CN101791412A - 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 - Google Patents
阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101791412A CN101791412A CN201010143722A CN201010143722A CN101791412A CN 101791412 A CN101791412 A CN 101791412A CN 201010143722 A CN201010143722 A CN 201010143722A CN 201010143722 A CN201010143722 A CN 201010143722A CN 101791412 A CN101791412 A CN 101791412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acyclovir
- stearic acid
- chitosan
- grafting
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供亲水性抗病毒药物阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物，通过阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成，有利于靶向载体材料通过化学嫁接对药物的负载，在此基础上采用具有高效细胞摄取和低毒性的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束对分子靶标位于细胞内的抗病毒药物的负载，可大大增加病毒细胞对药物的摄取，以及药物分子靶标部位的药物浓度。增加病毒细胞对药物的摄取，有利于减小药物在正常组织或细胞的分布，降低药物的毒副作用；而药物分子靶标部位的药物浓度的增加，有利于提高抗病毒药物的疗效。本发明的化学结构通式为：
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒阿昔洛韦前体药物及其合成方法与应用，具体为阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及其合成方法、阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
背景技术
病毒性疾病作为传染性疾病已经成为人类健康的主要威胁之一。慢性乙型肝炎是危害严重的病毒性传染病，是引起肝纤维化、肝硬化和肝癌的最主要原因。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。由于现有的抗病毒药物不能完全抑制、清除病毒，存在着给药剂量大、疗效低、毒副作用和易产生耐药的问题，因此，对于病毒性疾病的治疗，尤其是病毒慢性感染的治疗仍然是医学上的难题。
现有的抗病毒化疗药物，具有一般化疗药物的体内非特异性分布特点，同时受到体内生物膜吸收与转运屏障，酶代谢的影响，药物无法大量进入其分子靶标，从而导致疗效低、剂量大、毒副作用以及耐药性的产生。通过靶向制剂技术，改变以药物自身性质为主导的药物体内分布模式，将外源性的药物输送到药物作用的分子靶标，可最大限度地提高药物作用的疗效，降低药物在正常脏器的分布和毒副作用。抗HBV化疗药物的分子作用位点，除HBV吸附抑制剂外，均作用于宿主细胞内的亚细胞器，因此理想的抗HBV靶向制剂应具有高效的肝脏、肝细胞和肝细胞内的亚细胞器靶向功能。国内外的科学家，通过对药物载体大小、表面理化性质的调控、以及在此基础上的配体或抗体修饰技术，目前已经实现了药物向肝脏细胞的靶向输送，亚细胞器靶向载体技术已成为当前实现药物分子靶向治疗的核心环节。
壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束是一种新型胶体给药系统。通过硬脂酸的羧基与壳寡糖(低分子量壳聚糖)上活性氨基的化学嫁接，所合成的“糖脂结构”两亲性阳离子嫁接物，能够在水性介质中自聚集形成胶束，并具有负载亲、疏水性化疗药物和生物大分子药物的能力。该嫁接物胶束能快速被细胞快速摄取，同时具有毒性低、生物相容性好的优点。采用嫁接物载体材料，已经分别实现了高效的抗肿瘤治疗与基因转染。但是，嫁接物胶束也存在一些潜在的局限性，如有限的载药能力、难于包载亲水性药物等问题。
本发明通过将阿昔洛韦与丁二酸酐反应生成阿昔洛韦-丁二酸中间体，利用中间体的羧基与壳聚糖硬脂酸嫁接物的活性氨基化学嫁接，合成阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物。利用壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束具有快速的细胞摄取功能，化学嫁接阿昔洛韦等抗病毒药物，以提高药物分子靶标部位的药物浓度，从而达到提高该类药物的抗乙肝病毒疗效的目的。
发明内容
本发明的一个目的是提供亲水性抗病毒药物阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物，其具有代表性的化学结构通式为：
式中R为脂肪酸；x表示壳寡糖中未被硬脂酸和阿昔洛韦化学实施的氨基葡萄糖单元和乙酰化氨基葡萄糖单元数；y表示壳寡糖中被阿昔洛韦-丁二酸中间体化学实施的酰化葡萄糖单元数；n表示硬脂酸的化学修饰比例；y与n的积表示阿昔洛韦的化学修饰比例。
本发明的另一个目的是提供阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成方法，具体通过以下途径实现：
(1)阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成：将562.5mg(2.5mmol)阿昔洛韦、500.0mg(5.0mmol)丁二酸酐和0.355mL三乙胺溶于37.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，60℃水浴反应21h。待反应液冷却后，减压蒸去大部分挥发性组分，加入25mL冰水，2N盐酸调至pH2。过滤收集白色沉淀，用冰水充分洗涤，40℃下烘干。将白色沉淀放入圆底烧瓶中，加入少量甲醇，70℃水浴搅拌，用冷凝管回流，缓慢滴加甲醇至固体全部溶解，室温静置过夜，抽滤得白色晶体，40℃下烘干得阿昔洛韦-丁二酸中间体。
(2)制备壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物已为国家发明专利ZL200610051601.0所保护)：称取2.0g分子量为5kDa的壳聚糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸1.6g和碳二亚胺11.0g溶解在40mL乙醇中。壳聚糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(3.5kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，得壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(3)1-50mg阿昔洛韦-丁二酸中间体、6-300mg碳二亚胺和3.5-175mg N-羟基琥珀酰亚胺溶于1-10mL无水N，N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌1h；20mg壳聚糖硬脂酸嫁接物溶于40mL水，用0.2M氢氧化钠溶液调节至pH6.5，将中间体溶液缓慢滴入嫁接物溶液水中，室温搅拌24h，将反应液置分子量3.5kDa的透析袋中，蒸馏水透析24h，冷冻干燥，得到阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物。
合成路线：
式中R、x、y、n的定义同通式，y与n的积同通式。
本发明的有益之处是：通过阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成，有利于靶向载体材料通过化学嫁接对药物的负载，在此基础上采用具有高效细胞摄取和低毒性的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束对分子靶标位于细胞内的抗病毒药物的负载，可大大增加病毒细胞对药物的摄取，以及药物分子靶标部位的药物浓度。增加病毒细胞对药物的摄取，有利于减小药物在正常组织或细胞的分布，降低药物的毒副作用；而药物分子靶标部位的药物浓度的增加，有利于提高抗病毒药物的疗效。
附图说明
图1为阿昔洛韦(A)、阿昔洛韦-丁二酸中间体(B)、壳聚糖硬脂酸嫁接物(C)和阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物(D)的核磁共振氢谱。
图2为相同药物浓度(0.044M mL-1)的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束及阿昔洛韦溶液与HepG2.2.15细胞共孵育后，对HBsAg、HBsAg及HBVDNA的抑制率变化。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1：阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成
(1)阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成：将562.5mg(2.5mmol)阿昔洛韦、500.0mg(5.0mmol)丁二酸酐和0.355mL三乙胺溶于37.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，60℃水浴反应21h。待反应液冷却后，减压蒸去大部分挥发性组分，加入25mL冰水，2N盐酸调至pH2。过滤收集白色沉淀，用冰水充分洗涤，40℃下烘干。将白色沉淀放入圆底烧瓶中，加入少量甲醇，70℃水浴搅拌，用冷凝管回流，缓慢滴加甲醇至固体全部溶解，室温静置过夜，抽滤得白色晶体，40℃下烘干得阿昔洛韦-丁二酸中间体。
(2)壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成(该嫁接物已为国家发明专利ZL200610051601.0所保护)：称取2.0g分子量为5kDa的壳聚糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸1.6g和碳二亚胺11.0g溶解在40mL乙醇中。壳聚糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(3.5kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，得壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(3)阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成：1.0mg阿昔洛韦-丁二酸中间体、6.0mg碳二亚胺和3.5mg N-羟基琥珀酰亚胺溶于1mL无水N，N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌1h；20mg壳聚糖硬脂酸嫁接物溶于40mL水，用0.2M氢氧化钠溶液调节至pH6.5，将中间体溶液缓慢滴入嫁接物溶液水中，室温搅拌24h，将反应液置分子量3500的透析袋中，蒸馏水透析24h，冷冻干燥，得到阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物。图1为阿昔洛韦(A)、阿昔洛韦-丁二酸中间体(B)、壳聚糖硬脂酸嫁接物(C)和阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物(D)的核磁氢谱，由图可确定阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成。制备得到的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物，载药量为0.5％。
阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成路线：
实施例2：阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成
(1)阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成：将562.5mg(2.5mmol)阿昔洛韦、500.0mg(5.0mmol)丁二酸酐和0.355mL三乙胺溶于37.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，60℃水浴反应21h。待反应液冷却后，减压蒸去大部分挥发性组分，加入25mL冰水，2N盐酸调至pH2。过滤收集白色沉淀，用冰水充分洗涤，40℃下烘干。将白色沉淀放入圆底烧瓶中，加入少量甲醇，70℃水浴搅拌，用冷凝管回流，缓慢滴加甲醇至固体全部溶解，室温静置过夜，抽滤得白色晶体，40℃下烘干得阿昔洛韦-丁二酸中间体。
(2)壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成(该嫁接物已为国家发明专利ZL200610051601.0所保护)：称取2.0g分子量为5kDa的壳聚糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸1.6g和碳二亚胺11.0g溶解在40mL乙醇中。壳聚糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(3.5kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，得壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(3)阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成：10mg阿昔洛韦-丁二酸中间体、60mg碳二亚胺和35mg N-羟基琥珀酰亚胺溶于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌1h；20mg壳聚糖硬脂酸嫁接物溶于40mL水，用0.2M氢氧化钠溶液调节至pH6.5，将中间体溶液缓慢滴入嫁接物溶液水中，室温搅拌24h，将反应液置分子量3500的透析袋中，蒸馏水透析24h，冷冻干燥，得到阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物。
表1为所制备得到的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物载药量等理化性质。
表1：阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物载药量
(4)阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束的体外抗乙肝病毒疗效：取HepG22.2.15细胞，在含有约10％胎牛血清的DMEM培养液中培养(5％CO2，37℃孵箱)。当细胞达对数生长期时，即可进行接种。取对数生长期细胞，PBS润洗后，加入胰酶消化并用培养液稀释，按每孔1×105个细胞的密度接种于24孔培养板内，孵箱内培养24小时。24孔培养板内细胞贴壁生长后，弃去旧培养液，使用pH7.4的磷酸盐缓冲溶液润洗2遍后分别加入含相同药物浓度(0.044M mL-1)的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束和阿昔洛韦溶液，继续培养5-9天后，收集培养液，酶免疫测定试剂盒测定细胞培养液中的表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)含量，即时PCR定量法测定乙肝病毒DNA(HBVDNA)含量。
相同药物浓度的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束和阿昔洛韦溶液与HepG22.2.15细胞共孵育后，对HBsAg，HBeAg和HBV-DNA表达的抑制率变化结果见图3。
结果显示阿昔洛韦经丁二酸酐化学嫁接至壳聚糖硬脂酸形成阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束后，与阿昔洛韦溶液相比，对HBsAg，HBeAg和HBV-DNA表达的抑制率显著增加，揭示阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束的显著抗病毒效果。
实施例3：阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成
(1)阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成：将562.5mg(2.5mmol)阿昔洛韦、500.0mg(5.0mmol)丁二酸酐和0.355mL三乙胺溶于37.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，60℃水浴反应21h。待反应液冷却后，减压蒸去大部分挥发性组分，加入25mL冰水，2N盐酸调至pH2。过滤收集白色沉淀，用冰水充分洗涤，40℃下烘干。将白色沉淀放入圆底烧瓶中，加入少量甲醇，70℃水浴搅拌，用冷凝管回流，缓慢滴加甲醇至固体全部溶解，室温静置过夜，抽滤得白色晶体，40℃下烘干得阿昔洛韦-丁二酸中间体。
(2)壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成(该嫁接物已为国家发明专利ZL200610051601.0所保护)：称取2.0g分子量为5kDa的壳聚糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸1.6g和碳二亚胺11.0g溶解在40mL乙醇中。壳聚糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(3.5kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，得壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(3)阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成：50mg阿昔洛韦-丁二酸中间体、300mg碳二亚胺和175mg N-羟基琥珀酰亚胺溶于10mL无水N，N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌1h；20mg壳聚糖硬脂酸嫁接物溶于40mL水，用0.2M氢氧化钠溶液调节至pH6.5，将中间体溶液缓慢滴入嫁接物溶液水中，室温搅拌24h，将反应液置分子量3500的透析袋中，蒸馏水透析24h，冷冻干燥，得到阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物。合成路线同实施例1。图1为阿昔洛韦(A)、阿昔洛韦-丁二酸中间体(B)、壳聚糖硬脂酸嫁接物(C)和阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物(D)的核磁氢谱，由图可确定阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成。制备得到的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物，载药量为50.0％。
Claims (2)
1.阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物，其具有代表性的结构通式为：
式中R为脂肪酸；
x表示壳寡糖中未被硬脂酸和阿昔洛韦化学实施的氨基葡萄糖单元和乙酰化氨基葡萄糖单元数；
y表示壳寡糖中被阿昔洛韦-丁二酸中间体化学实施的酰化葡萄糖单元数；
n表示硬脂酸的化学修饰比例；
y与n的积表示阿昔洛韦的化学修饰比例。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成方法，其特征在于通过以下步骤实现：
(1)阿昔洛韦-丁二酸中间体的合成：将562.5mg阿昔洛韦、500.0mg丁二酸酐和0.355mL三乙胺溶于37.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，60℃水浴反应21h，待反应液冷却后，减压蒸去大部分挥发性组分，加入25mL冰水，2N盐酸调至pH 2，过滤收集白色沉淀，用冰水充分洗涤，40℃下烘干，将白色沉淀放入圆底烧瓶中，加入少量甲醇，70℃水浴搅拌，用冷凝管回流，缓慢滴加甲醇至固体全部溶解，室温静置过夜，抽滤得白色晶体，40℃下烘干得阿昔洛韦-丁二酸中间体；
(2)壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成：称取2.0g分子量为5kDa的壳聚糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸1.6g和碳二亚胺11.0g溶解在40mL乙醇中，壳聚糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液，维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5小时，将终反应液置于透析袋，去离子水透析24小时，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲，透析液冷冻干燥，得壳聚糖硬脂酸嫁接物；
(3)阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物的合成：10mg阿昔洛韦-丁二酸中间体、60mg碳二亚胺和35mg N-羟基琥珀酰亚胺溶于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，60℃搅拌1小时，20mg壳聚糖硬脂酸嫁接物溶于40mL水，用0.2M氢氧化钠溶液调节至pH6.5，将中间体溶液缓慢滴入嫁接物溶液水中，室温搅拌24小时，将反应液置分子量3500的透析袋中，蒸馏水透析24小时，冷冻干燥，得到阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物；
合成路线：
式中R、x、y、n的定义同权利要求1，y与n的积同权利要求1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101437224A CN101791412B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101437224A CN101791412B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101791412A true CN101791412A (zh) | 2010-08-04 |
| CN101791412B CN101791412B (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=42584466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101437224A Expired - Fee Related CN101791412B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101791412B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102863557A (zh) * | 2012-10-12 | 2013-01-09 | 苏州大学 | 乳糖酸修饰的脂肪酸-三甲基壳聚糖聚合物制备方法及应用 |
| CN105534957A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-05-04 | 暨南大学 | 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 |
| CN105663083A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-06-15 | 暨南大学 | 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用 |
| CN107880152A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-04-06 | 浙江大学 | angiopep‑2修饰的还原响应型壳聚糖‑硬脂胺嫁接物及制备和应用 |
| CN108484693A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-04 | 中科荣信（苏州）生物科技有限公司 | 一种壳寡糖-抗生素偶联物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1844402A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-10-11 | 浙江大学 | 一种非病毒基因转染载体及制备方法和用途 |
| CN101066461A (zh) * | 2007-05-29 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 细胞核靶向壳寡糖－脂肪酸嫁接物载药胶团的应用 |
| CN101081876A (zh) * | 2007-05-29 | 2007-12-05 | 浙江大学 | 亚细胞器靶向壳寡糖－脂肪酸嫁接物及制备和应用 |
-
2010
- 2010-04-09 CN CN2010101437224A patent/CN101791412B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1844402A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-10-11 | 浙江大学 | 一种非病毒基因转染载体及制备方法和用途 |
| CN101066461A (zh) * | 2007-05-29 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 细胞核靶向壳寡糖－脂肪酸嫁接物载药胶团的应用 |
| CN101081876A (zh) * | 2007-05-29 | 2007-12-05 | 浙江大学 | 亚细胞器靶向壳寡糖－脂肪酸嫁接物及制备和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《中国药学杂志》 20050731 李樱红等 壳寡糖硬脂酸接枝物纳米粒的制备及其体外释放 第1084页第2.1栏至第2.5栏 1-2 第40卷, 第14期 2 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102863557A (zh) * | 2012-10-12 | 2013-01-09 | 苏州大学 | 乳糖酸修饰的脂肪酸-三甲基壳聚糖聚合物制备方法及应用 |
| CN105534957A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-05-04 | 暨南大学 | 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 |
| CN105663083A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-06-15 | 暨南大学 | 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用 |
| CN105534957B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-05-08 | 暨南大学 | 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 |
| CN105663083B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-12-14 | 暨南大学 | 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用 |
| CN107880152A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-04-06 | 浙江大学 | angiopep‑2修饰的还原响应型壳聚糖‑硬脂胺嫁接物及制备和应用 |
| CN108484693A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-04 | 中科荣信（苏州）生物科技有限公司 | 一种壳寡糖-抗生素偶联物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101791412B (zh) | 2011-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101791412B (zh) | 阿昔洛韦-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及合成方法与应用 | |
| UA119028C2 (uk) | Функціоналізовані на n-кінці амінокислотні похідні, здатні утворювати мікросфери, що інкапсулюють лікарський засіб | |
| WO2022216648A1 (en) | Combination therapies using prmt5 inhibitors for the treatment of cancer | |
| SG192777A1 (en) | Auto-magnetic metal salen complex compound | |
| CN103305549A (zh) | 具有多重氧化还原刺激响应的纳米粒子基因载体系统及其制备方法和应用 | |
| CN106267229A (zh) | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 | |
| CN102166219A (zh) | 一种鼻腔给药制剂及其应用 | |
| CA2884832A1 (en) | Means and method for treating solid tumours | |
| CN101234112B (zh) | 阳离子咔唑类化合物的制药用途 | |
| US8951988B2 (en) | Azidothymidine quinoline conjugated compound, preparation method therefor and application thereof in anti-hepatoma therapy | |
| CN102690316A (zh) | 甘草次酸衍生物的制备方法和作为保肝药物的医药用途 | |
| CN1947796B (zh) | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 | |
| CN101805334B (zh) | 拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用 | |
| CN105254780B (zh) | 一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用 | |
| CN107185049A (zh) | 一种壳聚糖复合生物活性玻璃组织修复材料的制备方法 | |
| CN102702297B (zh) | 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法 | |
| CN102133176B (zh) | 一种奥沙利铂胶束制剂及其制备方法及应用 | |
| CN105801663A (zh) | 一种熊果酸小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 | |
| CN100390183C (zh) | 稀土杂多化合物抗病毒药物 | |
| CN102690313B (zh) | 胆酸-萘酰亚胺类化合物及其应用 | |
| CN111944005B (zh) | 胆酸-己基-三苯基溴化膦及其制备方法和应用 | |
| CN101288646A (zh) | 一种具有抗乙肝病毒活性的脂质纳米粒及应用 | |
| CN116159026B (zh) | 一种熊果酸囊泡及其制备与应用 | |
| US20060142243A1 (en) | Use of n-acetyl-d-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention | |
| CN107468689A (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的topk抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111207 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |