TWI437007B - 於水相中製備幾丁聚醣奈米顆粒之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於幾丁聚醣奈米顆粒的製造，尤指一種於水相中製備幾丁聚醣奈米顆粒之方法。
奈米技術於現今醫藥領域的應用，著重於醫學預防、診斷、藥物輸送及疾病治療之相關研究。奈米顆粒可作為藥物輸送系統之載體，具備諸多優點，例如提高藥物在腸胃道之穩定性，改善口服藥物之吸收性及生物可利用率，減少藥物之使用劑量，因而降低使用高劑量藥物而產生之副作用，以及專一性地投藥。然而，基於生物使用之安全性考量，諸如材料來源及所使用之試劑等因素往往限制奈米顆粒之應用範圍。
幾丁聚醣是目前公認安全性極高(LD50
>4 g/kg)之藥物載體。幾丁聚醣通常係製成微球體。例如，CN1698900揭示一種殼聚糖載藥微球之製備方法，其特徵在於將親水性藥物溶於殼聚糖的醋酸－醋酸鈉緩衝溶液中，將水相用壓力通過微孔膜壓入油相中，得到尺寸均一的乳滴，然後用二步驟固化法對乳滴進行交聯固化。前述「二步驟固化法」係指使用離子型膠凝劑(例如三磷酸鹽(TPP))使殼聚糖發生分子鏈聚集成團，然後利用化學交聯劑使其交聯固化。此一方法並無法製得奈米級之幾丁聚醣顆粒。
由於幾丁聚醣與相鄰分子以及諸如乳酸等有機酸之間會產生強的氫鍵，故難以溶解於水中。故幾丁聚醣於水相中
之溶解度即為影響其應用範圍能否擴大之一項重要因素。已知可於特定反應條件下及於有機相中，使幾丁聚醣與酸酐進行醯基化作用，產生具有不同去醯基化程度的幾丁聚醣，藉此控制幾丁聚醣之水溶性。此外，技藝人士亦建議製備幾丁聚醣之奈米顆粒。
US 2005/0226938 A1揭示一種由幾丁聚醣製備經交聯的核心以及核－殼型奈米顆粒聚合物之方法，該方法係使幾丁聚醣與至少一種其上具有至少兩個羧酸基之羧酸反應，較佳係使用碳二醯亞胺(carbodiimide)作為反應活化劑。
US 2006/0013885 A1揭示一種用於輸送抗癌藥物之水溶性幾丁聚醣奈米顆粒以及其製備方法，該方法係使幾丁聚醣分子與甲基聚(乙二醇)對－氮基苯基碳酸醋鏈接，成為兩性分子鏈，進而自組裝形成幾丁聚醣奈米顆粒。
JP 2006241321揭示一種製備幾丁聚醣奈米顆粒之方法，該方法包含將幾丁聚醣溶解於一水性酸溶液中，以獲得幾丁聚醣之水性酸溶液並且將此幾丁聚醣之水性酸溶液加到一鹼性水溶液中，例如，3N之氫氧化鈉水溶液。
CN1686560揭示一種殼聚糖季銨鹽奈米粒子之製備方法，其係藉由使殼聚糖和環氧丙烷－三甲基－氯化胺反應以製備殼聚糖季銨鹽，然後將此殼聚糖季銨鹽、欲包埋之藥物以及三聚磷酸鈉混合並予交聯，而獲得殼聚糖季銨鹽奈米粒子。
US 4,996,307揭示一種水溶性乙醯化幾丁聚醣之製備方法，該方法包括將呈任意共聚物形式且具有至少70%去乙
醯化程度之水溶性幾丁聚醣溶解於一水性酸溶液中，以水或者例如甲醇之水可混溶性溶劑稀釋該溶液，然後添加例如酸酐之乙醯化劑至該溶液中，以產生乙醯化反應。根據此專利之實施例，進行上述乙醯化反應時，係添加甲醇、乙醇或異丙醇等有機溶劑作為有機相。
JP 2000256403揭示一種部分乙醯化幾丁聚醣顆粒之製備方法，該方法包括將幾丁聚醣溶解於一種水性酸溶液中，將此溶液分散於一種造粒用溶劑中，攪拌前述分散相使之形成顆粒。此外，經由在甲苯或異丙醇之有機相中進行乙醯化作用，形成經乙醯化之幾丁聚醣，加入鹼並且加熱，使所得產物部分乙醯化，最後藉由交聯作用使產物安定。
JP 62079201揭示一種多孔性圓粒狀N－乙醯化幾丁聚醣之製備方法，該方法包括將低分子量之幾丁聚醣溶解於水性酸溶液中，將此溶液滴入一種鹼性溶液中，使幾丁聚醣溶液產生凝集作用，進而形成該多孔性圓粒狀N－乙醯化幾丁聚醣。前述乙醯化作用係在例如甲醇或苯等有機相中進行。
CN 1367183揭示一種類玻尿酸幾丁聚醣之製備方法，該方法包括使幾丁聚醣進行乙醯化作用，然後進行選擇性氧化作用，以獲得具有類似玻尿酸之結構之幾丁聚醣。前述乙醯化作用係在例如甲醇之有機相中進行。
此外，Shigehiro Hirano及Ryuji Yamaguchi於1976年發表於BIOPOLYMERS第15版第1685至1691頁中、標題為「N－
Acetylation Gel：A Polyhydrate of Chitin」之文獻(以下稱「1976年文獻」)中，比較了幾丁聚醣醋酸溶液分別在甲醇相及水相中進行乙醯化作用所產生凝膠之間的差異。此1976年文獻主要在探討幾丁聚醣經過乙醯化後所產生的膠化現象，並且進一步探討所形成的膠體之基本物理性質，例如可溶解於何種溶劑中及相關溶解度為何。然此1976年文獻僅敎示在水相中添加一定量的醋酸酐可以使得幾丁聚醣由於乙醯化作用而呈水膠化，其所產生之膠體顆粒往往過大，甚至凝集成團。此1976年文獻之操作條件無法製得幾丁聚醣奈米顆粒。
另外的相關文獻尚包括Dong－Won Lee等人於2004年發表於"Carbohydrate Polymers
, 58(2004)"中、標題為「Physicochemical properties and blood compatibility of acylated chitosan nanoparticles」之文獻以及，A.Portero等人於2002年發表於"MICROCAPSULATION
,19(2002)"中、標題為「Reacetylated chitosan microspheres for controlled delivery of anti－microbial agents to the gastric mucosa」之文獻。其全文併入本專利案之說明書中以供參考。
上述已知幾丁聚醣顆粒之製備方法分別具有一或多種以下缺點：(1)未能製得奈米級幾丁聚醣顆粒，(2)涉及繁複的化學修飾步驟，耗時又耗費人力，(3)製造過程中使用之有機溶劑會殘留於所製得之幾丁聚醣顆粒中，是以，即使能夠製得奈米級幾丁聚醣顆粒，其於醫療應用之安全性仍
堪慮。
目前仍需要一種能夠製備具有良好生物相容性又符合醫療應用之安全性考量的奈米級幾丁聚醣顆粒之方法。
本發明提供一種滿足上述需求之奈米級幾丁聚醣顆粒之製備方法，其係在水相中進行幾丁聚醣溶液之化學性修飾，使幾丁聚醣分子鏈成為兩性分子鏈，進而於物理性分散力之作用下自組裝成為幾丁聚醣奈米顆粒。本發明係在幾丁聚醣經由乙醯化修飾而產生膠體之過程中，透過控制幾丁聚醣及醋酸酐之濃度，並藉由物理性分散獲得奈米級之幾丁聚醣顆粒，可避免如同前述1976年文獻般產生大團塊膠體。
特言之，本發明提供一種於水相中製備幾丁聚醣奈米顆粒之方法，其包含以下步驟：(a)提供濃度為約0.05 w/v%至約1 w/v%之幾丁聚醣溶液，(b)將水及無水醋酸酐依序加入該幾丁聚醣溶液中，以進行乙醯化作用，其中，基於整體溶液之體積，該醋酸酐之濃度為約10 v/v%至約30 v/v%，及(c)使步驟(b)之溶液進行物理性分散。
於步驟(a)中所使用之幾丁聚醣係指β－[1→4]－2－胺－2－去氧－D－葡萄哌喃糖，通常具有10－1,000 kDa之分子量，以及介於70%至90%間之去乙醯化程度。幾丁聚醣可由任何已知來源獲得，包括但不限於軟體動物(例如烏賊)，昆蟲外殼，藻類，甲殼類動物及真菌。甲殼類動物幾丁聚醣較佳
為蝦或蟹殼幾丁聚醣，真菌幾丁聚醣較佳為Actinomucor taiwanensis
幾丁聚醣。根據本發明之幾丁聚醣溶液係指將幾丁聚醣溶解於溶劑後所形成之溶液，其中該溶劑可為任何已知可用於溶解幾丁聚醣之溶劑，其包括但不限於醋酸水溶液，甲酸，丙酸，蘋果酸，琥珀酸及乳酸，其中較佳為約1 v/v%之醋酸水溶液；且幾丁聚醣溶液之濃度較佳為約0.05 w/v%至約0.6 w/v%，更佳為約0.1 w/v%至約0.3 w/v%。
於步驟(b)中所使用之無水醋酸酐可由商業行為中購得。基於整體溶液之體積，該醋酸酐之濃度為約10 v/v%至約30 v/v%，較佳為約12.5 v/v%至約25 v/v%，更佳為約17.5 v/v%至約25 v/v%。
本發明中之乙醯化作用係指將幾丁聚醣之胺基與醋酸酐之羧基形成乙醯基之反應，其可於任何此技藝已知之適當溫度下進行。
於步驟(c)中所述之物理性分散係指以物理方式使溶液分子產生分散作用之處理，其可使用任何此技藝已知之方式進行，其包括但不限於以振盪器(Shaker)液體噴灑器(Spray Sparger)、機械式攪拌及超音波震盪處理。如利用攪拌方式進行物理性分散時，可將磁石加入該來自步驟(b)之溶液中，並且以適當攪拌速率攪拌一段超過約24小時之時間。攪拌速率取決於所反應的溶液體積大小，其可為例如約150 rpm至約1500 rpm，較佳係約175 rpm至約1300 rpm。如利用超音波震盪進行物理性分散時，根據本發明
之一項較佳實施態樣，係利用超音波振盪器(Sonic & Materials Inc.Mode：VC 134，Power：130 W，Vol：115V，50/60 Hz)於下列條件下進行：震盪時間為約5分鐘，脈衝間距為約4秒，且於震盪完畢後立即將溶液移入冰浴中。
步驟(c)之物理性分散可於任何此技藝已知之適當溫度下進行，例如約20℃至約40℃，使用機械式攪拌(如磁石攪拌)進行物理性分散，較佳係於約37℃下進行，如利用超音波震盪進行物理性分散，較佳係於室溫下進行。
根據本發明方法獲得之幾丁聚醣奈米顆粒可具有約100 nm至約500 nm之平均粒徑，較佳係約100 nm至約300 nm，最佳係約100 nm至約200 nm。
本發明方法可於溫和條件下獲得幾丁聚醣奈米顆粒，而無須使用有機溶劑或者繁複的化學性修飾步驟，其操作方式相當簡單。由於本發明方法全程於水相中進行，故可避免習知幾丁聚醣顆粒中有機溶劑殘留之問題。根據本發明方法獲得之幾丁聚醣奈米顆粒更符合醫療應用之安全性考量，並且具有良好生物相容性。
以下實施例係用於對本發明作進一步說明，惟非用以限制本發明之範圍。任何本發明所屬技術領域具有通常知識者可輕易達成之修飾及改變均包括於本案說明書揭示內容及所附申請專利範圍之內。
(I)使用由不同來源獲得並且具有不同平均分子量之幾丁聚醣
分別將秤重好的0.2 g之獲自蝦蟹殼(購自於台灣世展公司(Shin Era Technology Co., Ltd))和真菌(購自財團法人食品工業發展研究所之Actinomucor taiwanensis
菌株)並且具有不同分子量之幾丁聚醣，加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並且取10 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該10 mL幾丁聚醣溶液中，先加入5 mL Milli Q純水，再加入5 mL 100%無水醋酸酐(即純水：無水醋酸酐之體積比＝1：1)，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積為20 mL，基於該整體反應溶液之體積，該醋酸酐之濃度為25 v/v%。將磁石加入上述溶液中，於37℃下，以1300 rpm之攪拌速率攪拌一段超過24小時之時間後，獲得幾丁聚醣奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表1所示其平均粒徑範圍為195~326 nm。
(II)使用不同的幾丁聚醣濃度及醋酸酐濃度
中心混成設計(Central Composite Design(CCD))實驗之實驗條件是根據Design－Expert 6.0.2軟體設計。首先，依據此軟體所給的實驗條件以小容器進行搖瓶試驗(shaker test)，然後將試驗結果輸入此軟體原本設計的實驗表之結果欄位中，經由軟體分析，便可得到許多探討實驗變因的具體結論。本發明於實驗過程中使用之CCD設計實驗是能於一次實驗中，同時探討所需之多個實驗變因(並非傳統實驗設計，只能一次探討一個變因)，再依據Design－Expert 6.0.2軟體所規劃出來探討多變因子，需要實驗的反應條件及組數，實驗者即依軟體所設計實驗條件進行搖瓶試驗，將搖瓶實驗結果數據再輸入回軟體原先規劃實驗組數中，待填寫之結果欄位。經由軟體統計分析，將可知各單一變因分別對於實驗結果影響程度為何，或亦能探討兩兩變因之間交互作用對實驗結果之影響。
(1)本實例中選擇獲自蝦蟹殼(購自於台灣世展公司(Shin Era Technology Co., Ltd))並且分子量為95 kDa之幾丁聚醣(CC 95)進行上述CCD設計實驗。
分別將秤重好的0.05~0.35g上述幾丁聚醣加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並且取5 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該5 mL幾丁聚醣溶液中，先加入2.5 mL Milli Q純水，再加入2.5 mL 100%無水醋酸酐(即純水：無水醋酸酐之體積比＝1：1)，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積
為10 mL，基於該整體反應溶液之體積，該醋酸酐之濃度為25 v/v%。於上述(I)中所描述之相同條件下進行乙醯化作用。結果證實於上述條件下均可製得幾丁奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表2所示，其平均粒徑範圍為189~298 nm。
(2)本實例中選擇獲自真菌(購自財團法人食品工業發展研究所之Actinomucor taiwanensis
菌株)並且平均分子量為24 kDa之幾丁聚醣(FC 24)進行上述CCD設計實驗。
分別將秤重好的0.4g與0.6g上述幾丁聚醣加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並且取5 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該5 mL幾丁聚醣溶液中，先加入2.5 mL Milli Q純水，再加入2.5 mL 100%無水醋酸酐(即純水：無水醋酸酐之體積比＝1：1)，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積為10 mL，基於該整體反應溶液之體積，該醋酸酐之濃度為25 v/v%。將磁石加入上述溶液中，於37℃下，以175 rpm之攪拌速率攪拌超過24小時之時間後，獲得幾丁聚醣奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表3所示，其平均粒徑範圍為196~206 nm。
表2以及3之結果證實，根據本發明方法，反應濃度為0.1 w/v%~0.6 w/v%之幾丁聚醣，均可製得幾丁聚醣奈米顆粒。
(3)接續上述實驗方式，將秤重好之0.2g幾丁聚醣(CC 95)，加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並且取5 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該5 mL幾丁聚醣溶液中，先加入不同反應體積Milli Q純水，再加入100%無水醋酸酐，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積為10 mL，基於該整體反應溶液之體積，醋酸酐之濃度分別為17.5v/v%和25 v/v%於上述(2)中所描述之相同條件下進行乙醯化作用並獲得幾丁聚醣奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表4所示，其平均粒徑範圍為170~245 nm。故於本發明方法中，醋酸酐之濃度為17.5 v/v%~25 v/v%之條件下，均可用於製得幾丁聚醣奈米顆粒。
(I)使用由不同來源獲得並且具有不同平均分子量之幾丁聚醣
分別將秤重好之0.2g獲自蝦蟹殼(購自於台灣世展公司(Shin Era Technology Co.,Ltd))和真菌(購自財團法人食品工業發展研究所之Actinomucor taiwanensis
菌株)且具有不同分子量之幾丁聚醣加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並且取3.6 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該3.6 mL幾丁聚醣溶液中，先加入不同反應體積Milli Q純水，再加入100%無水醋酸酐(純水：無水醋酸酐之體積比分別為1：2，2：3及1：1)，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積為7.2 mL，基於該整體反應溶液之體積，該醋酸酐之濃度分別為16.67 v/v%、20 v/v%和25 v/v%於反應過程中，同時利用超音波振盪器(Sonic & Materials Inc.Mode：VC134)以輸出功率為15W且脈衝間距為4秒之條件下於室溫下震盪5分鐘(震盪器係置入反應裝置(試管)中)，震盪完畢後立即將溶液移入冰浴中，以獲得幾丁聚醣奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表5所示，其平均粒徑範圍為138~213 nm。
由表5之結果可知，根據本發明方法，使用由不同來源獲得並且具有不同平均分子量之幾丁聚醣(例如蝦蟹殼幾丁聚醣及真菌幾丁聚醣)，在添加使醋酸酐之濃度為16.67 v/v%~25 v/v%之條件下，藉由超音波振盪，可獲得平均粒徑範圍為138~213 nm之幾丁聚醣奈米顆粒。
(II)使用不同的醋酸酐最終濃度
選擇獲自真菌(購自財團法人食品工業發展研究所之Actinomucor taiwanensis
菌株)並且平均分子量為340 kDa之幾丁聚醣(FC 340)進行以下實驗。
將秤重0.2g之上述幾丁聚醣分別加入預先配製之1 v/v%醋酸水溶液中，以使其溶解，然後將其定量至100 mL，並
且取2 mL上述幾丁聚醣溶液進行後續反應。在該2 mL幾丁聚醣溶液中，先加入不同反應體積Milli Q純水，再加入100%無水醋酸酐(純水：無水醋酸酐之體積比分別為1：1，3：5，1：3)，以進行乙醯化作用。此反應中，總反應溶液體積為4 mL，基於該整體反應溶液之體積，該醋酸酐之濃度分別為25v/v%、18.75v/v%和12.5v/v%。同時以如實施例2之(I)中所描述之相同方式藉由超音波振盪器進行反應，以獲得幾丁聚醣奈米顆粒之水溶液。以奈米粒徑儀分析其中之幾丁聚醣奈米顆粒，結果如表6所示，其平均粒徑範圍為153~170 nm。
由表6之結果可知，根據本發明方法，使用真菌幾丁聚醣(FC 340)，在添加使醋酸酐之濃度分別為12.5 v/v%、18.75 v/v%及25 v/v%之條件下，藉由超音波振盪，可獲得平均粒徑範圍為153~170 nm之幾丁聚醣奈米顆粒。
綜合上述實施例1及2之結果可知，使用獲自不同來源並且具有不同平均分子量之幾丁聚醣(例如獲自蝦蟹殼之幾丁聚醣及獲自真菌之幾丁聚醣)，在添加使醋酸酐之濃度為12.5 v/v%~25 v/v%之條件下，藉由物理性分散(例如攪拌或超音波振盪)，確可獲得幾丁聚醣奈米顆粒。
Claims (14)
- 一種於水相中製備幾丁聚醣奈米顆粒之方法，其包含以下步驟：(a)提供濃度為約0.05 w/v%至約1 w/v%之幾丁聚醣溶液，(b)將水及無水醋酸酐依序加入該幾丁聚醣溶液中，以進行乙醯化作用，其中，基於整體溶液之體積，醋酸酐之濃度為約10 v/v%至約30 v/v%，及(c)使步驟(b)之溶液進行物理性分散。
- 如請求項1之方法，其中該幾丁聚醣係獲自甲殼類或真菌。
- 如請求項1之方法，其中該幾丁聚醣溶液係將幾丁聚醣溶解於1 v/v%之醋酸水溶液後所形成之溶液。
- 如請求項1之方法，其中該幾丁聚醣溶液之濃度係約0.05 w/v%至約0.6 w/v%。
- 如請求項4之方法，其中該幾丁聚醣溶液之濃度係約0.1 w/v%至約0.3 w/v%。
- 如請求項1之方法，其中該醋酸酐之濃度為約12.5 v/v%至約25 v/v%。
- 如請求項6之方法，其中該醋酸酐之濃度為約17.5 v/v%至約25 v/v%。
- 如請求項1之方法，其中步驟(c)之物理性分散係以機械式攪拌或超音波震盪之方式進行。
- 如請求項8之方法，其中該物理性分散係以機械式攪拌 之方式進行，其係藉由將磁石加入該來自步驟(b)之溶液中，並且以約150 rpm至約1500 rpm之攪拌速率於約37℃下攪拌一段超過24小時之時間而進行。
- 如請求項8之方法，其中該物理性分散係以超音波震盪之方式於室溫下進行。
- 如請求項1之方法，其中步驟(c)之物理性分散係於約20℃至約40℃下進行。
- 如請求項1之方法，其中該幾丁聚醣奈米顆粒具有約100 nm至約500 nm之平均粒徑。
- 如請求項12之方法，其中該幾丁聚醣奈米顆粒具有約100 nm至約300 nm之平均粒徑。
- 如請求項13之方法，其中該幾丁聚醣奈米顆粒具有約100 nm至約200 nm之平均粒徑。
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