場合、成績物(7)の収率は、それぞれ40%、及び30%であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、収率が大幅に向上することがわかった。
1H−NMR(CDCl3)δppm:4.86(br,2H),3.47−3.46(t,2H,J=1.9Hz),2.78−2.71(m,2H),2.71−2.65(m,2H),2.47(s,3H).
MS(FAB)m/z:170(M+H)+.
元素分析:C7H11N3Sとして、
理論値:C,49.68;H,6.55;N,24.83;S,18.95.
実測値:C,49.70;H,6.39;N,24.91;S,19.00.
(参考例2) 2−アミノ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン・2臭化水素酸塩(12a)
1H−NMR(D2O)δppm:4.45−4.53(d,1H,J=15.2Hz),4.20−4.26(d,1H,J=15.2Hz),3.75−3.90(m,1H),3.50−3.67(m,1H),3.10(s,3H),2.91−3.18(m,2H).
元素分析:C7H13Br2N3Sとして、
理論値:C,25.39;H,3.96;Br,48.27;N,12.69;S,9.69.
実測値:C,25.54;H,3.93;Br,48.09;N,12.62;S,9.72.
(参考例3) 2−ブロモ−5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(11a)(特開2001/294572)
1H NMR(CDCl3)1.48(9H,s),2.85(2H,br s),3.72(2H,t,J=5.6Hz),4.56(2H,br
s).
MS(FAB)m/z 319(M+H)+.
(参考例4) 2−ブロモ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジンの合成(11a)(国際公開第WO2005/047296号パンフレット)
1H−NMR(CDCl3)δppm:3.58−3.57(t,3H,J=1.8Hz),2.92−2.87(m,2H),2.81−2.76(m,2H),2.49(s,3H).
(参考例5) 2−ブロモ−5−メチル−4,5,6.7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン・p−トルエンスルホン酸塩の合成(11b)(国際公開第WO2005/047296号パンフレット)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:10.15(br,1H),7.47−7.43(d,2H,J=8.2Hz),7.09−7.07(d,2H,J=8.2Hz),4.47(s,2H),3.58(s,2H),3.04(t,2H,J=6.1Hz),2.96(s,3H),2.29(s,3H).
元素分析:C14H17BrN2O3S2として、
理論値:C,41.48;H,4.23;Br,19.71;N,6.91;S,15.82.
実測値:C,41.54;H,4.18;Br,19.83;N,7.03;S,16.02.
(参考例6) tert−ブチル [(1R,2S,5S)−2−({[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)−5−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル]カルバマート(17)
tert−ブチル (1R,2S,5S)−2−アミノ−5−(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルカルバマート 1・シュウ酸塩(100.1g)のアセトニトリル懸濁液(550ml)に、60℃にてトリエチルアミン(169ml)を加えた。そのままの温度にて、2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソアセタート 1・塩酸塩(84.2g)を加え、6時間攪拌後、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、10℃にて1時間30分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物(17)(106.6g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.55(2H,m),1.45(9H,s),1.60−2.15(5H,m),2.56−2.74(1H,br.s),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90−4.01(1H,m),4.18−4.27(1H,m),4.70−4.85(0.7H,br),5.70−6.00(0.3H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75−8.00(1H,br),8.16(1H,br.d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s).
(参考例7) N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド(E)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.98(3H,m),2.00−2.16(3H,m),2.52(3H,s),2.78−2.90(3H,m),2.92−2.98(2H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.69(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.07−4.15(1H,m),4.66−4.72(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.30(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),9.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
(参考例8) N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド・モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物(E−a)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.54(1H,m),1.66−1.78(3H,m),2.03−2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.91−3.02(1H,m),2.93(3H,s),2.99(3H,s),3.13−3.24(2H,m),3.46−3.82(2H,m),3.98−4.04(1H,m),4.43−4.80(3H,m),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),8.01(2H,d,J=1.8Hz),8.46(1H,t,J=1.8Hz),8.75(1H,d,J=6.9Hz),9.10−9.28(1H,br),10.18(1H,br),10.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:548(M+H)+.
元素分析:C24H30ClN7O4S・C7H8O3S・H2O
理論値:C;50.43,H;5.46,N;13.28,Cl;4.80,S;8.69.
実測値:C;50.25,H;5.36,N;13.32,Cl;4.93,S;8.79.
mp(分解):245〜248℃.
(参考例9) 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸・モノ塩酸塩(13a)
1H−NMR(D2O)δppm:4.82−4.88(d,1H,J=16.0Hz),4.51−4.57(d,1H,J=16.0Hz),3.88−3.96(m,1H),3.60−3.70(m,1H),3.22−3.33(m,2H),3.15(s,3H).
MS(EI)m/z:198(M)+.
元素分析:C8H11ClN2O2Sとして、
理論値:C,40.94;H,4.72;Cl,15.11;N,11.94;S,13.66.
実測値:C,40.83;H,4.56;Cl,14.81;N,11.91;S,13.87.
(実施例4) 2−ブロモ−5−メチル−4,5,6.7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン・モノp−トルエンスルホン酸塩(11b)
Claims (25)
- 下記式(3)
置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し;
X−は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し;
ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。)
で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式(1)
で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Yが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
下記式(2)
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、
硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸から選択されるいずれかのブレンステッド酸、
塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体から選択されるいずれかの置換基Yの配給源、
及び、
3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;
及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上であるニトロキシドラジカル化合物の存在下、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩であるジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式(3)で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式(1)で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。 - 置換基Yが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、請求項1に記載の製造方法。
- 置換基Yの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 溶媒が、水、C1−C8アルコール系溶媒、C2−C4ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる1種又は2種以上の溶媒である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるX−が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 下記式(4)
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。 - ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 下記の式(21)
下記式(24)
置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。)
で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
[第1工程]:
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物(3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;
及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である)を添加して溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記の式(22)
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩であるジアゾ化試薬の水溶液、
上記(a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式(21)で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。 - 下記式(24)
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−C8アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C2−C8アルケニル基、C2−C8アルキニル基、C6−C14アリール基、C4−C10ヘテロアリール基、C3−C8シクロアルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C8アルコキシ基、C6−C14アリールオキシ基、C1−C7アシル基、C2−C7アシルオキシ基、C1−C8アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1−C8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジC1−C8アルキルカルバモイル基、C1−C7アシルアミノ基、C1−C8アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C8アルキルスルホニルアミノ基、C1−C8アルキルチオ基、C1−C8アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、請求項8に記載の製造方法。 - ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、請求項8又は9に記載の製造方法。
- 下記の式(11)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
[第1工程]:
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物(3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;
及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である)を添加して溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記の式(12)
上記(a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式(11)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。 - ハロゲノ基が、臭素原子である、請求項11に記載の製造方法。
- 式(12)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、式(12)で表される化合物の臭化水素酸塩である、請求項11又は12に記載の製造方法。
- 式(12)で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式(12a)
- (a)及び(b)を、10℃以下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程が、2〜10時間の範囲で同時に添加するものである、請求項11〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
- 同時に添加する工程が、(a)及び(b)の添加時間の終了のずれとして1時間以内である、請求項15に記載の製造方法。
- [第2工程]を、不活性ガス雰囲気下で行う、請求項11〜16のいずれか1項に記載の製造方法。
- 不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、請求項17に記載の製造方法。
- 下記式(11b)
[第1工程]:
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物(3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;
及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である)を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記式(12a)
(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
上記(a)及び(b)を、10℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程;
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、p―トルエンスルホン酸で処理して式(11b)で表される化合物を得る工程、を含む、式(11b)で表される化合物の製造方法。 - 請求項11に記載の製造方法によって下記式(11)
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造して、該化合物を使用して、
下記式(13)
- 下記式(13a)
[第1工程]:
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物(3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチル−1−ピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン 1−オキシル;
3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリン 1−オキシル;
4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシル;
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル;
3−(マレイミドメチル)−プロキシル;
N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)マレイミド;
及び
1−メチル−2−アザアダマンタン N−オキシル;
からなる群より選ばれる1種又は2種以上である)を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を10℃以下に冷却して撹拌する工程;
次いで、
[第2工程]:
(a)下記式(12a)
(b)亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液;
上記(a)及び(b)を、10℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で[第1工程]の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、p―トルエンスルホン酸で処理して下記式(11a)
式(11a)で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式(13a)で表される化合物を得る工程、を含む、式(13a)で表される化合物の製造方法。 - アルキル リチウムが、n−ブチル リチウムである、請求項21に記載の製造方法。
- ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物(12)に対して、化学量論的に0.01〜0.5モル当量の範囲である、請求項11〜22のいずれか1項に記載の製造方法
。 - 請求項21に記載の製造方法によって化合物(13a)を製造して、該化合物を使用することを特徴とする、下記式(E−a)
- 請求項21に記載の製造方法によって化合物(13a)を製造して、該化合物を使用することを特徴とする、下記式(E−a)
下記式(17)
で表される化合物のBoc基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式(13a)
式(E)で表される化合物を、含水アルコール中、p−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式(E−a)で表される化合物を得る工程、を含む、式(E−a)で表される化合物の製造方法。
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