CN101805334B - 拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种拉米夫定硬脂酸酯，通过拉米夫定的亲脂性修饰合成拉米夫定硬脂酸酯，有利于靶向载体材料对药物的负载，在此基础上采用具有高效细胞摄取和低毒性的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束对分子靶标位于细胞内的抗病毒药物的包封，可大大增加病毒细胞对药物的摄取，以及药物分子靶标部位的药物浓度。增加病毒细胞对药物的摄取，有利于减小药物在正常组织或细胞的分布，降低药物的毒副作用；而药物分子靶标部位的药物浓度的增加，有利于提高抗病毒药物的疗效，可在制备具有高效抗乙肝病毒活性的药物中的应用；所述拉米夫定硬脂酸酯的化学结构式为：
Description
技术领域
本发明属药物合成，涉及拉米夫定前体药物的合成方法与应用，具体为拉米夫定硬脂酸的合成方法、以及在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
背景技术
病毒性疾病作为传染性疾病已经成为人类健康的主要威胁之一。慢性乙型肝炎是危害严重的病毒性传染病，是引起肝纤维化、肝硬化和肝癌的最主要原因。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。由于现有的抗病毒药物不能完全抑制、清除病毒，存在着给药剂量大、疗效低、毒副作用和易产生耐药的问题，因此，对于病毒性疾病的治疗，尤其是病毒慢性感染的治疗仍然是医学上的难题。
现有的抗病毒化疗药物，具有一般化疗药物的体内非特异性分布特点，同时受到体内生物膜吸收与转运屏障，酶代谢的影响，药物无法大量进入其分子靶标，从而导致疗效低、剂量大、毒副作用以及耐药性的产生。通过靶向制剂技术，改变以药物自身性质为主导的药物体内分布模式，将外源性的药物输送到药物作用的分子靶标，可最大限度地提高药物作用的疗效，降低药物在正常脏器的分布和毒副作用。抗HBV化疗药物的分子作用位点，除HBV吸附抑制剂外，均作用于宿主细胞内的亚细胞器，因此理想的抗HBV靶向制剂应具有高效的肝脏、肝细胞和肝细胞内的亚细胞器靶向功能。国内外的科学家，通过对药物载体大小、表面理化性质的调控、以及在此基础上的配体或抗体修饰技术，目前已经实现了药物向肝脏细胞的靶向输送，亚细胞器靶向载体技术已成为当前实现药物分子靶向治疗的核心环节。
壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束是一种新型胶体给药系统。通过硬脂酸的羧基与壳寡糖(低分子量壳聚糖)上活性氨基的化学嫁接，所合成的“糖脂结构”两亲性阳离子嫁接物，能够在水性介质中自聚集形成胶束，并具有负载亲、疏水性化疗药物和生物大分子药物的能力。该嫁接物胶束能快速被细胞快速摄取，同时具有毒性低、生物相容性好的优点。采用嫁接物载体材料，已经分别实现了高效的抗肿瘤治疗与基因转染。但是，嫁接物胶束也存在一些潜在的局限性，如有限的载药能力、难于包载亲水性药物等问题。
本发明通过对拉米夫定进行亲酯性修饰合成拉米夫定的前体药物(拉米夫定硬脂酸酯)，提高水溶性药物拉米夫定在胶束给药系统中的包封率；利用壳聚糖硬脂酸嫁接物载体具有快速的细胞摄取功能，负载拉米夫定等抗病毒药物，以提高药物分子靶标部位的药物浓度，从而达到提高该类药物的抗乙肝病毒疗效的目的。
发明内容
本发明的一个目的是提高亲水性抗病毒药物拉米夫定的疏水性，提供一种拉米夫定硬脂酸酯，是拉米夫定的脂溶性前体药物，使其能够被大量包载于嫁接物胶束纳米给药系统中，从而增加细胞内药物浓度并显著提高抗病毒疗效。
所述拉米夫定硬脂酸酯的化学结构式为：
本发明的另一个目的是提供拉米夫定硬脂酸酯的合成方法，具体通过以下步骤实现：
精密称取干燥的1.29g拉米夫定，2.778g二环己基碳二亚胺(DCC)及142mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)置于50mL无水二氯甲烷中溶解，另精密称取3.18g硬脂酸置于50mL无水二氯甲烷中溶解，在400rpm磁力搅拌条件下将硬脂酸溶液滴加至拉米夫定的混合有机溶液中，并在氮气保护条件下30℃加热回流反应4天，反应结束后，蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗产物拉米夫定硬脂酸酯(I)和拉米夫定硬脂酸酯(II)，以甲醇/二氯甲烷(1∶20，v/v)作为洗脱剂，通过硅胶柱层析对粗产物进行分离纯化，得到目的产物拉米夫定硬脂酸酯(I)。
拉米夫定硬脂酸酯的合成路线如下：
本发明的再一个目的是提供一种拉米夫定硬脂酸酯在制备具有高效抗乙肝病毒活性的药物中的应用，所述药物组分为0.0022-0.07％重量比的拉米夫定硬脂酸酯、0.1％重量比的壳聚糖硬脂酸嫁接物、99.9-99.83％重量比的纯水，具体通过以下途径实现：
(1)首先制备壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物已为发明专利ZL200610051601.0所公开)：称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中，壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液，维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h，将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲，透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物；
(2)称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物置于25mL去离子水中溶解，称取0.11-35mg拉米夫定硬脂酸酯置于7mL二甲亚砜中溶解，在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液全部注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)，得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液，所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
本发明的有益之处是：通过拉米夫定的亲脂性修饰合成拉米夫定硬脂酸酯，有利于靶向载体材料对药物的负载，在此基础上采用具有高效细胞摄取和低毒性的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束对分子靶标位于细胞内的抗病毒药物的包封，可大大增加病毒细胞对药物的摄取，以及药物分子靶标部位的药物浓度。增加病毒细胞对药物的摄取，有利于减小药物在正常组织或细胞的分布，降低药物的毒副作用；而药物分子靶标部位的药物浓度的增加，有利于提高抗病毒药物的疗效。
附图说明
图1为拉米夫定硬脂酸酯(A)、拉米夫定(B)、硬脂酸(C)、和壳聚糖硬脂酸嫁接物(D)的核磁氢谱。
图2为不同药物浓度的拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束、拉米夫定溶液和拉米夫定硬脂酸酯溶液与HepG2.2.15细胞共孵育后，对HBsAg的抑制率变化。
图3为不同药物浓度的拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束、拉米夫定溶液和拉米夫定硬脂酸酯溶液与HepG2.2.15细胞共孵育后，对HBeAg的抑制率变化。
图4为不同药物浓度的拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束、拉米夫定溶液和拉米夫定硬脂酸酯溶液与HepG2.2.15细胞共孵育后，对HBV-DNA表达的抑制率变化。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1：拉米夫定的前体药物拉米夫定硬脂酸酯的合成
精密称取干燥的1.29g拉米夫定，2.778g二环己基碳二亚胺及142mg 4-二甲基氨基吡啶置于50mL无水二氯甲烷中溶解；精密称取3.18g硬脂酸置于50mL无水二氯甲烷中溶解。在400rpm磁力搅拌条件下将硬脂酸有机溶液滴加至拉米夫定的混合有机溶液中，并在氮气保护条件下30℃加热回流反应4天。反应结束后，蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗产物。以甲醇/二氯甲烷(1∶20，v/v)作为洗脱剂，通过硅胶柱层析对粗产物进行分离纯化，得到目的产物拉米夫定硬脂酸酯(I)。图1为拉米夫定硬脂酸酯、拉米夫定、硬脂酸的核磁共振图谱，由图可确定拉米夫定硬脂酸酯的合成。质谱的结果显示拉米夫定硬脂酸酯的ESI-MS：m/z＝496.31[M+1]+；拉米夫定的ESI-MS：m/z＝230.30[M+1]+，459.03[2M+1]+，进一步证明拉米夫定硬脂酸酯的合成。经测定拉米夫定硬脂酸酯的合成的熔点为115-117℃，油水分配系数为67.77远高于拉米夫定的0.11，在水中的饱和溶解度为2.23g/ml。
实施例2：拉米夫定硬脂酸酯壳聚糖硬脂酸胶束的制备
1)壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中。壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物。图1D为壳聚糖硬脂酸嫁接物的核磁氢谱。
2)负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
精密称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物载体材料置于25mL去离子水中溶解；精密称取35mg拉米夫定硬脂酸酯置于7mL二甲亚砜中溶解。在400rpm机械搅拌条件下，将药物溶液全部注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液。所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
表1为所制备得到的负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率等理化性质。
表1
3)负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的体外抗乙肝病毒疗效
取HepG2.2.15细胞，在含有约10％胎牛血清的DMEM培养液中培养(5％CO2，37℃孵箱)。当细胞达对数生长期时，即可进行接种。取对数生长期细胞，PBS润洗后，加入胰酶消化并用培养液稀释，按每孔1×105个细胞的密度接种于24孔培养板内，孵箱内培养24小时。24孔培养板内细胞贴壁生长后，弃去旧培养液，使用pH7.4的缓冲溶液(PBS)润洗2遍后分别加入含不同药物浓度的拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束和拉米夫定溶液，继续培养2-5天后，收集培养液，酶免疫测定试剂盒测定细胞培养液中的表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)含量，即时PCR定量法测定乙肝病毒DNA(HBV DNA)含量。
不同药物浓度的拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束和拉米夫定溶液与HepG2.2.15细胞共孵育后，对HBsAg，HBeAg和HBV-DNA表达的抑制率变化结果见图2-4。
结果显示拉米夫定经酯化反应制成前体药物拉米夫定硬脂酸酯，该前体药物由壳聚糖硬脂酸嫁接物包封后，与拉米夫定溶液相比，对HBsAg，HBeAg和HBV-DNA表达的抑制率显著增加，揭示拉米夫定硬脂酸酯壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的显著抗病毒效果。
实施例3：负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
1)壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中。壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物。图1D为壳聚糖硬脂酸嫁接物的核磁氢谱。
2)负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
精密称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物载体材料置于25mL去离子水中溶解；精密称取25mg拉米夫定硬脂酸酯置于5mL二甲亚砜中溶解。在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液全部注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液。所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，摇匀后即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
表2为所制备得到的负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率等理化性质。
表2：
实施例4：
1)壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中。壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物。图1D为壳聚糖硬脂酸嫁接物的核磁氢谱。
2)负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
精密称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物载体材料置于25mL去离子水中溶解；精密称取11mg拉米夫定硬脂酸酯置于2.2mL二甲亚砜中溶解。在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液全部注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液。所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，摇匀后即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
表3为所制备得到的负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率等理化性质。
表3：
实施例5：
1)壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中。壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物。图1D为壳聚糖硬脂酸嫁接物的核磁氢谱。
2)负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
精密称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物载体材料置于25mL去离子水中溶解；精密量取0.22mL拉米夫定硬脂酸酯的二甲亚砜溶液(5mg/mL)，在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液。所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，摇匀后即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
表4为所制备得到的负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率等理化性质。
表4：
实施例6：
1)壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解；另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中。壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液。维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5h。将终反应液置于透析袋(分子量为7kDa)，去离子水透析24h，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲。透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物。图1D为壳聚糖硬脂酸嫁接物的核磁氢谱。
2)负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束的制备
精密称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物载体材料置于25mL去离子水中溶解；精密量取0.022mL拉米夫定硬脂酸酯的二甲亚砜溶液(5mg/mL)，在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液注入胶团溶液中，搅拌5min，之后在冰浴条件下探头超声30次(400W，工作2s停3s)得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液。所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋(分子量为7kDa)中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，摇匀后即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
表5为所制备得到的负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率等理化性质。
表5：负载拉米夫定硬脂酸酯的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的粒径、表面电位和药物包封率。
Claims (4)
1.一种拉米夫定硬脂酸酯，具有以下化学结构：
2.一种拉米夫定硬脂酸酯的合成方法，其特征在于，通过以下步骤合成：
称取干燥的1.29g拉米夫定，2.778g二环己基碳二亚胺及142mg 4-二甲基氨基吡啶置于50mL无水二氯甲烷中溶解，另称取3.18g硬脂酸置于50mL无水二氯甲烷中溶解，在400rpm磁力搅拌条件下将硬脂酸溶液滴加至拉米夫定的混合有机溶液中，并在氮气保护条件下30℃加热回流反应4天，反应结束后，蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗产物拉米夫定硬脂酸酯(I)和拉米夫定硬脂酸酯(II)，以1∶20，v/v的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，通过硅胶柱层析对粗产物进行分离纯化，得到目的产物拉米夫定硬脂酸酯(I)，
合成路线：
3.根据权利要求1所述的一种拉米夫定硬脂酸酯在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的一种拉米夫定硬脂酸酯的应用，其特征在于，所述药物组分为0.0022-0.07％重量比的拉米夫定硬脂酸酯、0.1％重量比的壳聚糖硬脂酸嫁接物、99.9-99.83％重量比的纯水，通过以下步骤获得：
(1)制备壳聚糖硬脂酸嫁接物：称取2.0g分子量为1.8KDa的壳寡糖，加入50mL去离子水搅拌溶解，另称取硬脂酸0.8g和碳二亚胺5.5g溶解在40ml乙醇中，壳寡糖溶液加热至80℃，在搅拌条件下逐滴加入硬脂酸溶液，维持反应温度为80℃，在400rpm磁力搅拌条件下反应5小时，将终反应液置于透析袋，去离子水透析24小时，除去残留的碳二亚胺及反应副产物异脲，透析液冷冻干燥，即得壳寡糖硬脂酸嫁接物；
(2)称取50mg壳聚糖硬脂酸嫁接物置于25mL去离子水中溶解，称取0.11-35mg拉米夫定硬脂酸酯置于7mL二甲亚砜中溶解，在400r·min-1机械搅拌条件下，将药物溶液全部注入胶团溶液中，搅拌5分钟，冰浴条件下400W探头，得到负载拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液，所得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束分散液置于透析袋中，纯净水透析过夜，将透析袋内的胶体分散液定容至50mL，即得到拉米夫定硬脂酸酯的嫁接物胶束。
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