TWI478722B - 包含人類重組介白素－１α之口腔照護組成物 - Google Patents

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Description

包含人類重組介白素-1α之口腔照護組成物
本發明關於包含人類重組介白素-1之口腔照護組成物及其用於保持口腔良好狀態、減少口腔異味及/或預防或治療牙周病之方法。
細胞激素之介白素-1家族以一些成員為代表。在這些成員之中，介白素-1α及介白素-1β係具有該領域眾所周知之胺基酸序列的二個主要同型體。其中只有介白素-1α係由口腔黏膜上皮細胞在其構成基礎上合成及分泌之多肽。Li J,Farthing PM,Ireland GW,Thornhill MH. IL-1 alpha and IL-6 production by oral and skin keratinocytes:similarities and differences in response to cytokine treatment in vitro. J Oral Pathol Med. 1996,25(4):157-62.一般認為，介白素-1α在口腔黏膜受損或細菌感染後啟動修復之過程中發揮關鍵作用。
除了在口腔黏膜修復過程之正面功能以外，介白素-1被認為是牙周病發生之強力致病因子。此疾病係由細菌感染引起，特徵為發炎破壞支持牙齒之組織，包括結締組織及骨頭。牙周致病菌誘發介白素-1之量上升。牙周炎時，牙齦溝液中IL-1之量上升，治療後下降。Masada MP,Persson R,Kenney JS,Lee SW,Page RC,Allison AC. Measurement of interleukin-1 alpha and-1 beta in gingival crevicular fluid:implications for the pathogenesis of periodontal disease. J Periodontal Res 1990,25:156-163. IL-1β於進行性牙周炎之部位的組織含量上升。Stashenko P,Fujiyoshi P,Obernesser MS,Prostak L,Haffajee AD,Socransky SS(1991). Levels of interleukin 1 beta in tissue from sites of active periodontal disease. J Clin Periodontol 18:548-554. Figueredo CM,Riberiro MS,Fischer RG,Gustafsson A. Increased interleukin-1 beta concentration in gingival crevicular fluid as a characteristic of periodontitis. J Periodontaol 1999;70:1457-1463. Zhong Y,Slade GD,Beck JD,Offenbacher S. Gingival crevicular fluid interleukin-1 beta,prostaglandin E2 and periodontal status in a community population. J Clin Periodontaol 2007;34:285-293.在口腔黏膜上皮之基底層過度表現IL-1α之基因轉殖小鼠中，口腔微環境中IL-1α之量上升可媒介所有牙周病之臨床症狀。Dayan S,Stashenko P,Niederman R,Kupper TS. Oral epithelial overexpression of IL-1 alpha causes periodontal disease. J Dent Res. 2004,83(10):786-90.因此，介白素-1被認為是牙周病之強力致病因子。此領域中尚未有關於供治療或預防牙周病之包含介白素-1之口腔照護組成物之公開或揭示。
口腔異味(亦稱為口臭或口氣不佳)係重要的社交及/或心理問題。口腔異味最常見的原因是造成牙齦炎及牙周炎之微生物群。McNamara TF,Alexander JF and Lee M,The role of microorganisms in the production of oral malordor. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 34(1):41-8,1972. Kostelc JG,Preti G et al. Oral odors in early experimental gingivitis. J Periodontal Res 19(3):303-12,1984. Yaegaki K and Sanada K. Biochemical and clinical factors influencing oral malodor in periodontal patients. J Periodontol 63(9):783-9,1992.口腔中之胺基酸、肽及蛋白質係經口腔細菌代謝形成惡臭之揮發性化合物。該等化合物之實例包括硫化氫、甲硫醇及二甲硫(由含硫胺基酸形成)；吲哚及糞臭素(skatole)(由色胺酸形成)；屍胺(cadaverine)及腐胺(putrescine)(由離胺酸及鳥胺酸形成)；及丁酸鹽及戊酸鹽(由其他胺基酸形成)。因此治療口腔異味可專注於減少口內細菌載量。Quirynen M,Zhao H,van Steenberghe D. Review of the treatment strategies for oral malodour. Clin Oral Invest. 2002,6:1-10.此領域中尚未有關於供治療或預防口腔異味之包含介白素-1之口腔照護組成物之公開或揭示。
介白素-1在醫藥應用上之用途係為該領域所知。舉例來說，美國專利第4,816,436號揭示一種利用關節內、肌肉內、靜脈內或腹腔內注射介白素-1α以治療關節炎或發炎之方法；美國專利第5,120,534號揭示一種藉由投予介白素-1α或介白素-1α之Asp36,Ser141衍生物之治療血小板減少症(thrombocytopenia)之方法；美國專利第5,534,251號揭示包含介白素-1α之Asp36,Ser141衍生物之安定醫藥組成物；EP0391444揭示一種包含介白素-1α之醫藥組成物，其適用於形成非經腸可投予之水性調製劑；WO9116916,JP4018033,EP0482213及ES2121782T揭示一種包含介白素-1與γ干擾素之組合的抗腫瘤組成物。然而，此領域中並未有關於包含介白素-1(包括人類重組介白素-1α及β)之口腔照護產品之公開或揭示。
人類介白素-1可能以工業規模及適當純度製備為與該天然人類多肽一致之重組多肽。Gubler U.,et al.,Recombinant human interleukin 1 alpha: purification and biological characterization. J. Immunol. 1986,136:2492-2497.美國專利第6,268,180號揭示製備人類重組介白素-1α之方法。
令人意外的是，我們發現該人類重組介白素-1之組成物可用於保持口腔良好狀態、減少異味及預防和治療牙周病。
本發明之目的係提供包含人類重組介白素-1之口腔照護組成物及其用於保持口腔良好狀態、減少口腔異味及預防或治療牙周病之方法。
本發明提供一種口腔照護組成物，其包含人類重組介白素-1及口腔可接受之載劑。
此處所使用之用語「人類重組介白素-1」係指多肽，該多肽使用例如大腸桿菌(E. coli)或酵母菌作為宿主之適當重組蛋白質表現系統表現。人類重組介白素-1之製備係描述於例如J. Immunol. 1986,136(7):2429及美國專利第6,268,180號。
在本發明之較佳實施例中，該人類重組介白素-1係人類重組介白素-1α或人類重組介白素-1β。
此處所使用之用語「人類重組介白素-1α」係指多肽，該多肽利用使用例如大腸桿菌或酵母菌作為宿主之適當重組蛋白質表現系統表現，且該多肽具有人類介白素-1α或其之生物活性類似物的胺基酸序列或其之衍生物。
此處所使用之用語「人類介白素-1α」係指該領域廣為周知例如公開於UniProt資料庫編號P01583(http://www.uniprot.org/uniprot/P01583)且具有下列胺基酸序列之多肽：
SAPFSFLSNVKYNFMRIIKYEFILNDALNQSIIRANDQYLTAAALHNLDEAVKFDMGAYKSSKDDAKITVILRISKTQLYVTAQDEDQPVLLKEMPEIPKTITGSETNLLFFWETHGTKNYFTSVAHPNLFIATKQDYWVCLAGGPPSITDFQILENQA
此處所使用之用語「人類介白素-1α之類似物」係指相較於人類介白素-1α之位置包含一或多個胺基酸取代、刪除、添加或重排，以使介白素-1α類似物仍維持該人類介白素-1α之活體外及/或活體內生物活性的介白素-1α。該等類似物之實例係描述於美國專利第6,268,180號及美國專利第5,120,534號。
此處所使用之用語「人類介白素-1α之衍生物」係指一或多個組成胺基酸經化學或酶催化衍生且維持介白素-1α之活體內生物活性的人類介白素-1α及該人類介白素-1α類似物，該衍生包括例如藉由乙醯基化、醯基化、羥基化、甲基化、醯胺化、磷酸化、PEG化(pegylation)或糖基化(glycosylation)進行側鏈修飾、骨架修飾及N-及C-末端修飾。人類介白素-1α衍生物之實例係N6-肉豆蔻醯基-Lys11-介白素-1α及HisTag-介白素-1α。
此處所使用之用語「人類重組介白素-1β」係指多肽，該多肽利用使用例如大腸桿菌或酵母菌作為宿主之適當重組蛋白質表現系統表現且具有人類介白素-1β或其之生物活性類似物的胺基酸序列或其之衍生物。
此處所使用之用語「人類介白素-1β」係指該領域廣為周知例如公開於UniProt資料庫編號P01584(http://www.uniprot.org/uniprot/P01584)且具有下列胺基酸序列之多肽：
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS
此處所使用之用語「人類介白素-1β之類似物」係指相較於人類介白素-1β之位置包含一或多個胺基酸取代、刪除、添加或重排，以使該介白素-1β類似物仍維持介白素-1β之活體內生物活性的介白素-1β。介白素-1β類似物之實例包括OCT-43[日本東京大塚(Otsuka)製藥株式會社]及其他描述於美國專利第6,107,465號及美國專利第5,847,098號者。
此處所使用之用語「人類介白素-1β之衍生物」係指一或多個組成胺基酸經化學或酶催化衍生且維持介白素-1β之活體內生物活性的人類介白素-1β及人類介白素-1β類似物，該衍生包括例如藉由乙醯基化、醯基化、羥基化、甲基化、醯胺化、磷酸化、PEG化或糖基化進行側鏈修飾、骨架修飾及N-及C-末端修飾。人類介白素-1β衍生物之實例係肉豆蔻醯基-Lys16-介白素-1β及HisTag-介白素-1β。
在本發明之較佳實施例中，該人類重組介白素-1於本發明之組成物中之含量係介於10-7 至10-4 重量百分比。
在本發明之較佳實施例中，本發明之組成物另包含濃度可有效維持該組成物之pH介於約4.0至約10.0之緩衝劑。經口可接受之緩衝劑實例包括但不限於諸如磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽、檸檬酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液及甘胺酸緩衝液。
此處所使用之用語「口腔照護組成物」係指適用於投予至人類或動物個體之口腔以增進該個體之健康、衛生或外觀之任何組成物，其較佳地提供諸如下列優點：預防或治療牙齒、牙齦、黏膜或口腔之其他硬組織或軟組織之狀況或疾病；預防或治療系統性狀況或疾病；及其之組合。在不同之實施例中，口腔照護組成物不意圖被吞下以供系統性投予該組成物之成分之目的，而是留在口腔中足夠時間以接觸實質上所有之口腔組織以達口腔活性之目的。本發明之口腔組成物可能呈現牙膏、牙凝膠、齦下凝膠、潔牙劑(dentifrice)、牙粉、漱口水、假牙產品、口腔噴劑、口腔錠劑或口嚼膠之形式。該口腔組成物亦可被併入長條或膜片上以敷用或貼覆口腔表面。
此處所使用之用語「口腔可接受之載劑」係指一或多種安全的固體或液體稀釋劑或封裝物質，其可與人類重組介白素-1相容且適合局部口腔投予。此處所使用之用語「相容」係指能與人類重組介白素-1混合但不以實質降低該介白素-1之穩定性及/或療效之方式起交互作用之物質。該等口腔可接受之載劑的非專屬實例包括蒸餾水、去離子水、碳酸鈣、檸檬酸鈣、膨潤土及蒙脫石(montmorillonite)。
本發明之組成物可包含選擇性添加之成分。該等選擇性添加之成分通常以該組成物之重量的約0.0005%至約10.0%，較佳地約0.005%至約1.0%之量個別使用。
適當選擇性添加成分之實例包括但不限於氟離子來源、鹼金屬碳酸氫鹽來源、潤濕劑、抗結石劑、硏磨拋光物質、增稠物質、界面活性劑、二氧化鈦、增香及甜味劑、木糖醇、著色劑、牙齒美白劑、膨潤土、蒙脫石、其他活性成分及其之混合物。
適當氟離子來源之實例包括但不限於氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉。
適當鹼金屬碳酸氫鹽來源之實例包括但不限於碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
適當潤濕劑之實例包括但不限於選自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇或其之混合物之水溶性液體多元醇。
適當抗結石劑之實例包括但不限於合成性陰離子聚合物，包括聚丙烯酸酯及順丁烯二酐或順丁烯二酸與甲基乙烯基醚之共聚物[例如甘萃司(Gantrez)]。
適當硏磨拋光物質之實例包括但不限於矽石、水合氧化鋁、碳酸鈣、檸檬酸鈣、二水正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣及樹脂類硏磨物質。
適當增稠物質之實例包括但不限於羧基乙烯聚合物、鹿角菜膠、羥乙基纖維素、纖維素醚之水溶性鹽類(諸如羧甲基纖維素鈉及羧甲基羥乙基纖維素鈉)、自然膠(諸如刺梧桐膠、黃原膠、阿拉伯膠及黃蓍膠)及其之混合物。
適當界面活性劑之實例包括但不限於下列之鈉鹽及鉀鹽：月桂醯肌胺酸、肉豆蔻醯肌胺酸、棕櫚醯肌胺酸、硬脂醯肌胺酸及油醯肌胺酸。
適當牙齒美白劑之實例包括但不限於滑石、雲母、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽石、二氧化鈦、氧化鋅、紅色氧化鐵、棕色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、亞鐵氰化銨鐵、錳紫、群青、尼龍粉、聚乙烯粉、甲基丙烯酸酯粉、聚苯乙烯粉、絲粉、結晶纖維素、澱粉、雲母鈦、雲母氧化鐵鈦、氯氧化鉍及其之混合物。色素通常被認為是安全的，列示於C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook,3rd Ed.,Cosmetic and Fragrance Assn.,Inc.,Washington D.C.(1982)。
適當增香劑之實例包括但不限於冬青油、薄荷油、綠薄荷油、丁香油、薄荷醇、茴香腦、水楊酸甲酯、桉樹油、桂皮、乙酸薄荷酯、鼠尾草、丁香酚、洋芹油、四氫吡喃酮(oxanone)、α紫羅蘭酮、馬鬱蘭、檸檬、柑橘、丙烯基乙基癒傷木酚、肉桂、香草精、百里香酚、沉香醇、稱為CGA之桂皮醛甘油縮醛及其之混合物。
適當甜味劑之實例包括但不限於蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽類、索馬甜(thaumatin)、阿斯巴甜、D-色胺酸、二氫查耳酮、醋磺內酯及環磺酸鹽類(特別是環磺酸鈉及糖精鈉)及其之混合物。
適當之其他活性成分之實例包括但不限於抗微生物劑、酶及抗氧化劑。
適當抗微生物劑之實例包括但不限於石炭酸及其之同源物(homolog)、單及聚烷基及芳香性鹵代苯酚、間苯二酚及其之衍生物、雙酚化合物及鹵化柳醯胺苯、苯甲酸酯及鹵化酚、季銨劑、二甘胺酸銅、甘胺酸銅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、氯己定(chlorhexidine)、三氯苯氧氯酚、單磷酸二氯苯氧氯酚及香料油諸如茴香油。
適當酶類之實例包括但不限於蛋白酶(包括木瓜酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、無花果酶、鳳梨酶)；細胞壁溶解酶類包括溶菌酶；菌斑基質抑制劑包括葡聚糖酶、變聚糖酶(mutanase)；及氧化酶包括葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、半乳糖氧化酶、尿酸氧化酶，過氧化酶包括馬辣根(horse radish)過氧化酶、髓過氧化酶(myeloperoxidase)、乳過氧化酶及氯過氧化酶。
本發明之組成物係由該領域之技藝人士廣為周知之標準技術製備。該等程序包括但不限於以習知方式混合該人類重組介白素-1與該組成物之其他成分。
另外，本發明提供人類重組介白素-1用於製備口腔照護組成物之用途。
在本發明之較佳實施例中，該人類重組介白素-1係人類重組介白素-1α。
在本發明之較佳實施例中，該人類重組介白素-1係人類重組介白素-1β。
在本發明之較佳實施例中，該組成物可用於保持口腔組織及/或牙齒表面之良好狀態，用於預防或治療口腔異味，及預防或治療牙周病。該等牙周病包括但不限於牙齦疾病、慢性牙周炎、侵入性牙周炎、為系統性疾病表徵之牙周炎、壞死性牙周病、牙周膿瘍、具有齒髓病灶之牙周炎及目前牙周病分類所定義之發育性及獲得性變形及狀況，例如1999年於奧克布魯克市(Oak Brook)(美國伊利諾州)所舉辦之牙周疾病及狀況分類國際硏討會30.10.1999至2.11.1999. Ann Periodontol 1999,4:1-6。
另外，本發明提供一種用於減少口腔異味之方法，該方法包含將含有人類重組介白素-1及口腔可接受之載劑之口腔照護組成物塗佈至有此需要之個體的口腔表面之步驟。
另外，本發明提供一種用於治療或預防牙周病之方法，該方法包含將含有人類重組介白素-1及口腔可接受之載劑之口腔照護組成物塗佈至有此需要之個體的口腔表面之步驟。
在本發明之較佳實施例中，該牙周疾病係牙周炎及/或牙齦疾病。
在實施本發明之方法時，安全及有效量之本發明之組成物可以數種習知方法被局部施予至口腔之黏膜組織、口腔之牙齦組織及/或牙齒表面，以治療或預防上述口腔之疾病或狀況，較佳地至少自約0.1至約10分鐘，更佳地自0.5至1分鐘。舉例來說，可以含有人類重組介白素-1之溶液(例如漱口水、口腔噴劑)潤洗牙齦或黏膜組織；或當人類重組介白素-1係包括於潔牙劑(例如牙膏、牙凝膠或牙粉)中時，該牙齦/黏膜組織或牙齒浸洗於刷牙時產生之液體及/或泡沫中。其他非限制性實例包括直接施予包含人類重組介白素-1之非硏磨性凝膠或膏體至該牙齦/黏膜組織或牙齒，利用或不利用如下述之口腔照護用品；包含人類重組介白素-1之口嚼膠；咀嚼或吸吮包含人類重組介白素-1之口氣芳香錠或菱形錠劑(lozenge)。此方法可重複施予每天1至約5次，較佳地1至2次。通常，該組成物之有效量係自約0.5至約10克，較佳地約1克。
下列實施例係經提出以示範本發明。該等實施例僅用於說明，並無以任何方式限制本發明之範圍的意圖。
實施例1 包含人類重組介白素-1α作為活性成分之牙膏
上述成分係以習知方式混合及揉搓以製備包含人類重組介白素-1α之牙膏。
實施例2 包含人類重組介白素-1β作為活性成分之牙膏
上述成分係以習知方式混合及揉搓以製備包含人類重組介白素-1β之牙膏。
實施例3 包含人類重組介白素-1α作為活性成分之局部口腔凝膠
上述成分係以習知方式混合以製備包含人類重組介白素-1α之凝膠組成物。
實施例4 包含人類重組介白素-1α作為活性成分之漱口水
上述成分係以習知方式混合以製備包含人類重組介白素-1α之漱口水。
實施例5
此實施例示範包含人類重組介白素-1α之牙膏用於減少口腔異味及牙齦出血之效果。八名罹患牙齦炎之男性個體於口腔表面使用1克之實施例1之牙膏(測試組，n=4)或載劑(對照組，n=4)一天二次共1周。第14天時，測試組之平均口腔異味強度為0.50分(無法察覺或幾乎無法察覺異味)，對照組為2.75分(輕微至確定可察覺之異味)。異味強度係由羅森堡(Rosenberg)之感官量表測量。Rosenberg M,et al. J Dent Res,1991,70:1436-40.牙齦出血、牙齦炎之症狀在測試組減少，然而在對照組並無改變。此實施例顯示包含人類重組介白素-1α之口腔照護組成物可用於減輕牙齦炎個體之口腔異味及牙齦出血。

Claims (4)

  1. 一種口腔照護組成物，其包含人類重組介白素-1α 及口腔可接受之載劑；其中該口腔照護組成物係用於：減少由造成牙齦炎及牙周炎之微生物群所致的口腔異味、減少牙齦出血、或治療牙周病。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該人類重組介白素-1α 於該組成物中之含量係介於10-7 至10-4 重量百分比。
  3. 一種人類重組介白素-1α 用於製備口腔照護組成物之用途，其中該口腔照護組成物係用於：減少由造成牙齦炎及牙周炎之微生物群所致的口腔異味、減少牙齦出血、或治療牙周病。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該口腔照護組成物之使用方法包含將如申請專利範圍第1項之口腔照護組成物塗佈至有此需要之個體的口腔表面之步驟。
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