TWI429631B - 甘胺酸轉運體-１抑制劑 - Google Patents

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TWI429631B TW096123386A TW96123386A TWI429631B TW I429631 B TWI429631 B TW I429631B TW 096123386 A TW096123386 A TW 096123386A TW 96123386 A TW96123386 A TW 96123386A TW I429631 B TWI429631 B TW I429631B
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Description

甘胺酸轉運體-1抑制劑
本案請求2006年，6月28日申請的美國臨時申請案編號60/816,936及2006年，10月8日申請的60/850,027的裨益，以全文引用的方式將其揭示內容併入本文中。
發明所屬之技術領域
本發明提供屬於甘胺酸轉運體-1(後文中稱之為GlyT-1)抑制劑且因此有用於例如與精神分裂症有關的認知疾病、ADHD(注意力不足過動障礙症)及MCI(輕度認知障礙)等可經由抑制GlyT1而獲得治療的疾病之治療的化合物。亦提供含有此等化合物的醫藥組成物及用於製備此等化合物的方法。
甘胺酸在哺乳動物CNS中為主要的抑制性神經傳導物質，但是也與胺基戊二酸一起作為用於活化N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體的內生專性共促效劑。甘胺酸的突觸作用透過位在神經與神經膠膜中高親和力運轉體的活性而終結。該甘胺酸轉運體1型(GlyT1)與在興奮性突觸水平的甘胺酸重攝取過程有關。GlyT1障礙提高興奮性突觸的甘胺酸濃度，如此使得NMDA神經傳遞變得可能。因為精神分裂症與例如前額葉皮質區及海馬迴等腦區域的NMDA受體機能減退有關，所以GlyT1抑制劑將恢復正常的NMDA 傳遞且藉以降低精神分裂症症狀。除了精神分裂症之外，GlyT1抑制劑可用於具有NMDA傳遞受損特徵的其他情況，例如廣義的輕度認知障礙(包括MCI)及阿茲海默氏病。
現有的精神分裂症治療法僅在治療此疾病的陽性症狀時有效。陰性症狀，包括沒精打采、社交退縮及認知障礙並不能經由現有的藥物治療獲得改善，該等治療主要針對中腦邊緣多巴胺神經系統。因此，精神分裂症需要新穎的療法以明確改善與此疾症有關的陰性症狀及認知障礙。本發明實現了此需求及相關的需求。
有一個形態中，本發明係有關一種式(I)所示的化合物： 其中：n為1至3的整數；R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或當接附至同一碳原子時R1 及R2 可一起形成一酮基；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、－C＝ CR6 (其中R6 為芳基或雜芳基)、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；或其醫藥上可接受的鹽，附帶條件為：式(I)所示的化合物並非2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－(4((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－((2R,5S)－4－((R)－(4－(1H－四唑－5－基)苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸或2－((2R,5S)－4－((R)－(4－氰基苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸。
有些具體例中，式(I)所示的化合物具有以下所示的結構： 其中：R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或當接附至同一碳原子時R1 及R2 可一起形成一酮基；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；或其醫藥上可接受的鹽，附帶條件為：式(I)所示的化合物並非2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－(4((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－((2R,5S)－4－((R)－(4－(1H－四唑－5－基)苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸或2－((2R,5S)－4－((R)－(4－氰基苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸。
有些具體例中，在式(I)所示的化合物中，R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、－C＝CR6 (其中R6 為芳基或雜芳基)、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代。
有些具體例中，在式(I)所示的化合物中，R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra、Rb或Rc來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或R1 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；附帶條件為當(i)R1 及R2 為甲基，R3 、R4 及R5 為氫，而且Ar1 為3－羥苯基，則Ar2 並非4－氰基苯基或4－1H－四唑－5－基苯基及(ii)R1 、R2 、R3 、R4 及R5 為氫而且Ar1 為苯基，則Ar2 並非苯基或4－氯苯基。
在第二個形態中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含式(I)所示的化合物、其醫藥上可接受的鹽或式(I)所示的化合物及其醫藥上可接受的鹽之混合物；及醫藥上可接受的賦形劑。有一個具體例中，n為1。
在第三個形態中，本發明係有關一種可經由抑制患者體內的GlyT1受體而獲得治療的疾病之治療方法，該方法包含對該患者投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含下式(I)所示的化合物： 其中：n為1至3的整數；R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、－C＝CR6 (其中R6 為芳基或雜芳基)、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；或其醫藥上可接受的鹽，或式(I)所示的化合物與其醫藥上可接受的鹽之混合物，及醫藥上可接受的賦形劑。
有些具體例中，在上述方法中，式(I)所示的化合物為其中R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代。
有些具體例中，在上述方法中，式(I)所示的化合物為其中n為1。有一個具體例中該疾病為ADHD(注意力不足過動障礙症)、MCI(輕度認知障礙)或與精神分裂症有關的認知疾病。
在第四個形態中，本發明係有關一種製造式(I)所示的化合物之方法： 其中：n為1至3的整數；R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；R3 、R4 及R5 獨立地為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、－C＝CR6 (其中R6 為芳基或雜芳基)、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；該方法包含：(a)在酸或鹼水解反應條件下，使下式所示的化合物中的酯基水解： 其中R為烷基而且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Ar1 及Ar2 基團如上述所定義的；(b)視需要地改變R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Ar1 及Ar2 以提供式(I)所示的化合物；(c)視需要地形成從上述步驟(a)及/或(b)所獲得之式(I)所示的化合物之酸加成鹽；(d)視需要地分離從上述步驟(a)、(b)及/或(c)所獲得之式(I)所示的化合物之立體異構物；附帶條件為當(i)R1 及R2 為甲基，R3 、R4 及R5 為氫，而且Ar1 為3－羥苯基，則Ar2 並非4－氰基苯基或4－1H－四唑－5－基苯基及(ii)R1 、R2 、R3 、R4 及R5 為氫而且Ar1 為苯基，則Ar2 並非苯基或4－氯苯基。
在上述方法的一些具體例中，式(I)所示的化合物為其中：R1 及R2 獨立地為氫或烷基；R3 、R4 及R5 為氫；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地利用Rg 或Rh 來取代，其中Rg 及Rh 獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、烷氧基、烷羰基或烷氧羰基。
在上述方法的一些具體例中，式(I)所示的化合物為其中：R1 及R2 獨立地為氫或烷基；R3 、R4 及R5 為氫；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地利用Rg 或Rh 來取代，其中Rg 及Rh 獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、烷氧基、烷羰基或烷氧羰基而且帶有R3 、Ar1 及Ar2 基團的碳的立體化學為(R)。
 定義：
除非另行指明，否則下列用於本說明書及申請專利範圍的措辭係就本案的目的而定義而且具有下列意義：「烷基」意指1至6個碳原子的線性飽和單價烴基或3至6個碳原子的分枝飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2－丙基、丁基(包括所有異構形式)及戊基(包括所有異構形式)等。
「脂環族」意指非芳香族環，例如，環烷基或雜環基環。
「伸烷基」除非另行指明，否則意指1至6個碳原子的線性飽和二價烴基或3至6個碳原子的分枝飽和單價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1－甲基伸丙基、2－甲基伸丙基、伸丁基及伸戊基等。
「烷硫基」意指－SR基團，其中R為如上述定義的烷基，例如，甲硫基及乙硫基等。
「烷磺基」意指－SO2 R基團，其中R為如上述定義的烷基，例如，甲磺基及乙磺基等。
「胺基」意指－NH2 。
「烷胺基」意指－NHR基團，其中R為如上述定義的烷基，例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基或2－丙胺基等。
「烷氧基」意指－OR基團，其中R為如上述定義的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2－丙氧基、正－、異－或第三－丁氧基等。
「烷氧羰基」意指－C(O)OR基團，其中R為如上述定義的烷基，例如，甲氧羰基及乙氧羰基等。
「烷氧烷基」意指利用如上述定義之至少一烷氧基，較佳為一或二個烷氧基取代的1至6個碳原子的線性飽和單價烴基或3至6個碳原子的分枝飽和單價烴基，例如，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基及2-乙氧基乙基等。
「烷氧基烷基氧基」或「烷氧基烷氧基」意指-OR基團，其中R為如上述定義的烷氧基烷基，例如，甲氧基乙氧基及2-乙氧基乙氧基等。
「胺烷基」意指利用至少一-NRR'，較佳為一或二個取代的1至6個碳原子的線性飽和單價烴基或3至6個碳原子的分枝飽和單價烴基，其中R為氫、烷基或-CORa ，其中Ra 為烷基，各自如上述定義，而且R’係選自氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或鹵烷基，各自如上述定義，例如，胺甲基、甲基胺乙基、2-乙基胺基-2-甲基乙基、1,3-二胺丙基、二甲基胺甲基、二乙基胺乙基及乙醯基胺丙基等。
「胺基烷氧基」意指-OR基團，其中R為如上述定義的胺烷基，例如，2-胺基乙氧基及2-二甲基胺基丙氧基等。
「胺基羰基」意指-CONRR’基團，其中R獨立地為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或胺烷基，各自如本文所定義，而且R’為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、烷氧烷基或胺烷基，各自如本文所定義，例如，-CONH2、甲基胺基羰基及二甲基胺基羰基等。
「胺基磺基」意指-SO2NRR’基團，其中R獨立地為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基或胺烷基，各自如本文所定義，而且R’為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、 烷氧烷基或胺烷基，各自如本文所定義，例如，SO2NH2、甲基胺基磺基及二甲基胺基磺基等。
「醯基」意指-COR基團，其中R為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，各自如本文所定義，例如，乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及吡啶羰基等。當R為烷基時，在此該基團也稱為烷羰基。
「醯胺基」意指-NHCOR基團，其中R為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，各自如本文所定義，例如，乙醯胺基及丙醯胺基等。
「芳基」意指6至10個環原子的單價單環狀或雙環狀芳香族烴基，例如，苯基或萘基。
「芳烷基」意指-(伸烷基)-R基團，其中R為如上述所定義的芳基。
「環烷基」意指3至10個碳原子的環狀飽和單價烴基，其中1或2個碳原可被-C(O)-代替，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。
「環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R基團，其中R為如上述所定義的環烷基；例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基乙基或環己基甲基等。
「羧基」意指-COOH。
「中心六氫吡嗪環」表示式(I)中的環而且如 上述所示而編號。
「雙取代胺基」意指-NRR’基團，其中R及R’獨立地為為烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、磺基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、烷氧基烷基或胺烷基，各自如本文所定義，例如，二甲基胺基及苯基甲胺基等。
「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。
「鹵烷基」意指如上述定義的烷基，其係利用一或多個鹵素原子來取代，較佳為1至5個鹵素原子，較佳為氟或氯，其包括利用不同鹵素來取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、CF2CF3及CF(CH3)2等。當烷基僅利用氟來取代時，在本案中稱之為氟烷基。
「鹵烷氧基」意指-OR基團，其中R為如上述所定義的鹵烷基，例如-OCF3及-OCHF2等。當R為烷基只利用氟來取代的鹵烷基時，在本案中將其稱氟烷氧基。
「羥烷基」意指利用一或二個羥基來取代之1至6個碳原子的線性單價烴基或3至6個碳原子的分枝單價烴基，附帶條件為若出現兩個羥基，則彼等不得在同一碳原子上。代表例包括，但不限於，羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3－二羥丁基、3,4－二羥丁基及2－(羥甲基)－3－羥丙基，較佳為2－羥乙基、2,3－二羥丙基及1－(羥甲基)－2－羥乙基。
「羥烷氧基」或「羥烷基氧基」意指－OR基團，其中R為如上述所定義的羥烷基。
「雜環基」意指5至8個環原子的飽和或不飽和單價單環狀基團，其中一或二個環原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0至2的整數，其餘的環原子為C。該雜環基環係視需要地稠合至如上述所定義的(一個)芳基或雜芳基環，附帶條件為該芳基或雜芳基環為單環狀。該稠合至芳基或雜芳基環的單環狀雜環基環在本案中亦稱為「雙環狀雜環基」環。此外，在該雜環基環中的一或二個環碳原子可視需要地被－CO－基團所代替。更明確地說該措辭雜環基包括，但不限於，吡咯啶基、六氫吡啶基、升六氫吡啶基、2－酮基吡咯啶基、2－酮基六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基及硫代嗎啉基等。當該雜環基環係不飽和時可含有一或二個環雙鍵，附帶條件為該環不得為芳香族。該該雜環基環基團含有至少一個氮原子時，在此也可其稱為雜環胺基而且為該雜環基的子集合。當該雜環基為飽和環而且未稠合至上述的芳基或雜芳基環時，在此亦將其稱為飽和單環狀雜環基。
「雜環基烷基」意指－(伸烷基)－R基團，其中R為如上述所定義的雜環基環，例如，四氫呋喃甲基、六氫吡嗪基甲基及嗎啉基乙基等。
「雜芳基」意指5至10個環原子的單價單環狀或雙環狀芳香族基，其中一或更多，較佳為一、二或三個環原子為選自N、O或S的雜原子，其餘的環原子為碳。代表例包括，但不限於，吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹喏啉基、異喹喏啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基及四唑基等。
「雜芳烷基」意指-(伸烷基)-R基團，其中R為如上述所定義的雜芳基。
「單取代胺基」意指-NHR基團，其中R為烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、磺基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、烷氧烷基或胺烷基，各自如本文所定義，例如，甲胺基、苯基胺基及羥乙基胺基等。
「螺」化合物為具有僅經由一個原子連結的環之雙環狀化合物，該連結原子也叫做螺原子，最常為四級碳(「螺碳」)。代表例包括，但不限於，及類似物。
本發明也包括式(I)所示的化合物的前藥。該措辭前藥試圖表示共價鍵結的載劑，將該前藥投予至哺乳類患者時該載劑能釋放式(I)所示的活性成分。該活性成分的釋放發生在活體內。前藥可經由熟習此技藝者已知的技術來製 備。這些技術一般都改變指定化合物中的適當官能基。然而這些經改質的官能基將經由慣用的操作來再生活體內的原始官能基。式(I)所示的化合物的前藥包括羥基、胺基、羧基或類似基團經改質的化合物。前藥的例子包括，但不限於，酯類(例如，醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯類(例如，式(I)所示的化合物中的羥基或胺基官能基的N,N-二甲基胺基羰基)及醯胺類(例如，三氟乙醯基胺基及乙醯基胺基等)等。式(I)所示的化合物的前藥也在本發明的範圍內。
本發明也包括式(I)所示的化合物之經保護的衍生物。舉例來說，當式(I)所示的化合物含有例如羥基、羧基、硫醇或任何含有氮原子等的基團時，這些基團可利用適合的保護基來保護。適合的保護基的總括性名單可在T.W.Greene，有機合成的保護性基團，John Wiley & Sons股份有限公司(1999)中見到，以全文引用的方式將其揭示內容併入本文中。式(I)所示的化合物之經保護的衍生物可藉由此技藝中眾所周知的方法來製備。
一化合物之「醫藥上可接受的鹽」意指屬於醫藥上可接受的而且具有母化合物預期的藥物活性之鹽。此等鹽類包括：酸加成鹽類，利用例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等的無機酸類來形成；或利用例如甲酸、醋酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3－(4－羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲基磺酸、乙基磺酸、1,2－乙二磺酸、2－羥乙基磺酸、苯磺酸、4－氯苯磺酸、2－萘磺酸、4－甲苯磺酸、莰酮磺酸、葡庚糖酸、4,4’－亞甲雙－(3－羥基－2－烯－1－羧酸)、3－苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂烷硫酸、葡萄糖醛酸、胺基戊二酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及己二烯二酸等的有機酸類來形成；或當存在母化合物中的酸性質子被金屬離子，例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子代替；或與例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)及N－甲基葡糖胺(N－methylglucamine)配位時所形成的鹽。咸了解該醫藥上可接受的鹽為無毒性。適當醫藥上可接受的鹽的額外資訊可在雷明頓製藥科學，第17版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕凡尼亞州，1985年，以引用的方式將其併入本文。
本發明的化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代的原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋的形態分離出來。在此技藝中眾所周知如何製備光學活性的形態，例如經由材料的分解。所有的對掌、非鏡像異構、外消旋形態都在本發明的範圍內，除非明確地指定特定的立體化學或異構形態。
特定式(I)所示的化合物可以互變異構物(tautomer)及/或幾何異構物的形式存在。所有可能的互變異構物及順式與反式異構物，呈其個別形態及混合物的形式，都在本發明的範圍內。此外，儘管僅說明一些例子，但是如在此所用的該措辭烷基包括該烷基烷基所有可能的異構形態。再者，當例如芳基、雜芳基、雜環基等所有的環狀基團都被取代時，儘管僅說明一些例子，但是彼等包括所有的位置異構物。再者，式(I)所示的化合物所有同質像的形態及水合物都在本發明的範圍內。
「酮基」意指=(O)基團。
「視需要的」或「視需要地」意指後繼說明的事件或情況可能但是不一定會發生，而且類型包括該事件或情況發生的實例及其未發生的實例。舉例來說，「視需要地利用烷基來取代的雜環基」意指該烷基可能但是不一定存在，而且類型包括該雜環基被烷基取代的情況及該雜環基未被烷基取代的情況。
「醫藥上可接受的載劑或賦形劑」意指有用於製備大體上安全、無毒而且非生物或其他方面不欲的醫藥組成物之載劑或賦形劑，而且包括獸醫用途及人類製醫用途的載劑或賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所用的「醫藥上可接受的載劑/賦形劑」包括一或多種此賦形劑而非只有一種。
「磺基」意指-SO2R基團，其中R為烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基，各自如本文所定義，例如，甲磺基、苯基磺基、苯甲基磺基及吡啶基磺基等。
在本案申請專利範圍及說明書中的R1 及R2 基團定義中的措辭「...，其中上述環係視需要地利用獨立地選自...的Ra 、Rb 或Rc 來取代」，及用於有關式(I)及(IA)至(IF)所示的化合物之申請專利範圍及說明書中的其他基團[例如，Ar1 及Ar2 基團]的類似措辭，意指該等環可經單－、雙－或三取代，除非另行指明。
疾病的「治療」包括：(1)預防此疾病，亦即，使可能暴露或易患此疾病但是尚未歷經或顯示此疾病症狀的哺乳動物不顯現此疾病的臨床症狀；(2)抑制此疾病，亦即，揭制或降低此疾病的發展或其臨床症狀；或(3)緩解此疾病，亦即，使此疾病或其臨床症狀退化。
「治療有效量」意指為了治療疾病而對哺乳動物投予時，式(I)所示的化合物的量足以促成此疾病的治療。「治療有效量」將隨著化合物、疾病與其嚴重性及欲治療的哺乳動物的年齡、體重等等而改變。
將本發明的代表性化合物顯示在下文表1至8中：表1顯示R1 、R2 、R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 為苯基，其中Ar2 係利用如下文所示的Rg 及Rh 來取代，之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：(R)-2-(4-(苯基(3-三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－((3,5－二氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；(S)－2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－((4－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－(4－(苯基(4－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－(4－((2－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－(4－((3－聯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(S)－2－(4－((4－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(R)－2－(4－((4－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(S)－2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；以及(R)－2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽。
表2顯示R1 為(R)-甲基，R2 、R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 為苯基，其中Ar2 係利用如下文所示的Rg 及Rh 來取代，之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：2－((R)－2－甲基－4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；(R)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((R)－(3－碘苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((R)－(3－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((S)－(3－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－2－甲基－4－(聯苯基－3－基－苯基－甲基)－六氫吡嗪－1－基)－醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－2－甲基－4－((S)－苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－2－甲基－4－(聯苯基－4－基－苯基－甲基)－六氫吡嗪－1－基)－醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((4－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2-((R)-4-((4-氰基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((3-氯苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；2-((R)-4-((R)-[1,1'-聯苯基]-3-基(苯基)甲基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((3-(甲硫基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((S)-(2-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((R)-(2-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(間-甲苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((R)-(3-異丙苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-(3-(甲硫基)苯基)(苯基)甲基)六氫 吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((S)-(3-(甲硫基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(甲硫基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；[(R)-4-((R)-聯苯基-4-基-苯基-甲基)-2-甲基-六氫吡嗪-1-基]-醋酸；2-((R)-4-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－4－((S)－(4－氟苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－4－((R)－(4－氟苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－4－((S)－(3－氟苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－4－((R)－(3－氟苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(4－(2－苯基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(3－(2－吡啶－3－基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；以及2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(3－(2－吡啶－4－基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸。
表3顯示R1 為(S)－甲基，R2 、R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 為苯基，其中Ar2 係利用如下文所示的Rg 及Rh 來取代，之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；以及2-((S)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽。
表4顯示R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 為苯基，其中Ar2 係利用如下文所示的Rg 及Rh 來取代，而且R1 及R2 如下文所示之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：(S)-2-(4-二苯甲基-3-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；(R)-2-(4-二苯甲基-3-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；2-((2,5-反式)-4-二苯甲基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；2-((2,5-順式)-4-二苯甲基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；以及2-((R)-3-甲基-4-(苯基(4-二苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸。
表5顯示R1 如下文所示，R2 、R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 為苯基，其中如下文所示Ar1 係利用Rg 來取代而且Ar2 係利用Rh 來取代，之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：(R)－2－(4－(雙(3－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；(R)－2－(4－(雙(3－氟苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－((3－(三氟甲基)苯基)(4－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－((4－氟苯基)(3－(二苯基)甲基))－(R)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(R)－2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－((R)－4－((3－溴苯基)(4－氟苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(R)－2－(4－(雙(4－氟苯基)甲基)－3－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；(R)－2－(4－(雙(4－氟苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；(R)－2－(4－(雙(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；以及2－(4－(雙(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸。
表6顯示R1 為(R)－甲基，R2 、R3 、R4 及R5 為氫，Ar1 及Ar2 如下文所示之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：2－((R)－2－甲基－4－(噻吩－2－基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－2－甲基－4－((R)－噻吩－2－基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((R)－2－甲基－4－((S)－噻吩－2－基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；以及2－((R)－4－(氯丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸。
表7顯示R5 及R3 為氫，Ar1 及Ar2 各自為4－C1苯基，而且R1 、R2 及R4 如下文所示之式(I)所示的代表性化合物。
而且命名為：(R)－2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；(S)－2－((R)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－3－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－3－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸；(S)－2－((R)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；(R)－2－((R)－4－(雙(4－氟苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－((2R,6S)－4－(雙(4－氟苯基)甲基)－2,6－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2,2－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)丙酸二鹽酸鹽；(R)－2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－異丙基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；以及2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽。
而且命名為2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－1,4－二氮雜庚烷－1－基)－醋酸。
具體例
(A)有一個具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(IA)所示的結構： 其中：R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
在此基團(A)內，化合物之一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基，附帶條件為R1 及R2 中之至少一者並非氫。
在此基團(A)內，化合物之另一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基。
在此基團(A)內，化合物之另一基團為其中R1 及R2 為氫。
在此基團(A)內，化合物之另一基團為其中R1 為氫而且R2 為烷基。
在此基團(A)內，化合物之另一基團為其中R1 為氫而且R2 為甲基。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基而且係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基而且係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處，而且帶有R2 基團的碳原子的立體化學為(R)。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為甲基而且係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處，而且帶有R2 基團的碳原子的立體化學為(R)。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基而且係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處，而且帶有R2 基團的碳原子的立體化學為(S)。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基，其中R1 係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處，而且R2 係位在帶有R1 基團的碳原子的對位碳原子處。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基，其中R1 係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處，而且R2 係位在帶有R1 基團的碳原子的對位碳原子處而且帶有R1 及R2 基團的碳原子的立體化學為(R,S)、(R,R)、(S,R)或(S,S)。
在此基團(A)內，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用單獨地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代。
(B)在另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(IB)所示的結構： 其中：R1 及R2 一起形成一酮基；Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
在此基團(B)內，化合物之一基團為該酮基係位在被羧甲基取代之六氫吡嗪氮原子的鄰位碳原子處。
(C)在另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(IC)所示的結構： 其中：R1 及R2 係接附至同一碳原子而且結合而形成環烷基，該環烷基係視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基來取代之Rd 、Re 或Rf ；Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
在此基團(C)內，化合物之一基團為R1 及R2 結合而形成視需要地利用獨立地選自烷基、羥基或氟的Rd 或Re 來取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
(D)在另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(ID)所示的結構： 其中：R1 及R2 係接附至同一碳原子而且結合而形成單環狀飽和雜環基，其中該單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
在此基團(D)內，化合物之一基團為R1 及R2 結合而形成各環視需要地利用獨立地選自一或二烷基、羥基或氟的Rd 或Re 來取代之四氫呋喃、四氫吡喃、六氫吡啶或吡咯啶基。
(E)在另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(IE)所示的結構： 其中：R1 及R2 係接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置並且結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中的一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
(F)在另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有下式(IF)所示的結構： 其中：R1 及R2 係接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置並且結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代；以及其他基團如發明內容中所定義的。
在此基團(F)內，化合物之一基團為其中R1 及R2 係接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置，而且結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中有一碳原子係經由－NR－(其中R為氫或烷基)來取代。
(a)在上述具體例(A)至(F)及彼內所含的基團中，化合物之一基團為其中R3 為氫。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(S)。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(R)。
(b)在上述具體例(A)至(F)及彼內所含的基團中，化合物之另一基團為其中R3 為烷基，較佳為甲基或乙基。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(S)。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(R)。
(c)在上述具體例(A)至(F)及彼內所含的基團中，化合物之又另一基團為其中R3 為氟。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(S)。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(R)。
(d)在上述具體例(A)至(F)及彼內所含的基團中，化合物之又另一基團為其中R3 為氟烷基，較佳為二氟甲基或三氟甲基。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(S)。在此基團中，化合物之一基團為其中帶有R3 基團的碳原子之立體化學為(R)。
(i)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之一基團為其中Ar1 及Ar2 為苯基，各苯基係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(i)中，化合物之一基團為其中Ar1 及Ar2 為苯基。在此具體例中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為利用選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 來取代之苯基。
在此具體例(i)中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為利用選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 來取代之苯基，而且Rg 係位於該苯環的3－位置，接附至－CR3 Ar1 基團的碳原子為1－位置。
在此具體例(i)中，化合物之另一基團為其中Ar1 為利用選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 來取代之苯基，較佳地Rg 係位於該苯環的3－位置，而且Ar2 為利用選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rh 來取代之苯基，較佳地Rh 係位於該苯環的3－位置。
(ii)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為雜芳基，各環係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(ii)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或噻吩基，各Ar1 及Ar2 係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(ii)中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代之吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或噻吩基。
在此具體例(ii)中，化合物之另一基團為其中Ar1 為視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代之苯基，而且Ar2 為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或噻吩基，較佳地噻吩基。
(iii)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為雜環基，Ar1 及Ar2 各自視需要地如上述所定義的方式予以取代，附帶條件為Ar2 並非嘧啶-4(3H)-酮，其係稠合至5員雜芳基環而且視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(iii)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為四氫吡喃基、六氫吡啶基或四氫呋喃基，各Ar1 及Ar2 係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(iii)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代之四氫吡喃基、六氫吡啶基或四氫呋喃基。在此基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 為視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代之苯基，而且Ar2 為四氫吡喃基、六氫吡啶基或呋喃基。
(iv)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為環烷基，Ar1 及Ar2 各自視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(iv)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為環戊基或環己基，各Ar1 及Ar2 係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(iv)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為環戊基或環己基，各Ar1 及Ar2 係視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代。
在此具體例(iv)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為環丙基，Ar1 係視需要地如上述所定義的方式予以取代。
在此具體例(iv)中，化合物之一基團為其中Ar1 為苯基而且Ar2 為環丙基，各Ar1 係視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代。
(v)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 及Ar2 係視需要地如上述所定義的方式取代的雜芳基。
在此具體例(v)中，化合物之一基團為其中Ar1 及Ar2 係各自視需地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基，較佳地甲基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2－三氟乙氧基的Rg 或Rh 來取代的雜芳基。
(vi)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團及由於(A)至(F)基團與(a)至(d)結合所形成的基團中，化合物之另一基團為其中Ar1 為雜芳基而且Ar2 為環烷基，Ar1 及Ar2 係各自視需要地如上述所定義的方式予以取代。
(vii)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團中，化合物之一基團為其中Ar1 為雜烷基而且Ar2 為雜芳基，Ar1 及Ar2 係各自視需要地如上述所定義的方式予以取代。
(viii)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團中，化合物之一基團為其中Ar1 為環烷基而且Ar2 為雜芳基，Ar1 及Ar2 係各自視需要地如上述所定義的方式予以取代。
(ix)在該等具體例(A)至(F)、(a)至(d)及彼內所含的基團中，化合物之一基團為其中Ar1 為環烷基而且Ar2 為環烷基，Ar1 及Ar2 係各自視需要地如上述所定義的方式予以取代。
上述的具體例，包括所有個別基團的組合及彼內所含的子基團，例如，(A)至(F)基團內所含的各基團及子基團，可獨立地與(a)至(d)及(i)至(ix)基團內所含的各基團及子基團，及由於基團(a)至(d)與(i)至(ix)結合所形成的各基團結合。
(G)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物，其中Ar1 及Ar2 為視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代的苯基，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基或環烷基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代。
(H)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物，其中Ar1 及Ar2 為視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代的苯基，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代，附帶條件為Rh 及Ri 並非經取代或未經取代的四唑。
(I)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物，其中Ar1 為苯基而且Ar2 為視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代的雜芳基或雜環基，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代，附帶條件為Rh 及RI 皆非經取代或未經取代的四唑。
(J)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物，其中Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代，附帶條件為：(i)當Ar1 係利用一或更多羥基或烷氧基來取代的苯基時，則Ar2 並非苯基或經由雙環的苯部分接附的雙環雜芳基，其中該苯基或雙環雜芳基環係利用經取代或未經取代的四唑基來取代；(ii)當Ar1 係利用一或更多羥基或烷氧基來取代的苯基時，則Ar2 並非利用利用雜環族或雜芳基環來取代的苯基，其中該雜環族或雜芳基環係利用羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代的四唑環來取代；(iii)當Ar1 係利用烷基、經取代或未經取代的雜芳基或雜環基來取代的5員雜芳基環時，則Ar2 並非5或6員經取代或未經取代的雜芳基或雜環基環，其中該雜芳基或雜環基環含有至少一氮環原子；及(iv)Ar1 係經取代或未經取代的苯基而且Ar2 係N-3氮利用Rh 來取代或未經取代的嘧啶-4(3H)-酮而且經由C-2環碳接附至-CR3 -碳時，則其並未稠合成5員雜芳基環。
在上述具體例(G)至(J)中，式(I)所示的化合物的其他基團為R1 、R2 、R3 、Ar1 及Ar2 如(A)至(F)、(a)至(d)及(i)至(ix)及其組合內所含的基團及子基團所定義者。
(J')在另一具體例中，本發明係有關下式所示的化合物 其中：R1 及R2 獨立地為氫或烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地利用Rg 或Rh 來取代，其中Rg 及Rh 獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、烷氧基、烷羰基或烷氧羰基。在此基團之一具體例中，R1 及R2 為氫。在此基團之另一具體例中，R1 及R2 並非氫。
在此基團之一具體例中，式(I)所示的化合物具有下列結構中之一者：
其中R1 為氫或甲基而且Rg 及Rh 獨立地為不存在、烷基、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基，附帶條件為在化合物(a)中Rg 並非不存在。在此基團之另一具體例中，Rg 基團係接附至該苯環的3-位置，而且Rg 及Rh 獨立地為甲基、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。在此基團之另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有(a)至(e)中之一者，其中Rg 基團係接附至該苯環的3-位置，而且Rg 及Rh 獨立地為甲基、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，而且*C的立體化學為(R)。在此基團之又另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有(a)至(e)中之一者，其中Rg 基團係接附至該苯環的3-位置。在此基團之另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有(a)至(e)中之一者，其中Rg 基團係接附至該苯環的3-位置而且*C的立體化學為(R)。
(K)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物： 其中：R1 及R2 獨立地為氫或烷基；R3 為氫、烷基、氟或氟烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代，附帶條件為當R1 、R2 、R3 及R4 氫時，Rg 、Rh 或Ri 並非獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、烷氧基、烷羰基或烷氧羰基。在此基團之一具體例中，R3 為氫及Ri 為不存在，Rg 為不存在或鹵素，而且Rh 為氰基、雜芳基(除了四唑基)或苯基，各環視需要地利用Rj 、Rk 或Rl 來取代。在此基團之另一具體例中，R3 為氫及Ri 為不存在，Rg 為不存在或鹵素，而且Rh 為氰基、雜芳基(除了四唑基)或苯基，各環視需要地利用烷基來取代。
在此基團之另一具體例中，式(I)所示的化合物具有下列結構中之一者：
其中R1 為氫或甲基，Rg 為氰基、雜芳基或苯基，各環係視需要地利用烷基來取代，而且Rh 為烷基、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。在此基團之另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有(a)至(e)中之一者，其中Rg 基團係接附至該苯環的3－位置，而且Rh 為甲基、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。在此基團之另一具體例中，該式(I)所示的化合物具有(a)至(e)中之一者，其中Rg 基團係接附至該苯環的3－位置，而且＊ C的立體化學為(R)。
(L)在另一具體例中，本發明係有關式(I)所示的化合物，其中：n為1；R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代；或R1 及R2 ，當接附至同一碳原子時，可結合而形成環烷基或單環狀飽和雜環基以得到螺環，其中該環烷基或單環狀飽和雜環基可視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代；或R1 及R2 ，當接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置時，可結合而形成－C1 －C3 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一碳原子係視需要地經由－NR－、－O－、－S(O)n－(其中R為氫或烷基而且n為0至2)來取代，再者其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代；以及Ar1 及Ar2 獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述各環係視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，其中Rg 為烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基，而且Rh 及Ri 係獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基、醯胺基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中Rg 、Rh 及Ri 中的芳香族環或脂環族環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、磺基、醯基、羧基、烷氧羰基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、胺烷氧基、胺基磺基、胺基羰基或醯胺基之Rj 、Rk 或Rl 來取代，附帶條件為：式(I)所示的化合物並非2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－(4((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸、2－((2R,5S)－4－((R)－(4－(1H－四唑－5－基)苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸或2－((2R,5S)－4－((R)－(4－氰基苯基)(3－羥苯基)甲基)－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸。
在此具體例中，化合物之一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中上述的環係視需要地利用獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、單取代胺基或雙取代胺基之Ra 、Rb 或Rc 來取代。在此具體例中，化合物之一基團為其中當Ar1 及Ar2 為苯基時，帶有及基團的碳原子(亦即，－CR3 Ar1 Ar2 )之立體化學為(R)。在此具體例中，化合物之一基團為其中當Ar1 及Ar2 獨立地為苯基或環烷基時，附帶條件為Ar1 及Ar2 基團中之至少一者為環烷基，帶有及基團的碳原子(亦即，－CR3 Ar1 Ar2 )之立體化學為(R)。在此具體例中，化合物之一基團為其中當Ar1 及Ar2 獨立地為苯基或雜烷基時，附帶條件為Ar1 及Ar2 基團中之至少一者為苯基，帶有及基團的碳原子(亦即，－CR3 Ar1 Ar2 )之立體化學為(S)。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 為氫。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基，附帶條件為R1 及R2 中之至少一者並非氫。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 為氫而且R2 為烷基。在此具體例中，化合物之一基團為其中R2 為甲基。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係接附至同一碳原子而且係結合而形成環烷基，該環烷基係視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係接附至同一碳原子而且係結合而形成單環狀飽和雜環基，該單環狀飽和雜環基係視需要地利用獨立地選自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羥基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd 、Re 或Rf 來取代。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R1 及R2 係接附至該六氫吡嗪環的碳原子2與5或3與6的位置，而且係結合而形成－C1 －C2 －伸烷鏈，其中該伸烷鏈中之一或二個氫原子可視需要地利用一或二個烷基來取代。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R3 及R5 為氫，R1 、R2 及R4 獨立地為氫或烷基，而且Ar1 及Ar2 為視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代的苯基，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R3 及R5 為氫，R1 、R2 及R4 為氫或烷基，Ar1 為視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代的苯基，而且Ar2 為環烷基，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
在此具體例中，化合物之又另一基團為其中R3 及R5 為氫，R1 、R2 及R4 為氫或烷基，Ar1 為苯基，而且Ar2 為雜芳基，各環視需要地利用Rg 、Rh 或Ri 來取代，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
一般合成機構
本發明的化合物可經由下述所示的反應機構中描述的方法製造而成。
用於製備這些化合物的起始材料及試劑可任意從例如Aldrich Chemical公司(威斯康辛州，密爾瓦基)、Bachem(加州，托倫斯)或Sigma(密蘇里州，聖路易)等商業上的供應商處購得或經由熟習此技藝者已知的方法，依照例如有機合成的Fieser及Fieser's試劑，第1至17卷(John Wiley and Sons，1991年)；Rodd's碳化合物化學，第1至5卷及追加內容(Elsevier Science Publishers，1989年)；有機反應，第1至40卷(John Wiley and Sons，1991年)、March's高等有機化學(John Wiley and Sons，第4版)及Larock's綜合有機變化(VCH Publishers股份有限公司，1989年)等的參考資料中說明的程序製得。這些機構僅例示可合成本發明的化合物的部分方法，而且可對這些機構進行不同的修飾而且參照此揭示內容對於熟習此技藝者而言將有提示的作用。必要的話可使用傳統技術來分離並且純化起始材料及中間物及反應的最終產物，該技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶及層析等。此等材料可使用傳統手段予以特徵化，包括物理常數及光譜數據。
除非另行指明相反的情形，否則在此所述的反應都在約－78℃至約150℃的溫度範圍內在室壓下進行，更佳地約0℃至約125℃而且最佳地約室內(或環境)溫度，例如約20℃。
Ar1 、Ar2 、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如發明內容所定義的式(I)的化合物可依下文機構A所示及描述的方式製備。
機構A
式1所示的化合物，其中LG為例如鹵素、對-甲苯磺酸根、甲磺酸根及三氟甲磺酸根等的適合離去基，而且Ar1 、Ar2 及R3 如發明內容所定義的，與式2的六氫吡嗪，其中R1 及R2 如發明內容所定義的，的處理將提供式3所示的化合物。該反應在例如乙腈及甲苯等的適合有機溶劑(有或沒有例如三乙胺或二異丙基乙胺等的鹼)中進行而且藉著在70至150℃之間的適當溫度下加熱而進行。
式1所示的化合物可任意從市面上購得或可輕易地經由此技藝中眾所周知的方法來製備。舉例來說，式1所示的化合物，其中LG為鹵素及R3為氫，可在例如甲醇及乙醇等的適當有機醇溶劑中利用例如硼氫化鈉等適合的還原劑來還原式Ar1 COAr2 所示的酮化合物以提供式Ar1 CH(OH)Ar2 所示的對應醇，其利用例如亞硫醯氯、草醯氯及三苯膦/四溴化碳等的鹵化劑的處理提供LG為鹵素的式1所示的化合物，而製備。或者，Ar1 CH(OH)Ar2 可在此技藝中眾所周知的條件下利用甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐來處理以提供式1所示的化合物，其中LG分別為對-甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。式 Ar1 COAr2 所示的化合物為市面上可購得的或彼等可經由此技藝中眾所周知的方法來製備。舉例來說，在Fridel-Crafts醯化反應條件下利用Ar2 COCl使Ar1 醯化，其中Ar1 為芳基或雜芳基環。
式Ar1 CH(OH)Ar2 所示的化合物可任意從市面上購得或彼等也可在此技藝中眾所周知的條件下利用式所示的格林那(Grignard)試劑來處理式Ar1 CHO所示的醛而製備，其中X為鹵素。式Ar1 COAr2 及Ar1 CH(OH)Ar2 所示的化合物，例如，(2-溴苯基)(苯基)甲酮、4-溴苯甲酮、2-氟苯甲酮、2,4-二氟苯甲酮、(4-氟苯基)(苯基)甲酮、2-(三氟甲基)苯甲酮、3-(三氟甲基)-苯甲酮、4(三氟甲基)-苯甲酮、3,4-二氯苯甲酮、4-氯-苯甲酮、2羥基苯甲酮、2,4-二羥基苯甲酮、3-羥基苯甲酮、5-氯-2羥基-4-甲基苯甲酮、4-羥基苯甲酮、2-羥基-5-甲基苯甲酮、3-苯甲醯基苯甲酸、4-苯甲醯基苯甲酸、4-苯甲醯基聯苯基、4-嗎啉基-苯甲酮、4-胺基-3-硝基苯甲酮、3-硝基-苯甲酮、2-氯5-硝基-苯甲酮、4-硝基-苯甲酮、2-胺基-5-硝基-苯甲酮、2-胺基苯甲酮、3,4-二胺基-苯甲酮、2-胺基-5-氯-苯甲酮、4-胺基苯甲酮、4-(二甲基胺基)-苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮、4-甲氧基-苯甲酮、2-甲基苯甲酮、3-甲基-苯甲酮、(2,4-二甲基-苯基)(苯基)甲酮、4-甲基苯甲酮、3-氯-苯甲酮、3,4-二氟苯甲酮、4-氰基苯甲酮、(3-胺基苯基)-(苯基)甲酮、3,4二氫-2H-1,5-苯并二噁庚三烯-7-基(苯基)甲酮、3,4-二羥基苯甲酮、4-氟苯甲酮、2-苯甲醯基苯甲酸、2-苯甲醯基-萘、4-氯-3-硝基苯甲酮、3,4－二甲基苯甲酮、2,5－二氟－苯甲酮、1,4－二苯甲醯基苯、4－乙基苯甲酮、3,5－雙(三氟甲基)－苯甲酮、3－胺基苯甲酮、2－甲氧基苯甲酮、1－萘基苯基酮、2,3－二氟苯甲酮、3,5－二氟苯甲酮、2－氟－5－(三氟甲基)苯甲酮、4－氟－3－(三氟－甲基)苯甲酮、4－苯甲醯基－4'－溴聯苯基、6－苯甲醯基－2萘酚、2－胺基－4－甲基苯甲酮,5－氯－2－(甲基胺基)苯甲酮,2,5二甲基－苯甲酮、甲基2－苯甲醯基苯甲酸、4－苯甲氧基苯甲酮、5－氯－2羥基苯甲酮、2－(3－苯甲醯基苯基)丙腈、2－氟－3－(三氟甲基)苯甲酮、4－(二乙基胺基)－苯甲酮、3－溴苯甲酮、2－氰基苯甲酮、4－乙氧基－2－羥基苯甲酮、2－氯苯甲酮、(4－氯苯基)(苯基)甲醇、(3－氯苯基)(苯基)甲醇、(4－溴苯基)(苯基)甲醇、(3三氟甲基苯基)(苯基)甲醇、(4－三氟－甲基苯基)(苯基)甲醇、4,4'二氟二苯甲醇、4,4'－二氯二苯甲醇、2－甲基二苯甲醇、4－氯二苯甲醇、4－甲基二苯甲醇、4,4'－雙(二甲基胺基)二苯甲醇、4,4'－二甲氧基－二苯甲醇、4,4'－二甲氧基二苯甲醇、2－(三氟甲基)二苯甲醇、3－(三氟甲基)－二苯甲醇、4－甲氧基二苯甲醇、4－(三氟甲基)二苯甲醇、4,4'－二甲基二苯甲醇及二[3,5－二(三氟甲基)苯基]－甲醇、雙(4－二乙基胺基苯基)－甲醇等，在市面上可自Lancaster Synthesis有限公司；Fluka Chemie有限公司；Aldrich Chemical股份有限公司；Alfa Aesar,A Johnson Matthey公司；Acros Organics USA；Maybridge；或VWR International購得。
化合物3與R為烷基，較佳地甲基、乙基及第三丁基等的溴醋酸酯的處理將提供式4所示的化合物。此反應在例如乙腈、四氫呋喃、DMF及二氯甲烷等的適當有機溶劑中在例如三乙胺及DIEA等的鹼存在下進行。接著4中的酯基之酸或鹼水解將提供式(I)所示的化合物。
式4所示的化合物可在其轉變成式(I)所示的化合物之前先進一步修飾。舉例來說，Ar1 或Ar2 被鹵素基團取代的式4所示的化合物可與炔基、芳基或雜芳基硼酸在Suzuki偶合反應條件下反應以提供對應的式4所示的化合物，其中Ar1 或Ar2 分別被炔基、芳基或雜芳基環取代。該反應通常在水與例如乙腈、對－二噁烷、DMF及THF等的適當有機溶劑的混合物中在例如Pd(PPh3 )4 、Pd(PPh3 )2 Cl2 ,、Pd2 dba3 、Pd(dppf)Cl2 及CH2 Cl2 等常見的鈀觸媒及例如Na2 CO3 等的弱鹼存在下進行，該反應通常加熱至70至130℃的溫度範圍(油浴或微波輻射)。4中的酯基的酸性水解接著提供式(I)所示的化合物。
或者，上述轉變可在Stille偶合反應條件下進行。在Stille偶合反應條件下，利用炔基、芳基、雜芳基三丁基錫(或三甲基錫)衍生物來處理Ar1 或Ar2 被鹵素的化合物4以提供Ar1 或Ar2 分別被炔基、芳基或雜芳基環取代的式4所示的化合物。該反應通常在例如甲苯、乙腈、對－二噁烷、DMF及THF等的適當有機溶劑中在例如Pd(PPh3 )4 、Pd(PPh3 )2 Cl2 ,、Pd2 dba3 、Pd(dppf)Cl2 及CH2 Cl2 等常見的鈀觸媒及有或沒有例如tBu3 P、Ph3 P及Ph3 As等的額外配位基存在下進行。該反應溫度介於20至150℃的溫度範圍(室溫、油浴或微波輻射)。4中的酯基的酸性水解接著提供式(I)所示的化合物。或者，上述轉變可在Negishi或Sonogashira(其中Ar1 或Ar2 被末端炔取代)偶合反應條件下進行。
式(I)所示的化合物轉化為其他式(I)所示的化合物。舉例來說，Ar1 或Ar2 被發明內容中的單取代胺基或雙取代胺基取代的式(I)所示的化合物可由Ar1 或Ar2 被硝基取代的式(I)所示的化合物製備，首先將該硝基還原成胺基然後在此技藝中眾所周知的條件下烷基化、芳基化、磺醯化或醯化該胺基。必要的話，該單取代胺基可經由烷基化、芳基化、磺醯化或醯化該單取代胺基而轉化為雙取代胺基。該反應通常在例如四氫呋喃等的適當溶劑中在例如第三丁基鉀等的鹼及例如18－冠醚－6(18－crown－6)等的觸媒存在下進行。Ar1 或Ar2 被烷氧基、鹵烷氧基、羥烷氧基或胺基烷氧基取代的式(I)所示的化合物可在鹼存在下處理Ar1 或Ar2 被羥基取代的式(I)所示的對應化合物與烷基鹵化物、烷氧基鹵化物、胺基烷基鹵化物或鹵烷基而製備。
熟習此技藝者將明瞭上述轉變也可以該等轉變的可行性為基礎在合成製程的較早階段進行。
或者，Ar1 、Ar2 、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如發明內容所定義的式(I)所示的化合物可依下文機構B所例示及描述的方式製備。
機構B
或者，Ar1 、Ar2 、R1 、R2 及R3 如發明內容所定義的式(I)所示的化合物可經由使式1所示的化合物與式5所示的化合物反應以提供式4所示的化合物，然後如上述轉化成式(I)所示的化合物。該反應在適當有機溶劑中在例如三乙胺及二異丙基乙基胺等的鹼存在下進行。式5所示的化合物可依上述的方式由市面上可購得的六氫吡嗪製備而成。
功效
該NMDA受體為大範圍CNS作用的中心，並且在人類或其他物種的各種不同疾病狀態下扮演某個角色。GlyT1運轉體的作用將對NMDA受體四周的甘胺酸局部濃度產生影響。選擇性GlyT1抑制劑減緩甘胺酸從突觸的移動，造成突觸甘胺酸濃度提高。這將反過來提高該NMDA受體上的甘胺酸結合部分的佔有率，提高該NMDA受體的活性，接著從該前突觸末端presynaptic terminal釋放甘胺酸。因為NMDA受體的有效作用需要一定量的甘胺酸，所以局部濃度的任何改變都會影響NMDA－媒介的神經傳遞。NMDA－媒介的神經傳遞的變化牽涉到例如痴呆、沮喪及精神異常等的特定神經精神病，舉例來說精神分裂症，及學習與記憶的疾病，舉例來說注意力不足過動障礙症及自閉症。
因此，本發明的化合物具有治療與谷氨酸能神經的神經傳遞機能不良有關的各種不同神經與精神醫學疾病的功效，其包括下列狀況或疾病中之一或多者：精神分裂症或包括精神分裂症(偏執症、紊亂、緊張性精神分裂症或未分化型)的精神異常、分裂樣精神病、分裂情感性疾病、妄想症、短期精神病性疾病、共有型精神病性疾病、由於一般醫療情況及物質誘發或藥物誘發(苯環利定(phencyclidine)、卡門(ketamine)及其他解離型麻醉劑、安非他命及其他精神興奮劑及古柯鹼)精神症型精神病引起的精神病、與情感性疾病、短期反應性精神病、分裂情感性精神病、例如分裂型或分裂病型人格障礙等的「精神分裂症譜」疾病相關的精神病，或與精神異常(例如憂鬱症、躁鬱(雙極性)症、阿茲海默氏病及精神受創後壓迫症)疾病相關的疾病，包括精神分裂症與其他精神異常的陽性與陰性症候；認知疾病，包括痴呆(與阿茲海默氏病、局部貧血、多元梗塞痴呆、顱部創傷、血管問題或中風、巴金森氏病、亨丁頓氏舞蹈病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、庫賈氏症(Creutzfeldt－Jacob disease)、圍產期缺氧、其他一般醫療情況或物質濫用)；精神錯亂、失憶症或年齡相關性認知缺損；焦慮症狀，包括急性壓力症、曠野恐懼症、泛焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、重大創傷後遺症、分離焦慮症、社交畏懼、特殊單一性畏懼、物質誘發焦慮症及一般醫療情況造成的焦慮；物質相關症狀及習慣性行為(包括物質誘發精神錯亂、持續性失智、持續失憶症、精神異常或焦慮症)；對包括酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環利定、鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥的物質之耐受性、依賴性或戒斷；雙極性症狀、包括憂鬱症的情緒症狀；包括單極性憂鬱、季節性憂鬱及產後憂鬱的憂鬱、月經前症候群(PMS)及月經前憂鬱症(PDD)、一般醫療情況造成的月經症狀及物質誘發月經症狀；學習症狀、包括自閉症的廣泛性發展障礙、包括注意力不足過動障礙症(ADHD)的注意力症狀及行為症狀；例如自閉症、憂鬱、健忘、兒童學習症狀及閉鎖性頭部外傷等的NMDA神經末稍相關症狀；行動症狀，包括運動不能及失動－僵硬症候群(包括巴金森氏病、藥物誘發巴金森氏症候群、腦炎後巴金森氏症候群、進行性上眼神經核麻痺症、多發性系統退化症、皮質基底核退化症、巴金森氏症候群－ALS痴呆綜合症及基底核鈣化)、藥物引起的巴金森氏症候群(例如抗精神病藥物誘發巴金森氏症候群、抗精神病藥物惡性症候群、抗精神病藥物誘發急性肌肉張力失調、抗精神病藥物誘發急性靜坐不安、抗精神病藥物誘發動作困難及藥物引發姿勢性震顫)、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及包括顫抖之與肌肉痙攣或麻痺相關的症狀；運動困難[包括顫抖(例如靜止性顫抖、姿勢性顫抖及意向性顫抖)、舞蹈症(例如西德納姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨丁頓氏舞蹈病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘細胞症、症狀性舞蹈病、藥物誘發舞蹈病及單側性芭蕾舞症)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣及局部性肌陣攣)、痙攣(包括單純痙攣、複雜痙攣及症狀性痙攣)及肌張力障礙(包括例如自發性肌張力障礙、藥物誘發肌張力障礙、症狀性肌張力障礙及陣發性肌張力障礙等的全身性肌張力障礙，及例如眼瞼痙攣、口－下頜肌張力障礙、痙攣性肌張力障礙、痙攣性落枕、體軸肌張力障礙、肌張力障礙性寫字性痙攣症及偏癱性肌張力障礙等的局部性肌張力障礙)；尿失禁；神經單位損傷，包括眼睛的視覺損傷、視網膜病變或黃斑部退化、耳鳴、熱損傷及損害，及腦水腫；嘔吐；及包括失眠症及頻睡症的睡眠症狀。
在上述症狀當中，精神分裂症、雙極性症狀、包括單極性憂鬱、季節性憂鬱及產後憂鬱的憂鬱、月經前症候群(PMS)及月經前憂鬱症(PDD)、學習症狀、包括自閉症的廣泛性發展障礙、包括注意力不足/過動障礙症的注意力症狀、包括妥瑞氏症的自閉症狀、包括畏懼及重大創傷後遺症的焦慮症狀、與痴呆相關的認知疾病、AIDS痴呆、阿茲海默氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏舞蹈病、痙攣、肌陣攣、肌肉痙攣、耳鳴及熱損傷及損害的治療特別重要。
在特定具體例中，本發明提供一種用於治療認知疾病的方法，其包含：依所需對患者投予有效量之本發明的化合物。特定的認知疾病為痴呆、精神錯亂、失憶症及年齡相關性認知缺損。現在，精神疾病的診斷及統計手冊第四版的內文修正本(DSM－IVTR)(2000，美國精神醫學協會，華盛頓特區)提供包括認知疾病的診斷工具，該等認知疾病包括痴呆、精神錯亂、失憶症及年齡相關性認知缺損。如在此所使用的，措辭「認知疾病」包括如DSM-IV-TR所述的精神疾病。熟習此技藝者將明瞭精神疾病有替代性命名、疾病分類及分類系統，而且這些系統隨著醫療及科技進步而發展。因此措辭「認知疾病」試圖包括其他診斷來源所述的類似症狀。
在另一特定具體例中，本發明提供一種用於治療焦慮症狀的方法，其包含：依所需對患者投予有效量之本發明的化合物。特定的焦慮症狀為泛焦慮症、強迫症及恐慌發作。現在，精神疾病的診斷及統計手冊第四版的內文修正本(DSM-IVTR)(2000，美國精神醫學協會，華盛頓特區)提供包括焦慮症狀的診斷工具，該等焦慮症狀為泛焦慮症、強迫症及恐慌發作。如在此所使用的，措辭「焦慮症狀」包括如DSM-IV-TR所述的精神疾病的治療。熟習此技藝者將明瞭精神疾病有替代性命名、疾病分類及分類系統，而且這些系統隨著醫療及科技進步而發展。因此措辭「焦慮症狀」試圖包括其他診斷來源所述的類似症狀。
在另一特定具體例中，本發明提供一種用於治療精神分裂症或精神異常的方法，其包含：依所需對患者投予有效量之本發明的化合物。特定的精神分裂症或精神異常為偏執症、紊亂、緊張性精神分裂症或未分化型及物質誘發性精神異常。現在，精神疾病的診斷及統計手冊第四版的內文修正本(DSM-IVTR)(2000，美國精神醫學協會，華盛頓特區)提供包括偏執症、紊亂、緊張性精神分裂症或未分化型及物質誘發性精神異常的診斷工具。如在此所使用的，措辭「精神分裂症或精神異常」包括如DSM－IV－TR所述的精神疾病的治療。熟習此技藝者將明瞭精神疾病有替代性命名、疾病分類及分類系統，而且這些系統隨著醫療及科技進步而發展。因此措辭「精神分裂症或精神異常」試圖包括其他診斷來源所述的類似症狀。
在另一特定具體例中，本發明提供一種用於治療物質相關症狀及習慣性行為的方法，其包含：依所需對患者投予有效量之本發明的化合物。特定的物質相關症狀及習慣性行為為物質濫用引發的持續性失智、持續失憶症、精神異常或焦慮症，及濫用物質之耐受性、依賴性或戒斷。現在，精神疾病的診斷及統計手冊第四版的內文修正本(DSM－IVTR)(2000，美國精神醫學協會，華盛頓特區)提供包括物質濫用引發的持續性失智、持續失憶症、精神異常或焦慮症；及濫用物質之耐受性、依賴性或戒斷的診斷工具，該等焦慮症狀為泛焦慮症、強迫症及恐慌發作。如在此所使用的，措辭「物質相關症狀及習慣性行為」包括如DSM－IV－TR所述的精神疾病的治療。熟習此技藝者將明瞭精神疾病有替代性命名、疾病分類及分類系統，而且這些系統隨著醫療及科技進步而發展。因此措辭「物質相關症狀及習慣性行為」試圖包括其他診斷來源所述的類似症狀。
測試
本發明的化合物的GlyT1抑制活性可使用底下工作實施例1所述的體外及活體內分析來測試。
投予及醫藥組成物
一般而言，本發明的化合物能經由具有相似功效的藥物任何可接受的投予模式以治療有效量投予。式(I)所示的化合物的治療有效量可介於約每日患者每公斤體重0.01至約500毫克，其可分單劑或多劑投予，較佳地，劑量為約0.1至約250毫克/公斤/日；更佳地約0.5至約100毫克/公斤/日。適合的劑量可為約0.01至約250毫克/公斤/日，約0.05至約100毫克/公斤/日或約0.1至約50毫克/公斤/日。在此範圍內該劑量可為約0.05至約0.5，約0.5至約5或約5至約50毫克/公斤/日。就口服投予而言，該等組成物較佳為依含有約1.0至約1000毫克活性成分的錠劑形式提供，特別是約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分。本發明的化合物，即，活性成分的實際量取決於數個因子，例如欲治療的疾病嚴重性、病患的年齡及相對健康狀態、所用的化合物的效力、投予途徑與形式及其他因素。
一般而言，本發明的化合物能經由下列途徑中之任一者的醫藥組成物形式投予：口服、全身性(例如，經皮、經鼻或栓劑)或腸胃外的(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)投予。較佳的投予方式為使用傳統每日給藥方案的口服方式，其可依據痛苦程度投予。組成物可採取錠劑、丸劑、服囊、半固態、粉末、持續釋放配方、溶液、懸浮液、酏劑(elixir)、氣化噴霧劑或任何其他適合的組成物。
配方的選擇取決於例如藥物投予的模式(例如，就口服股予而言，較佳為呈錠劑、丸劑或膠囊形式的配方)及藥物的生物利用率。最近，以生物利用率可經由增加表面積，亦即，降低顆粒尺寸，而提高的原理為基礎特別針對顯示不良生物利用率的藥物開發出製藥配方。舉例來說，美國專利案號4,107,288描述具有介於10至1,000奈米尺寸的粒子之製藥配方，其中活性材料被承載於巨分子的交聯基質上。美國專利案號5,145,684描述製藥配方的製造，其中在表面改質劑存在下將藥物粉碎成奈米粒子(平均粒子尺寸400奈米)然後分散在液態媒介中以得到顯示顯著高生物利用率的製藥配方。
該等組成大體上係由式(I)所示的化合物結合至少一醫藥上可接受的賦形劑構成。可接受的賦形劑為無毒性，促進投予而且不會負面地影響式(I)所示的化合物的治療益處。此賦形劑可為一般熟習此技藝者能取得的任何固態、液態、半固態，或在氣化噴霧劑組成中，氣態賦形劑。
固態醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、動物膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、丙三醇單硬脂酸酯、氯化鈉及乾燥的脫脂奶粉等。液態及半固態賦形劑可選自丙三醇、丙二醇、水、乙醇及不同的油類，包括石油、動物、蔬菜或合成來源的油類，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。較佳的液態載劑，特別是就注射液而言，包括水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液及二醇類。
壓縮空氣可用於將本發明的化合物分散成氣化噴霧劑形式。適用於此目的的鈍性氣體為氮氣、二氧化碳等等。
適他適合的醫藥賦形劑及其配方在雷明頓製藥科學，由E.W.Martin編著(Mack出版公司，第18版，1990年)中有敘述。
配方中的化合物量可在熟習此技藝者使用的整個範圍變化。經常地，該配方將含有，以重量百分比(重量%)為基準，以整個配方為基準約0.01至99.99重量%的式(I)所示的化合物，其餘部分為一或更多適合的醫藥賦形劑。較佳地，該化合物存在約1至80重量%的量。
在治療本發明的化合物或其他藥物可能有功效的疾病或狀況時本發明的化合物可與一或更多其他藥物結合使用，其中該等藥物在一起的組合係安全的或比單獨任一藥物更有效。此類其他的藥物可，經由常用的途徑及量，與本發明的化合物同時或依序地投予。當本發明的化合物與一或更多其他藥物同時使用時，較佳為含有此類其他藥物及本發明的化合物的單位劑量形式之醫藥組成物。然而，組合治療法也可包括本發明的化合物與一或更多其他藥物在不同重疊進度下投投的治療法。也可預期當與一或更多其他活性成分結合使用時，本發明的化合物及其他的活性成分可以比各自單獨使用時低的劑量使用。
因此，本發明的醫藥組成物除了本發明的化合物之外，也包括含有一或更多其他活性成分者。
上述組合包括本發明的化合物不僅與一種其他活性成分的組合，還有與二或更多其他活性成分的組合。同樣地，本發明的化合物可與用於本發明、預防、控制、改善或降低本發明的化合物有用的疾病或狀況的風險之其他藥物結合使用。此類其他藥物可，經由常用的途徑及量因此，與本發明的化合物同時或依序地投予。當本發明的化合物與一或更多其他藥物同時使用時，較佳為除了本發明的化合物之外還含有此類其他藥物的醫藥組成物。因此，本發明的醫藥組成物也包括除了本發明的化合物之外還含有一或更多其他活性成分者。本發明的化合物對另外的活性成分之重量比可以加以變化並且取決於各成分的有效劑量。大體上，使用各自的有效劑量。
有一個具體例中，本發明的化合物可經由結合抗阿茲海默氏症藥劑、β－分泌酶抑制劑、γ－分泌酶抑制劑、HMG－CoA還原酶抑制劑、包括布洛芬(ibuprofen)的NSAID's、維他命E及抗澱粉樣蛋白抗體而投予。在另一具體例中，本發明的化合物可結合鎮定劑、催眠劑、抗焦慮藥(anxiolytics)、抗精神病劑、抗焦慮劑(antianxiety agent)、吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕安神劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素劑(melatonergic agent)、苯二氮平類、巴比妥酸鹽(barbiturate)、5HT－2拮抗劑、PDE10拮抗劑等而投予，例如：阿地唑侖(adinazolam)、二烯丙巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑他(alprazolam)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、戊巴比妥(amobarbital)、氯哌氧卓(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、伯替唑他(brotizolam)、丁氨苯丙酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水化氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮卓(clorazepate)、甲胺二氮卓(chlordiazepoxide)、氯乙雙酯(clorethate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、環丙甲胺二氮卓(cyprazepam)、去甲丙咪嗪(desipramine)、環庚吡喹醇(dexclamol)、苯甲二氮卓(diazepam)、二氯醛安替比林(dichloralphenazone)、(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多慮平(doxepin)、三唑氮卓(estazolam)、乙氯戊烯炔醇(ethchlorvynol)、甲苄咪酯(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝安定(flunitrazepam)、三氟噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟基安定(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟苯氧丙胺(fluoxetine)、磷定安(fosazepam)、胺基苯乙哌啶酮(glutethimide)、三氟甲安定(halazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、雙羥萘酸羥嗪(hydroxyzine)、丙咪嗪(imipramine)、鋰、氯羥二氮卓(lorazepam)、甲基樂耐平(lormetazepam)、麥普替林(maprotiline)、新安眠酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、異丙安寧(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、氨達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、異丙雙氨酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazopam)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、去甲羥基安定(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、氟苯哌苯醚(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、甲哌嗪二苯氮卓(perlapine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、環丙二氮卓(prazepam)、異丙嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、四氟硫安定(quazepam)、奎硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮(risperidone)、甲氧吡苯酮(roletamide)、速可巴比妥鈉(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒簧羅酮(suproclone)、得馬西泮(temazopam)、甲硫噠嗪(thioridazine)、氨碸噻噸(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、卡尼爾西普羅明(kanylcypromaine)、氯哌三唑酮(trazodone)、三唑苯二氮卓(triazolam)、雙甲氧苯氮卓(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯乙磷酸(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三甲氧苯醯嗎啉(trimetozine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、扎來普隆(zaleplon)、齊拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑氟氮卓(zolpidem)及其鹽類，及其組合。
在另一具體例中，本發明的化合物可與左旋多巴(levodopa)(有或沒有例如碳度巴(carbidopa)或羥苄絲肼(benserazide)等的選擇性腦外去羧酶抑制劑)、例如二環己丙醇(biperiden)(視需要以其鹽酸鹽或乳酸鹽的方式)及鹽酸苯海索(benzhexol)等的抗膽鹼能藥、例如安託卡朋(entacapone)等的COMT抑制劑、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼能促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及例如阿崙替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)及普拉克索(pramipexole)等的多巴胺受體促效劑結合而投予。很明顯該多巴胺促效劑可呈醫藥上可接受的鹽的形式，舉例來說，鹽酸阿崙替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。麥角乙脲與普拉克索常以非鹽形式使用。
在另一具體例中，本發明的化合物可與來自吩噻嗪、噻噸、雜環族二苯并氮雜卓、苯丁酮及二苯基丁基六氫吡啶及吲哚酮類的精神抑制劑的化合物結合而投予。吩噻嗪的適合例子包括氯丙嗪、甲碸噠嗪(mesoridazine)、甲硫噠嗪、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、氟奮乃靜、羥哌氯丙嗪及三氟拉嗪。噻噸的適合例子包括氯丙硫蒽(chlorprothixene)及氨碸噻噸(thiothixene)。雜環族二苯并氮雜卓的例子為氯氮平(clozapine)。苯丁酮的例子為氟哌啶醇(haloperidol)。二苯基丁基六氫吡啶的例子為哌迷清(pimozide)。及吲哚酮的例子為嗎啉吲哚酮(molindolone)。其他的精神抑制劑包括克塞平(loxapine)、舒必利(sulpiride)及利培酮(risperidone)。很明顯當該精神抑制劑與主題化合物結合使用時可呈醫藥上可接受的鹽的形式，舉例來說，鹽酸氯丙嗪、苯磺酸甲碸噠嗪、鹽酸甲硫噠嗪、馬來酸乙醯奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、乙酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氨碸噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸克塞平及鹽酸嗎啉吲酮(molindone hydrocholoride)。羥哌氯丙嗪，氯丙硫蒽，氯氮平，氟哌啶醇，哌迷清及利培酮經常以非鹽的形式使用。因此，本發明的化合物可與乙醯奮乃靜、阿崙替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴麥角環肽、二環己丙醇、氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、苯甲二氮卓、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、含羥苄絲肼的左旋多巴、含碳度巴(carbidopa)的左旋多巴、麥角乙脲、克塞平、甲碸噠嗪、嗎啉吲哚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、羥哌氯丙嗪、哌迷清、普拉克索(pramipexole)、奎硫平、利培酮、舒必利、丁苯喹嗪(tetrabenazine)、苯海索、甲硫噠嗪、氨碸噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮組合而投予。
在另一具體例中，本發明的化合物可與抗憂鬱或抗焦慮劑結合投予，該抗憂鬱或抗焦慮劑包括正腎上腺素再吸回抑制劑(包括三級胺三環類及二級胺三環類)、選擇性血清素再吸回抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑、血清素與正腎上腺素再吸回抑制劑(SNRls)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑、非典型抗憂鬱劑、苯并二氮雜卓、5－HTA促效劑或拮抗劑，尤其是5－HTA局部促效劑，及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。特定的試劑包括：阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪及三甲丙咪嗪；氯哌氧卓、去甲丙咪嗪、麥普替林、去甲替林及普羅替林；氟苯氧丙胺、氟伏沙明、氟苯哌苯醚及舍曲林；異唑肼(isocarboxazid)、苯乙肼、反苯環丙胺(tranylcypromine)及丙炔苯丙胺(selegiline)；嗎氯貝胺(moclobemide)、文拉法辛；洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；丁氨苯丙酮、鋰、奈法唑酮、氯哌三唑酮及(viloxazine)；三唑定安(alprazolam)、甲胺二氮卓、氯硝西泮、氯氮卓、苯甲二氮卓、三氟甲安定、氯羥二氮卓、去甲羥基安定及環丙二氮卓；丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、格闢龍(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)，及其醫藥上可接受的鹽。
實施例
提供下列式(I)所示的化合物及中間物(參考物)的製備使熟習此技藝者能更清楚地了解並且實現本發明。彼等應不得視為限制本發明的範圍，而是僅為其例示及代表。
合成實施例 參考物A
1－(氯(苯基)甲基)－3－(三氟甲基)苯的合成
在室溫下對3－(三氟甲基)二苯甲醇(5毫升，20毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中的溶液逐滴地添加硫醯氯(3毫升，41毫莫耳)。在50℃下攪拌該反應18小時，在真空下濃縮，與甲苯共沸並且在真空下乾燥以得到呈油狀的標題化合物(4.9克，89%生產率)，以其用於下個步驟而不做進一步的純化。MS(ESI,正離子)m/z：235.0(M－HCl).
使用上述方法，製備1－(氯(苯基)甲基)－4－(三氟甲基)苯。
參考物B
(3－溴苯基)(苯基)甲醇的合成
在室溫下對3－溴苯甲酮(1.00克，4毫莫耳)在MeOH(15毫升)中的溶液分成數分添加硼氫化鈉(0.3毫升，8毫莫耳)並且在室溫下攪拌該懸浮液1至24小時。利用水緩慢地稀釋該反應並且利用CH2 Cl2 來萃取。接連地利用水、食鹽水清洗有機層，透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮而得到呈油狀的標題化合物(0.8克，79%)，以其用於下個步驟而不做進一步的純化。MS(ESI,正離子)m/z：247.1(M－OH).
使用上述方法，製備(2－溴苯基)(苯基)甲醇、(4－溴苯基)(苯基)甲醇及苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲醇。
替代性合成
在－78℃下從滴液漏斗對3－溴苯甲醛(15.6克，84毫莫耳)在THF(60毫升)中的溶液逐滴地添加在二乙醚(18毫升，101毫莫耳)中的3.0M溴化苯基鎂溶液並且在－78℃或室溫下攪拌該反應。在－78℃或室溫下攪拌4小時之後，利用飽和的NH4 Cl溶液來稀釋該反應混合物並且利用CH2 Cl2 來萃取。合併有機層，利用飽和的NaCl溶液來清洗，然後透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮。藉由ISC來純化粗製產物。
參考物C
1－(苯基)(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪的合成
在室溫下對苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲醇(10.0毫升，39.6毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)中的溶液逐滴地添加硫醯氯(5.78毫升，79.3毫莫耳)。添加之後，在40℃下暖化該反應18小時。在真空下蒸發溶劑，並且在真空泵下乾燥殘餘物1小時。將殘餘物溶在CH3 CN中並且加至六氫吡嗪(13.7克，159毫莫耳)在CH3 CN中的溶液並且加熱至100℃歷經12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶在CH2 Cl2 (150毫升)中並且利用1N NaOH(150毫升)來清洗。利用K2 CO3 或Na2 SO4 來乾燥有機層，過濾並且濃縮。使用呈油狀粗製產物1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪(10.8克，85.0%生產率)而不做進一步的純化或可使用在CH2 Cl2 中的0至15% 2N NH3 的甲醇溶液經由ISCO快速層析法來純化。MS(ESI,正離子)m/z：321.1(M＋1).
使用1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪的類似方法，製備1－((2－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪及1－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪。
參考物D
(3R)－3－甲基－1－(苯基)(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪的合成
對(R)－(－)－2－甲基六氫吡嗪(2.2克，22毫莫耳)在CH3 CN(20毫升)中的溶液添加1－(氯(苯基)甲基)－3－(三氟甲基)苯(2.0克，7.4毫莫耳)並且在100℃下加熱12小時並在真空中濃縮。將殘餘物溶在CH2 Cl2 (150毫升)中並且利用1N NaOH(150毫升)來清洗。利用K2 CO3 或Na2 SO4 來乾燥有機層，過濾並且濃縮。粗製產物使用在CH2 Cl2 中的0至20% 2N NH3 /MeOH溶液經由ISCO純化而得到呈油狀的標題化合物(2.00克，81%生產率)。MS(ESI,正離子)m/z：335.1(M＋1).
使用類似於合成(3R)－3－甲基－1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基六氫吡嗪的方法來製備(3R)－1－((3－溴苯基)(苯基)甲基)－3－甲基六氫吡嗪及1－(苯基(4－(三氟甲基)苯基)甲基六氫吡嗪。
參考物E
2－(4－苯基)(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯的合成
對1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪(10.0克，31毫莫耳)在乙腈(60毫升)中的溶液從注射器逐滴地添加溴醋酸第三丁酯(6.1毫升，31毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物5分鐘並且添加三乙胺(11毫升，78毫莫耳)。18小時之後添加水，接著CH2 Cl2 。分離水層，利用CH2 Cl2 來萃取水層並且利用食鹽水來清洗合併的有機層，透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮。粗製產物使用0至80%在己烷中的EtOAc經由ISCO純化而得到靜置時會固化之呈褐色油狀的標題化合物(9.1克，67%生產率)。MS(ESI,正離子)m/z：453.2(M＋1).
替代性合成：
在室溫下對1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪(1.70克，5.3毫莫耳)在乙腈(20毫升)中的溶液逐滴地添加2－溴醋酸甲酯(0.49毫升，5.3毫莫耳)。攪拌該反應30分鐘並且添加三乙胺(2.2毫升，16毫莫耳)。在室溫下攪拌18小時之後利用水來稀釋該反應並且利用CH2 Cl2 來萃取。合併有機層並且利用飽和NaCl溶液來清洗，接著透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮。粗製產物使用0至40%在CH2 Cl2 中的醋酸乙酯或0至2%醋酸乙酯而得到標題化合物(1.0克，48%生產率)。MS(ESI,正離子)m/z：393.2(M＋1).
使用類似於合成2－(4－苯基)(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯的方法來製備下列化合物。
2－(4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯；2－(4－((2－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯；2－((R)－2－甲基－4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯；2－((R)－4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯；以及2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯。
參考物F
2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯的合成
方法1對(3－溴苯基)(苯基)甲醇(0.64克，2毫莫耳)在二氯乙烷(5毫升)中的溶液添加硫醯氯(0.4毫升，5毫莫耳)並且攪拌該反應18小時，濃縮並且加至在乙腈(10毫升)中的六氫吡嗪－1－基醋酸第三丁酯二鹽酸鹽(0.7克，2毫莫耳)與DIEA(2毫升，12毫莫耳)。在100℃下攪拌18小時之後，利用水來稀釋該反應並且利用CH2 Cl2 來萃取。合併有機層並且利用飽和NaCl溶液來清洗，接著透過Na2 SO4 來乾燥並且濃縮。粗製產物使用0至50%在己烷中的EtOAc經由ISCO純化而得到標題產物(0.3克，28%生產率)。MS(ESI,正離子)m/z：447.2.2(M＋2).
如上所述般進行，製備2－(4－((4－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯。
方法2使用用於2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯所述的方法，利用1－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪(6.8克，21毫莫耳)及溴醋酸第三丁基(3.3毫升，21毫莫耳)來合成標題化合物。
參考物G
(R)及(S)2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基醋酸甲酯的合成
在室溫下對1－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪(2.0克，6毫莫耳)在乙腈(20毫升)中的溶液逐滴地添加溴醋酸甲酯(0.59毫升，6毫莫耳)。攪拌該反應30分鐘並且添加三乙胺(3.6毫升，26毫莫耳)。在室溫下攪拌18小時之後，利用水來稀釋該反應並且利用CH2 Cl2 來萃取。合併有機層並且利用飽和NaCl溶液來清洗，接著透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮。粗製產物使用0至40%在CH2 Cl2 中的醋酸乙酯或0至2%醋酸乙酯而得到鏡像異構物的混合物(2.0克，80%生產率)。經由下文所述的對掌層析法來分離該等鏡像異構物並且以~100% ee收集到兩個峰。
用於分析級SFC的儀器及條件：該分析級SFC為具有FCM 1200流量控制模組、雙重泵控制模組及TCM 2100加熱管柱模組、管柱選擇閥及溶劑控制閥的Berger SFC單元。該SFC配備具有高壓流通單元的Agilent 1100光電二極管陣列偵測器。自動取樣器單元為HTC PAL(Leap Technologies。具有室壓化學離子化(APCI)來源的Waters ZQ桌上型單四極質譜儀接至該分析級SFC系統。分析時使用的軟體為Berger MassWare v 4.01及MassLynx v 4.0 SP1。所用的分析填充管柱為Chiralcel OJ－H(Chrial Technologies，4.6毫米x 150毫米，5 m)。移動相由95%二氧化碳及5%甲醇組成。總流速為4.0毫升/分鐘，爐子溫度為40℃。
用於製備級SFC的樣品配製取600毫克上述獲得的(R)與(S)2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基醋酸甲酯的混合物加入5毫升甲醇及5毫升二甲氧基乙二醇(DME)中然後添加40毫升甲醇，在注射之前透過0.45 um注射器過濾體過濾。
製備級SFC的儀器及儀器及條件：該製備級SFC為Berger MultiGram II。零件為分離器控制模組(SCM)－2500、電子控制模組(ECM)－2500、二氧化碳溶劑運送模組、直接膨脹探針Chiller、UV可見光波長偵測器及Cavro XL 3000標準尺寸的數位泵(注射器)。設備來自Mettler－Toledo Autochem(德拉瓦州，紐華克)。純化時的軟體為Berger SFC PronTo v1.5.305.15。所用的製備級填充管柱為兩個線性耦合在一起的Chiralcel OJH(Chrial Technologies，21毫米x 250毫米，5 m)。移動相由液態二氧化碳(A)及甲醇(B)組成。該方法為等梯度，具有92：8的A：B比例。總流速為60毫升/分鐘，爐子及管柱溫度為約40℃。在該等梯度操作的期間每隔224秒注射上述樣品。第一個峰0.8克為(S)異構物而且第二個峰0.9克為(R)異構物。MS(ESI,正離子)m/z：393.1(M＋1).
實施例1
(S)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的合成
步驟1在微波輻射作用下在140℃下加熱氯二苯基甲烷(404毫克，1.993毫莫耳)及(S)－(＋)－2－甲基六氫吡嗪(599毫克，5980微莫耳)在2.5毫升MeCN中的混合物30分鐘。蒸發溶劑並且以固態殘餘物進行管柱層析法(SiO2 ，EtOAc對在MeOH中的EtOAc/2M NH3 ＝100：20)而得到呈白色固體的兩種位置異構物(regioisomer)(S)－1－二苯甲基－3－甲基六氫吡嗪及(S)－1－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪的混合物。以該二產物的混合物直接用於下個步驟。
步驟2對(S)－1－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪及(S)－1－二苯甲基－3－甲基六氫吡嗪的混合物(490毫克，1.839毫莫耳)在25毫升MeCN中的溶液添加溴醋酸第三丁酯(356微升，2.207毫莫耳)，接著緩慢添加三乙胺(384微升，2759微莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。蒸發該溶液至乾燥並且以該殘餘物來進行快速層析法(SiO2 ，DCM對DCM/EtOAc＝100：3變100：5變100：10)而得到呈無色油狀的(S)－2－(4－二苯甲基－3－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯及呈無色油狀的(S)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯。
步驟3在室溫下攪拌(S)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(340毫克，894微莫耳)在3毫升的1,4－二噁烷與1毫升濃HCl溶液(37%)中的溶液過夜。將溶劑蒸發至乾燥並且用醚粉碎而得到呈白色固體的(S)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽。MS(ESI，正離子)m/z：325(M＋1).
依上述實施例1所述的方式進行而製下列化合物。
(S)－2－(4－二苯甲基－3－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；MS(ESI，正離子)m/z：325(M＋1)；(R)－2－(4－二苯甲基－3－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；MS(ESI，正離子)m/z：325(M＋1)；(R)－2－(4－二苯甲基－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽；MS(ESI，正離子)m/z：325(M＋1)；(S)－2－((R)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－3－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；(R)－2－((R)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；(S)－2－((R)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)丙酸；2－((2R,6S)－4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2,6－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2,2－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸；以及2－((2R,5S)－4－二苯甲基－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽及2－((2R,5R)－4－二苯甲基－2,5－二甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的混合物。MS(ESI，正離子)m/z：339(M＋1).
實施例2
2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成
方法A在60℃下攪拌2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(9.3克，21毫莫耳)在TFA(25毫升，337毫莫耳)中的溶液6小時。濃縮該反應混合物並且利用MeOH接著2N NH3在MeOH中的溶液沖提經由SCX管柱純化粗製產物而得到呈消旋物的標題化合物(4.8克，59%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：379.1(M＋1).
方法B將2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸甲酯(0.86克，2毫莫耳)及5N氫氧化鈉(0.1毫升，4毫莫耳)在MeOH(20毫升)中的溶液加熱至70℃歷經1小時。在減壓下移除溶劑之後，利用水稀釋該殘餘物，利用1N HCl酸化至pH 4，接著利用CH2Cl2來萃取。利用食鹽水來清洗有機層，透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮。粗製產物濃利用0至15%在二氯甲烷中的MeOH沖提經由ISCO純化而得到標題化合物(0.7克，84%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：379.1(M＋1).
使用類似於方法A中的2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成，製備2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：389.1(M＋)；2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：389.1(M＋)；2－(4－((3,5－二氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：379.0(M＋1)；以及2－(4－二苯甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：311.1(M＋1)。
使用類似於方法B中的2－(4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成，製備(R)－2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：379.1(M＋1)及(S)－2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：379.1(M＋1)。
實施例3
2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸
對2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(2.0克，4毫莫耳)在二噁烷(10毫升)中的溶液添加在1,4－二噁烷中的4N HCl溶液(30毫升，823毫莫耳)，接著濃HCl(2.0毫升，55毫莫耳)。在50℃下攪拌該反應6小時並且在真空下濃縮。粗製產物利用甲醇接著2N NH3在MeOH中的溶液沖提經由SCX管柱純化而得到呈消旋物的化合物(1.62克，93%)。MS(ESI，正離子)m/z：389.1(M＋).
實施例4
2－(4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的合成
對2－(4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(1.0克，2毫莫耳)在二噁烷(10毫升)中的溶液添加在1,4－二噁烷中的4N HCl溶液(20毫升，549毫莫耳)，接著濃HCl(1.0毫升，27毫莫耳)。在50℃下攪拌反應6小時並且在真空下濃縮。粗製產物利用EtOAc或二乙醚磨成粉末，過濾，並且乾燥而得到標題化合物(0.8克，77%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：345.1(M＋1－2HCl).
使用類似於合成2－(4－((4－氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的方法來製備下列化合物：2－((R)－4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽MS(ESI，正離子)m/z：403.1(M＋)－2HCl；2－((R)－2－甲基－4－(苯基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽MS(ESI，正離子)m/z：393.1(M＋1)－2HCl；2－(4－((2－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽MS(ESI，正離子)m/z：390.1(M＋1)－2HCl；以及2－(4－(苯基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽MS(ESI，正離子)m/z：379.1(M＋1)－2HCl；
實施例5
2－(4－(雙(3－(三氟甲基)苯基)中基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的合成
步驟1在室溫下對3,3'－雙(三氟甲基)苯甲酮(11.4克，36毫莫耳)在MeOH(50毫升)中的溶液分數分添加硼氫化鈉(1.9毫升，53毫莫耳)。在室溫下攪拌該懸浮液24小時。利用水緩慢地稀釋該反應並且利用CH2Cl2來萃取。接連地利用水、食鹽水清洗有機層，透過Na2 SO4 來乾燥，並且濃縮而得到雙(3－(三氟甲基)苯基)甲醇(10.8克，94%生產率)。以此粗製的油用於下個步驟而不做進一步的純化。
步驟2在室溫下對雙(3－(三氟甲基)苯基)甲醇(1.1克，3.4毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液逐滴地添加硫醯氯(0.50毫升，6.9毫莫耳)。在50℃下攪拌該反應4小時，在真空下濃縮，與甲苯共沸並且在真空下乾燥而得到粗製的氯雙(3－三氟甲基)苯基)甲烷。將該氯雙(3－三氟甲基)苯基)甲烷加至六氫吡嗪(0.81毫升，10毫莫耳)在乙腈(10毫升)中的溶液，加熱至100℃歷經18小時並且在真空下濃縮。將殘餘物溶在CH2 Cl2 (150毫升)中並且利用1N NaOH(150毫升)來清洗。利用K2 CO3 來乾燥有機層，過濾並且濃縮而得到1－(雙(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪。將該1－(雙(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪溶在乙腈(10毫升)中並且添加溴醋酸第三丁酯(0.55毫升，3.4毫莫耳)及三乙胺(0.96毫升，6.9毫莫耳)。攪拌該溶液4小時，利用水稀釋，並且利用CH2 Cl2 來萃取。利用飽和NaCl溶液來清洗有機層，接著透過Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。粗製產物使用0至50%在己烷中的EtOAc經由ISCO純化而得到2－(4－(雙(3－(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(0.86克，50%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：503.1(M＋1)，接著經由進行上述實施例4所述的方式將彼轉化成標題化合物。
實施例6
2－(4－((3－聯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽的合成
在微波輻射作用下在120℃下加熱2－(4－((3－溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(0.31克，0.70毫莫耳)、苯基硼酸(0.085克，0.70毫莫耳)、單水合碳酸鈉(0.077毫升，1.4毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.80克，0.70毫莫耳)在二噁烷(4毫升)及水(2毫升)中的混合物20分鐘。利用水來稀釋該反應並且利用CH2Cl2來萃取。利用飽和NaCl溶液來清洗有機層，接著透過Na2SO4乾燥並且濃縮。粗製產物使用0至50%在己烷中的EtOAc經由ISCO純化而得到2－(4－((3－聯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(0.28克，91%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：443.2(M＋1)，接著經由進行上述實施例4所述的方式將彼轉化成標題化合物。
依上述實施例6所述的方式進行，但是利用2－((R)－2－甲基-4-((R)(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸取代2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸及利用噻吩-2-基硼酸取代苯基硼酸而提供((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸第三丁酯，依上述實施例4所述的方式將彼轉化成2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸。
依上述實施例6所述的方式進行，但是利用2-((R)-2-甲基-4-((R)-(4-溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸酯取代2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸並且利用苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸及4-甲基苯基硼酸來處理彼而分別提供((R)-2-甲基-4-((R)-(4-聯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸第三丁酯、((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(2-甲基苯基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸第三丁酯、((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(3-甲基苯基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸第三丁酯及((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(4-甲基苯基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸第三丁酯，依上述實施例4所述的方式將彼等分別轉化成[(R)-4-((R)聯苯-4-基-苯基-甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基]醋酸；(R)-2-甲基-4-[(R)(2’-甲基-聯苯-4-基)苯基甲基]六氫吡嗪-1-基]醋酸；(R)-2-甲基-4-[(R)(3’-甲基-聯苯-4-基)苯基甲基]六氫吡嗪-1-基]醋酸；以及(R)-2-甲基-4-[(R)(4’-甲基-聯苯-4-基)苯基甲基]六氫吡嗪-1-基]醋酸。
實施例7
2－((R)－4－(環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成
步驟1在0℃對3－(三氟甲基)苯甲醛(3.48克，20毫莫耳)(與苯共沸)逐滴地添加溴化環丙基鎂(0.5 M在THF中，24毫莫耳)並且在0℃下攪拌所得的溶液1小時。利用NH4Cl水溶液使該反應混合物淬冷，利用醚萃取，利用水清洗，透過Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。管柱層析法(SiO2，己烷對DCM/己烷＝1：1至純DCM)將提供呈黃色油狀的(3－溴苯基)環丙基)甲醇。
步驟2在室溫下對純的環丙基(3－(三氟甲基)甲醇(3.00克，13.9毫莫耳)緩慢地添加硫醯氯(1.52毫升，20.8毫莫耳)並且在室溫下攪拌所得的溶液1小時。過量試劑經由與甲苯共沸而移除並且在高真空度下進一步乾燥粗製的1－(氯－(環丙基)甲基)－3－(三氟甲基)苯並且直接用於下個步驟。
步驟3在90℃下加熱1－(氯(環丙基)甲基)－3－(三氟甲基)苯(2.5克，11毫莫耳)及(R)－2－甲基六氫吡嗪(3.2克，32毫莫耳)在30毫升MeCN中的混合物過夜。蒸發該溶劑並且以該固體殘餘物來進行管柱層析法(SiO2 ，EtOAc對在MeOH中的EtOAc/2M NH3＝100：20)而得到粗製的(2R)－1－(環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪(3.15克)，以其直接用於下個步驟。
步驟4在室溫下對純的環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲醇(3.15克，105.6毫莫耳)在25毫升MeCN中的溶液添加溴醋酸第三丁酯(2.046毫升，12.67毫莫耳)，接著緩慢添加三乙胺(2.203毫升，15.837毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。蒸發該溶液至乾燥並且以該殘餘物來進行快速層析法(SiO2 ，己烷對己烷/EtOAc＝100：5變100：10變100：30)而得到呈無色油狀的2－((R)－4－(環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯。
步驟5對150毫升燒瓶中的2－((R)－4－(環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(350毫克，0.849毫莫耳)添加3毫升的37% HCl並且在50℃下攪拌所得的溶液3小時。等HPLC－MS顯示完全轉化之後，在高真空度下將溶劑蒸發至乾燥而得到呈白色固體的2－((R)－4－(環丙基(3－(三氟甲基)苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸二鹽酸鹽(290毫克，79.6%生產率)。MS(ESI，正離子)m/z：357(M＋1).
依上述實施例7所述的方式進行，但是利用溴化噻吩－2－基鎂取代溴化環丙基鎂而提供2－((R)－2－甲基－4－(噻吩－2－基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸MS(ESI，正離子)m/z：399(M＋1)。
然後將2－((R)－2－甲基－4－(噻吩－2－基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸分成2－((R)－2－甲基－4－((R)噻吩－2－基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸及2－((R)－2－甲基－4－((S)噻吩－2－基(3－三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸非鏡像異構物。
實施例8
2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成
步驟1對氯雙(4－氟苯基)甲烷(407毫克，1.5毫莫耳)在MeCN中的溶液添加六氫吡嗪－2－酮(601毫克，6.0毫莫耳)接著三乙胺(626微升，4.5毫莫耳)，並且將所得的混合物迴流過夜。冷卻至室溫之後，將溶劑蒸發至乾燥並且以該殘餘物來進行管柱層析法(SiO2 ，DCM對DCM/MeOH＝100：5)而得到呈白色固體的4－(雙(4－氯苯基)甲基)六氫吡嗪－2－酮(420毫克)。
步驟2對4－(雙(4－氯苯基)甲基)六氫吡嗪－2－酮(180毫克，537微莫耳)在10毫升乾燥THF中的溶液添加2－溴醋酸甲酯(60微升，644微莫耳)，接著氫化鈉，在礦物油中的60%分散液(16微升，644微莫耳)。在室溫下攪拌過夜之後，將溶劑蒸發至乾燥並且直接進行管柱層析法(SiO2 ，己烷對己烷/EtOAc＝100：5變100：10變100：20變100：30)而得到呈白色固體的2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸甲酯(160毫克)。
步驟3對2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸甲酯(160毫克，393微莫耳)在THF/MeOH/H2O＝5：5：1(5.5毫升)中的溶液添加單水合氫氧化鋰(49.5毫克，1.179毫莫耳)並且攪拌所得的溶液過夜。將溶劑蒸發掉，利用水稀釋，利用10% HCl調節至pH＝5，利用DCM萃取，透過Na2SO4乾燥，過濾並且在高真空度下蒸發至乾燥。將殘餘物加入快速管柱(SiO2 ，DCM對DCM/MeOH＝100：5變100：10變100：15變100：20)而得到呈白色固體的2－(4－(雙(4－氯苯基)甲基)－2－酮基六氫吡嗪－1－基)醋酸(136毫克)。
實施例9
2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(4－苯基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸的合成
步驟1在氮氣氛圍作用下在80℃下加熱2－((R)－4－((S)－(4－溴苯基)(苯基)甲基)－2－甲基六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(459毫克，0.1毫莫耳，其製備方式依照參考物G的一般步驟)、1－苯基乙炔(0.137毫升，1.249毫莫耳)、三水合氟化四丁基銨(946毫克，2.997毫莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(ii)(21.0毫克，0.030毫莫耳)的混合物1小時。對殘餘物進行快速層析法(SiO2 ，己烷對己烷/EtOAc＝100：10變100：15變100：20)而得到呈黃色固體的2－((R)－2－甲基－4－((S)－苯基(4－苯基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯的合成(460毫克)。
步驟2對2－((R)－2－甲基－4－((S)－苯基(4－苯基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸第三丁酯(320毫克，0.666毫莫耳)在THF/MeOH/H2O＝5：5：1(5.5毫升)中的溶液添加單水合氫氧化鋰(279毫克，6.658毫莫耳)並且攪拌所得的溶液過夜。在高真空度下將溶劑蒸發至乾燥並且利用水來稀釋殘餘物，調節至pH＝5，利用DCM萃取，透過Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物加入快速管柱(SiO2 ，DCM對DCM/MeOH＝100：5變100：10變100：15變100：20)而得到呈白色固體的2－((R)－2－甲基－4－((S)－苯基(4－(2－苯基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸(240毫克)。
依上述的方式進行而合成得到下列化合物：2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(3－(2－吡啶－3－基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸；以及2－((R)－2－甲基－4－((R)－苯基(3－(2－吡啶－4－基乙炔基)苯基)甲基)六氫吡嗪－1－基)醋酸。
生物實施例 實施例1 甘胺酸轉運體1(GlyT1)吸吸分析
體外： 此細胞為主的分析測量試驗化合物抑制甘胺酸被甘胺酸轉運體1型吸回的能力。此分析使用以內生表達人類甘胺酸轉運體1型(Gly－T1)的人類胎盤絨毛癌(JAR)細胞。就吸回分析而言，在盤尼西林(100微克/毫升)及鏈黴素(100微克/毫升)存在下在96孔Cytostar－T發光微滴定板(Amersham Biosciences)中含有10%胎牛血清的RPMI 1640培養基中培養JAR細胞。細胞以4 X 104 細胞/孔的密度植入並且在5% CO2的溼潤環境中在37℃下生長24小時。
從Cytostar板移出培養基並且利用30微升含或不含化合物的吸回緩衝液(120 mM NaCl,2 mM KCl,1 mM CaCl2 ,1 mM MgCl2 ,10 mM Hepes,5 mM苯胺,pH 7.5)孵育JAR細胞5分鐘。接著將稀釋在吸回緩衝液中的30微升[14 C]甘胺酸(101 mCi/毫莫耳，從Perkin Elmer得到)加入各孔以得到5μM的最終濃度，在室溫下孵育預定時間通常1至2小時之後，在TopCount(Packard)上計算密封的96孔Cytostar板。在10μM的冷ALX－5407(Sigma)存在下測定[14 C]甘胺酸的非專一性吸回量。
從TopCount收集到的原始數據產生IC50曲線並且使用室內數據分析工具，Activity Base，套入4參數邏輯方程式。本發明的指定化合物具有小於約10微莫耳的IC50值。
在下表中提供此分析中式(I)所示的化合物約略IC50值的代表性數字。
活體內分析： 以介於1與100毫克/公斤之間的劑量經口灌食利用在含2%羥丙基甲基纖維素與1% tween 80的水中之表1中的GlyT1抑制劑，化合物3，來治療雄性Sprague－Dawley大鼠(250至300克)。經急性化合物投予之後2小時，收集CFS接著使用連到螢光偵測器(麻薩諸塞州，辰斯福，ESA股份有限公司)的HPLC來分析甘胺酸含量。大鼠CSF中的基本甘胺酸含量為0.5奈克/微升CSF或更低。
配方實施例
下列為含有式(I)所示的化合物的代表性醫藥配方。
配方表最初先混合下列成分再壓成單獨的首利安錠(scored tablet)。
膠囊配方最初先混合下列成分再填入硬殼的動物膠膠囊中。
注射配方本發明的化合物(例如，化合物1)在含有2% HPMC、1% Tween 80的DI水中，pH 2.2。利用足量到至少20毫克/毫升的MSA
為達明確及瞭解的目的，前述發明已藉由例示及實施例的方式做了有點詳細的敘述。熟習此技藝者顯然知道在隨附申請專利範圍內可進行變更及修飾。因此，預期上述說明為例示性而非限制性係可以理解的。因此，本發明的範圍應不得對照上述說明而決定，而是應該參照後附的申請專利範圍，連同此申請專利範圍所賦予的等效例完整的範圍來決定。
在此以引用的方式將本案中引述的所有專利、專利申請案及刊物在此以引用的方式將其全文併入以達到相同的目的，就如同各自專利、專利申請案及刊物個別表示的一樣。

Claims (38)

  1. 一種式(I)所示的化合物： 其中：n為1；R1 及R2 係獨立地選自氫或(C1 -C6 )烷基；R3 及R5 獨立地為氫；R4 為氫或(C1 -C6 )烷基；及Ar1 為(C6 -C10 )員芳基，其視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C6 -C10 )員芳基或包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基；其中Rh 中的(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rj 取代，Rj 係(C1 -C6 )烷基；及Ar2 為(C6 -C10 )員芳基、包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基或(C3 -C10 )員環烷基；其中(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基或氰基；或其醫藥上可接受的鹽，附帶條件為： 式(I)所示的化合物並非2-(4-二苯甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸或2-(4((4-氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫而且R2 為(C1 -C6 )烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫，Ar1 為視需要地經Rg 取代的苯基，及Ar2 為視需要地經Rh 取代的苯基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫或(C1 -C6 )烷基，Ar1 為視需要地經Rg 取代的苯基，及Ar2 為視需要地經Rh 取代的苯基，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R4 為氫，R2 為(C1 -C6 )烷基，Ar1 為視需要地經Rg 取代的苯基，及Ar2 為視需要地經Rh 取代的苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫，Ar1 為視需要地經Rh 取代的苯基，而且Ar2 為(C3 -C10 )員環烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫或(C1 -C6 )烷基，Ar1 為視需要地經Rh 取代的苯基，而且Ar2 為(C3 -C10 )員環烷基，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R4 為氫，R2 為(C1 -C6 )烷基，Ar1 為視需要地經Rg 取代的苯基，而且Ar2 為(C3 -C10 )員環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫，Ar1 為苯基，而且Ar2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R2 及R4 為氫或(C1 -C6 )烷基，Ar1 為苯基，而且Ar2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基，附帶條件為R1 、R2 及R4 中之至少一者並非氫。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R4 為氫，R2 為(C1 -C6 )烷基，Ar1 為苯基，而且Ar2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下列結構： 其中：R1 及R2 獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C6 )烷硫基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下列結構： Rg 為接至該苯環的3-位置的(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基或鹵(C1 -C6 )烷氧基，而且*C的立體化學為(R)。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下列結構： 其中Rg 係獨立地為不存在、(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基或鹵(C1 -C6 )烷氧基；以及Rh 為不存在、鹵素或鹵(C1 -C6 )烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下列結構： 其中R1 為甲基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Rg 係位於該苯環的3-位置而且*C的立體化學為(R)。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R4 為氫，R2 為氫或甲基及Ar1 和Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 和Rh 獨立地為甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
  19. 一種化合物，其係選自由下列所組成的群組：(R)-2-(4-(苯基(3-三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪 -1-基)醋酸；2-((R)-4-((S)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；[(R)-4-((R)-聯苯基-3-基-苯基-甲基)-2-甲基-六氫吡嗪-1-基]-醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(間-甲苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-(3-(甲硫基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；[(R)-2-甲基-4-[(R)-(3’-甲基-聯苯基-4-基)-苯基-甲基]-六氫吡嗪-1-基]醋酸；[(R)-2-甲基-4-[(R)-(4’-甲基-聯苯基-4-基)-苯基-甲基]-六氫吡嗪-1-基]醋酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；2-((R)-4-(氯丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；(R)-2-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸；(S)-2-((R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基六氫吡嗪-1- 基)丙酸；(R)-2-((R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸；2-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)丙酸；或其醫藥上可接受的鹽。
  20. 一種化合物，其係：(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(間-甲苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸；或2-((R)-4-(環丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽。
  21. 一種化合物，其係：2-((R)-4-(環丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸二鹽酸鹽。
  22. 一種化合物，其係(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 一種化合物，其係(R)-2-(4-二苯甲基六氫-2-甲基六氫吡嗪-1-基)醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  24. 一種化合物，其係： 或其醫藥上可接受的鹽。
  25. 一種化合物，其係2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡嗪-1-基)醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  26. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽；及醫藥上可接受的賦形劑。
  27. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽或式(I)所示的化合物與其醫藥上可接受的鹽之混合物之用途， 其係用於製備治療可經由抑制患者體內的GlyT1受體而獲得治療的疾病之醫藥品，其中：n為1至3的整數；R1 及R2 係獨立地選自氫或(C1 -C6 )烷基；R3 及R5 獨立地為氫； R4 為氫或(C1 -C6 )烷基；及Ar1 為(C6 -C10 )員芳基，其視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C6 -C10 )員芳基或包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基；其中Rh 中的(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rj 取代，Rj 係(C1 -C6 )烷基；及Ar2 為(C6 -C10 )員芳基、包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基或(C3 -C10 )員環烷基；其中(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基或氰基。
  28. 一種如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療可經由抑制患者體內的GlyT1而獲得治療的疾病之醫藥品。
  29. 如申請專利範圍第27或28項之用途，其中該疾病為精神分裂症(Schizophrenia)。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該疾病為與精神分裂症有關的認知疾病。
  31. 如申請專利範圍第27或28項之用途，其中該醫藥品係與抗精神病劑併用。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該抗精神病劑為乙醯奮乃靜(acetophenazine)、阿崙替莫(alentemol)、阿立哌唑(aripiprazole)、氨磺必利(amisulpride)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、氯氮平(chozapine)、苯甲二氮卓(diazepam)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、克塞平(loxapine)、甲碸噠嗪(mesoridazine)、嗎啉吲哚酮(molindolone)、奧氮平(olanzapine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、哌迷清(pimozide)、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舒必利(sulpiride)、丁苯喹嗪(tetrabenazine)、甲硫噠嗪(thioridazine)、氨碸噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)或齊拉西酮(ziprasidone)。
  33. 一種製備式(I)化合物的方法， 其中：n為1至3的整數；R1 及R2 係獨立地選自氫或(C1 -C6 )烷基；R3 及R5 獨立地為氫；R4 為氫或(C1 -C6 )烷基；及Ar 1 為(C6 -C10 )員芳基，其視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C6 -C10 )員芳基或包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5 至10員雜芳基；其中Rh 中的(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rj 取代，Rj 係(C1 -C6 )烷基；及Ar2 為(C6 -C10 )員芳基、包含1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基或(C3 -C10 )員環烷基；其中(C6 -C10 )員芳基係視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 係獨立地選自(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基或氰基；包含：(a)在酸或鹼水解反應條件下，使下式所示的化合物中的酯基水解： 其中R為烷基而且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Ar1 及Ar2 基團如上述所定義的；(b)視需要地改變R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Ar1 及Ar2 的任一個以提供式(I)所示的化合物；(c)視需要地形成從上述步驟(a)及/或(b)所獲得之式(I)所示的化合物之酸加成鹽；(d)視需要地分離從上述步驟(a)、(b)及/或(c)所獲得之式(I)所示的化合物之立體異構物； 附帶條件為當R1 、R2 、R3 、R4 及R5 為氫而且Ar1 為苯基時，則Ar2 並非苯基或4-氯苯基。
  34. 如申請專利範圍第33項的方法，其中：R1 及R2 獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；R3 、R4 及R5 為氫；以及Ar1 及Ar2 獨立地為苯基，各環視需要地經Rg 、Rh 或兩者取代，其中Rg 及Rh 獨立地為(C1 -C6 )烷基、鹵素、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷硫基；而且帶有R3 、Ar1 及Ar2 基團的碳的立體化學為(R)。
  35. 如申請專利範圍第33項的方法，其中：R1 為氫；R2 為氫或甲基，其中該甲基係位於該六氫吡嗪環的位置2，及其中該六氫吡嗪環之帶有-CH2 CO2 H基團之氮原子為位置1；Ar1 為苯基；且Ar2 為經Rg 取代之苯基，其中Rg 為三氟甲基且接附至該苯環的位置3，其接附-CR3 Ar2 之環原子為位置1，而且帶有R3 、Ar1 及Ar2 基團的碳的立體化學為(R)。
  36. 如申請專利範圍第33項的方法，其中： 該化合物(4)係經由化合物(3)，其中 R1 ，R2 ，R3 ，Ar1 及Ar2 如申請專利範圍第33項所定義，與式BrCR4 R5 CO2 R所示之化合物反應製備而成；其中R4 及R5 獨立地為氫、(C1 -C6 )烷基、氟或氟烷基，且R為(C1 -C6 )烷基；該反應係在存有鹼及適合的有機溶劑中進行。
  37. 如申請專利範圍第36項的方法，其中： 該化合物(3)係經由化合物(2)，其中R1 及R2 如申請 專利範圍第33項所定義，與化合物(1)反應製備而成；其中R3 ，Ar1 及Ar2 如申請專利範圍第33項所定義，且LG為離去基，該反應在視情況存有鹼、在適合的有機溶劑中，且在70至150℃之間的適當溫度下加熱而進行。
  38. 如申請專利範圍第37項的方法，其中該化合物(2)係
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