CN101260135A - 一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法 - Google Patents
一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,涉及一种齐多夫定酯,尤其是涉及一种新型前体药物高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法。提供一种产率较高,适合工业化生产的高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法。将高级脂肪酸和N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶于有机溶剂中,再加入氯甲酸酯和一种碱,反应得到混酐;将齐多夫定、N,N-二甲基-4-氨基吡啶和一种碱加入溶剂中,再加入混酐反应,得到产物高级脂肪酸齐多夫定酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种齐多夫定酯,尤其是涉及一种新型前体药物高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法。
背景技术
齐多夫定作为抗癌药物于1964年首次合成,1984年被发现对人获得性免疫缺陷病毒HIV有抑制作用,1987年第一个被美国FDA批准作为抗艾滋病毒药物上市,至今仍是艾滋病治疗的重要药物。国内外研究表明,将齐多夫定5’位羟基进行酯化制成前药将能改善药物在体内的吸收、分布和代谢,提高药物的抗病毒活性,同时降低药物的毒副作用,但目前国内外均未有厂家生产。
目前,已经报道的齐多夫定5’位羟基的酯化主要有两种方法,均为Agrawal K.C.(J.Med.Chem.1990,33,1505-1510)报道。第一种方法是直接缩合法,即齐多夫定和羧酸直接在脱水剂二环己基碳化二亚胺(DCC)及催化剂N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)的作用下直接缩合得到齐多夫定酯,其缩合路线如下:
其中R代表不同的烷基,该方法对于结构简单的羧酸产率适中,但随着羧酸结构的复杂,空间阻碍的加大,反应收率急剧下降;同时,该反应中未反应的原料及二环己基碳化二亚胺反应得到的二环己基脲都使得产物的分离纯化复杂繁琐。
第二种方法是将羧酸与氯化亚砜或草酰氯作用先转化为酰氯,再与齐多夫定反应制备齐多夫定酯,其缩合路线如下:
其中R代表不同的烷基,该方法中酰氯的制备要用到过量的氯化亚砜或草酰氯,环境污染较大,得到的酰氯不稳定,易水解。酯化反应在苯中进行,环境污染大;N,N-二甲基-4-氨基吡啶既是催化剂,又是缚酸剂,使用量较大(将近1.5当量)。另外,对于一些结构复杂的羧酸,收率也不理想。
综合文献方法,虽然路线简单,但存在以下不足:
1.从环境友好性看,所用试剂氯化亚砜、草酰氯以及所用溶剂苯都是低沸点的液体,并且具有腐蚀性和毒性,苯还会致癌,因此造成严重的环境负担。
2.从成本和工艺角度看,当大量制备时,特别是对于结构复杂的羧酸,氯化亚砜、草酰氯的用量必须加大,N,N-二甲基-4-氨基吡啶的用量也较大,增加了合成成本,同时加大了对环境的污染。另外,对于结构复杂的羧酸,较低的收率将使分离、提纯变得困难,必须用柱层析方法,增加了工艺成本。因此,总的来说,上述两种方法都不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种产率较高,适合工业化生产的高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法。
本发明的具体合成路线如下:
其中R及R’都表示烷基。在下面的叙述及随后的实施例中,特定的合成产物是根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示。
本发明的具体步骤如下:
1)将高级脂肪酸和N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶于有机溶剂中,再加入氯甲酸酯和一种碱,反应得到混酐;
2)将齐多夫定、N,N-二甲基-4-氨基吡啶和一种碱加入溶剂中,再加入混酐反应,得到产物高级脂肪酸齐多夫定酯。
在步骤1)中,有机溶剂最好选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,四氢呋喃,乙醚,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,乙酸乙酯,丙酮等中的至少一种;氯甲酸酯最好选自氯甲酸C1~C4的醇酯;碱为无机碱或有机碱,最好选自碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾,三乙胺,吡啶等中的至少一种。按物质的摩尔比,高级脂肪酸∶氯甲酸酯∶N,N-二甲基-4-氨基吡啶∶碱=1∶(1~10)∶(0.1~0.5)∶(1~5),有机溶剂的量以高级脂肪酸的浓度=0.1~2mol/L来计算。所述的反应时间最好为0.5~12h,反应的温度最好为0~100℃。
在步骤2)中,所述的碱是无机碱或有机碱,最好选自碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾,三乙胺,吡啶等中的至少一种;所述的有机溶剂最好选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,四氢呋喃,乙醚,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,乙酸乙酯,丙酮等中的至少一种;按物质的摩尔比,齐多夫定∶混酐∶N,N-二甲基-4-氨基吡啶∶碱=1∶(1~10)∶(0.1~0.5)∶(1~5),有机溶剂的量以齐多夫定的浓度=0.1~2mol/L来计算;反应的温度最好为0~100℃,反应的时间最好为0.5~12h。
如果在步骤2结束后所得的产物高级脂肪酸齐多夫定酯中加入一种有机溶剂,过滤除去不溶物,滤液通过减压蒸馏回收溶剂,再用一种混合有机溶剂重结晶,即可得到高级脂肪酸齐多夫定酯晶体。所述的有机溶剂最好选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,C2~C8的醚类或乙酸乙酯等;所述的用于重结晶的混合有机溶剂最好选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,C2~C8的醚类,C3~C8的酮类,C1~C5的醇类或乙酸乙酯与石油醚二元混合溶剂等,按体积比,乙酸乙酯与石油醚二元混合溶剂中的乙酸乙酯与石油醚的配比最好为1∶(0.1~10)。
本发明由于采用氯甲酸酯活化高级脂肪酸,因此避免使用氯化亚砜或草酰氯,降低了实验操作的难度,同时也提高了酰化试剂的稳定性。由于采用普通有机溶剂,因此降低了对环境的污染。由于N,N-二甲基-4-氨基吡啶只使用催化量,而且采用普通无机、有机碱做缚酸剂,因此降低了试剂的成本。由于反应采用“一瓶”方式,因此合成的酰化试剂不用处理,简化了工艺。总之,本发明的反应操作简单,条件温和,产率高,几乎没有什么副产物,最后通过重结晶得到产物,具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面以实施例对本发明作详细说明。
实施例1
步骤1制备肉豆蔻酸混酐1
将肉豆蔻酸(4.1g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(440mg,3.6mmol)溶解在二氯甲烷(36mL)中,加入三乙胺(3.7mL,27mmol),室温下滴加氯甲酸乙酯(1.8mL,19mmol)。混合溶液在40℃反应12h,冷却至室温直接进行下一步反应。
步骤2合成肉豆蔻酸齐多夫定酯
将三乙胺(3.7mL,27mmol)加入步骤1所得的反应液中,再将齐多夫定(4.8g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(440mg,3.6mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中通过滴液漏斗加入反应液中。混合溶液在40℃反应10h,冷却至室温。
步骤3肉豆蔻酸齐多夫定酯的纯化
将步骤2所得的反应溶液通过硅藻土滤去不溶的固体,以二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼两次,合并滤液,减压蒸馏回收二氯甲烷至溶液过饱和,加入乙醇(10mL),5℃下重结晶得白色针状晶体8.0g,产率93.1%。m.p.54.5~56.2℃;[α]D 25=31.5(c 0.95,CHCl3);IR(film)vmax:3179,3046,2924,2851,2107,1740,1697cm-1;MS(ESI,m/z):478.3(M+H+,50),499.9(M+Na+,87),516.1(M+K+,100);1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.79(t,J=6.7Hz,3H),1.12~1.28(m,20H),1.56(m,2H),1.84(s,3H),2.25~2.45(m,4H),3.98~4.16(m,2H),4.23(dd,1H,J=3.7,12.2Hz),4.31(dd,1H,J=4.5,12.2Hz),6.08(t,J=6.3Hz,1H),7.21(s,1H),10.36(s,1H,NH)ppm;13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:12.2,13.7,22.3,24.4,28.7,28.86,28.94,29.05,29.19,29.23,29.26,31.5,33.7,37.0,60.3,62.9,81.4,85.0,110.7,135.1,150.2,163.9,172.7ppm.
实施例2
步骤1制备棕榈酸混酐1
将棕榈酸(9.2g,36mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1.32g,10.8mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)中,加入三乙胺(7.4mL,54mmol),室温下滴加氯甲酸乙酯(7.2mL,72mmol)。混合溶液在68℃反应10h,冷却至室温直接进行下一步反应。
步骤2合成棕榈酸齐多夫定酯
将三乙胺(7.4mL,54mmol)加入步骤1所得的反应液中,再将齐多夫定(9.6g,36mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1.32g,10.8mmol)溶解在四氢呋喃(18mL)中通过滴液漏斗加入反应液中。混合溶液在68℃反应7h,冷却至室温。
步骤3棕榈酸齐多夫定酯的纯化
将步骤2所得的反应溶液通过硅藻土滤去不溶的固体,以二氯甲烷(20mL)洗涤滤饼两次,合并滤液,减压蒸馏回收溶剂至过饱和,加入乙醇(20mL),5℃下重结晶得白色晶体15.8g,产率86.8%。m.p.61.9~63.9℃;[α]D 25=34.1(c 1.03,CHCl3);IR(film)vmax:3183,3042,2918,2851,2108,1740,1697cm-1;MS(ESI,m/z):506.6(M+H+,22),528.5(M+Na+,100),544.0(M+K+,55);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.86(t,3H,J=6.8Hz),1.15~1.35(m,24H),1.65(m,2H),1.94(s,3H),2.29~2.53(m,4H),4.07~4.22(m,2H),4.31(dd,1H,J=3.8,12.2Hz),4.38(dd,1H,J=4.5,12.2Hz),6.14(t,1H,3J=6.3Hz),7.24(s,1H),9.18(s,1H,NH)ppm;13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:12.7,14.1,22.7,24.9,29.14,29.24,29.35,29.44,29.59,29.65,29.68,31.9,34.1,37.7,60.7,63.2,81.8,85.5,111.3,135.2,150.1,163.6,173.2ppm.
实施例3
步骤1制备硬脂酸混酐1
将硬脂酸(5.1g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.11g,9mmol)溶解在1,2二氯乙烷(18mL)中,加入吡啶(3.6mL,45mmol),室温下滴加氯甲酸乙酯(8.5mL,90mmol)。混合溶液在84℃反应8h,冷却至室温直接进行下一步反应。
步骤2合成硬脂酸齐多夫定酯
将吡啶(3.6mL,45mmol)加入步骤1所得的反应液中,再将齐多夫定(4.8g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.11g,9mmol)溶解在1,2二氯乙烷(18mL)中通过滴液漏斗加入反应液中。混合溶液在84℃反应5h,冷却至室温。
步骤3硬脂酸齐多夫定酯的纯化
将步骤2所得的反应溶液通过硅藻土滤去不溶的固体,以二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼两次,合并滤液,减压蒸馏回收溶剂至过饱和,加入乙醇(50mL),5℃下重结晶得白色晶体9.12g,产率95.0%。m.p.69.4~71.0℃;[α]D 25=31.0(c 1.04,CHCl3);IR(film)vmax:3182,3042,2918,2850,2108,1742,1697cm-1;MS(ESI,m/z):534.4(M+H+,36);556.4(M+Na+,100);572.6(M+K+,48);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.82(t,3H,J=7.0Hz),1.15~1.30(m,30H),1.57(m,4H),1.87(s,3H),2.21~2.46(m,4H),3.99~4.15(m,2H),4.23(dd,1H,J=3.8,12.2Hz),4.31(dd,1H,J=4.4,12.2Hz),6.10(t,1H,3J=5.8Hz),7.35(s,1H),8.52(s,1H,NH)ppm;13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:12.6,14.1,22.7,24.8,29.13,29.23,29.35,29.44,29.58,29.64,29.65,29.68,31.9,34.1,37.6,60.7,63.2,81.8,85.5,111.3,135.2,150.3,163.9,173.2ppm.
实施例4
步骤1制备花生酸混酐1
将花生酸(5.6g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(4.39g,36mmol)溶解在乙二醇二甲醚(30mL)中,室温下滴加氯甲酸乙酯(5.1mL,54mmol)。混合溶液在87℃反应7h,冷却至室温直接进行下一步反应。
步骤2合成花生酸齐多夫定酯
将N,N-二甲基-4-氨基吡啶(4.39g,36mmol)加入步骤1所得的反应液中,再将齐多夫定(4.8g,18mmol)溶解在乙二醇二甲醚(30mL)中通过滴液漏斗加入反应液中。混合溶液在87℃反应5h,冷却至室温。
步骤3花生酸齐多夫定酯的纯化
将步骤2所得的反应溶液通过硅藻土滤去不溶的固体,以二氯甲烷(40mL)洗涤滤饼两次,合并滤液,减压蒸馏回收溶剂至过饱和,加入乙醇(40mL),5℃下重结晶得白色晶体8.9g,产率88.0%。m.p.75.8~77.2℃;[α]D 25=28.8(c 1.07,CHCl3);IR(film)vmax:3183,3046,2918,2850,2108,1740,1701cm-1;MS(ESI,m/z):562.1(M+H+,37);584.2(M+Na+,100);600.2(M+K+,43);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.87(t,3H,J=7.0Hz),1.18~1.33(m,33H),1.65(m,2H),1.95(s,3H),2.29~2.52(m,4H),4.05~4.22(m,2H),4.30(dd,1H,J=3.8,12.2Hz),4.38(dd,1H,J=4.4,12.2Hz),6.15(t,1H,3J=6.3Hz),7.25(s,1H),9.25(s,1H,NH)ppm;13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:12.6,14.1,22.7,24.8,29.1,29.21,29.33,29.42,29.56,29.62,29.66,31.9,34.1,37.6,60.6,63.1,81.8,85.4,111.3,135.1,150.1,163.6,173.1ppm.
虽然高级脂肪酸齐多夫定酯的种类很多,但合成的方法都是相同的,本发明仅举4个实施例以此说明。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
1)将高级脂肪酸和N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶于有机溶剂中,再加入氯甲酸酯和一种碱,反应得到混酐;
2)将齐多夫定、N,N-二甲基-4-氨基吡啶和一种碱加入有机溶剂中,再加入混酐反应,得到产物高级脂肪酸齐多夫定酯。
3.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤1)中,有机溶剂选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,四氢呋喃,乙醚,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,乙酸乙酯,丙酮中的至少一种;有机溶剂的量以高级脂肪酸的浓度=0.1~2mol/L计算。
4.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤1)中,氯甲酸酯选自氯甲酸C1~C4的醇酯。
5.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于所述的碱为无机碱或有机碱,选自碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾,三乙胺,吡啶中的至少一种。
6.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤1)中,按物质的摩尔比,高级脂肪酸∶氯甲酸酯∶N,N-二甲基-4-氨基吡啶∶碱=1∶(1~10)∶(0.1~0.5)∶(1~5),所述的反应时间为0.5~12h,反应的温度为0~100℃。
7.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤2)中,有机溶剂选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,四氢呋喃,乙醚,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,乙酸乙酯,丙酮中的至少一种;有机溶剂的量以齐多夫定的浓度=0.1~2mol/L计算。
8.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤2)中,按物质的摩尔比,齐多夫定∶混酐∶N,N-二甲基-4-氨基吡啶∶碱=1∶(1~10)∶(0.1~0.5)∶(1~5)。
9.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤2)中,反应的温度为0~100℃,反应的时间为0.5~12h。
10.如权利要求2所述的一种高级脂肪酸齐多夫定酯的合成方法,其特征在于在步骤2)中,在步骤2结束后所得的产物高级脂肪酸齐多夫定酯中加入一种有机溶剂,过滤除去不溶物,滤液通过减压蒸馏回收溶剂,再用一种混合有机溶剂重结晶,即可得到高级脂肪酸齐多夫定酯晶体。所述的有机溶剂最好选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,C2~C8的醚类或乙酸乙酯等;所述的用于重结晶的混合有机溶剂选自二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,C2~C8的醚类,C3~C8的酮类,C1~C5的醇类或乙酸乙酯与石油醚二元混合溶剂。
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Cited By (2)
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CN101805334A (zh) * | 2010-04-06 | 2010-08-18 | 浙江大学 | 拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用 |
CN115974925A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-04-18 | 烟台药物研究所 | 一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用 |
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CN1827632B (zh) * | 2006-04-05 | 2011-07-20 | 沈阳药科大学 | 齐多夫定棕榈酸酯原料精制方法及制剂 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101805334A (zh) * | 2010-04-06 | 2010-08-18 | 浙江大学 | 拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用 |
CN101805334B (zh) * | 2010-04-06 | 2013-03-13 | 浙江大学 | 拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用 |
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Also Published As
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