EA019332B1

EA019332B1 - Состав для ухода за полостью рта, содержащий человеческий рекомбинантный интерлейкин-1

Info

Publication number: EA019332B1
Application number: EA201200196A
Authority: EA
Inventors: Игорь Артурович Петропавлов; Игорь Анатольевич Помыткин
Original assignee: Юнайтед Текнолоджис Ут Аг
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2014-02-28
Also published as: CN102573788B; EA201200196A1; KR20120081593A; CN102573788A; KR101533316B1; EP2464330B1; TWI478722B; EP2464330A1; WO2011038754A1; BR112012007399A2; UA101459C2; JP5661777B2; TW201117823A; JP2013505972A; US20120219511A1

Abstract

Изобретение относится к составу по уходу за полостью рта, содержащему человеческий рекомбинантный интерлейкин-1, и методы его применения для поддержания полости рта в хорошем состоянии, уменьшения неприятного запаха из полости рта и/или профилактики или лечения заболеваний пародонта. Предпочтительно, чтобы человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 являлся человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа или бета.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к составам по уходу за полостью рта, состоящим из человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 и его методов для содержания полости рта в хорошем состоянии, уменьшения неприятного запаха изо рта и/или профилактики или лечения пародонтита.

Уровень техники

Семейство цитокинов интерлейкин-1 представлено несколькими членами. Среди них интерлейкин1 альфа и интерлейкин-1 бета являются двумя основными изоформами с аминокислотной последовательностью, хорошо известной из области техники. Среди них только интерлейкин-1 альфа представляет собой полипептид, синтезируемый и выделяемый эпителиальными клетками слизистой оболочки полости рта на конститутивной основе. Ли Дж., Фартинг П.М., Айрланд Г.В., Торнхилл М.Х. 1Ь-1 а1рНа аий 1Ь-б ргойисйои Ьу ога1 апй к1йп кегайиоеу1е8: кипПапПек апй йШегепсек ίη гекропке ίο суЮ1бпе 1гса1тсШ ίη νίίτο. (Производство ИЛ-1 альфа и ИЛ-б кератиноцитом кожи и полости рта: сходства и различия в ответ на обработку цитокинов в лабораторных условиях.) Журнал патологии полости рта и стоматологии. 1996, 25(4):157-62. Как принято считать, интерлейкин-1 альфа играет ключевую роль в инициации восстановительных процессов в результате повреждения слизистой оболочки полости рта или бактериальной инфекции.

Наряду с положительной ролью в восстановительных процессах слизистой оболочки рта, интерлейкин-1 считается сильным патогенным фактором в развитии пародонтита. Причиной данного заболевания является бактериальная инфекция и характеризуется оно воспалительным разрушением тканей, которые поддерживают зубы, включая соединительную ткань и кости. Периодонтальные патогенные бактерии вызывают повышенный уровень интерлейкина-1. Уровни десневой жидкости ИЛ-1 повышены при пародонтите, но снижаются после лечения. Масада М.П., Перссон Р., Энни Дж.С., Ли С.В., Пейдж Р.К., Эллисон А.К. МеакигетеШ оГ т1ег1еикт-1 а1рНа аий -1 Ье1а ίη щпдКа1 сге\'1си1аг Пшй: ипрПсаПопк Гог 111е ра111одепс818 оГ репойоШа1 й1кеаке (Измерение интерлейкина-1 альфа и -1 бета в десневой жидкости: последствия для патогенеза пародонтита). Журнал об исследованиях периодонта, 1990, 25:156-163. Уровни ткани ИЛ-1 бета повышены в местах прогрессирующего пародонтита. Сташенко П., Фуджийоши П., Обернессер М.С., Простак Л., Хаффаджи А.Д., Сокранский С.С. (1991). Бе^'еЕ оГ йИейеикт 1 Ье1а ш йккие Ггот кйек оГ асГОе репойоп1а1 й1кеаке (Уровни интерлейкина-1 бета в тканях с мест активного пародонтита). Журнал клинической пародонтологии, 18:548-554. Фигуриедо К.М., Рибеиро М.С., Фишер Р.Г., Густафссон А. 1псгеакей т1ег1еикт-1 Ье1а сопсепйайоп ш дщдща1 сге\'1си1аг Пшй ак а сйагасЮпкйс оГ рейойопййк (Увеличенная концентрация интерлейкина-1 бета в десневой жидкости как характеристика пародонтита). Журнал пародонтологии, 1999, 70:1457-1463. Чжун Й., Слейд Г.Д., Бек Дж.Д., Оффенбахер С. Стдща1 сге\'1си1аг Пшй т1ег1еи1бп-1 Ье1а. ргок1ад1апйт Е2 апй репойоп1а1 ЧаШк т а соттипйу рори1айоп (Десневая жидкость интерлейкина-1 бета, простагландина Е2 и периодонтальный статус в населении сообщества). Журнал клинической пародонтологии, 2007:34:285-293. Повышенные уровни ИЛ-1 альфа в ротовой микросреде трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют ИЛ-1 альфа в базальном слое эпителия слизистой оболочки рта, могут стать посредником всех клинических признаков пародонтита. Даян С, Сташенко П., Нидерман Р., Аппер Т.С. Ога1 ерЧ11еНа1 ονе^еxр^екк^οи оГ 1Ь-1 а1рНа саикек репойоШа1 йщеаке (Сверхэкспрессия ротового эпителия ИЛ-1 альфа вызывает пародонтит). Журнал стоматологических исследований. 2004, 83(10):786-90. Таким образом, интерлейкин-1 считается сильным патогенным фактором заболевания пародонта. В области техники, связанной с составом для ухода за полостью рта, которые включают в себя интерлейкин-1 для лечения или профилактики заболеваний пародонта, не было представлено никаких публикаций или открытий.

Неприятный запах из полости рта, также известный как халитоз или озостомия, является важной социальной и/или психологической проблемой. Неприятный запах из полости рта наиболее часто объясняется популяциями микробов, которые вызывают гингивит и пародонтит. МакНамара Т.Ф., Александр Дж.Ф. и Ли М., ТНе го1е оГ тюгоогдашкшк т 111е ргойисйоп оГ ога1 та1ойоиг (Роль микроорганизмов в выделении неприятного запаха из полости рта). Челюстно-лицевая хирургия, медицина ротовой полости, патологии ротовой полости. 34(1):41-8. 1972. Костелк Дж.Г., Прети Г. и др. Ога1 ойогк ш еаг1у ехрептеп1а1 дтдМйк (Запахи из полости рта в начале экспериментального гингивита). Журнал исследований пародонта. 19(3):303-12, 1984. Яэгаки К. и Санада К., Вюс11е1шса1 апй с11тса1 ГасЮгк тПиепсшд ога1 та1ойог т репойоп1а1 райегИк (Биохимические и клинические факторы, влияющие на неприятный запах из полости рта у пациентов с пародонтитом). Журнал пародонтологии. 63(9):783-9, 1992. Аминокислоты, пептиды и белки в полости рта метаболизируются бактериями в полости рта с образованием зловонных летучих соединений. Примеры таких соединений включают сероводород, метилмеркаптан и диметилсульфид (формируется из серосодержащих аминокислот), индол и скатол (образуется из триптофана); кадаверин и путресцин (образуются из лизина и орнитина), а также бутират и валерат (образуются из других аминокислот). Лечение неприятного запаха из полости рта, таким образом, может быть направлено на уменьшение внутриротовой бактериальной нагрузки. Квиринен М., Чжао X., Ван Стинбергхе Д. Ре\'1е\\· оГ Фе 1геа1теп1 к1га1ещек Гог ога1 та1ойоиг (Обзор стратегии лечения неприятного запаха из полости рта). Клинические исследования ротовой полости. 2002, 6:1-10. В области техники, связанной с составом для ухода за полостью рта, которые включают в себя интерлейкин-1 для лече

- 1 019332 ния или профилактики неприятного запаха из полости рта, не было представлено никаких публикаций или открытий.

Использование интерлейкина-1 в медицинских целях известно из области техники. Например, патент США № 4816436 описывает способ лечения артрита или воспаления с использованием внутрисуставных, внутримышечных, внутривенных или внутрибрюшинных инъекций интерлейкина-1 альфа; патент США № 5120534 описывает способ лечения тромбоцитопении введением интерлейкина-1 альфа или Азр36, 8ет141 производной интерлейкина-1 альфа; патент США № 5534251 описывает стабилизированный лекарственный состав, включающий Азр36, 8ет141 производные интерлейкина-1 альфа; ЕР 0391444 раскрывает фармацевтический состав, содержащий интерлейкин-1 альфа, и подходящую для формирования парентерально используемого водосодержащего состава; \¥О 9116916, 1Р 4018033, ЕР 0482213 и Е8 2121782Т описывают противоопухолевые составы, содержащие комбинации интерлейкина-1 и гаммаинтерферона. Тем не менее, в области техники, связанной с продукцией по уходу за полостью рта, включающих в себя интерлейкин-1 альфа, в том числе человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа и бета, не было представлено никаких публикаций или открытий.

Человеческий интерлейкин-1 может быть получен в промышленном масштабе и подходящей чистоты в качестве рекомбинантных полипептидов, идентичных родным человеческим полипептидам. Гублер У. и др. ВесотЫпаШ Битаи ш1ег1еикш 1 а1рБа: ршгйсайои аий Ыо1оц1са1 с11агас1епха1юп (Рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 альфа: очистка и биологическая характеристика). Журнал иммунологии. 1986, 136:2492-2497. Патент США № 6268180 описывает метод приготовления человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 альфа.

К удивлению, авторы изобретения обнаружили, что составы человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 используются для поддержания в хорошем состоянии полости рта, уменьшения неприятного запаха, а также для предотвращения и лечения заболеваний пародонта.

Он является объектом настоящего изобретения для предоставления составов по уходу за полостью рта, включающих в себя человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и его методы для поддержания полости рта в хорошем состоянии, уменьшения неприятного запаха из полости рта и профилактики или лечения заболеваний пародонта.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к составу по уходу за полостью рта, который содержит человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и носитель, принимаемый перорально.

Используемый здесь термин человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 относится к полипептиду, который экспрессируется с помощью соответствующих систем экспрессии рекомбинантного белка, которые используют, например, кишечную палочку Е.сой или дрожжевые грибки в качестве носителя. Подготовка человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 описана, например, в Журнале иммунологии, 1986, 136(7):2429 и в патенте США № 6268180.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 представляет собой человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа или человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

Использованный в данном документе термин человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа относится к полипептиду, который экспрессируется с помощью систем экспрессии подходящего рекомбинантного белка, который использует, например, кишечную палочку Е.соН или дрожжевые грибки в качестве носителя и который имеет последовательность аминокислот из человеческого интерлейкина-1 альфа, или его биологически активных аналогов, или его производных.

Используемый в настоящем документе термин человеческий интерлейкин-1 альфа относится к полипептиду, известному из области техники, опубликованному, например, в базе данных белков ИгаРто! № Р01583 (Н11р://^^^.ип1рго1.огд/ип1рго1/Р01583). и имеющему следующую последовательность аминокислот:

8ΑΡΡ8ΡΕ8ΝνΚΥΝΡΜΚ.ΙΙΚΥΕΡΙΕΝΟΑΕΝρ8ΠΚΑΝΟΟΥΕΤΑΑΑΕΗΝΕΟΕΑνΚΡϋΜΟΑ ΥΚ88ΚΌΟΑΚΙΤνΐΕΕ[8ΚΤ0ΕΥνΤΑφΟΕΟΓ^ΡνΕΕΚΕΜΡΕΙΡΚΤΙΤΟ8ΕΤΝΕΕΡΡ%ΈΤΗΩ ΊΧΝΥΕΤ8νΑΗΡΝΕΡΙΑΤΚρ0Υ\ννΕΕΑα0ΡΡ81Τ0Ρ(.)Ι ΕΕΝ()Α

Используемый в настоящем документе термин аналог человеческого интерлейкина-1 альфа относится к интерлейкину-1 альфа, который содержит один или несколько аминокислотных заменителей, удалений, добавлений или перестроек по сравнению с человеческим интерлейкином-1 альфа на таких местах, где такой аналог интерлейкина-1 альфа все еще сохраняет в лабораторных условиях и/или в организме биологическую активность человеческого интерлейкина-1 альфа. Примеры таких аналогов описаны в патенте США № 6268180 и патенте США № 5120534.

Используемый здесь термин производная человеческого интерлейкина-1 альфа относится к человеческому интерлейкину-1 альфа и аналогам человеческого интерлейкина-1 альфа, которые являются химически или ферментативно производными на одной или более составляющих аминокислот, в том числе модификации боковой цепочки, модификации каркаса, а также Ν- и С-концевые модификации,

- 2 019332 например, путем ацетилирования, ацилирования, гидроксилирования, метилирования, амидирования, фосфорилирования, пегилирования или гликозилирования, и которые сохраняют в организме биологическую активность интерлейкина-1 альфа. Пример производной человеческого интерлейкина-1 альфа - это Ыб-миристоил-лизил 1-интерлейкин-1 альфа и гистидиновый таг-интерлейкин-1 альфа.

Используемый в данном документе термин человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета означает полипептид, который экспрессируется с помощью соответствующих систем экспрессии рекомбинантного белка, которые используют, например, кишечные палочки Е-со11 или дрожжевые грибки в качестве носителя, и имеет аминокислотную последовательность человеческого интерлейкина-1 бета, или его биологически активных аналогов, или его производных.

Используемый здесь термин человеческий интерлейкин-1 бета означает полипептид, известный из области техники, опубликованный, например, в базе данных белков ИтРто! № Р01584 (ййр://ет^ет.ип1рго1.огд/ип1рго1/Р01584), и имеющий следующую аминокислотную последовательность:

АРУК8ЬПСТЬКП8ффК8ЕУМ5СРУЕЬКАЬНЬфС(2ОМЕф(2УУГ8М8ГУфОЕЕ8ПОК1 ΡνΑΕ€ιΕΚΕΚΝΤ.ΥΤ.8€νΕΚΠΟΚΡΤΕφΕΕ8νθΡΚΝΥΡΚΚΚΜΕΚΚ.ΕνΡΝΚΙΕΙΝΝΚΕΕΓΕ δΑφΓΡΝνΥΙδΤεφΑΕΝΜΡνΡΕΟΟΤΚΟΟφΟΙΤΟΕΤΜφΓνδδ

Используемый в данном документе термин аналог человеческого интерлейкина-1 бета относится к интерлейкину-1 бета, который содержит один или несколько аминокислотных заменителей, удалений, добавлений или перестроек по сравнению с человеческим интерлейкином-1 бета на таких местах, где аналог интерлейкина-1 бета все еще сохраняет в естественных условиях биологическую активность интерлейкина-1 бета. Примеры аналогов интерлейкина-1 бета включают ОСТ-43 (О18ика Рйаттасеибса1 Со., Ыб., Токио, Япония) и другие описанные в патенте США № 6107465 и патенте США № 5847098.

Используемый в данном документе термин производное человеческого интерлейкина-1 бета означает человеческий интерлейкин-1 бета и аналоги человеческого интерлейкина-1 бета, которые являются химически или ферментативно производными на одном или более составляющих аминокислот, в том числе модификации боковой цепочки, модификации каркаса, а также Ν- и С-концевые модификации, например, путем ацетилирования, ацилирования, гидроксилирования, метилирования, амидирования, фосфорилирования, пегилирования или гликозилирования, и которые сохраняют естественную биологическую активность интерлейкина-1 бета. Примером производного интерлейкина-1 бета является миристоил-лиз16-интерлейкина-1 бета и гистидиновый таг-интерлейкин-1 бета.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 в составах настоящего изобретения составляет от 10^-7 до 10^-4 мас.%.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения составы настоящего изобретения также включают в себя буферную смесь в концентрации, эффективной для поддержания рН состава на уровне примерно от 4,0 до 10,0. Примеры буферных смесей, принимаемых перорально, включают в себя, но не ограничиваются, фосфатный буфер, ацетат, цитратный буфер, сукцинатный буфер и глициновый буфер.

Используемый здесь термин состав по уходу за полостью рта относится к любому составу, пригодному для введения в полость рта человека или животного для укрепления здоровья, гигиены или внешнего вида субъекта, желательно предоставляющей такие преимущества, как профилактика или лечение состояния или нарушения зубов, десен, слизистой оболочки или других твердых или мягких тканей полости рта, профилактики или лечения общего состояния или нарушений, а также их комбинаций. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения составы по уходу за полостью рта неумышленно глотаются с целью общего приема компонентов состава, но достаточно сохранять состав в полости рта в течение времени, необходимого для того, чтобы состав смог вступить в контакт со всеми тканями полости рта с целью активности в ротовой полости. Состав настоящего изобретения может быть в виде зубной пасты, зубного геля, поддесневого геля, средств для чистки зубов, зубного порошка, средства для полоскания рта, продуктов протезирования, спрея для полости рта, таблеток для перорального приема или жевательной резинки. Состав для ухода за полостью рта также может быть включен в полоски или пленки для применения или прикрепления к поверхности полости рта.

Используемый здесь термин носитель для приема внутрь относится к одному или нескольким безопасным твердым или жидким разбавителям или капсулированным веществам, совместимым с человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 и пригодным для локального приема внутрь. Термин совместимый, используемый здесь, означает вещество, которое можно смешивать с человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 без взаимодействия таким образом, что позволит существенно снизить стабильность и/или эффективность интерлейкина-1. Неисключающие примеры таких носителей для приема внутрь включают дистиллированную или деионизированную воду, карбонат кальция, цитрат кальция, бентонит и монтмориллонит.

Составы настоящего изобретения могут содержать дополнительные ингредиенты. Такие дополнительные ингредиенты, как правило, используются отдельно в количестве примерно от 0,0005 до 10,0%, предпочтительно от 0,005 до 1,0% по весу состава.

- 3 019332

Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают, без ограничения, ионные источники фторидов, источники бикарбонатов щелочных металлов, увлажнители, вещества против зубного камня, абразивные полирующие материалы, загустители, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, ароматизаторы и подсластители, ксилитол, красители, вещества для отбеливания зубов, бентонит, монтмориллонит и другие активные ингредиенты и их смеси.

Примеры подходящих ионных источников фторида включают, но не ограничиваются, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия.

Примеры подходящих источников бикарбонатов щелочных металлов включают, но не ограничиваются, бикарбонатом натрия и бикарбонатом калия.

Примеры подходящих увлажнителей включают, но не ограничиваются, растворимые в воде жидкие полиолы из группы, содержащей глицерин, пропиленгликоль, сорбит, ксилитол, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль и их смеси.

Примеры подходящих веществ против зубного камня включают, но не ограничиваются, синтетические анионные полимеры, в том числе полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвиниловый эфир (например, СаШгсх).

Примеры подходящих абразивных полирующих материалов включают, но не ограничиваются, кремнезем, гидроксид алюминия, карбонат кальция, цитрат кальция, дигидрат дикальция ортофосфат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные материалы.

Примеры подходящих загустителей включают, но не ограничиваются, карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу, водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия и натрий карбоксиметилцеллюлоза гидроксиэтил, природная камедь, такая как камедь карайи, ксантановая камедь, сенегальская камедь и трагант и их смеси.

Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются, соли натрия и калия из следующих элементов: лауроил саркозинат, миристоил саркозинат, пальмитоил саркозинат, стеароил саркозинат и олеоил саркозинат.

Примеры подходящих препаратов для отбеливания зубов включают, но не ограничиваются, тальк, слюду, карбонат магния, карбонат кальция, силикат магния, алюминия силикат магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, оксид железа красный, оксид железа коричневый, оксид железа желтый, оксид железа черный, железа аммония ферроцианид, марганец фиолетовый, ультрамарин, нейлонпорошок, полиэтиленовый порошок, порошок метакрилат, полистироловый порошок, шелковый порошок, кристаллическую целлюлозу, крахмал, слюду, пропитанную солями титана, слюду, пропитанную солями титана оксида железа, оксихлорид висмута и их смеси. Пигменты, которые по всеобщему признанию являются безопасными, перечислены в Руководстве по косметическим ингредиентам СТРЛ, 3-е изд., Сокшебс апб Ргадгапсе Лкки., 1пс., Вашингтон (1982).

Примеры подходящих ароматизаторов включают, но не ограничиваются, масло грушанки, масло мяты перечной, масло мяты, масло из цветов гвоздичного дерева, ментол, анетол, метилсалицилат, эвкалиптол, кассия, 1-ментилацетат, шалфей, эвгенол, масло петрушки, оксанон, альфа-иризон, майоран, лимон, апельсин, пропенил гуетол, корица, ванилин, тимол, линалоол, глицерин ацеталь коричного альдегида, известный как ССЛ и их смеси.

Примеры подходящих подсластителей включают, но не ограничиваются, сахарозу, глюкозу, сахарин, декстрозу, левулезу, лактозу, маннит, сорбит, фруктозу, мальтозу, ксилитол, сахарина соль, тауматин, аспартам, Ό-триптофан, дигидрохалконы, ацесульфама и цикламата соль, особенно цикламат натрия и сахарин натрия, и их смеси.

Примеры подходящих других активных ингредиентов включают, но не ограничиваются, антимикробные вещества, ферменты и антиоксиданты.

Примеры подходящих антимикробных веществ включают, но не ограничиваются, фенол и его гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галофенолы, резорцин и его производные, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, бензойные эфиры и галогенизированные фенолы, вещества четвертичного аммония, бисглицинат меди, глицинат меди, цитрат цинка, лактат цинка, хлоргексидин, триклозан, монофосфат триклозана, а также ароматизированные масла, такие как тимол.

Примеры подходящих ферментов включают, но не ограничиваются, протеазы, включая папаин, пепсин, трипсин, фицин, бромелин; лизирующие ферменты клеточной оболочки, в том числе лизоцим; ингибитор матрицы налета, в том числе декстраназ, мутаназ, а также оксидаз, в том числе глюкозооксидазы, лактат оксидаза, галактозоксидаза, оксидазы мочевой кислоты, пероксидазы, в том числе пероксидазы хрена, миелопероксидазы, лактопероксидазы и хлорпероксидазы.

Составы изобретения подготавливаются стандартными методами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие процедуры включают, но не ограничиваются, смешивание человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 с другими ингредиентами состава обычным способом.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование рекомбинантного человеческого интерлейкина-1 для изготовления состава для ухода за полостью рта.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

- 4 019332

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения составы полезны для поддержания тканей полости рта и/или поверхности зубов в хорошем состоянии, для профилактики или лечения неприятного запаха из полости рта и профилактики или лечения заболеваний пародонта. Такие заболевания пародонта, включают, но не ограничиваются, заболевания десен, хронический периодонтит, агрессивный пародонтит, периодонтит как проявление системных заболеваний, некротический пародонтоз, периодонтальный абсцесс, периодонтит с эндодонтическими поражениями и развитые и приобретенные деформации и условия, классифицированные в текущей классификации заболеваний пародонта, например, в соответствии с Международным семинаром по классификации заболеваний пародонта и условия в Оук-Брук в 1999 году (штат Иллинойс, США), с 30.10.1999 по 2.11.1999. Апп Ретюбои1о1, 1999, 4:1-6.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ снижения неприятного запаха из полости рта, что включает в себя этап по нанесению на поверхность полости рта нуждающегося субъекта составов по уходу за полостью рта, включающих человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и принимаемый перорально носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний пародонта, включающий в себя этап по нанесению на поверхность полости рта нуждающегося субъекта состава по уходу за полостью рта, который включает в себя человеческий рекомбинантный интерлейкин1 и носитель, принимаемый перорально.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заболеванием пародонта является пародонтит и/или болезни десен.

В практике методов данного изобретения безопасное и эффективное количество составов настоящего изобретения может быть применено локально на слизистую ткань полости рта, на десневую ткань полости рта и/или на поверхность зубов, для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний или состояний полости рта в течение от 0,1 до 10 мин и более предпочтительно от 0,5 до 1 мин несколькими традиционными способами. Например, десневую или слизистую оболочку можно промыть раствором (например, ополаскивателем для полости рта, спреем для полости рта), содержащий человеческий рекомбинантный интерлейкин-1; или, если человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 входит в состав средств для чистки зубов (например, зубной пасты, геля для зубов или зубной порошок), десневая/слизистая ткани зубов ополаскивается жидкостью и/или пеной, вызванной при чистке зубов. Другие неограничивающие примеры включают применение неабразивного геля или пасты, которая содержит человеческий рекомбинантный интерлейкин-1, непосредственно на десенную/слизистую оболочку или на зубы, с или без применения средств по уходу за полостью рта, описанных ниже; использование жевательной резинки, которая содержит человеческий рекомбинантный интерлейкин-1; жевание или сосание таблетки для легкого дыхания или таблеток для рассасывания, которые содержат человеческий рекомбинантный интерлейкин-1. Этот метод может быть вновь применен от 1 до примерно 5 раз, но предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Как правило, эффективным количеством состава является от примерно 0,5 до примерно 10 г, предпочтительно примерно 1 г.

Следующие примеры представлены для демонстрации изобретения. Примеры имеют исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.

Пример 1.

Зубная паста, содержащая человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа в качестве активного ингредиента.

Ингредиент	Содержание, %
Человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа Цитрат кальция Вторичный кислый фосфат кальция Глицерин Сорбит Карбоксиметилцеллюлоза Натрия лаурилсульфат Ароматизатор Фосфатный буфер Дистиллированная вода	0,00001 3 37 10 10 1 2 1 Кол-во до рН 5,5 до 100

- 5 019332

Указанные ингредиенты были смешаны и перемешаны обычным образом для того, чтобы подготовить зубную пасту, содержащую человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

Пример 2.

Зубная паста, содержащая человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета в качестве активного ингредиента.

Ингредиент	Содержание, %
Человеческий рекомбинантный интерлейкин-1	0,00001
альфа	3
Цитрат кальция	37
Вторичный кислый фосфат кальция	10
Глицерин	10
Сорбит	1
Карбоксиметилцеллюлоза	2
Натрия лаурилсульфат	1
Ароматизатор	Кол-во до рН 5,5

Фосфатный буфер	до 100
Дистиллированная вода

Указанные ингредиенты были смешаны и перемешаны обычным образом для того, чтобы подготовить зубную пасту, содержащую человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

Пример 3.

Гель для ротовой полости для местного применения, содержащий человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа в качестве активного ингредиента.

Ингредиент	Содержание, %
Человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа Карбопол 956 Ментол Глицерин Сорбат Ароматизатор Фосфатный буфер Дистиллированная вода	0,00001 2 0,2 10 10 1 Кол-во до рН 5,5 до 100

Вышеуказанные ингредиенты были смешаны обычным образом для того, чтобы подготовить гелевый состав, содержащий человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

Пример 4.

Средство для полоскания ротовой полости, содержащее человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа в качестве активного ингредиента.

Ингредиент	Содержание, %
Человеческий рекомбинантный интерлейкин-1	0,00001
альфа	0,2
Карбопол 956	10
Глицерин	10
Сорбит	0,2
Ментол	Кол-во до рН 5,5

- 6 019332

Вышеуказанные ингредиенты были смешаны обычным образом для того, чтобы подготовить средство для полоскания полости рта, содержащее человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

Пример 5.

Этот пример демонстрирует эффективность зубной пасты, в состав которой входит человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа, для снижения неприятного запаха из ротовой полости и кровотечения десен.

Восемь пациентов мужчин с гингивитом применяли 1 г зубной пасты из примера 1 (опытная группа, количество - 4) или основу (контрольная группа, количество - 4) на поверхность полости рта дважды в день в течение 1 недели. На 14-й день средняя интенсивность запаха из ротовой полости в опытной группе была равна 0,50 баллов (неуловимый или едва уловимый запах) против 2,75 (от слегка уловимого до определенно уловимого запаха) в контрольной группе. Интенсивность запаха была определена по шкале органолептической оценки Розенберга (Розенберг М., и др. Журнал стоматологических исследований, 1991, 70:1436-40). Кровотечение десен, признаки гингивита, были снижены в опытной группе, в то время как в контрольной группе никаких изменений не было выявлено. Этот пример показывает, что состав по уходу за полостью рта, в состав которого входит человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа, полезен для снижения неприятного запаха из полости рта и кровотечения десен у пациентов с гингивитом.

Пример 6.

Этот пример демонстрирует способ применения изобретения для лечения или профилактики пародонтита.

Для оценки влияния человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 альфа на эффективность гигиены ротовой полости, образование налета в апроксимальных областях, воспаления и кровоточивости, тринадцать добровольцев в возрасте 42±3 лет с признаками воспаления периодонта и кровотечением во время чистки зубов применяли продукт для гигиены полости рта, содержащий 0,00001% человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 альфа, на поверхность полости рта дважды в день в течение трех дней после чистки зубов, начиная после исходной оценки (день 0).

Показатель качества гигиены пациента (КГП), показатель образования налета в апроксимальных областях (ПНА), показатель десен (ПД) и показатель кровоточивости десен (ПКД) были рассчитаны на основании клинической оценки на 7, 15 и 30 день. Результаты представлены как среднее значение± стандартная погрешность средней величины в таблице.

Влияние человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 альфа на показатель качества гигиены пациента (КГП), показатель образования налета в апроксимальных областях (ПНА), показатель десен (ПД) и показатель кровоточивости десен (ПКД)

День	КГП, у.е.	ПНА, у.е.	ПД, у.е.	ПКД, у.е.
Исходные данные	2,32 ±0,21	50,3 ± 5,2	1,26 ±0,10	31,0 ±2,7
7	1,17 ± 0,16*	29,9 ±2,9*	0,75 ± 0,06*	15,6 ± 1,8*
15	1,25 ±0,14*	34,7 ± 3,4*	0,79 ± 0,08*	17,1 ±2,3*
30	1,28 ±0,11*	36,6 ±3,1*	0,83 ± 0,08*	19,3 ±2,1*

*3начительно отличается от исходных данных (р<0,05);

у.е. = условные единицы.

Эти результаты предполагают, что краткосрочное применение рекомбинантного человеческого интерлейкина-1 альфа на поверхность ротовой полости значительно уменьшает признаки пародонтита по сравнению с исходным уровнем. Эффект проявляется быстро и длится в течение как минимум 30 дней.

Claims

1. Состав по уходу за полостью рта, включающий человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и носитель, приемлемый для перорального приема.

2. Состав по п.1, в котором человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 является человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 альфа.

3. Состав по п.1, в котором человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 является человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 бета.

4. Состав по п.1, в котором содержание человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 в указанном составе составляет от 10^-7 до 10^-4 мас.%.

5. Применение человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 для изготовления состава по уходу за полостью рта.

6. Применение по п.5, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

7. Применение по п.5, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

8. Способ снижения неприятного запаха из полости рта, включающий этап нанесения на поверхность полости рта нуждающегося субъекта состава для ухода за полостью рта, содержащего человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и носитель, приемлемый для перорального приема.

9. Способ по п.8, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

10. Способ по п.8, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

11. Способ по п.8, в котором содержание человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 в указанном составе составляет от 10^-7 до 10^-4 мас.%.

12. Способ лечения или профилактики заболеваний пародонта, включающий этап нанесения на поверхность полости рта нуждающегося субъекта состава для ухода за полостью рта, содержащего человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 и носитель для перорального приема.

13. Способ по п.12, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 альфа.

14. Способ по п.12, в котором человеческим рекомбинантным интерлейкином-1 является человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета.

15. Способ по п.12, в котором содержание человеческого рекомбинантного интерлейкина-1 в указанном составе составляет от 10^-7 до 10^-4 мас.%.

16. Способ по п.12, в котором заболеванием пародонта является заболевание десен.