TWI439456B - 具有ｐｇｄ２受體拮抗劑活性之吲哚羧酸衍生物 - Google Patents

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TWI439456B
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Akira Kugimiya
Yuki Tachibana
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Description

具有PGD2受體拮抗劑活性之吲哚羧酸衍生物
本發明為有關具有DP受體拮抗活性之吲哚羧酸衍生物及其醫藥用途。
已知前列腺素D2(PGD2)為由花生油酸經PGG2、PGH2產生之代謝產物，具有種種強力生理作用。例如在非專利文獻1記載中樞神經系中參與睡眠、激素分泌等，末梢中參與血小板凝集抑制作用、支氣管平滑肌之收縮、血管之擴張或收縮等。且PGD2為由肥胖細胞產生之主要花生油酸代謝產物，因惹起強力支氣管收縮作用、血管透過性之亢進及嗜酸血球等炎症細胞之游走，故認為深深參與支氣管氣喘等之過敏性疾病之病態形成。
PGD2之受體已知有DP受體(或稱DP1受體)或CRTH2受體(或稱DP2受體)，兩者為完全相異之受體。在專利文獻1~10揭示具有DP受體拮抗活性之吲哚關連化合物，專利文獻11~15揭示具有CRTH2受體拮抗活性之吲哚關連化合物。
又在專利文獻16揭示具有去甲腎上腺素再吸入抑制活性之吲哚衍生物，在非專利文獻2揭示具有血小板抗凝集作用之吲哚衍生物。
【專利文獻1】國際公開第2001/079169號小冊【專利文獻2】國際公開第2002/094830號小冊【專利文獻3】國際公開第2003/062200號小冊【專利文獻4】國際公開第2004/039807號小冊【專利文獻5】國際公開第2004/103970號小冊【專利文獻6】國際公開第2004/111047號小冊【專利文獻7】國際公開第2005/056527號小冊【專利文獻8】國際公開第2003/022813號小冊【專利文獻9】國際公開第2003/022814號小冊【專利文獻10】國際公開第2004/078719號小冊【專利文獻11】國際公開第2003/097598號小冊【專利文獻12】國際公開第2003/066046號小冊【專利文獻13】國際公開第2003/066047號小冊【專利文獻14】國際公開第2005/040112號小冊【專利文獻15】英國專利出願公開2407318號小冊【專利文獻16】國際公開第2005/019208號小冊
【非專利文獻1】Pharmacol.Rev.1994年，第46卷，p.205－229【非專利文獻2】Farmaco,2000年，第55卷，第1號，p.56－64
提供具有DP受體拮抗活性之羧酸吲哚衍生物及以該化合物為有效成分含有之醫藥組成物，該醫藥組成物作為過敏性疾病治療劑有用。
本發明者發現如下示吲哚羧酸衍生物具有強力DP受體拮抗活性，及以這些為有效成分含有之醫藥組成物作為過敏性疾病治療劑有效。
也即本發明為有關：1)式(I)： (式中環A為芳香族碳環或芳香族雜環；環B為含氮非芳香族雜環或含氮芳香族雜環；X1 為－N＝或－C(R1 )＝；X2 為－N＝或－C(R2 )＝；X3 為－N＝或－C(R3 )＝；X4 為－N＝或－C(R4 )＝；X5 為－N＝或－C(R5 )＝；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 各自獨立為氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、羥基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烯氧基、氫硫基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之環烷亞磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯氧基、可有取代之環烯硫基、可有取代之環烯亞磺醯基、可有取代之環烯磺醯基、可有取代之環烯磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之胺磺醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、可有取代之非芳香族雜環基、或式：－L3 －R1 0 (式中R1 0 為羥烷基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或羧基等價體；L3 為單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烯基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸炔基、氧原子、硫原子、或－N(R1 1 )－)；但R1 ~R6 中至少一為式：－L3 －R1 0 ；R7 為氫原子、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烯氧基、可有取代之芳氧基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之環烷硫基、可有取代之環烯硫基、可有取代之芳硫基、或可有取代之雜芳硫基；R8 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、羥基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烯氧基、氫硫基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之環烷亞磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯氧基、可有取代之環烯硫基、可有取代之環烯亞磺醯基、可有取代之環烯磺醯基、可有取代之環烯磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之胺磺醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、或可有取代之非芳香族雜環基；R9 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、側氧基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之非芳香族雜環基；M為羰基或磺醯基；Y為單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烯基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸炔基、氧原子、硫原子、或－N(R1 1 )－；L1 及L2 各自獨立為單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烯基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸炔基、或－N(R1 2 )－；R1 1 及R1 2 各自獨立為氫原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之非芳香族雜環基；n為0、1、或2；及q為0、1、2、或3；但B環為咪唑啉環、Y、L1 、及L2 皆為單鍵時，R7 不為氫原子)之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、2)－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －為－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－N＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－C(R1 )＝N－ C(R3 )＝C(R4 )－、C(R1 )＝C(R2 )－N＝C(R4 )－、或－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝N－之1)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、3)R1 為式：－L3 －R1 0 所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、4)R2 為式：－L3 －R1 0 所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、5)R3 為式：－L3 －R1 0 所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、6)R4 為式：－L3 －R1 0 所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、7)X5 為式：－C(－L3 －R1 0 )＝所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、8)R6 為式：－L3 －R1 0 所示之基之1)或2)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、9)X5 為－N＝或－CH＝之1)~6)或8)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、10)R1 0 為羧基、L3 為可有取代之伸烷基之1)~9)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、11)環B為式： 所示之環、n為0之1)~10)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、12)環A為苯環或吡啶環之1)~11)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、13)R7 為可有取代之烷氧基或可有取代之烷硫基之1)~12)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、14)R8 為鹵素原子、可有取代之烷基、或可有取代之烷氧基、q為0或1之1)~13)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、15)Y為單鍵、n為0之1)~14)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、16)M為磺醯基、L1 為單鍵、L2 為單鍵之1)~15)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、17)式(II)： (式中環C為式： X5 為－N＝或－C(R5 )＝；R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 各自獨立為氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、羥基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烯氧基、氫硫基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之環烷亞磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯氧基、可有取代之環烯硫基、可有取代之環烯亞磺醯基、可有取代之環烯磺醯基、可有取代之環烯磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之胺磺醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、或可有取代之非芳香族雜環基；R9 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、側氧基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之非芳香族雜環基；R1 0 為羥烷基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或羧基等價體；R1 3 為可有取代之C1－C6烷氧基、可有取代之C2－C6烯氧基、可有取代之C2－C6炔氧基、可有取代之C1－C6烷硫基、可有取代之C2－C6烯硫基、可有取代之C2－C6炔硫基、可有取代之C3－C6環烷氧基、可有取代之C3－C6環烷硫基、可有取代之芳氧基、或可有取代之芳硫基；R1 4 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之胺磺醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、或可有取代之非芳香族雜環基；M為羰基或磺醯基；Z為CH、C(R1 4 )、或N；L3 為單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烯基、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸炔基、氧原子、硫原子、或－N(R1 1 )－)；n為0、1、或2；及q為0、1、2、或3之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、18)M為磺醯基之17)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、19)R1 0 為羧基之17)或18)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、20)X5 為－N＝或－CH＝之17)~19)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、21)L3 為可有取代之伸烷基之17)~20)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、22)R5 為氫原子、鹵素原子、或烷基之17)~21)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、23)R1 ~R4 之任一為氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之非芳香族雜環基、R1 ~R4 之其餘為氫原子、鹵素原子、或可有取代之烷基之17)~22)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、24)R1 3 為可有取代之C1－C6烷氧基或可有取代之C1－C6烷硫基之17)~23)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、25)R1 4 為鹵素原子、可有取代之烷基、或可有取代之烷氧基之17)~24)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、26)R9 為烷基或側氧基、n為0或1之17)~25)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物、27)以1)~26)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物為有效成分含有之醫藥組成物、28)其係DP受體拮抗劑之27)記載之醫藥組成物、29)其係過敏疾病治療劑之27)記載之醫藥組成物、30)其係氣喘治療劑之28)記載之醫藥組成物、31)以投與1)~26)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物為特徴之DP受體關連疾病之預防或治療方法、32)與DP受體關連疾病為氣喘之31)記載之預防或治療方法、33)製造與DP受體關連疾病之預防或治療劑之1)~26)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物之使用、34)與DP受體關連疾病為氣喘之33)記載之使用。
本發明也包含以下之發明。
(1)式(I－a)： (式中環Aa 為芳香族碳環或芳香族雜環；環Ba 為含有1~2個氮原子之4~8員之含氮雜環；X1 a 為－N＝或－C(R1 a )＝；X2 a 為－N＝或－C(R2 a )＝；X3 a 為－N＝或－C(R3 a )＝；X4 a 為－N＝或－C(R4 a )＝；R1 a 、R2 a 、R3 a 、及R4 a 各自獨立為氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之胺甲醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、可有取代之非芳香族雜環基、或式：－Za －R1 0 a (式中R1 0 a 為羥烷基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或可有取代之四唑基；Z為單鍵、伸烷基、伸烯基、伸炔基、－O－伸烷基、或－S－伸烷基)；R5 a 及R6 a 各自獨立為氫原子、可有取代之烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或式：－Za －R1 0 a (式中R1 0 a 為羥烷基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或可有取代之四唑基；Za 為單鍵、伸烷基、伸烯基、伸炔基、－O－伸烷基、或－S－伸烷基)；但R1 a ~R6 a 中至少一為式：－Za －R1 0 a ；R7 a 為可有取代之烷氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之雜芳氧基、或可有取代之雜芳硫基；R8 a 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之胺甲醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、或可有取代之非芳香族雜環基；R9 a 各自獨立為可有取代之烷基或可有取代之芳基；Ya 為、單鍵、伸烷基、伸烯基、或伸炔基；ma為0、1、或2；na為0、1、或2；及pa為0或1之化合物、其製藥容許鹽、或這些之水合物、(2)R6 a 為式：－Za －R1 0 a 所示之基、R1 a ~R5 a 不為式：－Za －R1 0 a 所示之基之(1)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(3)R5 a 為式：－Za －R1 0 a 所示之基、R1 a ~R4 a 及R6 a 不為式：－Za －R1 0 a 所示之基之(1)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(4)R1 a 為式：－Za －R1 0 a 所示之基、R2 a ~R6 a 不為式：－Za －R1 0 a 所示之基之(1)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(5)環Ba 為式： 所示之環、na為0之(1)~(4)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(6)環Aa 為苯環或吡啶環之(1)~(5)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(7)pa為1之(1)~(6)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(8)Ya 為單鍵之(1)~(7)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(9)R1 0 為羧基之(1)~(8)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(10)－X1 a ＝X2 a －X3 a ＝X4 a －為－C(R1 a )＝C(R2 a )－C(R3 a )＝C(R4 a )－、N＝C(R2 a )－C(R3 a )＝C(R4 a )－、－C(R1 a )＝N－C(R3 a )＝C(R4 a )－、－C(R1 a )＝C(R2 a )－N＝C(R4 a )－、或－C(R1 a )＝C(R2 a )－C(R3 a )＝N－之(1)~(9)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(11)式(II－a)： (式中環Aa 為芳香族碳環或芳香族雜環；環Ba 為含有1~2個氮原子之4~8員之含氮雜環；R1 1 a 、R1 2 a 、R1 3 a 、及R1 4 a 各自獨立為氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之胺甲醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、或可有取代之非芳香族雜環基；R5 a 為氫原子、可有取代之烷基、可有取代之芳基、或可有取代之雜芳基；R7 a 為可有取代之烷氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之雜芳氧基、或可有取代之雜芳硫基；R8 a 各自獨立為鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之烷氧基、可有取代之烯氧基、可有取代之炔氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之烯硫基、可有取代之炔硫基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷磺醯氧基、可有取代之胺基、醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烯氧羰基、可有取代之炔氧羰基、可有取代之胺甲醯基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之芳磺醯氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳亞磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯氧基、或可有取代之非芳香族雜環基；R9 a 各自獨立為可有取代之烷基或可有取代之芳基；R1 0 a 為羥烷基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或可有取代之四唑基；Za 為單鍵、伸烷基、伸烯基、伸炔基、－O－伸烷基、或－S－伸烷基；ma為0、1、或2；na為0、1、或2；及pa為0或1之化合物、其製藥容許鹽、或這些之水合物、(12)環Ba 為式： 所示之環、na為0之(11)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(13)環Aa 為苯環或吡啶環之(11)或(12)記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(14)pa為1之(11)~(13)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(15)R1 0 a 為羧基之(10)~(14)之任一記載之化合物其製藥容許鹽、或這些之水合物、(16)以(1)~(15)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之水合物為有效成分含有之醫藥組成物、(17)具有PGD2拮抗作用之(16)記載之醫藥組成物、(18)其係過敏疾病治療劑之(16)記載之醫藥組成物、(19)其係氣喘治療劑之(16)記載之醫藥組成物、(20)以投與(1)~(15)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之水合物為特徵之與DP受體關連疾病之治療方法、(21)與DP受體關連疾病為氣喘之(20)記載之治療方法、(22)製造與DP受體關連疾病之治療劑之(1)~(15)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之水合物之使用、(23與DP受體關連疾病為氣喘之22)記載之使用。
以下説明各用語之意義。各用語在本說明書中，以統一之意義使用，單獨使用時，或與其他用語組合使用時，以同一意義使用。
本說明書中，「鹵素原子」乃指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。尤宜氟原子、氯原子、及溴原子。
本說明書中，「雜原子」乃指氧原子、硫原子、氮原子。
本說明書中，「烷基」包含碳原子數1~8之直鏈或分枝之1價烴基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。宜C1－C6烷基。尤宜C1－C4烷基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「烷基」。
本說明書中，「烯基」包含碳原子數2~8個，而具有1個或2個以上雙鍵、直鏈或分枝之1價烴基。例如乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、2－丁烯基、2－戊烯基、2－己烯基、2－庚烯基、2－辛烯基等。宜C2－C6烯基。尤宜C2－C4烯基。
本說明書中，「炔基」包含碳原子數2~8個，而具有1個或2個以上三鍵、直鏈或分枝之1價烴基。例如乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、2－丁炔基、2－戊炔基、2－己炔基、2－庚炔基、2－辛炔基等。宜C2－C6炔基。尤宜C2－C4炔基。
本說明書中，「環烷基」包含碳原子數3~8個之環烷基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。宜C3－C6環烷基。
本說明書中，「環烯基」包含碳原子數3~8個之環烯基。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。宜C3－C6環烯基。
本說明書中，「烷氧基」包含在氧原子有上述「烷基」1個取代之基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2－戊氧基、3－戊氧基、正己氧基、異己氧基、2－己氧基、3－己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。宜C1－C6烷氧基。尤宜C1－C4烷氧基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「烷氧基」。
本說明書中，「烯氧基」包含在氧原子有上述「烯基」有1個取代之基。例如乙烯氧基、烯丙氧基、1－丙烯氧基、2－丁烯氧基、2－戊烯氧基、2－己烯氧基、2－庚烯氧基、2－辛烯氧基等。宜C2－C6烯氧基。尤宜C2－C4烯氧基。特別指定碳數時，乃指其數範圍之碳數之「烯氧基」。
本說明書中，「炔氧基」乃指在氧原子有上述「炔基」1個取代之基。例如乙炔氧基、1－丙炔氧基、2－丙炔氧基、2－丁炔氧基、2－戊炔氧基、2－己炔氧基、2－庚炔氧基、2－辛炔氧基等。宜C2－C6炔氧基。尤宜C2－C4炔氧基。特別指定碳數時乃指其數範圍碳數之「炔氧基」。
本說明書中，「環烷氧基」乃指在氧原子有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基。宜C3－C6環烷氧基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「環烷氧基」。
本說明書中，「環烯氧基」乃指在氧原子有上述「環烯基」1個取代之基。例如環丙烯氧基、環丁烯氧基、環戊烯氧基、環己烯氧基、環庚烯氧基、環辛烯氧基。宜C3－C6環烯氧基。特別指定碳數時乃指其數範圍碳數之「環烯氧基」。
本說明書中，「烷硫基」乃指在硫原子有上述「烷基」1個取代之基。例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、2－戊硫基、3－戊硫基、正己硫基、異己硫基、2－己硫基、3－己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。宜C1－C6烷硫基。尤宜C1－C4烷硫基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「烷硫基」。
本說明書中，「烯硫基」乃指在硫原子有上述「烯基」1個取代之基。例如乙烯硫基、烯丙硫基、1－丙烯硫基、2－丁烯硫基、2－戊烯硫基、2－己烯硫基、2－庚烯硫基、2－辛烯硫基等。宜C2－C6烯硫基。尤宜C2－C4烯硫基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「烯硫基」。
本說明書中，「炔硫基」乃指在硫原子有上述「炔基」1個取代之基。例如乙炔硫基、1－丙炔硫基、2－丙炔硫基、2－丁炔硫基、2－戊炔硫基、2－己炔硫基、2－庚炔硫基、2－辛炔硫基等。宜C2－C6炔硫基。尤宜C2－C4炔硫基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「炔硫基」。
本說明書中，「烷亞磺醯基」乃指在亞磺醯基有上述「烷基」1個取代之基。例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺醯基、異丙亞磺醯基、正丁亞磺醯基、異丁亞磺醯基、第二丁亞磺醯基、第三丁亞磺醯基、正戊亞磺醯基、異戊亞磺醯基、2－戊亞磺醯基、3－戊亞磺醯基、正己亞磺醯基、異己亞磺醯基、2－己亞磺醯基、3－己亞磺醯基、正庚亞磺醯基、正辛亞磺醯基等。宜C1－C6烷亞磺醯基。尤宜C1－C4烷亞磺醯基。
本說明書中，「烷磺醯基」乃指在磺醯基有上述「烷基」1個取代之基。例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、正丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺醯基、正戊磺醯基、異戊磺醯基、2－戊磺醯基、3－戊磺醯基、正己磺醯基、異己磺醯基、2－己磺醯基、3－己磺醯基、正庚磺醯基、正辛磺醯基等。宜C1－C6烷磺醯基。尤宜C1－C4烷磺醯基。
本說明書中，「烷磺醯氧基」乃指在氧原子有上述「烷磺醯基」1個取代之基。例如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、正丙磺醯氧基、異丙磺醯氧基、正丁磺醯氧基、異丁磺醯氧基、第二丁磺醯氧基、第三丁磺醯氧基、正戊磺醯氧基、異戊磺醯氧基、2－戊磺醯氧基、3－戊磺醯氧基、正己磺醯氧基、異己磺醯氧基、2－己磺醯氧基、3－己磺醯氧基、正庚磺醯氧基、正辛磺醯氧基等。宜C1－C6烷磺醯氧基。尤宜C1－C4烷磺醯氧基。
本說明書中，「環烷硫基」乃指在硫原子有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基。宜C3－C6環烷硫基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「環烷硫基」。
本說明書中，「環烷亞磺醯基」乃指在亞磺醯基有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙亞磺醯基、環丁亞磺醯基、環戊亞磺醯基、環己亞磺醯基、環庚亞磺醯基、環辛亞磺醯基。宜C3－C6環烷亞磺醯基。
本說明書中，「環烷磺醯基」乃指在磺醯基有上述「環烷基」1個取代之基。例如環丙磺醯基、環丁磺醯基、環戊磺醯基、環己磺醯基、環庚磺醯基、環辛磺醯基。宜C3－C6環烷磺醯基。
本說明書中，「環烷磺醯氧基」乃指在氧原子有上述「環烷磺醯基」1個取代之基。例如環丙磺醯氧基、環丁磺醯氧基、環戊磺醯氧基、環己磺醯氧基、環庚磺醯氧基、環辛磺醯氧基。宜C3－C6環烷磺醯氧基。
本說明書中，「環烯硫基」乃指在硫原子有上述「環烯基」1個取代之基。例如環丙烯硫基、環丁烯硫基、環戊烯硫基、環己烯硫基、環庚烯硫基、環辛烯硫基。宜C3－C6環烯氧基。特別指定碳數時，乃指其數範圍碳數之「環烯硫基」。
本說明書中，「環烯亞磺醯基」乃指在亞磺醯基有上述「環烯基」1個取代之基。例如環丙烯亞磺醯基、環丁烯亞磺醯基、環戊烯亞磺醯基、環己烯亞磺醯基、環庚烯亞磺醯基、環辛烯亞磺醯基。宜C3－C6環烯亞磺醯基。
本說明書中，「環烯磺醯基」乃指在磺醯基有上述「環烯基」1個取代之基。例如環丙烯磺醯基、環丁烯磺醯基、環戊烯磺醯基、環己烯磺醯基、環庚烯磺醯基、環辛烯磺醯基。宜C3－C6環烯磺醯基。
本說明書中，「環烯磺醯氧基」乃指在氧原子有上述「環烯磺醯基」1個取代之基。例如環丙烯磺醯氧基、環丁烯磺醯氧基、環戊烯磺醯氧基、環己烯磺醯氧基、環庚烯磺醯氧基、環辛烯磺醯氧基。宜C3－C6環烯磺醯氧基。
本說明書中,「烷氧羰基」乃指在羰基有上述「烷氧基」1個取代之基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基等。宜C1－C4烷氧羰基。特別宜C1－C2烷氧羰基。
本說明書中，「烯氧羰基」乃指在羰基有上述「烯氧基」1個取代之基。例如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1－丙烯氧羰基、2－丁烯氧羰基、2－戊烯氧羰基等。宜C2－C4烯氧基。
本說明書中，「炔氧羰基」乃指在羰基有上述「炔氧基」1個取代之基。例如乙炔氧羰基、1－丙炔氧羰基、2－丙炔氧羰基、2－丁炔氧羰基、2－戊炔氧羰基等。宜C2－C4炔氧羰基。
本說明書中，「醯基」乃包含烷基部分為前述「烷基」之烷羰基、烯基部分為前述「烯基」之烯羰基、炔基部分為前述「炔基」之炔羰基、環烷基部分為前述「環烷基」之環烷羰基、芳基部分為後述「芳基」之芳羰基、雜芳基部分為後述「雜芳基」之雜芳羰基、或非芳香族雜環基部分為後述「非芳香族雜環基」之非芳香族雜環羰基。「烷基」、「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、及「非芳香族雜環基」各可有後述「可有取代之烷基」、「可有取代之烯基」、「可有取代之炔基」、「可有取代之環烷基」、「可有取代之芳基」、「可有取代之雜芳基」、及「可有取代之非芳香族雜環基」中例示各取代基取代。例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、環己羰基、苄醯基、吡啶羰基等。
本說明書中，「可有取代之胺基」包含可有前述「烷基」、前述「烯基」、前述「炔基」、前述「環烷基」、前述「環炔基」、後述「芳基」、後述「雜芳基」、前述「醯基」、前述「烷氧羰基」、前述「烯氧羰基」、前述「炔氧羰基」、「烷磺醯基」、「烯磺醯基」、「炔磺醯基」、「芳磺醯基」及/或前述「雜芳磺醯基」1或2個取代之胺基。例如胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、乙基甲胺基、苄胺基、乙醯胺基、苄醯胺基、甲氧羰胺基、甲磺醯胺基等。宜胺基、甲胺基、二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、乙醯胺基、甲磺醯胺基等。
本說明書中，「可有取代之胺甲醯基」包含可有取代之胺基部分為前述「可有取代之胺基」之可有取代之胺羰基。例如胺甲醯基、N－甲基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N－乙基－N－甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－苯基胺甲醯基、N－苄基胺甲醯基、N－乙醯基胺甲醯基、N－甲磺醯基胺甲醯基等。宜胺甲醯基、N－甲基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N－甲磺醯基胺甲醯基等。
本說明書中，「可有取代之胺磺醯基」包含可有取代之胺基部分為前述「可有取代之胺基」之可有取代之胺磺醯基。例如胺磺醯基、N－甲基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N－乙基－N－甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基、N－苯基胺磺醯基、N－苄基胺磺醯基、N－乙醯基胺磺醯基、N－甲磺醯基胺磺醯基等。宜胺磺醯基、N－甲基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N－甲磺醯基胺磺醯基等。
本說明書中，「伸烷基」包含碳原子數為1~8個之直鏈狀或分枝狀伸烷基。例如亞甲基、伸乙基、1－甲基伸乙基、三亞甲基、1－甲基三亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。宜C1－C4伸烷基。尤宜C1－C2伸烷基。
本說明書中，「芳基」包含單環狀或稠合環狀芳香族烴。此也可與前述「環烷基」、前述「環烯基」、後述「非芳香族雜環基」在所有可能之位置稠合。芳基為單環及稠合環之任一時，可在所有可能之位置結合。例如苯基、1－萘基、2－萘基、蒽基、四氫萘基、1,3－苯并噻茂基、1,4－苯并噻烷基等。宜苯基、1－萘基、2－萘基。尤宜苯基。
本說明書中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R1 a 、R2 a 、R3 a 、R4 a 、R5 a 、R6 a 、R1 1 a 、R1 2 a 、R1 3 a 、及R1 4 a 中「非芳香族雜環基」乃指環內含任意選自氧原子、硫原子或氮原子1個以上之非芳香族之5~7員環或這些2個以上稠合之環。例如吡咯啶基(例如1－吡咯啶基、2－吡咯啶基)、吡咯啉基(例如3－吡咯啉基)、咪唑啶基(例如2－咪唑啶基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑啶基(例如1－吡唑啶基、2－吡唑啶基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如N－哌啶基、2－哌啶基)、哌基(例如1－哌基)、吲哚啉基(例如1－吲哚啉基)、異吲哚啉基(例如異吲哚啉基)、嗎啉基(例如N－嗎啉基、3－嗎啉基)等。
本說明書中、R8 、R9 、R1 1 、R1 2 、R1 4 、R8 a 、及R9 a 中「非芳香族雜環基」乃指環內含任意選自氧原子、硫原子或氮原子1個以上之非芳香族之5~7員環或這些2個以上稠合之環。例如吡咯啶基(例如1－吡咯啶基、2－吡咯啶基)、哌啶基(例如N－哌啶基、2－哌啶基)、哌基(例如1－哌基)、嗎啉基(例如N－嗎啉基、3－嗎啉基)等。
本說明書中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R1 a 、R2 a 、R3 a 、R4 a 、R5 a 、R6 a 、R1 1 a 、R1 2 a 、R1 3 a 、及R1 4 a 中「雜芳基」乃指環內含任意選自氧原子、硫原子或氮原子1個以上之5~6員芳香環。此也可與前述「環烷基」、前述「芳基」、前述「非芳香族雜環基」、或其他雜芳基在可能之所有位置稠合。雜芳基為單環及稠合環之任一時，可在所有可能位置結合。例如吡咯基(例如1－吡咯基、2－吡咯基、3－吡咯基)、呋喃基(例如2－呋喃基、3－呋喃基)、噻吩基(例如2－噻吩基、3－噻吩基)、咪唑基(例如2－咪唑基、4－咪唑基)、吡唑基(例如1－吡唑基、3－吡唑基)、異噻唑基(例如3－異噻唑基)、異唑基(例如3－異唑基)、唑基(例如2－唑基)、噻唑基(例如2－噻唑基)、吡啶基(例如2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基)、哌基(例如2－哌基)、嘧啶基(例如2－嘧啶基、4－嘧啶基)、嗒基(例如3－嗒基)、四咪基(例如1H－四咪基)、二唑基(例如1,3,4－二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4－噻二唑基)、吲基(例如2－吲基、6－吲基)、異吲哚基(例如2－異吲哚基)、吲哚基(例如1－吲哚基、2－吲哚基、3－吲哚基)、吲唑基(例如3－吲唑基)、嘌呤基(例如8－嘌呤基)、喹基(例如2－喹基)、異喹啉基(例如3－異喹啉基)、喹啉基(例如2－喹啉基、5－喹啉基)、呔基(例如1－呔基)、萘啶基(例如2－萘啶基)、喹啉基(例如2－喹啉基)、喹唑啉基(例如2－喹唑啉基)、啈啉基(例如3－啈啉基)、喋啶基(例如2－喋啶基)、咔唑基(例如2－咔唑基、4－咔唑基)、啡啶基(例如2－啡啶基、3－啡啶基)、吖啶基(例如1－吖啶基、2－吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1－二苯并呋喃基、2－二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2－苯并咪唑基)、苯并異唑基(例如3－苯并異唑基)、苯并唑基(例如2－苯并唑基)、苯并二唑基(例如4－苯并二唑基)、苯并異噻唑基(例如3－苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2－苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3－苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2－苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如2－二苯并噻吩基)、苯并二茂基(例如1,3－苯并二茂基)等。
本說明書中、R8 、R9 、R1 1 、R1 2 、R1 4 、R8 a 、及R9 a 中「雜芳基」乃指環內含任意選自氧原子、硫原子或氮原子1個以上之5~6員芳香環。此也可與前述「環烷基」、前述「芳基」、前述「非芳香族雜環基」、或其他雜芳基在可能之所有位置稠合。雜芳基為單環及稠合環之任一時，可在所有可能位置結合。例如呋喃基(例如2－呋喃基、3－呋喃基)、噻吩基(例如2－噻吩基、3－噻吩基)、咪唑基(例如2－咪唑基、4－咪唑基)、吡唑基(例如1－吡唑基、3－吡唑基)、異噻唑基(例如3－異噻唑基)、異唑基(例如3－異唑基)、唑基(例如2－唑基)、噻唑基(例如2－噻唑基)、吡啶基(例如2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基)、哌基(例如2－哌基)、嘧啶基(例如2－嘧啶基、4－嘧啶基)、嗒基(例如3－嗒基)、二唑基(例如1,3,4－二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4－噻二唑基)、苯并咪唑基(例如2－苯并咪唑基)、苯并異唑基(例如3－苯并異唑基)、苯并唑基(例如2－苯并唑基)、苯并呋喃基(例如3－苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2－苯并噻吩基)等。
本說明書中，「芳氧基」乃指在氧原子有前述「芳基」1個取代之基。例如苯氧基、萘氧基等。
本說明書中，「芳硫基」乃指在硫原子有前述「芳基」1個取代之基。例如苯硫基、萘硫基等。
本說明書中，「芳亞磺醯基」乃指在亞磺醯基有前述「芳基」1個取代之基。例如苯亞磺醯基、萘亞磺醯基等。
本說明書中，「芳磺醯基」乃指在磺醯基有前述「芳基」1個取代之基。例如苯磺醯基、萘磺醯基等。
本說明書中，「芳磺醯氧基」可為苯磺醯氧基、萘磺醯氧基等。
本說明書中、「芳氧羰基」包含在羰基有上述「芳氧基」1個取代之基。例如苯氧羰基、1－萘氧羰基、2－萘氧羰基等。
本說明書中，「雜芳氧基」乃指在氧原子有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異唑氧基、唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、哌氧基、嘧啶氧基、嗒氧基、四咪氧基、二唑氧基、噻二唑氧基、吲氧基、異吲哚氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹氧基、異喹啉氧基、喹啉氧基、呔氧基、萘啶氧基、喹啉氧基、喹唑啉氧基、啈啉氧基、喋啶氧基、咔唑氧基、啡啶氧基、吖啶氧基、二苯并呋喃氧基、苯并咪唑氧基、苯并異唑氧基、苯并唑氧基、苯并二唑氧基、苯并異噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、二苯并噻吩氧基、苯并二茂氧基等。宜呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異唑氧基、唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、哌氧基、嘧啶氧基、嗒氧基等。
本說明書中，「雜芳硫基」乃指在硫原子有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑硫基、異唑硫基、唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、哌硫基、嘧啶硫基、嗒硫基、四咪硫基、二唑硫基、噻二唑硫基、吲硫基、異吲哚硫基、吲哚硫基、吲唑硫基、嘌呤硫基、喹硫基、異喹啉硫基、喹啉硫基、呔硫基、萘啶硫基、喹啉硫基、喹唑啉硫基、啈啉硫基、喋啶硫基、咔唑硫基、啡啶硫基、吖啶硫基、二苯并呋喃硫基、苯并咪唑硫基、苯并異唑硫基、苯并唑硫基、苯并二唑硫基、苯并異噻唑硫基、苯并噻唑硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩硫基、二苯并噻吩硫基、苯并二茂硫基等。宜呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑硫基、異唑硫基、唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、哌硫基、嘧啶硫基、嗒硫基等。
本說明書中，「雜芳亞磺醯基」乃指在亞磺醯基有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯亞磺醯基、呋喃亞磺醯基、噻吩亞磺醯基、咪唑亞磺醯基、吡唑亞磺醯基、異噻唑亞磺醯基、異唑亞磺醯基、唑亞磺醯基、噻唑亞磺醯基、吡啶亞磺醯基、哌亞磺醯基、嘧啶亞磺醯基、嗒亞磺醯基、四咪亞磺醯基、二唑亞磺醯基、噻二唑亞磺醯基、吲亞磺醯基、異吲哚亞磺醯基、吲哚亞磺醯基、吲唑亞磺醯基、嘌呤亞磺醯基、喹亞磺醯基、異喹啉亞磺醯基、喹啉亞磺醯基、呔亞磺醯基、萘啶亞磺醯基、喹啉亞磺醯基、喹唑啉亞磺醯基、啈啉亞磺醯基、喋啶亞磺醯基、咔唑亞磺醯基、啡啶亞磺醯基、吖啶亞磺醯基、二苯并呋喃亞磺醯基、苯并咪唑亞磺醯基、苯并異唑亞磺醯基、苯并唑亞磺醯基、苯并二唑亞磺醯基、苯并異噻唑亞磺醯基、苯并噻唑亞磺醯基、苯并呋喃亞磺醯基、苯并噻吩亞磺醯基、二苯并噻吩亞磺醯基、苯并二茂亞磺醯基等。宜呋喃亞磺醯基、噻吩亞磺醯基、咪唑亞磺醯基、吡唑亞磺醯基、異噻唑亞磺醯基、異唑亞磺醯基、唑亞磺醯基、噻唑亞磺醯基、吡啶亞磺醯基、哌亞磺醯基、嘧啶亞磺醯基、嗒亞磺醯基等。
本說明書中，「雜芳磺醯基」乃指在磺醯基有前述「雜芳基」1個取代之基。例如吡咯磺醯基、呋喃磺醯基、噻吩磺醯基、咪唑磺醯基、吡唑磺醯基、異噻唑磺醯基、異唑磺醯基、唑磺醯基、噻唑磺醯基、吡啶磺醯基、哌磺醯基、嘧啶磺醯基、嗒磺醯基、四咪磺醯基、二唑磺醯基、噻二唑磺醯基、吲磺醯基、異吲哚磺醯基、吲哚磺醯基、吲唑磺醯基、嘌呤磺醯基、喹磺醯基、異喹啉磺醯基、喹啉磺醯基、呔磺醯基、萘啶磺醯基、喹啉磺醯基、喹唑啉磺醯基、啈啉磺醯基、喋啶磺醯基、咔唑磺醯基、啡啶磺醯基、吖啶磺醯基、二苯并呋喃磺醯基、苯并咪唑磺醯基、苯并異唑磺醯基、苯并唑磺醯基、苯并二唑磺醯基、苯并異噻唑磺醯基、苯并噻唑磺醯基、苯并呋喃磺醯基、苯并噻吩磺醯基、二苯并噻吩磺醯基、苯并二茂磺醯基等。宜呋喃磺醯基、噻吩磺醯基、咪唑磺醯基、吡唑磺醯基、異噻唑磺醯基、異唑磺醯基、唑磺醯基、噻唑磺醯基、吡啶磺醯基、哌磺醯基、嘧啶磺醯基、嗒磺醯基等。
本說明書中，「雜芳磺醯氧基」乃指在氧原子有前述「雜芳磺醯基」1個取代之基。例如吡咯磺醯氧基、呋喃磺醯氧基、噻吩磺醯氧基、咪唑磺醯氧基、吡唑磺醯氧基、異噻唑磺醯氧基、異唑磺醯氧基、唑磺醯氧基、噻唑磺醯氧基、吡啶磺醯氧基、哌磺醯氧基、嘧啶磺醯氧基、嗒磺醯氧基、四咪磺醯氧基、二唑磺醯氧基、噻二唑磺醯氧基、吲磺醯氧基、異吲哚磺醯氧基、吲哚磺醯氧基、吲唑磺醯氧基、嘌呤磺醯氧基、喹磺醯氧基、異喹啉磺醯氧基、喹啉磺醯氧基、呔磺醯氧基、萘啶磺醯氧基、喹啉磺醯氧基、喹唑啉磺醯氧基、啈啉磺醯氧基、喋啶磺醯氧基、咔唑磺醯氧基、啡啶磺醯氧基、吖啶磺醯氧基、二苯并呋喃磺醯氧基、苯并咪唑磺醯氧基、苯并異唑磺醯氧基、苯并唑磺醯氧基、苯并二唑磺醯氧基、苯并異噻唑磺醯氧基、苯并噻唑磺醯氧基、苯并呋喃磺醯氧基、苯并噻吩磺醯氧基、二苯并噻吩磺醯氧基、苯并二茂磺醯氧基等。宜呋喃磺醯氧基、噻吩磺醯氧基、咪唑磺醯氧基、吡唑磺醯氧基、異噻唑磺醯氧基、異唑磺醯氧基、唑磺醯氧基、噻唑磺醯氧基、吡啶磺醯氧基、哌磺醯氧基、嘧啶磺醯氧基、嗒磺醯氧基等。
本說明書中，「芳香族碳環」包含單環狀或稠合環狀芳香族碳環。例如苯環、萘環、蒽環等。宜苯環。
本說明書中，「芳香族雜環」包含單環狀或稠合環狀芳香族雜環。例如吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、異噻唑環、異唑環、唑環、噻唑環、吡環、嘧啶環、嗒環、四唑環、二唑環、噻二唑環、吲環、異吲哚環、吲哚環、吲唑環、嘌呤環、喹環、異喹啉環、喹啉環、呔環、萘環、喹喏烷環、喹唑啉環、啈啉環、喋啶環、咔唑環、啡啶環、吖啶環、二苯并呋喃環、苯并咪唑環、苯并異唑環、苯并唑環、苯并二唑環、苯并異噻唑環、苯并噻唑環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、二苯并噻吩環、苯并二茂烷環等。宜吡啶環、呋喃環、噻吩環。
本說明書中，「C1－C6伸烷基」包含碳數1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基，例如－CH2 －、－CH(CH3 )－、－C(CH3 )2 －、－CH2 CH2 －、－CH(CH3 )CH2 －、－C(CH3 )2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －、CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －等。宜－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －。
本說明書中，「可有雜原子1~2個介在之伸烷基」包含在上述「烷基」可有取代之雜原子1~2個介在之碳數1~6之直鏈狀或分枝狀伸烷基，例如－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 O－、－OCH2 CH2 －、－CH2 CH2 S－、－SCH2 CH2 －、－CH2 CH2 OCH2 CH2 －、－OCH2 CH2 O－、－OCH2 O－、－NHCH2 CH2 CH2 －、－N(CH3 )CH2 CH2 CH2 －等。宜－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －、－OCH2 CH2 O－、－OCH2 O－、－N(CH3 )CH2 CH2 CH2 －。
本說明書中，「可有雜原子1~2個介在之伸烯基」包含在上述「烷基」可有取代之雜原子1~2個介在之碳數2~6直鏈狀或分枝狀伸烯基，例如－CH＝CHCH＝CH－、－CH＝CHO－、－OCH＝CH－、－CH＝CHS－、－SCH＝CH－、－CH＝CHNH－、－NHCH＝CH－、－CH＝CH－CH＝N－、－N＝CH－CH＝CH－等。宜－CH＝CHCH＝CH－、－CH＝CHCH＝N－、－N＝CHCH＝CH－。
本說明書中，「可有雜原子1~2個介在之伸炔基」包含在上述「烷基」可有取代之雜原子1~2個介在之碳數2~6直鏈狀或分枝狀伸炔基，例如－C≡CCH2 －、－CH2 C≡CCH2 －、－CH2 C≡CCH2 O－、－OCH2 C≡CH－、－CH2 C≡CCH2 S－、－SCH2 C≡CH－、－CH2 C≡CCH2 NH－、－NHCH2 C≡CH－、－CH2 C≡CCH2 N(CH3 )－、－N(CH3 )CH2 C≡CH－等。宜－CH2 C≡CCH2 －、－OCH2 C≡CH－。
本說明書中，「3~8員之含氮非芳香族雜環」乃指例如呈下式環： 所示環等。
本說明書中，「3~8員之含氮芳香族雜環」乃指環內含1個以上氮原子，更也可含氧原子及/或硫原子之3~8員之芳香族雜環。例如吡咯基(例如1－吡咯基、2－吡咯基、3－吡咯基)、咪唑基(例如2－咪唑基、4－咪唑基)、吡唑基(例如1－吡唑基、3－吡唑基)、異噻唑基(例如3－異噻唑基)、異唑基(例如3－異唑基)、唑基(例如2－唑基)、噻唑基(例如2－噻唑基)、吡啶基(例如2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基)、哌基(例如2－哌基)、嘧啶基(例如2－嘧啶基、4－嘧啶基)、嗒基(例如3－嗒基)、四咪基(例如1H－四咪基)、二唑基(例如1,3,4－二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4－噻二唑基)等。
本說明書中，「含有1~2個氮原子之4~8員之含氮雜環」可為例如式： 所示環等。
本說明書中，「可有取代之烷基」、「可有取代之烷氧基」、「可有取代之烷硫基」、「可有取代之烷亞磺醯基」、「可有取代之烷磺醯基」、「可有取代之烷磺醯氧基」、及「可有取代之烷氧羰基」中取代基可為環烷基、可有雜原子1~2個介在之伸烷基、羥基、側氧基、由取代基群A在1~3處可有取代之烷氧基、氫硫基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯基、醯基、由取代基群B在1~3處可有取代之芳基(例如苯基)、由取代基群C在1~3處可有取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基)、由取代基群C在1~3處可有取代之可有取代之非芳香族雜環基(例如嗎啉基、吡咯啶基、哌基)、由取代基群B在1~3處可有取代之芳氧基(例如苯氧基)、烷磺醯基等。此等可在所有可能位置1~3個取代。
本說明書中，「可有取代之烯基」、「可有取代之炔基」、「可有取代之烯氧基」、「可有取代之炔氧基」、「可有取代之烯硫基」、「可有取代之炔硫基」、「可有取代之烯氧羰基」、「可有取代之烯氧羰基」、「可有取代之環烷基」、「可有取代之環烯基」、「可有取代之環烷氧基」、「可有取代之環烯氧基」、「可有取代之環烷硫基」、「可有取代之環烯硫基」、「可有取代之環烷亞磺醯基」、「可有取代之環烯亞磺醯基」、「可有取代之環烷磺醯基」、「可有取代之環烯磺醯基」、「可有取代之環烷磺醯氧基」、「可有取代之環烯磺醯氧基」、「可有取代之烯氧羰基」、「可有取代之C1－C6伸烷基」、「可有取代之伸烷基」、「可有取代之伸烯基」、及「可有取代之伸炔基」中取代基，可為由取代基群D在1~3處可有取代之烷基、環烷基、也可有雜原子1~2個介在之伸烷基、羥基、側氧基、由取代基群A在1~3處可有取代之烷氧基、氫硫基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯基、醯基、醯氧基、由取代基群B在1~3處可有取代之芳基(例如苯基)、由取代基群C在1~3處可有取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基)、由取代基群C在1~3處可有取代之非芳香族雜環基(例如嗎啉基、吡咯啶基、哌基)、由取代基群C在1~3處可有取代之芳氧基(例如苯氧基)、烷磺醯基等。此等可在所有可能位置1個以上取代。
本說明書中，「可有取代之芳基」、「可有取代之苯氧基」、「可有取代之芳氧基」、「可有取代之苯硫基」、「可有取代之芳硫基」、「可有取代之芳亞磺醯基」、「可有取代之芳磺醯基」、「可有取代之芳磺醯氧基」、「可有取代之雜芳基」、「可有取代之雜芳氧基」、「可有取代之雜芳硫基」、「可有取代之雜芳亞磺醯基」、「可有取代之雜芳磺醯基」、「可有取代之雜芳磺醯氧基」、及「可有取代之非芳香族雜環基」中取代基、可為由取代基群D在1~3處可有取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、由取代基群A在1~3處可有取代之烷氧基、由取代基群B在1~3處可有取代之芳氧基(例如苯氧基)、氫硫基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、醯基、烷磺醯基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯基、由取代基群B在1~3處可有取代之芳基(例如苯基)、由取代基群C在1~3處可有取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基)、由取代基群C在1~3處可有取代之非芳香族雜環基(例如嗎啉基、吡咯啶基、哌基)等。此等可在所有可能位置1個以上取代。
取代基群A為鹵素原子及由取代基群B在1~3處可有取代之苯基。
取代基群B為鹵素原子、烷基、烷氧基、氰基及硝基。
取代基群C為鹵素原子及烷基。
取代基群D為鹵素原子及烷氧基。
本說明書中，「羧基等價體」乃指生物學等價體，包含具有與羧基同樣之極性效果之取代基。例如－CONHCN、－CONHOH、－CONHOMe、－CONHOt－Bu、－CONHOCH2 Ph、－SO3 H、－SO2 NH2 、－SO2 NHMe、－NHCONH2 、－NHCONMe2 、－P(＝O)(OH)2 、－P(＝O)(OH)(OEt)、－P(＝O)(OH)NH2 、P(＝O)(OH)NHMe、－CONHSO2 Ph、－SO2 NHCOMe、SO2 NHCOPh、如下式基： 等。宜－CONHOt－Bu、－CONHOCH2 Ph、－SO3 H、－CONHSO2 Ph、－SO2 NHCOMe、－SO2 NHCOPh、如下式基： 等。
式(I)化合物包含如下式化合物： 。
上述式之化合物中、宜如下式化合物 、更宜如下式化合物 。
如下式基： 、可為 所示之基。
上述之基以如下式： 所示之基較佳。
式(I)化合物中、環A、環B、－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －、X5 、R1 ~R4 、R6 ~R9 、M、Y、L1 、L2 、L3 、n、及q之較佳取代基之群如(Ia)~(IIl)所示。這些之可能組合之化合物較佳。
環A以(Ia)苯環、呋喃環、噻吩環、或吡啶環較佳、更以(Ib)苯環或吡啶環尤佳。
環B以(Ic)式： 所示之環較佳、更以(Id)式： 所示環尤佳、以(Ie)式： 所示環最佳。
－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －以(If)式：－C(R1 )＝C(R2 )－N＝C(R4 )－、式：－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝N－、或式：－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－較佳、更以(Ig)式：－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－尤佳。
X5 以(Ih)－N＝、－CH＝、－C(鹵素原子)＝、或－C(烷基)＝較佳、更以(Ii)－N＝或－CH＝尤佳。
R6 以(Ij)氫原子、可有取代之烷基、或－Z－R1 0 較佳、更以(Ik)－Z－R1 0 尤佳。
R1 ~R4 各自獨立為(Il)氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之胺基、氰基、硝基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或－Z－R1 0 較佳、更、(Im)氫原子、鹵素原子、可有取代之烷基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之芳基、或可有取代之雜芳基尤佳。
但R1 ~R6 中至少一為－Z－R1 0 。
R7 以(In)可有取代之C1－C6烷氧基、可有取代之C1－C6烷硫基、可有取代之C5－C6環烷氧基、或可有取代之芳氧基較佳、更以(Io)可有取代之C1－C6烷氧基或可有取代之C1－C6烷硫基尤佳。
R8 以(Ip)鹵素原子、可有取代之烷基、氰基、硝基、可有取代之芳基、或可有取代之雜芳基較佳、更以(Iq)鹵素原子或可有取代之烷基尤佳。
R9 以(Ir)可有取代之烷基或側氧基較佳、更以(Is)烷基較佳。
R1 0 以(It)羧基、烷氧羰基、可有取代之胺甲醯基、或羧基等價體較佳、更以(Iu)羧基尤佳。
M以(Iv)磺醯基或羰基較佳、更以(Iw)磺醯基尤佳。
Y以(Ix)單鍵或可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基較佳、更以(Iy)單鍵尤佳。
L1 以(Iz)單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、或－NH－較佳、更以(IIa)單鍵尤佳。
L2 以(IIb)單鍵、可有雜原子1~2個介在而可有取代之伸烷基、或－NH－較佳、更以(IIc)單鍵尤佳。
L3 以(IId)單鍵、亞甲基、或－O－亞甲基較佳、更以(IIe)單鍵或亞甲基尤佳、以(IIf)單鍵或(IIg)亞甲基最佳。
n以(IIh)0、1或2較佳、更以(IIi)0尤佳。
q以(IIj)0或1較佳、更以(IIk)1或(IIl)0尤佳。
式(II)化合物中、環C、X5 、R1 ~R4 、R9 ~R1 0 、R1 3 ~R1 4 、M、L3 、n、及q之較佳取代基之群如述(Id)~上述(Ii)、上述(Il)~上述(Iw)、上述(IIh)~上述(IIl)、及(IIm)~(IIo)所示。以這些之可能組合之化合物較佳。
環C以上述(Id)較佳、更以上述(Ie)尤佳。
X5 以上述(Ih)較佳、更以上述(Ii)尤佳。
R1 ~R4 各自獨立為上述(Il)較佳、更以上述(Im)尤佳。
R9 以上述(Ir)較佳、更以上述(Is)尤佳。
R1 0 以上述(It)較佳、更以上述(Iu)尤佳。
R1 3 以上述(In)較佳、更以上述(Io)尤佳。
R1 4 以上述(Ip)較佳、更以上述(Iq)尤佳。
M以上述(Iv)較佳、更以上述(Iw)尤佳。
n以上述(IIh)較佳、更以上述(IIi)尤佳。
q以上述(IIj)較佳、更以上述(IIk)或上述(IIl)尤佳。
Z以(IIm)CH、C(R1 4 )、或N較佳、更以(IIn)CH或(IIo)N尤佳。
式(I－a)化合物中、環Aa 、環Ba 、－X1 a ＝X2 a －X3 a ＝X4 a －、R1 a ~R1 0 a 、Ya 、Za 、ma、na、及pa之較佳取代基之群如上述(Ia)~上述(Id)、上述(Il)~上述(Im)、上述(Ip)~上述(Iq)、上述(Is)、上述(Iu)、上述(Iy)、上述(IIh)~上述(IIk)、及(IIp)~(IIIc)所示。以這些之可能組合之化合物較佳。
環Aa 以上述(Ia)較佳、更以上述(Ib)尤佳。
環Ba 以上述(Ic)較佳、更以上述(Id)尤佳。
式：－X1 a ＝X2 a －X3 a ＝X4 a －以(IIp)式：－C(R1 a )＝C(R2 a )－N＝C(R4 a )、式：－C(R1 a )＝C(R2 a )－C(R3 a )＝N－、或式：－C(R1 a )＝C(R2 a )－C(R3 a )＝C(R4 a )－較佳、更以(IIq)式：－C(R1 a )＝C(R2 a )－C(R3 a )＝C(R4 a )－尤佳。
R1 a 及R6 a 各自獨立為以(IIr)氫原子、可有取代之烷基、或－Za －R1 0 a 較佳、更以(IIs)氫原子或－Za －R1 0 a 尤佳。
R2 a ~R5 a 各自獨立為以上述(Il)較佳、更以上述(Im)尤佳。
但R1 a ~R6 a 之至少一為－Za －R1 0 a 。
R7 以(IIt)可有取代之烷氧基、可有取代之烷硫基、可有取代之環烷氧基、或可有取代之芳氧基較佳、更以(IIu)可有取代之烷氧基或可有取代之烷硫基尤佳。
R8 以上述(Ip)較佳、更以上述(Iq)尤佳。
R9 以(IIv)可有取代之烷氧基較佳、更以上述(Is)尤佳。
R1 0 以(IIw)羧基或烷氧羰基較佳、更以上述(Iu)尤佳。
Y以(IIx)單鍵、伸烷基、或伸烯基較佳、更以上述(Iy)尤佳。
m以(IIy)0、1、或2較佳、更以(IIz)0或1尤佳。n以上述(IIh)較佳、更以上述(IIi)尤佳。
p以上述(IIj)較佳、更以上述(IIk)尤佳。
Z以(IIIa)CH、C(R1 4 )、或N較佳、更以(IIIb)CH或(IIIc)N尤佳。
式(II－a)化合物中、環Aa 、環Ba 、R5 a 、R7 a ~R1 4 a 、Za 、ma、na、及pa之較佳取代基之群如上述(Ia)~上述(Id)、上述(Il)~上述(Im)、上述(Ip)~上述(Iq)、上述(Is)、上述(Iu)、上述(IIh)~上述(IIk)、上述(IIt)~上述(IIw)、上述(IIy)~上述(IIz)及(IIId)~(IIIe)所示。以這些之可能組合之化合物較佳。
環Aa 以上述(Ia)較佳、更以上述(Ib)尤佳。
環Ba 以上述(Ic)較佳、更以上述(Id)尤佳。
R1 1 a ~R1 4 a 各自獨立為以上述(Il)較佳、更以上述(Im)尤佳。
R7 以上述(IIt)較佳、更以上述(IIu)尤佳。
R8 以上述(Ip)可有取代之烷基較佳、更以上述(Iq)尤佳。
R9 以上述(IIv)較佳、更以上述(Is)尤佳。
R1 0 以上述(IIw)較佳、更以上述(Iu)尤佳。
m以上述(IIy)較佳、更以上述(IIz)尤佳。
n以上述(IIh)較佳、更以上述(IIi)尤佳。
p以上述(IIj)較佳、更以上述(IIk)尤佳。
R5 以(IIId)氫原子或可有取代之烷基較佳、更以(IIIe)氫原子尤佳。
本發明化合物因具有優異DP受體拮抗活性，安全性也高，故作為醫藥品，尤其過敏疾病治療劑有用。
【實施發明之最佳形態】
本發明化合物可依如下示A方法、B法或C法製造。式(I)、(III)~(XI)、及(I’)之構造式包含消旋體或光學活性體。
先就A法説明如下。
(式中環A、環B、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、R6 、R7 、R8 、R9 、M、Y、L1 、L2 、m、n、及p與前述1)同意義；La 及Lb 各自獨立為鹵素原子、羥基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基；Pa為COOt－Bu)
工程1為令式(III)化合物與式(IV)化合物縮合來製造式(V)化合物之工程。
可在惰性溶劑中，於反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，式(IV)化合物對式(III)化合物用1~5當量反應。
也可在1當量~5當量鹼之存在下反應。鹼以三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等較佳。
惰性溶劑以四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等較佳，此等可單獨或以與水之混合溶劑使用。
工程2為將式(V)化合物在酸性條件下脫保護來製造式(VI)化合物之工程。
惰性溶劑中、以反應溫度0℃~150℃、反應時間為5分~48小時、對式(V)化合物用酸1~20當量來反應。
工程3為令式(VI)化合物與式(VII)化合物縮合，必要時在鹼性條件下水解來製造式(I)化合物之工程。
在惰性溶劑中，反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，式(VI)化合物對式(VII)化合物用0.8~2當量來反應。
鹼以氫化鈉、氫化鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀等較佳。鹼可對式(VI)化合物用1~5當量。
惰性溶劑以乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等較佳、此等可單獨或以混合溶劑使用。
可對式(VII)化合物在1當量~5當量之鹼之存在下反應。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等較佳。
水解可在惰性溶劑中、以反應溫度0℃~150℃、反應時間為5分~48小時、對式(VII)化合物用鹼1~5當量來反應。
惰性溶劑以四氫呋喃、甲醇、N,N－二甲基甲醯胺、水等較佳、此等可單獨或以混合溶劑使用。
在各工程之目的化合物(V)、(VI)或(I)必要時以柱層析或再結晶等通常之方法精製。
B法説明如下。
(式中環A、環B、X1 、X2 、X3 、X4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、M、Y、L1 、L2 、m、n、及p與前述1)同意義；La 為鹵素原子、羥基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基；Pa 為COOt－Bu；虛線表示結合或非結合)
工程1為式(VIII)化合物與式(IX)化合物在NaBH(OCOCH3 )3 存在下縮合來製造式(X)化合物之工程。
惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(VIII)化合物用式(IX)化合物1~4當量及NaBH(OCOCH3 )3 1~4當量來反應。
惰性溶劑以乙酸、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
若式(VIII)之虛線為非結合之化合物時，可用2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌(DDQ)、硝酸銨銫(CAN)等來脫氫化。工程2為將式(X)化合物在酸性條件下脫保護來製造式(XI)化合物之工程。
惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(V)化合物用酸1~20當量來反應。
惰性溶劑以乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、甲醇、二烷、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
工程3為將式(XI)化合物與式(VII)化合物縮合，必要時在鹼性條件下水解來製造式(I’)化合物之工程。
惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(VI)化合物用式(VII)化合物0.8~2當量來反應。
惰性溶劑以乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
也可在1當量~5當量之鹼之存在下反應。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等較佳。
水解可在惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(VII)化合物用鹼1~5當量來反應。
惰性溶劑以四氫呋喃、甲醇、N,N－二甲基甲醯胺、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
各工程之目的化合物(IX)、(X)或(I’)必要時可依柱層析或再結晶等通常之方法精製。
C法説明如下。
(式中環A、環B、X1 、X2 、X3 、X4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、M、Y、L1 、L2 、n、及p與前述1)同意義；La 及Lb 各自獨立為鹵素原子、羥基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)
工程1為將式(VII)化合物與式(XXI)化合物縮合來製造式(XXII)化合物之工程。
惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(XXI)化合物用式(VII)化合物0.8~2當量來反應。
惰性溶劑以乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
也可對式(VII)化合物用1當量~5當量之鹼之存在下反應。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等較佳。
工程2為將式(III)化合物與式(XXII)化合物縮合來製造式(I)化合物之工程。
可在惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，式(XXII)化合物對式(III)化合物用1~5當量來反應。
也可在1當量~5當量之鹼之存在下反應。鹼以氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等較佳。
惰性溶劑以四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等較佳，此等可單獨或以混合溶劑使用。
水解可在惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，對式(III)化合物用鹼1~5當量來反應。
各工程之目的化合物(XXII)或(I)必要時可依柱層析或再結晶等通常之方法精製。
上述之式(I)或式(I’)所示化合物中環A之取代基為氟原子時，可在惰性溶劑中，鹼性條件下與R7 H反應來取代為R7 。
式(III)或式(VIII)所示化合物可用市售品，或合成之化合物。以下舉合成法之一例，但不限於這些之化合物。式(XII)~(XX)及(XXIV)之構造式包含消旋體或光學活性體。
(式中X1 、X2 、X3 、X4 、R5 、及R1 0 與前述1)同意義；RA 為氫原子或烷基；W為氫原子、氧原子、硫原子或鹵素原子；W1 為伸烷基、伸烯基、或伸炔基；W2 為－O－伸烷基或－S－伸烷基)
a)式(XII)之W為氧原子或硫原子所示化合物時，可在惰性溶劑中，鹼性條件下，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，與式(XIII)化合物縮合而得式(XIV)化合物。
惰性溶劑以四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺等，此等可單獨或以混合溶劑使用。
鹼以氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等較佳。
b)式(XII)之W為鹵素原子所示化合物時，可在惰性溶劑中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，與式(XV)化合物縮合而得式(XVI)化合物。
惰性溶劑以四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺等，此等可單獨或以混合溶劑使用。
式(VII)化合物可用市售品，或合成之化合物。以下舉合成法之一例，但不限於此。式(XVII)~(XX)之構造式包含消旋體或光學活性體。
c)式(XII)之W為氫原子所示化合物時，可在惰性溶劑(例如乙醚、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺等)中，以反應溫度0℃~150℃，反應時間為5分~48小時，與式(XXIII)化合物縮合，更將所得化合物在反應溫度50~200℃，反應時間5分~48小時，與肼1水合物及氫氧化鉀反應而得式(XXIV)化合物。
(式中環A、R7 、及q與前述1)同意義；W3 為鹵素原子)
d)將式(XVII)化合物，1)以ClSO3 Cl來SO3 H化，2)繼以POCl3 或PCl5 將羥基氯化而得式(XVIII)化合物。
e)將式(XIX)化合物，1)以正BuLi來Li化，2)繼以SO2 來SO2 Li化，最後3)以SO2 Cl2 反應而得式(XX)化合物。W3 以溴原子或碘原子較佳。
本說明書中，「溶劑合物」包含例如與有機溶劑之溶劑合物、水合物等。形成與有機溶劑之溶劑合物時，也可與任意數之有機溶劑分子配位。形成水合物時，也可與任意數之水分子配位。以水合物較佳。
「本發明化合物」也包含製藥容許鹽、或其溶劑合物。例如與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼及胺基酸之鹽、或與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)、及有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)之鹽。此等鹽可依通常施行之方法形成。
本發明化合物不限於特定之異構物，而包括所有可能之異構物及消旋體。
本發明化合物乃如後述實驗例之記載，具有優異DP受體拮抗作用。故本發明醫藥組成物可作為過敏性疾病(例如氣喘、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、過敏性結膜炎、食物過敏等)、全身性肥胖細胞症、全身性肥胖細胞活性化障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、伴隨搔癢之疾病(例如異位性皮膚炎、蕁麻疹等)、由伴隨搔癢之行動而二次發生之疾病(白內障、網膜剝離等)、腦障礙(例如腦血管障礙、退化性腦障礙、脫髓疾病等)、睡眠覺醒障礙、查克－史德氏症候群、丘疹性皮膚炎(絲狀蟲症等)、脈管炎、多發性動脈炎、皮膚嗜酸性肉芽腫、自體免疫疾病(例如多發性硬化症、移植片排斥等)、嗜酸血球性肺症、組織球増殖症(Histiocytosis)、肺炎、肺曲霉菌(曲霉)症、胸膜炎、類肉瘤病、肺纖維症、嗜酸血球増多症、皮膚潮紅(例如由菸鹼酸之顏面紅潮等)、絲蟲症、住血吸蟲症、旋毛蟲症、球孢子菌症、結核、支氣管癌、淋巴腫、惡性淋巴肉芽腫病等之疾病之預防及/或治療劑使用。
將本發明化合物以上述疾病之治療目的對人投與時，可以散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、丸劑、液劑等經口、或以注射劑、坐劑、經皮吸收劑、吸入劑等非經口投與。本化合物之有效量以適合其劑型之賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩壊劑、滑澤劑等醫藥用添加劑依必要而混合，來作成醫藥製劑。注射劑時與適當載體一起予以滅菌處理來作成製劑。
與上述DP受體關連之疾病之治療中，可與其他治療藥併用或作成合劑使用。包括過敏疾病之炎症疾病中，可與白三烯(Leukotriene)受體拮抗劑(例如montelukast鈉、Zafirlukast、Pranlukast水合物、白三烯B4受體拮抗藥)、白三烯合成抑制藥(例如吉留東)、PDEIV抑制劑(例如茶鹼、Cilomilast、Roflumilast)、皮質類固醇(例如Prednisolone、Fluticasone、Budesonide、Ciclesonide)、β2激動劑(例如Salbutamol、Salmeterol、Phormeterol)、抗IgE抗體製劑(例如Omalizumab)、組織胺H1受體拮抗劑(例如Chlorpheniramine、Loratadine、Cetirizine)、免疫抑制藥(例如Protopic、環孢素等)、凝血烷A2受體拮抗藥(例如Ramatroban)、Chemokine受體(尤其CCR－1、CCR－2、CCR－3)拮抗藥、其他Prostanoid受體拮抗藥(例如CRTH2拮抗藥)、接著分子拮抗藥(例如VLA－4拮抗藥)、細胞分裂素拮抗藥(例如抗IL－4抗體、抗IL－3抗體)、非類固醇性抗炎症藥(例如丙酸衍生物；Ibuprofen、Ketoprofen、Naproxen等、乙酸衍生物；Indomethacin、Diclofenac等、柳酸；乙醯基柳酸等、環氧酶2抑制藥；Celecoxib、Etoricoxib等)之併用或合劑使用。更與鎮咳藥(例如可待因、氫化可待因等)、膽固醇降低藥(例如Lovastatin、Simvastatin、Fluvastatin、Rosuvastatin等)、抗膽鹼藥(例如Tiotropium、Ipratropium、Flutropium、Oxitropium等)之併用或合劑使用。
投與量也可依疾病之狀態、投與途徑、患者之年齡、或體重而相異，但對成人經口投與時，通常為0.1~100mg/kg/日，宜1~20mg/kg/日。
 【實施例】
以下舉實施例及試驗例詳細説明本發明，但本發明不受這些限定。
實施例中使用以下之簡稱。
Me：甲基BOC：第三丁氧羰基DDQ：2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌DMAP：N,N－二甲胺基吡啶THF：四氫呋喃DMF：N,N－二甲基甲醯胺MeOH：甲醇
實施例1 化合物I－9之合成
第1工程在化合物(1)(5.0g，33.0mmol)之乙醚(40mL)溶液加0℃草醯氯(5.03g，39.6mmol)，就此攪拌15分。在反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、THF(10mL)，加熱回流。將反應液冷却，以稀鹽酸調整為pH2~3。濾取所得結晶、水洗、乾燥，得化合物(2)(3.55g；產率48%)。
第2工程在化合物(2)(3.55g，15.7mmol)加肼1水合物(2.2mL)及氫氧化鉀(5.29g，94.2mmol)，在180℃加熱攪拌3小時40分。將反應液冷却，加水(50mL)及氯仿(20mL)來萃取。所得水層以稀鹽酸調整為pH1~2後，加乙醚(100mL)來萃取，有機層以水洗淨後，乾燥。將有機層濃縮後，所得殘渣(化合物(2))就此供次一工程。
第3工程在第2工程所得殘渣(化合物(2))加2,2－二甲氧基丙烷(20mL)及濃鹽酸(2mL)，在50℃加熱攪拌10分。將反應液冷却後，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液順次洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，5：1)精製、濃縮，得油狀化合物(3)(3.22g；產率91.7%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：3.71(s,3H),3.83(s,2H),7.03－7.10(m,2H),7.25(d,J＝1.8 Hz,1H),7.48(d,J＝8.4 Hz,1H),8.22(brs,1H)
第4工程在化合物(3)(3.2g,14.3mmol)之MeOH(20mL)溶液加稀鹽酸(2mL)後,在0℃加BH3 －吡啶(10.1mL，100mmol)，就此攪拌40分，更在室溫攪拌30分。反應液以水(50mL)稀釋，以乙醚(50mL)萃取。所得水層以氫氧化鈉調整為pH7~8後，加乙酸乙酯(50mL)來萃取。有機層以水洗淨後，乾燥、濃縮，得油狀之化合物(5)(2.08g；產率64.4%)。
第5工程在化合物(5)(1.39g，4.65mmol)之乙酸(6mL)溶液加1－(第三丁氧羰基)－4－哌啶酮(1.39g，6.98mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.48g，6.98mmol)，在室溫攪拌1小時。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水順次洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，10：1)精製、濃縮後，所得殘渣(化合物(6))就此供次一工程。
第6工程第5工程所得殘渣(化合物(6))之THF(5mL)溶液在0℃加DDQ(1.11g)之THF(3mL)溶液，在室溫攪拌18小時。在反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)，以乙酸乙酯(35 mL)萃取，萃取液以水洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，6：1)精製。殘渣以己烷－乙酸乙酯結晶化，得化合物(7)(1.6g；產率84%)。
第7工程在化合物(7)(1.59g，3.91mmol)之乙酸乙酯(4mL)溶液，加4mol/L鹽酸．乙酸乙酯溶液(4mL)溶液，在室溫攪拌2小時。在反應液加正己烷(6mL)，濾取析出之結晶，得化合物(8)(1.22g；產率91%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm：2.06－2.27(m,4H),3.04－3.44(m,4H),3.61(s,3H),3.78(s,2H),4.72(m,1H),7.06(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.51(d,J＝8.4 Hz,1H),7.75(d,J＝1.8 Hz,1H),9.19(brs,1H)
第8工程在化合物(8)(343mg，1.0mmol)之THF(3mL)溶液加4－異丙氧基苯磺醯氯(258mg，1.1mmol)及三乙胺(0.42mL)，在室溫攪拌18小時。在反應液加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取，萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，4：1)精製。殘渣以己烷－乙酸乙酯結晶化，得化合物(9)(405mg；產率80%)。
第9工程將化合物(9)(405mg，0.8mmol)溶解在MeOH(2.0mL)－THF(2.0mL)。加4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.5mL，2.0mmol)，在室溫攪拌18小時。反應液以水稀釋，加稀鹽酸來作成酸性後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水洗淨、乾燥、濃縮。殘渣以己烷－乙酸乙酯結晶化，得化合物I－9(422mg；產率99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm：1.33(d,6H,J＝6.0 Hz),1.91－1.99(m,4H),3.33(br,2H),3.61(s,2H),3.76(d,2H,J＝12.0 Hz),4.44(m,1H),4.77(m,1H),7.00(dd,1H,J＝6.6 Hz,1.8Hz),7.17(d,2H,9.3 Hz),7.42(s,1H),7.47(d,2H,8.7 Hz),7.65－7.71(m,3H),12.26(br.1H)
實施例2 化合物I－18之合成
第1工程在(R)－吡咯啶鹽酸鹽(10)(3.0g，24.2mmol)之THF(20mL)及DMF(10mL)之混合溶液加4－異丙氧基苯磺醯氯(5.9g，25.4mmol)及三乙胺(8.4mL)，在0℃攪拌5小時。在反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機層以稀鹽酸水溶液及水順次洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣(化合物(2))就此供次一工程。
第2工程在化合物(2)(6.9g，24.2mmol)之吡啶(20 mL)溶液加對甲苯磺醯氯(6.9g，36.3mmol)及DMAP(295mg，2.4mmol)，在室溫攪拌18小時。在反應液加水(30 mL)，以乙酸乙酯(60mL)萃取。有機層以稀鹽酸水溶液及水順次洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，4：1)精製。殘渣以己烷－乙酸乙酯結晶化，得化合物(3)(8.28g；產率78%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.95－2.04(m,2H),2.46(s,3H),3.17－3.49(m,4H),4.64(m,1H),4.94(m,1H),6.94(d,J＝8.7 Hz,2H),7.33(d,J＝8.7 Hz,1H),7.64－7.70(m,4H)
第3工程吲哚－3－乙酸甲酯(200mg，1.05mmol)之DMF(1.5mL)溶液在0℃加NaH(60%)(47mg，1.17mmol)來攪拌30分。在反應液加化合物(3)(697mg，1.58mmol)之DMF(4.5mL)溶液，在80℃攪拌18小時。將反應液冷却後，加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以稀鹽酸水溶液及水順次洗淨、乾燥、濃縮。所得殘渣以矽膠層析(己烷－乙酸乙酯，3：1)精製後，濃縮，得化合物(4)(117mg；產率24%)。
第4工程將化合物(4)(170mg，0.37mmol)溶解在MeoH(1.5mL)－THF(1.5mL)。加4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.23mL，0.93mmol)，在室溫攪拌18小時。反應液以水稀釋，加稀鹽酸作成酸性後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水洗淨、乾燥、濃縮。殘渣以己烷－乙酸乙酯結晶化，得化合物I－18(132mg；產率80%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm：1.32(d,6H,J＝5.7 Hz),2.12(m,1H),2.28(m,1H),3.24－3.67(m,6H),4.76(m,1H),5.06(m,1H),7.00－7.14(m,5H),7.35(d,1H,J＝8.1 Hz),7.38(d,1H,J＝7.8 Hz),7.74(d,2H),12.20(br,1H)
以同上述方法合成化合物I－1~I－8、I－10~I－17、及I－19~I－37。構造式及物性如表1~7。
又以同上述方法合成表8~12之化合物。
【表8】
又以同上述方法合成如下式化合物。
(式中－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －為－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－N＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－C(R1 )＝N－C(R3 )＝C(R4 )－、－C(R1 )＝C(R2 )－N＝C(R4 )－、或－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝N－；X5 為－N＝或－C(R5 )＝；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 各自獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、N－甲胺基、甲羰胺基、氰基、硝基、苯基、2－吡啶基、2－呋喃基、1,3－唑－2－基、N－嗎啉基、N－甲基胺甲醯基、羧基、羧甲基、或羧甲氧基；Z為＝N－或＝C(R8 D )－；R7 各自獨立為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、第二丁氧基、二氟甲氧基、苄氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、第二丁硫基、二氟甲硫基、苄硫基、或苯硫基；R8 A 、R8 B 、R8 C 、及R8 D 各自獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或甲基)
－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －、X5 、及R6 部分(部分A)之組合如表13~表31。R8 A 、Z、R8 B 、及R8 C 部分(部分B)之組合如表32~表40。
式(IA)化合物如下所示。
(化合物編號,部分A,部分B),(IA－1,S－1,U－57),(IA－2,S－2,U－57),(IA－3,S－3,U－57),(IA－4,S－4,U－57),(IA－5,S－5,U－57),(IA－7,S－7,U－57),(IA－8,S－8,U－57),(IA－9,S－9,U－57),(IA－10,S－10,U－57),(IA－11,S－11,U－57),(IA－12,S－l2,U－57),(IA－13,S－13,U－57),(IA－14,S－14,U－57),(IA－15,S－15,U－57),(IA－16,S－16,U－57),(IA－17,S－17,U－57),(IA－18,S－18,U－57),(IA－19,S－19,U－57),(IA－20,S－20,U－57),(IA－21,S－21,U－57),(IA－22,S－22,U－57),(IA－23,S－23,U－57),(IA－24,S－24,U－57),(IA－25,S－25,U－57),(IA－26,S－26,U－57),(IA－27,S－27,U－57),(IA－28,S－28,U－57),(IA－29,S－29,U－57),(IA－30,S－30,U－57),(IA－31,S－31,U－57),(IA－32,S－32,U－57),(IA－33,S－33,U－57),(IA－34,S－34,U－57),(IA－35,S－35,U－57),(IA－36,S－36,U－57),(IA－37,S－37,U－57),(IA－38,S－38,U－57),(IA－39,S－39,U－57),(IA－40,S－40,U－57),(IA－41,S－41,U－57),(IA－42,S－42,U－57),(IA－43,S－43,U－57),(IA－44,S－44,U－57),(IA－45,S－45,U－57),(IA－46,S－46,U－57),(IA－47,S－47,U－57),(IA－48,S－48,U－57),(IA－49,S－49,U－57),(IA－50,S－50,U－57),(IA－51,S－51,U－57),(IA－52,S－52,U－57),(IA－53,S－53,U－57),(IA－54,S－54,U－57),(IA－55,S－55,U－57),(IA－56,S－56,U－57),(IA－57,S－57,U－57),(IA－58,S－58,U－57),(IA－59,S－59,U－57),(IA－60,S－60,U－57),(IA－61,S－61,U－57),(IA－62,S－62,U－57),(IA－63,S－63,U－57),(IA－64,S－64,U－57),(IA－65,S－65,U－57),(IA－66,S－66,U－57),(IA－67,S－67,U－57),(IA－68,S－68,U－57),(IA－69,S－69,U－57),(IA－70,S－70,U－57),(IA－71,S－71,U－57),(IA－72,S－72,U－57),(IA－73,S－73,U－57),(IA－74,S－74,U－57),(IA－75,S－75,U－57),(IA－76,S－76,U－57),(IA－77,S－77,U－57),(IA－78,S－78,U－57),(IA－79,S－79,U－57),(IA－80,S－80,U－57),(IA－81,S－81,U－57),(IA－82,S－82,U－57),(IA－83,S－83,U－57),(IA－84,S－84,U－57),(IA－85,S－85,U－57),(IA－86,S－86,U－57),(IA－87,S－87,U－57),(IA－88,S－88,U－57),(IA－89,S－89,U－57),(IA－90,S－90,U－57),(IA－91,S－91,U－57),(IA－92,S－92,U－57),(IA－93,S－93,U－57),(IA－94,S－94,U－57),(IA－95,S－95,U－57),(IA－96,S－96,U－57),(IA－97,S－97,U－57),(IA－98,S－98,U－57),(IA－99,S－99,U－57),(IA－100,S－100,U－57),(IA－101,S－101,U－57),(IA－102,S－102,U－57),(IA－103,S－103,U－57),(IA－104,S－104,U－57),(IA－105,S－105,U－57),(IA－106,S－106,U－57),(IA－107,S－107,U－57),(IA－108,S－108,U－57),(IA－109,S－109,U－57),(IA－110,S－110,U－57),(IA－111,S－111,U－57),(IA－112,S－112,U－57),(IA－113,S－113,U－57),(IA－114,S－114,U－57),(IA－115,S－115,U－57),(IA－116,S－116,U－57),(IA－117,S－117,U－57),(IA－118,S－118,U－57),(IA－119,S－119,U－57),(IA－120,S－120,U－57),(IA－121,S－121,U－57),(IA－122,S－122,U－57),(IA－123,S－123,U－57),(IA－124,S－124,U－57),(IA－125,S－125,U－57),(IA－126,S－126,U－57),(IA－127,S－127,U－57),(IA－128,S－128,U－57),(IA－129,S－129,U－57),(IA－130,S－130,U－57),(IA－131,S－131,U－57),(IA－132,S－132,U－57),(IA－133,S－133,U－57),(IA－134,S－134,U－57),(IA－135,S－135,U－57),(IA－136,S－136,U－57),(IA－137,S－137,U－57),(IA－138,S－138,U－57),(IA－139,S－139,U－57),(IA－140,S－140,U－57),(IA－141,S－141,U－57),(IA－142,S－142,U－57),(IA－143,S－143,U－57),(IA－144,S－144,U－57),(IA－145,S－145,U－57),(IA－146,S－146,U－57),(IA－147,S－147,U－57),(IA－148,S－148,U－57),(IA－149,S－149,U－57),(IA－150,S－150,U－57),(IA－151,S－151,U－57),(IA－152,S－152,U－57),(IA－153,S－153,U－57),(IA－154,S－154,U－57),(IA－155,S－155,U－57),(IA－156,S－156,U－57),(IA－157,S－157,U－57),(IA－158,S－158,U－57),(IA－159,S－159,U－57),(IA－160,S－160,U－57),(IA－161,S－161,U－57),(IA－162,S－162,U－57),(IA－163,S－163,U－57),(IA－164,S－164,U－57),(IA－165,S－165,U－57),(IA－166,S－166,U－57),(IA－167,S－167,U－57), 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),(IA－2155,S－201,U－8),(IA－2156,S－201,U－9),(IA－2157,S－201,U－10),(IA－2158,S－201,U－11),(IA－2159,S－201,U－12),(IA－2160,S－201,U－13),(IA－2161,S－201,U－14),(IA－2162,S－201,U－15),(IA－2163,S－201,U－16),(IA－2164,S－201,U－17),(IA－2165,S－201,U－18),(IA－2166,S－201,U－19),(IA－2167,S－201,U－20),(IA－2168,S－201,U－21),(IA－2169,S－201,U－22),(IA－2170,S－201,U－23),(IA－2171,S－201,U－24),(IA－2172,S－201,U－25),(IA－2173,S－201,U－26),(IA－2174,S－201,U－27),(IA－2175,S－201,U－28),(IA－2176,S－201,U－29),(IA－2177,S－201,U－30),(IA－2178,S－201,U－31),(IA－2179,S－201,U－32),(IA－2180,S－201,U－33),(IA－2181,S－201,U－34),(IA－2182,S－201,U－35),(IA－2183,S－201,U－36),(IA－2184,S－201,U－37),(IA－2185,S－201,U－38),(IA－2186,S－201,U－39),(IA－2187,S－201,U－40),(IA－2188,S－201,U－41),(IA－2189,S－201,U－42),(IA－2190,S－201,U－43),(IA－2191,S－201,U－44),(IA－2192,S－201,U－45),(IA－2193,S－201,U－46),(IA－2194,S－201,U－47),(IA－2195,S－201,U－48),(IA－2196,S－201,U－49),(IA－2197,S－201,U－50),(IA－2198,S－201,U－51),(IA－2199,S－201,U－52),(IA－2200,S－201,U－53),(IA－2201,S－201,U－54),(IA－2202,S－2o1,U－55),(IA－2203,S－201,U－56),(IA－2204,S－201,U－62),(IA－2205,S－201,U－63),(IA－2206,S－201,U－64),(IA－2207,S－201,U－66),(IA－2208,S－201,U－67),(IA－2209,S－201,U－68),(IA－2210,S－201,U－70),(IA－2211,S－201,U－71),(IA－2212,S－201,U－72),(IA－2213,S－201,U－73),(IA－2214,S－201,U－75),(IA－2215,S－201,U－76),(IA－2216,S－201,U－77),(IA－2217,S－201,U－78),(IA－2218,S－201,U－79),(IA－2219,S－201,U－80),(IA－2220,S－201,U－81),(IA－2221,S－201,U－82),(IA－2222,S－201,U－83),(IA－2223,S－201,U－84),(IA－2224,S－201,U－85),(IA－2225,S－201,U－86),(IA－2226,S－201,U－87),(IA－2227,S－201,U－88),(IA－2228,S－201,U－89),(IA－2229,S－201,U－90),(IA－2230,S－201,U－91),(IA－2231,S－201,U－92),(IA－2232,S－201,U－93),(IA－2233,S－201,U－94),(IA－2234,S－201,U－95),(IA－2235,S－201,U－96),(IA－2236,S－201,U－97),(IA－2237,S－201,U－98),(IA－2238,S－201,U－99),(IA－2239,S－201,U－100),(IA－2240,S－201,U－101),(IA－2241,S－201,U－102),(IA－2242,S－201,U－103),(IA－2243,S－201,U－104),(IA－2244,S－201,U－105),(IA－2245,S－201,U－106),(IA－2246,S－201,U－107),(IA－2247,S－201,U－108),(IA－2248,S－201,U－109),(IA－2249,S－201,U－110),(IA－2250,S－201,U－111),(IA－2251,S－201,U－112),(IA－2252,S－201,U－113),(IA－2253,S－201,U－114),(IA－2254,S－201,U－115),(IA－2255,S－201,U－116),(IA－2256,S－201,U－117),(IA－2257,S－201,U－118),(IA－2258,S－201,U－119),(IA－2259,S－201,U－120),(IA－2260,S－201,U－121),(IA－2261,S－201,U－122),(IA－2262,S－201,U－123),(IA－2263,S－201,U－124),(IA－2264,S－201,U－125),(IA－2265,S－201,U－126),(IA－2266,S－201,U－127),(IA－2267,S－201,U－128),(IA－2268,S－201,U－129),(IA－2269,S－201,U－130),(IA－2270,S－201,U－131),(IA－2271,S－201,U－132),(IA－2272,S－201,U－133),(IA－2273,S－201,U－134),(IA－2274,S－201,U－135),(IA－2275,S－201,U－136),(IA－2276,S－201,U－137),(IA－2277,S－201,U－138),(IA－2278,S－201,U－139),(IA－2279,S－201,U－140),(IA－2280,S－201,U－141),(IA－2281,S－201,U－142),(IA－2282,S－201,U－143),(IA－2283,S－201,U－144),(IA－2284,S－201,U－145),(IA－2285,S－201,U－146),(IA－2286,S－201,U－147),(IA－2287,S－201,U－148),(IA－2288,S－201,U－149),(IA－2289,S－201,U－150),(IA－2290,S－201,U－151),(IA－2291,S－201,U－152),(IA－2292,S－201,U－153),(IA－2293,S－201,U－154),(IA－2294,S－201,U－155),(IA－2295,S－201,U－156),(IA－2296,S－201,U－157),(IA－2297,S－201,U－158),(IA－2298,S－201,U－159),(IA－2299,S－201,U－160),(IA－2300,S－201,U－161),(IA－2301,S－201,U－162),(IA－2302,S－201,U－163),(IA－2303,S－201,U－164),(IA－2304,S－201,U－165),(IA－2305,S－201,U－166),(IA－2306,S－201,U－167),(IA－2307,S－201,U－168),(IA－2308,S－201,U－169),(IA－2309,S－201,U－170),(IA－2310,S－201,U－171),(IA－2311,S－201,U－172),(IA－2312,S－201,U－173),(IA－2313,S－201,U－174),(IA－2314,S－201,U－175),(IA－2315,S－201,U－176),(IA－2316,S－201,U－177),(IA－2317,S－201,U－178),(IA－2318,S－201,U－179),(IA－2319,S－201,U－180),(IA－2320,S－201,U－181),(IA－2321,S－201,U－182),(IA－2322,S－201,U－183),(IA－2323,S－201,U－184),(IA－2324,S－201,U－185),(IA－2325,S－201,U－186),(IA－2326,S－201,U－187),(IA－2327,S－201,U－188),(IA－2328,S－201,U－189),(IA－2329,S－201,U－190),(IA－2330,S－201,U－191),(IA－2331,S－201,U－192),(IA－2332,S－201,U－193),(IA－2333,S－201,U－194),(IA－2334,S－201,U－195),(IA－2335,S－201,U－196),(IA－2336,S－201,U－197),(IA－2337,S－201,U－198),(IA－2338,S－201,U－199),(IA－2339,S－201,U－200),(IA－2340,S－201,U－201),(IA－2341,S－201,U－202),(IA－2342,S－201,U－203),(IA－2343,S－201,U－204),(IA－2344,S－201,U－205),(IA－2345,S－201,U－206),(IA－2346,S－201,U－207),(IA－2347,S－201,U－208),(IA－2348,S－201,U－209),(IA－2349,S－201,U－210),(IA－2350,S－201,U－211),(IA－2351,S－201,U－212),(IA－2352,S－201,U－213),(IA－2353,S－201,U－214),(IA－2354,S－201,U－215),(1A－2355,S－201,U－216),(IA－2356,S－201,U－217),(IA－2357,S－201,U－218),(IA－2358,S－201,U－219),(IA－2359,S－201,U－220),(IA－2360,S－201,U－221),(IA－2361,S－201,U－222),(IA－2362,S－201,U－223),(IA－2363,S－201,U－224),(IA－2364,S－201,U－225),(IA－2365,S－201,U－226),(IA－2366,S－201,U－227),(IA－2367,S－201,U－228),(IA－2368,S－201,U－229),(IA－2369,S－201,U－230),(IA－2370,S－201,U－231),(IA－2371,S－201,U－232),(IA－2372,S－201,U－233),(IA－2373,S－201,U－234),(IA－2374,S－201,U－235),(IA－2375,S－201,U－236),(IA－2376,S－201,U－237),(IA－2377,S－201,U－238),(IA－2378,S－201,U－239),(IA－2379,S－201,U－240),(IA－2380,S－201,U－241),(IA－2381,S－201,U－242),(IA－2382,S－201,U－243),(IA－2383,S－201,U－244),(IA－2384,S－201,U－245),(IA－2385,S－201,U－246),(IA－2386,S－201,U－247),(IA－2387,S－201,U－248),(IA－2388,S－201,U－249),(IA－2389,S－201,U－250),(IA－2390,S－201,U－251),(IA－2391,S－201,U－252),(IA－2392,S－201,U－253),(IA－2393,S－201,U－254),(IA－2394,S－201,U－255),(IA－2395,S－201,U－256),(IA－2396,S－201,U－257),(IA－2397,S－201,U－258),(IA－2398,S－201,U－259),(IA－2399,S－201,U－260),(IA－2400,S－201,U－261),(IA－2401,S－201,U－262),(IA－2402,S－201,U－263),(IA－2403,S－201,U－264),(IA－2404,S－201,U－265),(IA－2405,S－201,U－266),(IA－2406,S－201,U－267),(IA－2407,S－201,U－268),(IA－2408,S－201,U－269),(IA－2409,S－201,U－270),(IA－2410,S－201,U－271),(IA－2411,S－201,U－272),(IA－2412,S－201,U－273),(IA－2413,S－201,U－274),(IA－2414,S－201,U－275),(IA－2415,S－201,U－276),(IA－2416,S－201,U－277),(IA－2417,S－201,U－278),(IA－2418,S－201,U－279),(IA－2419,S－201,U－280),(IA－2420,S－201,U－281),(IA－2421,S－201,U－282),(IA－2422,S－201,U－283),(IA－2423,S－201,U－284),(IA－2424,S－201,U－285),(IA－2425,S－201,U－286),(IA－2426,S－201,U－287),(IA－2427,S－201,U－288),(IA－2428,S－201,U－289),(IA－2429,S－201,U－290),(IA－2430,S－201,U－291),(IA－2431,S－201,U－292),(IA－2432,S－201,U－293),(IA－2433,S－201,U－294),(IA－2434,S－201,U－295),(IA－2435,S－201,U－296),(IA－2436,S－201,U－297),(IA－2437,S－201,U－298),(IA－2438,S－201,U－299),(IA－2439,S－201,U－300),(IA－2440,S－201,U－301),(IA－2441,S－201,U－302),(IA－2442,S－201,U－303),(IA－2443,S－201,U－304),(IA－2444,S－201,U－305),(IA－2445,S－201,U－306),(IA－2446,S－201,U－307),(IA－2447,S－201,U－308),(IA－2448,S－201,U－309),(IA－2449,S－201,U－310),(IA－2450,S－201,U－311),(IA－2451,S－201,U－312),(IA－2452,S－201,U－313),(IA－2453,S－201,U－314),(IA－2454,S－201,U－315),(IA－2455,S－201,U－316),(IA－2456,S－201,U－317),(IA－2457,S－201,U－318),(IA－2458,S－201,U－319),(IA－2459,S－201,U－320),(IA－2460,S－201,U－321),(IA－2461,S－201,U－322),(IA－2462,S－201,U－323),(IA－2463,S－201,U－324),(IA－2464,S－201,U－325),(IA－2465,S－201,U－326),(IA－2466,S－201,U－327),(IA－2467,S－201,U－328),(IA－2468,S－201,U－329),(IA－2469,S－201,U－330),(IA－2470,S－201,U－331),(IA－2471,S－201,U－332),(IA－2472,S－201,U－333),(IA－2473,S－201,U－334),(IA－2474,S－201,U－335),(IA－2475,S－201,U－336),(IA－2476,S－201,U－337),(IA－2477,S－201,U－338)
(式中－X1 ＝X2 －X3 ＝X4 －為－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－N＝C(R2 )－C(R3 )＝C(R4 )－、－C(R1 )＝N－C(R3 )＝C(R4 )－、－C(R1 )＝C(R2 )－N＝C(R4 )－、或－C(R1 )＝C(R2 )－C(R3 )＝N－；X5 為－N＝或－C(R5 )＝；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 各自獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、N－甲胺基、甲羰胺基、氰基、硝基、苯基、2－吡啶基、2－呋喃基、1,3－唑－2－基、N－嗎啉基、N－甲基胺甲醯基、羧基、羧甲基、或羧甲氧基；Z為＝N－或＝C(R8 D )－；R7 各自獨立為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、第二丁氧基、二氟甲氧基、苄氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、第二丁硫基、二氟甲硫基、苄硫基、或苯硫基；R8 A 、R8 B 、R8 C 、及R8 D 各自獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、或甲基)
式(IB)化合物如下所示。
(化合物編號,部分A,部分B),(IB－1,S－1,U－57),(IB－2,S－2,U－57),(IB－3,S－3,U－57),(IB－4,S－4,U－57),(IB－5,S－5,U－57),(IB－6,S－6,U－57),(IB－7,S－7,U－57),(IB－8,S－8,U－57),(IB－9,S－9,U－57),(IB－10,S－10,U－57),(IB－11,S－11,U－57),(IB－12,S－12,U－57),(IB－13,S－13,U－57),(IB－14,S－14,U－57),(IB－15,S－15,U－57),(IB－16,S－16,U－57),(IB－17,S－17,U－57),(IB－18,S－18,U－57),(IB－19,S－19,U－57),(IB－20,S－20,U－57),(IB－21,S－21,U－57),(IB－22,S－22,U－57),(IB－23,S－23,U－57),(IB－24,S－24,U－57),(IB－25,S－25,U－57),(IB－26,S－26,U－57),(IB－27,S－27,U－57),(IB－28,S－28,U－57),(IB－29,S－29,U－57),(IB－30,S－30,U－57),(IB－31,S－31,U－57),(IB－32,S－32,U－57),(IB－33,S－33,U－57),(IB－34,S－34,U－57),(IB－35,S－35,U－57),(IB－36,S－36,U－57),(IB－37,S－37,U－57),(IB－38,S－38,U－57),(IB－39,S－39,U－57),(IB－40,S－40,U－57),(IB－41,S－41,U－57),(IB－42,S－42,U－57),(IB－43,S－43,U－57),(IB－44,S－44,U－57),(IB－45,S－45,U－57),(IB－46,S－46,U－57),(IB－47,S－47,U－57),(IB－48,S－48,U－57),(IB－49,S－49,U－57),(IB－50,S－50,U－57),(IB－51,S－51,U－57),(IB－52,S－52,U－57),(IB－53,S－53,U－57),(IB－54,S－54,U－57),(IB－55,S－55,U－57),(IB－56,S－56,U－57),(IB－57,S－57,U－57),(IB－58,S－58,U－57),(IB－59,S－59,U－57),(IB－60,S－60,U－57),(IB－61,S－61,U－57),(IB－62,S－62,U－57),(IB－63,S－63,U－57),(IB－64,S－64,U－57),(IB－65,S－65,U－57),(IB－66,S－66,U－57),(IB－67,S－67,U－57),(IB－68,S－68,U－57),(IB－69,S－69,U－57),(IB－70,S－70,U－57),(IB－71,S－71,U－57),(IB－72,S－72,U－57),(IB－73,S－73,U－57),(IB－74,S－74,U－57),(IB－75,S－75,U－57),(IB－76,S－76,U－57),(IB－77,S－77,U－57),(IB－78,S－78,U－57),(IB－79,S－79,U－57),(IB－80,S－80,U－57),(IB－81,S－81,U－57),(IB－82,S－82,U－57),(IB－83,S－83,U－57),(IB－84,S－84,U－57),(IB－85,S－85,U－57),(IB－86,S－86,U－57),(IB－87,S－87,U－57),(IB－88,S－88,U－57),(IB－89,S－89,U－57),(IB－90,S－90,U－57),(IB－91,S－91,U－57),(IB－92,S－92,U－57),(IB－93,S－93,U－57),(IB－94,S－94,U－57),(IB－95,S－95,U－57),(IB－96,S－96,U－57),(IB－97,S－97,U－57),(IB－98,S－98,U－57),(IB－99,S－99,U－57),(IB－100,S－100,U－57),(IB－101,S－101,U－57),(IB－102,S－102,U－57),(IB－103,S－103,U－57),(IB－104,S－104,U－57),(IB－105,S－105,U－57),(IB－106,S－106,U－57),(IB－107,S－107,U－57),(IB－108,S－108,U－57),(IB－109,S－109,U－57),(IB－110,S－110,U－57),(IB－111,S－111,U－57),(IB－112,S－112,U－57),(IB－113,S－113,U－57),(IB－114,S－114,U－57),(IB－115,S－115,U－57),(IB－116,S－116,U－57),(IB－117,S－117,U－57),(IB－118,S－118,U－57),(IB－119,S－119,U－57),(IB－120,S－120,U－57),(IB－121,S－121,U－57),(IB－122,S－122,U－57),(IB－123,S－123,U－57),(IB－124,S－124,U－57),(IB－125,S－125,U－57),(IB－126,S－126,U－57),(IB－127,S－127,U－57),(IB－128,S－128,U－57),(IB－129,S－129,U－57),(IB－130,S－130,U－57),(IB－131,S－131,U－57),(IB－132,S－132,U－57),(IB－133,S－133,U－57),(IB－134,S－134,U－57),(IB－135,S－135,U－57),(IB－136,S－136,U－57),(IB－137,S－137,U－57),(IB－138,S－138,U－57),(IB－139,S－139,U－57),(IB－140,S－140,U－57),(IB－141,S－141,U－57),(IB－142,S－142,U－57),(IB－143,S－143,U－57),(IB－144,S－144,U－57),(IB－145,S－145,U－57),(IB－146,S－146,U－57),(IB－147,S－147,U－57),(IB－148,S－148,U－57),(IB－149,S－149,U－57),(IB－150,S－150,U－57),(IB－151,S－151,U－57),(IB－152,S－152,U－57),(IB－153,S－153,U－57),(IB－154,S－154,U－57),(IB－155,S－155,U－57),(IB－156,S－156,U－57),(IB－157,S－157,U－57),(IB－158,S－158,U－57),(IB－159,S－159,U－57),(IB－160,S－160,U－57),(IB－161,S－161,U－57),(IB－162,S－162,U－57),(IB－163,S－163,U－57),(IB－164,S－164,U－57),(IB－165,S－165,U－57),(IB－166,S－166,U－57),(IB－167,S－167,U－57),(IB－168,S－168,U－57),(IB－169,S－169,U－57),(IB－170,S－170,U－57),(IB－171,S－171,U－57),(IB－172,S－172,U－57),(IB－173,S－173,U－57),(IB－174,S－174,U－57),(IB－175,S－175,U－57),(IB－176,S－176,U－57),(IB－177,S－177,U－57),(IB－178,S－178,U－57),(IB－179,S－179,U－57),(IB－180,S－180,U－57),(IB－181,S－181,U－57),(IB－182,S－182,U－57),(IB－183,S－183,U－57),(IB－184,S－184,U－57),(IB－185,S－185,U－57),(IB－186,S－186,U－57),(IB－187,S－187,U－57),(IB－188,S－188,U－57),(IB－189,S－189,U－57),(IB－190,S－190,U－57),(IB－191,S－191,U－57),(IB－192,S－192,U－57),(IB－193,S－193,U－57),(IB－194,S－194,U－57),(IB－195,S－195,U－57),(IB－196,S－196,U－57),(IB－197,S－197,U－57),(IB－198,S－198,U－57),(IB－199,S－199,U－57),(IB－200,S－200,U－57),(IB－201,S－201,U－57),(IB－202,S－202,U－57),(IB－203,S－203,U－57),(IB－204,S－204,U－57),(IB－205,S－205,U－57),(IB－206,S－206,U－57),(IB－207,S－207,U－57),(IB－210,S－210,U－57),(IB－211,S－211,U－57),(IB－212,S－212,U－57),(IB－213,S－213,U－57),(IB－214,S－214,U－57),(IB－215,S－215,U－57),(IB－216,S－216,U－57),(IB－217,S－217,U－57),(IB－218,S－218,U－57),(IB－219,S－219,U－57),(IB－220,S－220,U－57),(IB－221,S－221,U－57),(IB－222,S－222,U－57),(IB－223,S－223,U－57),(IB－224,S－224,U－57),(IB－225,S－225,U－57),(IB－226,S－226,U－57),(IB－227,S－227,U－57),(IB－228,S－228,U－57),(IB－229,S－229,U－57),(IB－230,S－230,U－57),(IB－231,S－231,U－57),(IB－232,S－232,U－57),(IB－233,S－233,U－57),(IB－234,S－234,U－57),(IB－235,S－235,U－57),(IB－236,S－236,U－57),(IB－237,S－237,U－57),(IB－238,S－238,U－57),(IB－239,S－239,U－57),(IB－240,S－240,U－57),(IB－241,S－241,U－57),(IB－242,S－242,U－57),(IB－243,S－243,U－57),(IB－244,S－244,U－57),(IB－245,S－245,U－57),(IB－246,S－246,U－57),(IB－247,S－247,U－57),(IB－248,S－248,U－57),(IB－249,S－249,U－57),(IB－250,S－250,U－57),(IB－251,S－251,U－57),(IB－252,S－252,U－57),(IB－253,S－253,U－57),(IB－254,S－254,U－57),(IB－255,S－255,U－57),(IB－256,S－256,U－57),(IB－257,S－257,U－57),(IB－258,S－258,U－57),(IB－259,S－259,U－57),(IB－260,S－260,U－57),(IB－261,S－261,U－57),(IB－262,S－262,U－57),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19),(IB－2259,S－201,U－120),(IB－2260,S－201,U－121),(IB－2261,S－201,U－122),(IB－2262,S－201,U－123),(IB－2263,S－201,U－124),(IB－2264,S－201,U－125),(IB－2265,S－201,U－126),(IB－2266,S－201,U－127),(IB－2267,S－201,U－128),(IB－2268,S－201,U－129),(IB－2269,S－201,U－130),(IB－2270,S－201,U－131),(IB－2271,S－201,U－132),(IB－2272,S－201,U－133),(IB－2273,S－201,U－134),(IB－2274,S－201,U－135),(IB－2275,S－201,U－136),(IB－2276,S－201,U－137),(IB－2277,S－201,U－138),(IB－2278,S－201,U－139),(IB－2279,S－201,U－140),(IB－2280,S－201,U－141),(IB－2281,S－201,U－142),(IB－2282,S－201,U－143),(IB－2283,S－201,U－144),(IB－2284,S－201,U－145),(IB－2285,S－201,U－146),(IB－2286,S－201,U－147),(IB－2287,S－201,U－148),(IB－2288,S－201,U－149),(IB－2289,S－201,U－150),(IB－2290,S－201,U－151),(IB－2291,S－201,U－152),(IB－2292,S－201,U－153),(IB－2293,S－201,U－154),(IB－2294,S－201,U－155),(IB－2295,S－201,U－156),(IB－2296,S－201,U－157),(IB－2297,S－201,U－158),(IB－2298,S－201,U－159),(IB－2299,S－201,U－160),(IB－2300,S－201,U－161),(IB－2301,S－201,U－162),(IB－2302,S－201,U－163),(IB－2303,S－201,U－164),(IB－2304,S－201,U－165),(IB－2305,S－201,U－166),(IB－2306,S－201,U－167),(IB－2307,S－201,U－168),(IB－2308,S－201,U－169),(IB－2309,S－201,U－170),(IB－2310,S－201,U－171),(IB－2311,S－201,U－172),(IB－2312,S－201,U－173),(IB－2313,S－201,U－174),(IB－2314,S－201,U－175),(IB－2315,S－201,U－176),(IB－2316,S－201,U－177),(IB－2317,S－201,U－178),(IB－2318,S－201,U－179),(IB－2319,S－201,U－180),(IB－2320,S－201,U－181),(IB－2321,S－201,U－182),(IB－2322,S－201,U－183),(IB－2323,S－201,U－184),(IB－2324,S－201,U－185),(IB－2325,S－201,U－186),(IB－2326,S－201,U－187),(IB－2327,S－201,U－188),(IB－2328,S－201,U－189),(IB－2329,S－201,U－190),(IB－2330,S－201,U－191),(IB－2331,S－201,U－192),(IB－2332,S－201,U－193),(IB－2333,S－201,U－194),(IB－2334,S－201,U－195),(IB－2335,S－201,U－196),(IB－2336,S－201,U－197),(IB－2337,S－201,U－198),(IB－2338,S－201,U－199),(IB－2339,S－201,U－200),(IB－2340,S－201,U－201),(IB－2341,S－201,U－202),(IB－2342,S－201,U－203),(IB－2343,S－201,U－204),(IB－2344,S－201,U－205),(IB－2345,S－201,U－206),(IB－2346,S－201,U－207),(IB－2347,S－201,U－208),(IB－2348,S－201,U－209),(IB－2349,S－201,U－210),(IB－2350,S－201,U－211),(IB－2351,S－2o1,U－212),(IB－2352,S－201,U－213),(IB－2353,S－201,U－214),(IB－2354,S－201,U－215),(IB－2355,S－201,U－216),(IB－2356,S－201,U－217),(IB－2357,S－2o1,U－218),(IB－2358,S－201,U－219),(IB－2359,S－201,U－220),(IB－2360,S－201,U－221),(IB－2361,S－201,U－222),(IB－2362,S－201,U－223),(IB－2363,S－201,U－224),(IB－2364,S－201,U－225),(IB－2365,S－201,U－226),(IB－2366,S－201,U－227),(IB－2367,S－201,U－228),(IB－2368,S－201,U－229),(IB－2369,S－201,U－230),(IB－2370,S－201,U－231),(IB－2371,S－201,U－232),(IB－2372,S－201,U－233),(IB－2373,S－201,U－234),(IB－2374,S－201,U－235),(IB－2375,S－201,U－236),(IB－2376,S－201,U－237),(IB－2377,S－201,U－238),(IB－2378,S－201,U－239),(IB－2379,S－201,U－240),(IB－2380,S－201,U－241),(IB－2381,S－201,U－242),(IB－2382,S－201,U－243),(IB－2383,S－201,U－244),(IB－2384,S－201,U－245),(IB－2385,S－201,U－246),(IB－2386,S－201,U－247),(IB－2387,S－201,U－248),(IB－2388,S－201,U－249),(IB－2389,S－201,U－250),(IB－2390,S－201,U－251),(IB－2391,S－201,U－252),(IB－2392,S－201,U－253),(IB－2393,S－201,U－254),(IB－2394,S－201,U－255),(IB－2395,S－201,U－256),(IB－2396,S－201,U－257),(IB－2397,S－201,U－258),(IB－2398,S－201,U－259),(IB－2399,S－201,U－260),(IB－2400,S－201,U－261),(IB－2401,S－201,U－262),(IB－2402,S－201,U－263),(IB－2403,S－201,U－264),(IB－2404,S－201,U－265),(IB－2405,S－201,U－266),(IB－2406,S－201,U－267),(IB－2407,S－201,U－268),(IB－2408,S－201,U－269),(IB－2409,S－201,U－270),(IB－2410,S－201,U－271),(IB－2411,S－201,U－272),(IB－2412,S－201,U－273),(IB－2413,S－201,U－274),(IB－2414,S－201,U－275),(IB－2415,S－201,U－276),(IB－2416,S－201,U－277),(IB－2417,S－201,U－278),(IB－2418,S－201,U－279),(IB－2419,S－201,U－280),(IB－2420,S－201,U－281),(IB－2421,S－201,U－282),(IB－2422,S－201,U－283),(IB－2423,S－201,U－284),(IB－2424,S－201,U－285),(IB－2425,S－201,U－286),(IB－2426,S－201,U－287),(IB－2427,S－201,U－288),(IB－2428,S－201,U－289),(IB－2429,S－201,U－290),(IB－2430,S－201,U－291),(IB－2431,S－201,U－292),(IB－2432,S－201,U－293),(IB－2433,S－201,U－294),(IB－2434,S－201,U－295),(IB－2435,S－201,U－296),(IB－2436,S－201,U－297),(IB－2437,S－201,U－298),(IB－2438,S－201,U－299),(IB－2439,S－201,U－300),(IB－2440,S－201,U－301),(IB－2441,S－201,U－302),(IB－2442,S－201,U－303),(IB－2443,S－201,U－304),(IB－2444,S－201,U－305),(IB－2445,S－201,U－306),(IB－2446,S－201,U－307),(IB－2447,S－201,U－308),(IB－2448,S－201,U－309),(IB－2449,S－201,U－310),(IB－2450,S－201,U－311),(IB－2451,S－201,U－312),(IB－2452,S－201,U－313),(IB－2453,S－201,U－314),(IB－2454,S－201,U－315),(IB－2455,S－201,U－316),(IB－2456,S－201,U－317),(IB－2457,S－201,U－318),(IB－2458,S－201,U－319),(IB－2459,S－201,U－320),(IB－2460,S－201,U－321),(IB－2461,S－201,U－322),(IB－2462,S－201,U－323),(IB－2463,S－201,U－324),(IB－2464,S－201,U－325),(IB－2465,S－201,U－326),(IB－2466,S－201,U－327),(IB－2467,S－201,U－328),(IB－2468,S－201,U－329),(IB－2469,S－201,U－330),(IB－2470,S－201,U－331),(IB－2471,S－201,U－332),(IB－2472,S－201,U－333),(IB－2473,S－201,U－334),(IB－2474,S－201,U－335),(IB－2475,S－201,U－336),(IB－2476,S－201,U－337),(IB－2477,S－201,U－338)
試驗例1 活體外DP抑制活性 1)血小板之調製及cAMP分析方法
以預先添加1/9量之診断用3.8%檸檬酸鈉之注射筒由健常者採集末梢血30 mL，在室溫以180 g離心10分後，採集上清而當作富血小板血漿(PRP)。所得PRP以洗淨緩衝液離心洗淨3回(洗淨血小板(WP))後，血小板以微細胞計數盤計數。在盤添加WP成1.5x108 個/分析，以3－異丁基－1－甲基黃嘌呤(IBMX；0.5 mM)處置5分。化合物添加5分後，添加100 nM之PGD2 來惹起反應。2分後，加1N鹽酸來停止反應，以12% tritonX－100破壞細胞。上清中之cAMP以均質瞬間螢光劑(HTRF)測定。
2)受體結合分析
將調製之WP均質化，以高速離心採集膜劃份。將本發明化合物添加在盤，加[3 H]－PGD2 。其後，在盤添加蛋白質濃度2 mg/mL之血小板膜而混和，在冰上靜置2小時。反應液移入蛋白質低吸著性過濾器後，用細胞採集器以洗淨液洗淨8回。最終洗淨後，將水分充分去除，加微閃爍劑而以微閃爍計測定[3 H]，來調查DP抑制活性。
cAMP分析中50%DP抑制活性濃度(IC50值)及受體結合分析中Ki值如表41。
3)Prostanoid激動及拮抗分析
用將人EP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP及IP各表現之HEK293細胞，以細胞內鈣流入或cAMP產生為指標，檢討本發明化合物之激動及拮抗活性。所有化合物皆未見對各Prostanoid之激動活性。拮抗活性(IC50值)，則與在WP之cAMP中IC50值比較，皆有20倍以上之差。
【表41】
試驗例2 依老鼠OVA氣喘模式之試驗
將0.1 mg/mL卵白蛋白素(OVA)及1 mg氫氧化鋁凝膠在Brown Norway(BN)老鼠之腹腔投與，而予以起敏。起敏後第12、19、26及33日，將1%OVA溶液以超音波噴霧器(NE－U17)來噴霧劑化，將此對放入曝露用腔之老鼠吸入曝露30分。本發明化合物由第4回之抗原曝露1小時前起，1日1回10 mg/kg連續3日經口投與。對照組則本發明化合物代之以0.5%甲基纖維素來投與。
第4回之抗原曝露3日後，在戊基巴比妥麻醉下(80 mg/kg，i.p.)老鼠，將乙醯基膽鹼(3.9、7.8、15.6、31.3、62.5、125、250及500 μg/kg)由低用量以5分間隔順次頸部靜脈注射，將即後發生之氣道收縮反應(吹入壓力之増加)，以一部分改變之Konnzett&Rossler法測定。由乙醯基膽鹼濃度反應曲線計算之曲線下面積(AUC)，算出相對於對照組之氣道過敏性亢進之抑制率。
氣道過敏性之測定終了後，將老鼠之支氣管肺胞以5mL生理食鹽水洗淨3回，洗淨液中之總細胞數總以血球計算盤在光學顯微鏡下計數，算出相對於對照組之炎症細胞浸潤之抑制率。更氣道洗淨液中之粘液素用粘液素結合植物凝血素(lectin)，即夾卡林，依ELISA法測定，算出相對於對照組之粘液分泌之抑制率。
這些之結果如表42。
試驗例3 依天竺鼠鼻閉模式之試驗
用天竺鼠之鼻腔抵抗之測定及抗鼻閉作用之評價之方法如下。將1%卵白蛋白素(OVA)溶液以超音波噴霧器來噴霧劑化，將此在哈雷系雄性天竺鼠以1週間隔2回，各吸入10分來起敏，其7日後，將抗原暴露來惹起反應。在戊基巴比妥(30 mg/kg，i.p.)麻醉下切開天竺鼠之氣管，在鼻腔側及肺側各裝著導管，在肺側接續人工呼吸器而送氣毎分60回，1回4mL之空氣。以五倍子胺(2 mg/kg，i.v.)使天竺鼠之自發呼吸停止後，由鼻腔側之導管以人工呼吸器毎分70回，1回4mL之空氣向鼻吻側輪送，將此送氣必要之空氣壓仲介裝著在側枝之傳動器來測定，作為鼻腔抵抗之指標。抗原之暴露乃將3%OVA溶液之噴霧劑在人工呼吸器與鼻腔導管之間發生3分來施行。本發明化合物乃在抗原暴露之10分前予以靜脈注射。成績乃將0~30分之鼻腔抵抗連續測定，以其30分之AUC(縱軸為鼻腔抵抗(cmH2 O)，橫軸為時間(0~30分))為指標，求出對媒液之抑制率。
製劑例
下列製劑例1~8僅為例示，不限定發明之範圍。「活性成分」用語乃指本發明化合物、其製藥容許鹽、或這些之水合物。
製劑例1
硬質明膠膠囊乃用如下成分製造：
製劑例2
錠劑乃用如下成分製造：
將成分混合，壓縮而作成各重量665mg之錠劑。
製劑例3
噴霧劑溶液乃用如下成分製造：
混合活性成分及乙醇，將此混合物加在推進劑22之一部分，冷却為－30℃，移入充填裝置。次將必要量供給不鏽鋼容器，以剩餘之推進劑稀釋。將閥單元裝在容器。
製劑例4
含活性成分60mg之錠劑製造如下：
將活性成分、澱粉、及纖維素由No.45篩孔U.S.通篩而充分混合。次將含聚乙烯吡咯啶酮之水溶液與所得粉末混合，將此混合物以No.14篩孔U.S.通篩。所得顆粒在50℃乾燥，由No.18篩孔U.S.通篩。將預先由No.60篩孔U.S.通篩之羧甲基鈉澱粉、硬脂酸鎂、及滑石加在此顆粒，混合後，以打錠機壓縮而得各重量150mg之錠劑。
製劑例5
含活性成分80mg之膠囊劑製造如下：
將活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂混合，由No.45篩孔U.S.通篩，在硬質明膠膠囊各充填200mg。
製劑例6
含活性成分225mg之坐劑製造如下：
將活性成分由No.60篩孔U.S.通篩，懸浮在預先以必要之最低限加熱熔解之飽和脂肪酸甘油酯。將此混合物注入約2g之型而冷却。
製劑例7
含活性成分50mg之懸浮劑製造如下：活性成分 50mg羧甲基鈉纖維素 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 適量色素 適量精製水加成合計 5ml
將活性成分由No.45篩孔U.S.通篩，與羧甲基鈉纖維素及糖漿混合成潤滑膏劑。將苯甲酸溶液及香料以水之一部分稀釋而攪拌。次加充分量水而作成必要之體積。
製劑例8
靜脈用製劑製造如下：活性成分 100mg飽和脂肪酸甘油酯 1000ml
上述成分之溶液通常以1分1ml之速度在患者靜脈內投與。
【產業上之利用可能性】
發現吲哚衍生物具有DP受體拮抗活性，對過敏疾病有效。

Claims (10)

  1. 一種如下式(II)化合物或其製藥容許鹽， (式中環C為式： X5 為-N=或-C(R5 )=；R1 ~R4 之任一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、可有羧基取代之C1-C6烷氧基、胺基或胺甲醯基，R1 ~R4 之其餘者為氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R5 為氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R9 各自獨立為鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基或酮氧基(oxo)；R10 為羧基；R13 為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R14 各自獨立為鹵素原子、C1-C6烷基、氰基或硝基；M為磺醯基；Z為CH、C(R14 )、或N；L3 為C1-C6伸烷基)； n為0、1、或2；及q為0、1、2、或3)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中X5 為-N=或-CH=。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R14 為鹵素原子、或C1-C6烷基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其製藥容許鹽，其中R9 為C1-C6烷基或酮氧基，n為0或1。
  5. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其製藥容許鹽為有效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為DP(前列腺素D型)受體拮抗劑。
  7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為過敏疾病治療劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其為氣喘治療劑。
  9. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其製藥容許鹽之用途，其係用以製造DP(前列腺素D型)受體關連疾病之治療劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中DP受體關連疾病為氣喘。
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