CN105534957B - 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 - Google Patents

一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 Download PDF

Info

Publication number
CN105534957B
CN105534957B CN201610109384.XA CN201610109384A CN105534957B CN 105534957 B CN105534957 B CN 105534957B CN 201610109384 A CN201610109384 A CN 201610109384A CN 105534957 B CN105534957 B CN 105534957B
Authority
CN
China
Prior art keywords
core
shell structure
reduction
medicine
drug release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610109384.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105534957A (zh
Inventor
赵剑豪
王祥林
容建华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan University
Original Assignee
Jinan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan University filed Critical Jinan University
Priority to CN201610109384.XA priority Critical patent/CN105534957B/zh
Publication of CN105534957A publication Critical patent/CN105534957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105534957B publication Critical patent/CN105534957B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于生物医用材料及药物控制释放领域，具体涉及一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子。本发明首先通过化学法和物理法制备高负载药物的壳聚糖基纳米胶束作为核层，然后制备组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸分子作为壳层，核层与壳层通过静电作用形成核壳结构，得到还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子。本发明制备的载药纳米粒子具有主动靶向癌细胞、载药量高、在血液中稳定性好、在癌细胞内可通过还原/透明质酸酶/pH多重刺激响应快速释放药物等特性，可有效杀死癌细胞，对癌症治疗有重要意义。

Description

一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子
技术领域
本发明属于生物医用材料及药物控制释放领域，具体涉及一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子。
背景技术
据2006年国家卫生部统计，癌症已超越心血管疾病排在疾病死因的第一位。我国每年死于肿瘤的人数超过160万，治疗费用高达1500亿元，并且每年的肿瘤死亡率呈上升趋势，其中乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第一位，癌症治疗由此成为当前国际上最受关注的研究领域。药物治疗是目前主要的治疗癌症手段，但存在的最大问题是抗癌药物不能在肿瘤组织局部停留而分布在身体各个组织器官，从而导致抗癌药物在杀死癌细胞的同时严重损伤其他正常组织。最新研究发现采用纳米粒子负载抗癌药物靶向治疗恶性肿瘤可以提高给药效率，抑制癌细胞生长，显示出良好的应用前景，但以下几个关键问题仍未较好解决：1.在血液中稳定性差(易解体)；2.主动靶向性差；3.响应性不足；4.载药量不高，致使到达癌细胞内的药物浓度较低，抗癌效果不够理想。因此如何设计高载药能力的纳米粒子载体，提高纳米粒子在血液循环中的稳定性并主动靶向癌细胞，借助纳米粒子在癌细胞内的各种响应性来控制药物向细胞质释放，是癌症治疗的关键。
载药纳米粒子从静脉注射到在癌细胞内释放药物的过程非常复杂，需要经过血液循环靠近癌细胞、被癌细胞吞噬内化、从内涵体/溶酶体中逃逸向细胞质释放药物等几个阶段，期间纳米粒子会与体内环境发生复杂的相互作用，导致最终释放到癌细胞质中的药物浓度较低。
纳米粒子的血液稳定性受纳米粒子的亲疏水性和荷电性影响。带正电荷的纳米粒子容易被血管中的巨噬细胞摄取，而带负电荷和电中性的的纳米粒子有利于延长血液循环时间；疏水性的纳米粒子容易表面吸附各种血浆蛋白而被网状内皮系统清除，而亲水性的纳米粒子有利于延长血液循环时间。因此，为了提高载药纳米粒子在血液中的稳定性，基材应优先考虑选用负电性或电中性的亲水性聚合物，还要考虑纳米粒子自身的结构稳定性设计，以避免在血液循环中发生解体。
纳米粒子对癌细胞的靶向包括被动靶向和主动靶向。被动靶向是依赖渗透与滞留增强(EPR)效应来靶向癌细胞，控制纳米粒子的大小是关键，而主动靶向则是由纳米粒子表面的功能配体与癌细胞表面的某些受体特异性结合来实现靶向，比被动靶向的效率要高。因此，人们尝试在纳米粒子表面引入可与各种肿瘤标记物(如EGFR、HER2、MUC1、αvβ3integrins等)特异性结合的蛋白或抗体来进行主动靶向，但在纳米粒子的化学合成与纯化过程中，这些具有靶向功能的蛋白和抗体很容易因构象改变而变性失活。其实，有些聚合物本身就能与癌细胞表面受体特异性结合而显示主动靶向性，如透明质酸(HA)可靶向乳腺癌细胞的CD-44、RHAMM受体，果胶可靶向肝癌细胞的ASGPR受体。因此，纳米粒子的基材可以考虑选择这些特殊的聚合物来实现癌细胞的主动靶向。
当载药纳米粒子被癌细胞吞噬后，如何控制药物向细胞质快速释放是关键。最近研究发现通过纳米粒子对环境刺激的响应性可以控制药物释放，包括外部刺激和内部刺激。外部刺激研究较多的是温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)及其共聚物体系，通过复合磁敏性纳米粒子Fe3O4或光敏性纳米粒子CuO、Au等，在外磁场或光照作用下使体系的温度改变来控制药物释放。如果再往体系中引入pH敏感性的聚甲基丙烯酸(PMAA)，则可制得双重或多重响应性的载药纳米粒子，如pH/温度、pH/磁场、温度/pH/磁场响应等。但这些体系的最大缺点是所用基材在体内不可降解，从而限制了它们在临床上的应用范围。内部刺激响应主要依靠载药纳米粒子对癌细胞内部环境的响应性来控制药物释放。肿瘤组织有着跟正常组织很不一样的环境特征，如内涵体/溶酶体呈酸性(pH～5.0)且含有丰富的谷胱甘肽(GSH)，可以用来设计pH响应性和二硫键还原响应性的载药纳米粒子，如最近报道用于肺癌A549细胞研究的PEG-PAsp(MEA)-PEI载药纳米粒子和用于子宫癌Hela细胞研究的PEG-oDS/LDS载药纳米粒子，但在如何协助药物从内涵体/溶酶体中逃逸向细胞质快速释放问题上仍然存在很大的挑战性，虽然目前利用PEI(聚乙烯亚胺)的质子海绵效应能帮助药物从内涵体/溶酶体中逃逸，但由于PEI不可降解、对细胞毒性大而备受争议。组氨酸(His)是一种对pH有敏感性的氨基酸，在内涵体/溶酶体的酸性环境中His的咪唑基团(pKa～6.0)会被质子化，导致氢离子、氯离子和水分子大量进入内涵体/溶酶体，使内涵体/溶酶体发生渗透性肿胀破裂，因此可用来设计药物从内涵体/溶酶体逃逸向细胞质释放。
在纳米粒子的运送过程中，由于各种原因导致最终释放到细胞质的药物浓度较低而影响治疗效果，因此提高纳米粒子的载药量同样重要。聚合物纳米粒子的载药方法包括化学法和物理法。化学法是将小分子药物键合到聚合物链中变成大分子药物，然后通过控制化学键的断裂来释放药物，而物理法则是在制备聚合物纳米粒子过程中将药物包裹其中，然后通过纳米粒子的降解或者体积收缩等来控制药物释放。目前的纳米粒子常用单一的化学法或者物理法载药，其载药量往往不高(最大载药量～10％)，如果在载药纳米粒子设计时能同时结合化学法和物理法，首先将疏水药物键合到亲水基材上构建双亲分子(化学载药)，然后将双亲分子与药物混和，在双亲分子自组装形成纳米胶束过程中，根据相似相容的原理，利用键合药物与游离药物的分子间作用包裹药物(物理载药)，则可以有效提高纳米粒子的最大载药量。
对于乳腺癌治疗，在载药纳米粒子设计时还应该考虑乳腺癌细胞的自身特点。乳腺癌细胞表面含有过表达的CD-44受体，与HA特异性结合并介导细胞对纳米粒子的吞噬，可作为HA的靶向位点，且HA来源丰富、经济易得，因而可选用HA作为乳腺癌靶向纳米粒子的基材。同时，乳腺癌细胞除了内涵体/溶酶体呈酸性和含有丰富的GSH这些特征外，还含有高浓度的透明质酸酶Hyal-1，可以将HA降解成可被人体吸收的小分子碎片，因而可用来设计HA基载药纳米粒子的GSH/Hyal-1/pH多重刺激响应性。
因此，针对乳腺癌治疗，研究开发在血液循环中稳定、对癌细胞有主动靶向性、可控药物快速向细胞质释放和高载药量的载药纳米粒子，对提高抗乳腺癌治疗效果，恢复病患者的身体健康，具有重要的科学意义和良好的应用前景与经济社会效益。
发明内容
为了克服现有技术不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，该制备方法重复性好，操作性强。
本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，该纳米粒子以高载药的壳聚糖(Cs)纳米胶束为核层，以组氨酸(His)和半胱胺(Cys)修饰的透明质酸(HA)为壳层，核层和壳层通过静电作用复合形成具有核壳结构的纳米粒子，然后壳层进一步氧化交联以提高纳米粒子的稳定性。该纳米粒子具有在血液中稳定性好、主动靶向乳腺癌细胞、载药量高、在乳腺癌细胞的内涵体/溶酶体中可以GSH/Hayl-1/pH多重刺激响应性释放药物等特点。
本发明的再一目的在于提供上述还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的应用。
本发明通过以下技术方案实现：
一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：
(1)核层壳聚糖基高载药纳米胶束的制备
①将含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物、丁二酸酐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺进行酯化反应，反应结束后去除未反应的化合物并干燥，得到丁二酸酐改性药物；由于丁二酸酐化药物分子的酯键在肿瘤细胞内的酸性环境中会水解，恢复原来的药物分子结构，因此不会影响这部分药物的活性；
②将步骤①中制得的丁二酸酐改性药物溶于有机溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)对丁二酸酐化药物分子上的羧基进行活化反应；然后加入含有壳聚糖(Cs)的MES(2-(N-吗啡啉)乙磺酸)缓冲液，使药物分子的活化羧基与Cs的氨基进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到双亲性的壳聚糖基药物衍生物；该衍生物中的疏水基团是化学键合的药物分子，与游离药物相互作用有利于物理包覆更多药物；
③将步骤②中得到的壳聚糖基药物衍生物溶于盐酸/有机溶剂混合溶剂中，然后在超声条件下缓慢滴加含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物的有机溶剂，形成纳米胶束，滴加结束后搅拌使载药完全，然后透析除去未负载的药物，干燥，得到壳聚糖基高载药纳米胶束；
(2)壳层透明质酸分子的组氨酸和半胱胺修饰
①将透明质酸(HA)溶解于磷酸盐缓冲液中，加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化反应，然后加入组氨酸甲酯盐酸盐(His)进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到组氨酸修饰的透明质酸(His-HA)；
②将步骤①中制得的His-HA溶解于磷酸盐缓冲液中，加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化反应，然后加入半胱胺盐酸盐(Cys)进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸分子(His-HA-Cys)；
(3)还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备
将步骤(1)中制得的壳聚糖基高载药纳米胶束分散于水中，得到纳米胶束悬浮液；将步骤(2)中制得的His-HA-Cys溶解于水中，配成溶液并在搅拌条件下缓慢滴加到纳米胶束悬浮液中；在静电相互作用下，带负电的His-HA-Cys分子在带正电的壳聚糖基高载药纳米胶束表面沉积，然后去除未反应的反应物(如：游离的His-HA-Cys分子)，得到具有核壳结构的载药纳米粒子；然后通入氧气，使纳米粒子在壳层部分发生化学交联，生成二硫键(-S-S-)，从而提高载药纳米粒子的稳定性，然后干燥，制得还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子；
步骤(1)①和③中所述的含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物优选为四氢吲唑酮(SNX2112)、紫杉醇和阿霉素中的至少一种；
步骤(1)①中所述的疏水性抗癌药物在有机溶剂中的浓度优选为5～15mg/mL，丁二酸酐在有机溶剂中的浓度优选为2～4mg/mL，三乙胺与有机溶剂的体积比优选为0.01～0.05；
步骤(1)①中所述的酯化反应的时间优化为24～72h；所述的酯化反应优选在搅拌条件下进行；
步骤(1)①中所述的去除未反应的化合物的具体操作优选为：反应结束后将溶液减压蒸馏除去有机溶剂和三乙胺，然后用丙酮清洗除去残留未反应的药物，再用水清洗除出残留未反应的丁二酸酐；
步骤(1)②中所述的丁二酸酐改性药物在有机溶剂中的浓度优选为1～5mg/mL；
步骤(1)②中所述的EDC·HCl和NHS摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(1)②中所述的活化反应的时间优选为0.5～24h；
步骤(1)②中所述的丁二酸酐改性药物与壳聚糖的质量比优选为0.2～1；
步骤(1)②中所述的含有壳聚糖的MES缓冲液中壳聚糖的浓度优选为1～5mg/mL；
所述的含有壳聚糖的MES缓冲液优选通过如下制备方法制备得到：将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖/醋酸溶液，然后将其加入MES缓冲液中；所述的醋酸溶液的质量百分数优选为0.5～2％；其中，醋酸的作用是使壳聚糖溶解；
步骤(1)②中所述的酰胺化反应的时间优选为4～48h；
步骤(1)③中所述的壳聚糖基药物衍生物在混合溶剂中的浓度优选为1～5mg/mL；
步骤(1)③中所述的混合溶剂优选为盐酸溶液和有机溶剂的体积比(2:8)～(5:5)；盐酸溶液的摩尔浓度为0.1～0.3mol/L；
步骤(1)③中所述的含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物的浓度优选为1～5mg/mL；
步骤(1)③中所述的搅拌的时间优选为48h；
步骤(1)③中所述的壳聚糖基高载药纳米胶束的载药量为5％～20％；粒径大小为100～400nm；
步骤(1)①、②和③中所述的有机溶剂优选为DMSO；
步骤(2)①中所述的透明质酸的重均分子量优选为2×104～2×105g/mol；
步骤(2)①中所述的透明质酸在磷酸盐缓冲液中的浓度优选为1～20mg/mL；
步骤(2)中①和②所述的磷酸盐缓冲液的pH优选为4～6；
步骤(2)中①和②所述的EDC·HCl和NHS的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(2)中①和②所述的活化反应的时间优选为0.5～24h；
步骤(2)①中所述的组氨酸甲酯盐酸盐上的氨基与HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(2)①和②中所述的酰胺化反应的时间优化为4～48h；
步骤(2)①中所述的His-HA分子链上His的取代度为1％～20％；
步骤(2)②中所述的His-HA在磷酸盐缓冲液中的浓度优选为1～20mg/mL；
步骤(2)②中所述的半胱胺盐酸盐上的氨基与His-HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(2)②中所述的His-HA-Cys分子链上Cys的取代度为1％～20％；
步骤(3)中壳聚糖基载药纳米胶束在水中的分散浓度优选为1～5mg/mL；
步骤(3)中所述的His-HA-Cys在水中的浓度优选为1～5mg/mL；
步骤(3)中所述的静电相互作用的时间优选为4～48h；
步骤(3)中所述的去除游离的His-HA-Cys分子优选使用超滤离心管去除游离的His-HA-Cys分子；
步骤(3)中所述的通入氧气的时间优选为1～4h；
步骤(1)、(2)和(3)中所述的干燥优选为冷冻干燥；
步骤(3)中所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的粒径大小为150～500nm；
一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，通过上述制备方法制备得到；
所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子在生物医用材料领域中的应用；
本发明的原理在于：由于目前抗肿瘤载药纳米粒子存在主动靶向性差、在血液中稳定性差(易解体)、响应性不足、载药量不高等缺点，致使到达癌细胞内的药物浓度较低，抗癌效果不够理想。本发明的出发点是构建一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子。该纳米粒子的核层是结合化学法和物理法高负载药物的壳聚糖基纳米胶束，壳层是由组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸分子通过二硫键形成的交联网络，核层与壳层通过静电作用形成核壳结构(图9)。在肿瘤细胞内部，壳层的负电性、亲水性和交联结构可提高纳米粒子的血液稳定性；透明质酸与癌细胞CD-44受体特异性结合实现主动靶向性；组氨酸通过质子海绵效应使内涵体/溶酶体破裂向细胞质释放药物(具有pH响应性)；二硫键在癌细胞内可被谷胱甘肽还原分解(具有还原响应性)；透明质酸在癌细胞内可被透明质酸酶(Hyal-1)降解(具有透明质酸酶响应性)。本发明的载药纳米粒子在静脉注射后，可靶向癌细胞，并在癌细胞的内部环境刺激条件下快速释放药物，达到有效杀死癌细胞的目的。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明制备得到的载药纳米粒子的壳层通过组氨酸修饰和半胱胺修饰，其中组氨酸修饰可以使纳米粒子被癌细胞吞噬形成溶酶体/内涵体后，发生质子海绵效应，形成渗透压，将溶酶体/内涵体破裂，方便药物释放到细胞质中；半胱胺修饰使得壳层交联形成二硫键，壳层的交联网络可以提高纳米粒子在血液循环中的稳定性，同时二硫键在溶酶体/内涵体中可以被谷胱甘肽还原降解，使壳层分解，便于药物释放。在交联结构的基础上，壳层的负电性和亲水性进一步提高了纳米粒子的血液稳定性。
(2)本发明制备得到的载药纳米粒子核层为载药量高。
(3)本发明制备的载药纳米粒子具有主动靶向癌细胞、载药量高、在血液中稳定性好、在癌细胞内可通过还原/透明质酸酶/pH多重刺激响应快速释放药物等特性，可有效杀死癌细胞，对癌症治疗有重要意义。
附图说明
图1是实施例1所得的壳聚糖基药物衍生物的核磁共振氢谱图。
图2是实施例1所得的Cs-SNX2112高载药纳米胶束的粒径大小和分布图。
图3是实施例1所得的Cs-SNX2112高载药纳米胶束的透射电镜图。
图4是实施例1所得的Cs-SNX2112高载药纳米胶束的临界胶束浓度分析图。
图5是实施例1所得的组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸的核磁共振氢谱图。
图6是实施例1所得的核壳结构载药纳米粒子的粒径大小和分布图。
图7是实施例1所得的核壳结构载药纳米粒子的透射电镜图。
图8是实施例1所得的核壳结构载药纳米粒子的还原/透明质酸酶/pH多重刺激响应药物释放曲线图。
图9是本发明还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的结构示意图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)核层壳聚糖基高载药纳米胶束的制备
①将150mg SNX2112和40mg丁二酸酐溶于10mL DMSO中；在上述溶液中加入0.1mL三乙胺，在常温下酯化反应72h；将反应完后的溶液减压旋蒸出去溶剂和三乙胺，然后用丙酮清洗除去残留未反应的药物，再用水清洗除出残留未反应的丁二酸酐，冷冻干燥后得到丁二酸酐改性药物；
②取20mg步骤①中制得的丁二酸酐改性药物溶于20mL的DMSO中，向溶液中加入0.07mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化反应0.5h；取40mg Cs溶解于6mL 2％(W/W)的醋酸溶液，然后加入到34mL pH＝5.6的MES缓冲溶液中并超声去泡，将该溶液缓慢加入到上述羧基活化药物的DMSO溶液中，酰胺化反应4h；反应结束后用水和丙酮的混合溶剂(体积比为2:1)中透析2d，再用去离子水透析5d，冷冻干燥后得到壳聚糖基药物衍生物Cs-SNX2112；Cs-SNX2112的1HNMR谱图如图1所示；
③将100mg Cs-SNX2112溶于40mL HCl溶液(0.2mol/mL)和DMSO的混合溶剂(V/V＝3:7)中，将10mg SNX2112溶解于5mL DMSO中；然后在超声条件下，将SNX2112的DMSO溶液缓慢滴加到Cs-SNX2112的混合溶剂中，滴加结束后常温下搅拌48h使载药完全，然后将混合溶液用去离子水透析7d，冷冻干燥48h，得到Cs-SNX2112高载药纳米胶束；该纳米胶束的粒径大小和分布图如图2所示，胶束平均粒径为190nm；透射电镜图如图3所示，结果显示纳米胶束呈圆球形；Cs-SNX2112的临界胶束浓度CMC值为15.77μg/mL，如图4所示；Cs-SNX2112高载药纳米胶束的载药量为15％；
(2)壳层透明质酸分子的组氨酸和半胱胺修饰
①取150mg透明质酸HA(重均分子量为6×104g/mol)溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入1.5mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.3mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化12h，然后加入1.85mmol组氨酸甲酯盐酸盐，常温下酰胺化反应24h；反应完后的溶液在0.1mol/L的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸修饰的透明质酸(His-HA)；
②取150mg His-HA溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入1.5mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.3mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化2h，然后加入1.5mmol半胱胺盐酸盐，常温下酰胺化反应24h；反应完后的溶液在质量分数为1％的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸(His-HA-Cys)；His-HA-Cys的1H NMR谱图如图5所示，其中His的取代度为8％，Cys的取代度为12％；
(3)核壳结构载药纳米粒子的制备
将50mg Cs-SNX2112载药纳米胶束分散于50mL的去离子水中制成纳米胶束悬浮液；将50mg His-HA-Cys溶解于50mL去离子水中配成溶液并在磁力搅拌下慢慢滴加到纳米胶束悬浮液中，搅拌下静电相互作用4h，带负电的His-HA-Cys分子在带正电的壳聚糖基高载药纳米胶束表面沉积，然后使用超滤离心管(截留分子量为10万)除去游离的His-HA-Cys分子，得到具有核壳结构的载药纳米粒子；然后通入氧气1h，使纳米粒子在壳层部分发生化学交联，生成二硫键(-S-S-)，冷冻干燥48h后制得还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，该纳米粒子的粒径大小和分布图如图6所示，平均粒径大小为260nm。透射电镜图如图7所示，结果显示纳米粒子呈球形的核壳结构。
将步骤(3)制得的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子置于模拟癌细胞内部环境，即含有透明质酸酶(150unit/mL)、谷胱甘肽(10mM)、pH4.3的溶液中，37℃下进行SNX2112药物释放实验，并用还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子在pH7.4的溶液中的释放作为参比，药物累积释放曲线如图8所示。结果显示，在还原/透明质酸酶/pH多重刺激条件下，核壳结构载药纳米粒子快速释放药物，在3h时的释放量已超过80％，而对照组只释放了13％。药物在模拟癌细胞内部环境刺激条件下的快速释放药物有利于有效杀死癌细胞。
实施例2
(1)核层壳聚糖基高载药纳米胶束的制备
①将50mg紫杉醇、20mg丁二酸酐溶于10mL的DMSO中；在上述溶液中加入0.5mL三乙胺，在常温下酯化反应24h；将反应完后的溶液减压旋蒸出去溶剂和三乙胺，然后用丙酮清洗除去残留未反应的药物，再用水清洗除出残留未反应的丁二酸酐，冷冻干燥后得到丁二酸酐改性药物；
②取20mg步骤①中制得的丁二酸酐改性药物溶于20mL的DMSO中，向溶液中加入0.7mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化反应24h；取100mg Cs溶解于3mL 2％(W/W)的醋酸溶液，然后加入到17mLpH＝5.6的MES缓冲溶液混合溶剂中并超声去泡，将该溶液缓慢加入上述羧基活化药物的DMSO溶液中，酰胺化反应48h；反应结束后用水和丙酮的混合溶剂(体积比为2:1)中透析2d，然后再用去离子水透析5d；冷冻干燥后得到产物壳聚糖基药物衍生物Cs-紫杉醇；
③将40mg Cs-紫杉醇溶于40mLHCl溶液(0.1mol/mL)和DMSO的混合溶剂(V/V＝2:8)中，将5mg紫杉醇溶解于5mL DMSO中；然后在超声条件下，将紫杉醇的DMSO溶液缓慢滴加到Cs-紫杉醇的混合溶剂中，滴加结束后常温下搅拌48h使载药完全；然后将混合溶液用去离子水透析7d，冷冻干燥48h，得到Cs-紫杉醇高载药纳米胶束；Cs-紫杉醇高载药纳米胶束的平均粒径大小为100nm，载药量为5％；
(2)壳层透明质酸分子的组氨酸和半胱胺修饰
①取300mg透明质酸HA(重均分子量为2×104g/mol)溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入3mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.3mmolN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化24h，然后加入7.5mmol组氨酸甲酯盐酸盐，常温下酰胺化反应48h；反应完后的溶液在0.1mol/L的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸修饰的透明质酸(His-HA)；
②取300mg His-HA溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入3mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.3mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化2h，然后加入7.5mmol半胱胺盐酸盐，常温下酰胺化反应24h；反应完后的溶液在质量分数为1％的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸(His-HA-Cys)，其中His的取代度为20％，Cys的取代度为20％。
(3)核壳结构载药纳米粒子的制备
将100mg Cs-紫杉醇载药纳米胶束分散于50mL的去离子水中制成纳米胶束悬浮液；将100mg His-HA-Cys溶解于50mL去离子水中配成溶液并在磁力搅拌下慢慢滴加到纳米胶束悬浮液中，搅拌下静电相互作用12h，带负电的His-HA-Cys分子在带正电的壳聚糖基高载药纳米胶束表面沉积，然后使用超滤离心管(截留分子量为10万)除去游离的His-HA-Cys分子，得到具有核壳结构的载药纳米粒子；然后通入氧气2h，使纳米粒子在壳层部分发生化学交联，生成二硫键(-S-S-)，冷冻干燥48h后制得还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，该纳米粒子的平均粒径大小为150nm。
将步骤(3)制得的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子置于模拟癌细胞内部环境，即含有透明质酸酶(150unit/mL)、谷胱甘肽(10mM)、pH4.3的溶液中，37℃下进行紫杉醇药物释放实验，并用还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子在pH7.4的溶液中的释放作为参比，在还原/透明质酸酶/pH多重刺激条件下，核壳结构载药纳米粒子快速释放药物，在3h时的释放量已超过80％，而对照组只释放了15％。药物在模拟癌细胞内部环境刺激条件下的快速释放药物有利于有效杀死癌细胞。
实施例3
(1)核层壳聚糖基高载药纳米胶束的制备
①将100mg阿霉素和30mg丁二酸酐溶于10mL DMSO中；在上述溶液中加入0.25mL三乙胺，在常温下酯化反应48h；将反应完后的溶液减压旋蒸出去溶剂和三乙胺，然后用丙酮清洗除去残留未反应的药物，再用水清洗除出残留未反应的丁二酸酐，冷冻干燥后得到丁二酸酐改性药物；
②取50mg步骤①中制得的丁二酸酐改性药物溶于20mL的DMSO中，向溶液中加入0.35mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.07mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化反应12h；取50mg Cs溶解于3mL 2％(W/W)的醋酸溶液，然后加入到17mL pH＝5.6的MES缓冲溶液中并超声去泡，将该溶液缓慢加入到上述羧基活化药物的DMSO溶液中，酰胺化反应24h；反应结束后用水和丙酮的混合溶剂(体积比为2:1)中透析2d，然后再用去离子水透析5d，冷冻干燥后得到产物壳聚糖基药物衍生物Cs-阿霉素。
③将200mg Cs-阿霉素溶于40mL HCl溶液(0.3mol/mL)和DMSO的混合溶剂(V/V＝5:5)中，将25mg阿霉素溶解于5mL DMSO中；然后在超声条件下，将阿霉素的DMSO溶液缓慢滴加到Cs-阿霉素的混合溶剂中，滴加结束后常温下搅拌48h使载药完全；然后将混合溶液用去离子水透析7d，冷冻干燥48h后得到Cs-阿霉素高载药纳米胶束；Cs-阿霉素高载药纳米胶束的平均粒径大小为400nm，载药量为20％；
(2)壳层透明质酸分子的组氨酸和半胱胺修饰
①取15mg透明质酸HA(重均分子量为2×105g/mol)溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入0.1mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.1mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化0.5h，然后加入0.04mmol组氨酸甲酯盐酸盐，常温下酰胺化反应4h；反应完后的溶液在0.1mol/L的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸修饰的透明质酸(His-HA)；
②取15mg His-HA溶于15mL磷酸缓冲盐溶液(pH＝5.5)中，加入0.1mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、0.1mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，活化2h，然后加入0.04mmol半胱胺盐酸盐，常温下酰胺化反应24h。反应完后的溶液在质量分数为1％的NaCl溶液中透析3d，然后在去离子水中透析3d，冷冻干燥后得到产物组氨酸和半胱胺修饰的透明质酸(His-HA-Cys)，其中His的取代度为1％，Cys的取代度为1％；
(3)核壳结构载药纳米粒子的制备
将250mg Cs-阿霉素载药纳米胶束分散于50mL的去离子水中制成纳米胶束悬浮液；将250mg His-HA-Cys溶解于50mL去离子水中配成溶液并在磁力搅拌下慢慢滴加到纳米胶束悬浮液中，搅拌下静电相互作用48h，带负电的His-HA-Cys分子在带正电的壳聚糖基高载药纳米胶束表面沉积，然后使用超滤离心管(截留分子量为10万)除去游离的His-HA-Cys分子，得到具有核壳结构的载药纳米粒子；然后通入氧气4h，使纳米粒子在壳层部分发生化学交联，生成二硫键(-S-S-)，冷冻干燥48h后制得还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，该纳米粒子的平均粒径大小为500nm。
将步骤(3)制得的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子置于模拟癌细胞内部环境，即含有透明质酸酶(150unit/mL)、谷胱甘肽(10mM)、pH4.3的溶液中，37℃下进行阿霉素药物释放实验，并用还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子在pH7.4的溶液中的释放作为参比，在还原/透明质酸酶/pH多重刺激条件下，核壳结构载药纳米粒子快速释放药物，在3h时的释放量已超过80％，而对照组只释放了10％。药物在模拟癌细胞内部环境刺激条件下的快速释放药物有利于有效杀死癌细胞。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)核层壳聚糖基高载药纳米胶束的制备
①将含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物、丁二酸酐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺进行酯化反应，反应结束后去除未反应的化合物并干燥，得到丁二酸酐改性药物；
②将步骤①中制得的丁二酸酐改性药物溶于有机溶剂中，加入EDC·HCl和NHS对丁二酸酐化药物分子上的羧基进行活化反应；然后加入含有壳聚糖的MES缓冲液，使药物分子的活化羧基与壳聚糖的氨基进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到双亲性的壳聚糖基药物衍生物；
③将步骤②中得到的壳聚糖基药物衍生物溶于盐酸/有机溶剂混合溶剂中，然后在超声条件下缓慢滴加含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物的有机溶剂，形成纳米胶束，滴加结束后搅拌使载药完全，然后透析、干燥，得到壳聚糖基高载药纳米胶束；
(2)壳层透明质酸分子的组氨酸和半胱胺修饰
①将透明质酸溶解于磷酸盐缓冲液中，加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化反应，然后加入组氨酸甲酯盐酸盐进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到His-HA；
②将步骤①中制得的His-HA溶解于磷酸盐缓冲液中，加入EDC·HCl和NHS对羧基进行活化反应，然后加入半胱胺盐酸盐进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到His-HA-Cys；
(3)还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备
将步骤(1)中制得的壳聚糖基高载药纳米胶束分散于水中，得到纳米胶束悬浮液；将步骤(2)中制得的His-HA-Cys溶解于水中，配成溶液并在搅拌条件下缓慢滴加到纳米胶束悬浮液中；在静电相互作用下，带负电的His-HA-Cys分子在带正电的壳聚糖基高载药纳米胶束表面沉积，然后去除未反应的反应物，得到具有核壳结构的载药纳米粒子；然后通入氧气，使纳米粒子在壳层部分发生化学交联，生成二硫键，然后干燥，制得还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(1)①和③中所述的含有反应活性羟基的疏水性抗癌药物为四氢吲唑酮、紫杉醇和阿霉素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(1)②中所述的丁二酸酐改性药物与壳聚糖的质量比为0.2～1。
4.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(2)①中所述的透明质酸的重均分子量为2×104～2×105g/mol。
5.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(2)①中所述的His-HA分子链上组氨酸甲酯盐酸盐的取代度为1％～20％。
6.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(2)②中所述的His-HA-Cys分子链上半胱胺盐酸盐的取代度为1％～20％。
7.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的静电相互作用的时间为4～48h。
8.根据权利要求1所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的通入氧气的时间为1～4h。
9.一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子，其特征在于：通过权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到。
10.权利要求9所述的还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子在制备生物医用材料中的应用。
CN201610109384.XA 2016-02-26 2016-02-26 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 Expired - Fee Related CN105534957B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610109384.XA CN105534957B (zh) 2016-02-26 2016-02-26 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610109384.XA CN105534957B (zh) 2016-02-26 2016-02-26 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105534957A CN105534957A (zh) 2016-05-04
CN105534957B true CN105534957B (zh) 2018-05-08

Family

ID=55814888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610109384.XA Expired - Fee Related CN105534957B (zh) 2016-02-26 2016-02-26 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105534957B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105878212B (zh) * 2016-05-27 2018-06-15 四川大学 一种双重细胞微环境敏感的抗肿瘤载药纳米胶囊及制备方法
CN106237329B (zh) * 2016-08-04 2019-10-11 佛山科学技术学院 具有温度响应性的核壳结构磁水凝胶纳米粒子及制备方法
CN106581686A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 中国药科大学 一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体的制备和应用
CN107188929B (zh) * 2017-04-07 2019-09-10 中国石油大学(华东) 一种酶响应性自组装肽及其应用
CN108685872B (zh) * 2017-04-12 2020-11-20 刘东飞 一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法
EP3744824A4 (en) * 2018-01-24 2021-10-27 Yokogawa Electric Corporation CELL CULTURE SUPPORT AND CELL CULTURE CONTAINER
CN110302395B (zh) * 2019-07-18 2023-02-17 暨南大学 一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用
CN112315940B (zh) * 2019-07-18 2022-12-06 暨南大学 一种促肿瘤凝血和酶/atp双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用
CN111116826B (zh) * 2019-12-29 2022-05-17 浙江工商大学 双响应性聚合物及纳米粒的制法及其在原花青素中的应用
CN113457587A (zh) * 2021-05-24 2021-10-01 金陵科技学院 一种多重响应核壳结构纳米凝胶及其制备方法、应用
CN115068680A (zh) * 2022-05-30 2022-09-20 浙江大学 一种具有自适应性的促组织再生材料

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101791412A (zh) * 2010-04-09 2010-08-04 浙江大学 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用
CN105343015A (zh) * 2015-11-02 2016-02-24 上海交通大学 具有双淋巴靶向的抗肿瘤药物载体制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110056042A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 주식회사유한양행 종양세포 표적지향을 위한 나노 입자 및 이의 제조방법
CN102146288B (zh) * 2011-01-05 2013-10-09 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 水溶性具有核壳结构或核冕壳结构的材料的制备方法
CN102406946B (zh) * 2011-11-03 2012-12-12 中国科学院长春应用化学研究所 高分子阿霉素键合药及其制备方法
WO2013176468A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Postech Academy-Industry Foundation Liver targeted drug delivery systems using metal nanoparticles and preparing method thereof
CN102688498B (zh) * 2012-06-02 2014-04-16 山东大学 紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药、胶束制剂和冻干胶束制剂，及其制备方法
CN103539954A (zh) * 2013-09-27 2014-01-29 暨南大学 疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒及其制备方法
CN104490846A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 浙江大学 多功能多层微/纳米核壳结构

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101791412A (zh) * 2010-04-09 2010-08-04 浙江大学 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用
CN105343015A (zh) * 2015-11-02 2016-02-24 上海交通大学 具有双淋巴靶向的抗肿瘤药物载体制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105534957A (zh) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105534957B (zh) 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子
Wang et al. NIR/thermoresponsive injectable self-healing hydrogels containing polydopamine nanoparticles for efficient synergistic cancer thermochemotherapy
Chen et al. Recent advances in epsilon-poly-L-lysine and L-lysine-based dendrimer synthesis, modification, and biomedical applications
Ahmad et al. Recent advancement and development of chitin and chitosan-based nanocomposite for drug delivery: Critical approach to clinical research
Gulzar et al. Stimuli responsive drug delivery application of polymer and silica in biomedicine
Grumezescu Organic materials as smart nanocarriers for drug delivery
Lugoloobi et al. Cellulose nanocrystals in cancer diagnostics and treatment
Zhu et al. Responsive hydrogels based on triggered click reactions for liver cancer
Kim et al. Nanosized ultrasound enhanced-contrast agent for in vivo tumor imaging via intravenous injection
Jahanban-Esfahlan et al. Multi-stimuli-responsive magnetic hydrogel based on Tragacanth gum as a de novo nanosystem for targeted chemo/hyperthermia treatment of cancer
Liu et al. pH-responsive degradable dextran-quantum dot nanohybrids for enhanced gene delivery
Sun et al. High-performance worm-like Mn–Zn ferrite theranostic nanoagents and the application on tumor theranostics
Sahne et al. Single-layer assembly of multifunctional carboxymethylcellulose on graphene oxide nanoparticles for improving in vivo curcumin delivery into tumor cells
Mishra et al. Efficient Nanocarriers for drug-delivery systems: types and fabrication
Handa et al. Stimuli-responsive polymeric nanosystems for therapeutic applications
Mallakpour et al. Recent advancements in synthesis and drug delivery utilization of polysaccharides-based nanocomposites: The important role of nanoparticles and layered double hydroxides
Huang et al. Design and application of dextran carrier
Bhattacharya et al. Advancement in biopolymer assisted cancer theranostics
Zhang et al. A BiOCl nanodevice for pancreatic tumor imaging and mitochondria-targeted therapy
CN107875400A (zh) 一种壳‑核结构的siRNA仿病毒递送系统及应用
CN105663083B (zh) 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用
CN107375240B (zh) 一种具有靶向性双层协同控释供药的聚合物纳米微粒的制备方法
CN110302395B (zh) 一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用
CN109106952A (zh) 一种靶向治疗恶性淋巴瘤的载药纳米粒的制备方法
Lee et al. Regulating the uptake of viral nanoparticles in macrophage and cancer cells via a pH switch

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180508

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee