PT2041088E - Inibidores do transportador-1 da glicina - Google Patents

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PT2041088E
PT2041088E PT77964666T PT07796466T PT2041088E PT 2041088 E PT2041088 E PT 2041088E PT 77964666 T PT77964666 T PT 77964666T PT 07796466 T PT07796466 T PT 07796466T PT 2041088 E PT2041088 E PT 2041088E
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piperazin
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Stephen Hitchcock
Albert Amagadzie
Wenyuan Qian
Xiaoyang Xia
Scott S Harried
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Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DO TRANSPORTADOR—1 DA GLICINA"
Campo da Invenção A presente invenção proporciona compostos que são inibidores do transportador 1 da glicina (a seguir referido como GlyT-1) e que são, portanto, úteis para o tratamento de doenças que podem ser tratadas através da inibição de GlyT-1), tais como os distúrbios cognitivos associados com a esquizofrenia, DHDA (distúrbio de hiperatividade e défice de atenção), DCL (distúrbio cognitivo leve), e similares. São também proporcionadas composições farmacêuticas que contêm tais compostos e processos para a preparação de tais compostos.
Antecedentes A glicina é um neurotransmissor inibidor principal no sistema nervoso central dos mamíferos, mas serve também como um co-agonista obrigatório endógeno com glutamato, para ativar os recetores N-metil-D-aspartato (NMDA). As ações sinápticas da glicina terminam através da actividade de transportadores de alta afinidade que estão localizadas nas membranas neuronal e glial. 0 transportador da glicina do tipo 1 (GlyTl) está envolvido no processo de recaptação da glicina ao nível das sinapses excitatórias. 0 bloqueio de GlyTl aumenta a concentração da glicina nas sinapses excitatórias, deste modo potencializando a neurotransmissão por NMDA. Como a esquizofrenia está associada a uma hipofunção dos recetores NMDA em regiões cerebrais como o córtex pré-frontal e o hipocampo, um inibidor de GlyTl poderia restaurar a transmissão por NMDA normal e, deste modo, reduzir os sintomas de esquizofrenia. Além da esquizofrenia, os inibidores de GlyTl podem ser usados em outras condições patológicos caracterizadas por uma redução da transmissão por NMDA, tais como défices cognitivos 2 amplos (incluindo o DCL) e a doença de Alzheimer. 0 documento WO 03/053942 AI revela inibidores do transporte de glicina.
As terapêuticas existentes para esquizofrenia são eficazes somente em tratar os sintomas positivos da doença. Os sintomas negativos, incluindo a redução do afeto, o isolamento social, assim como os défices cognitivos, não são melhorados por meio das medicações correntes, que têm como alvo, primariamente, o sistema de dopamina mesolimbico. Portanto, são requeridos novos tratamentos para a esquizofrenia, de modo a melhorar especificamente os sintomas negativos e os défices cognitivos associados à doença. A presente invenção satisfaz esta necessidade e necessidades relacionadas.
Sumário da Invenção
Num aspeto, esta invenção refere-se a um composto da Fórmula (I):
(I) em que: n é um número inteiro de 1 a 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2 quando forem unidos ao mesmo carbono podem juntos formar 3 um grupo oxo; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico pode ser opcionalmente substituído com Rd,
Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituido, ou amino dissubstituido; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -Ci-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)ni-(onde R é hidrogénio ou alquilo e ni é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R5 (onde R5 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, 4 hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a condição de que: o composto de Fórmula (I) não seja ácido 2 — (4 — benzidrilpiperazin-l-il)acético, ácido 2-(4-((4- clorofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético, e, quando R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroqénio, Ar1 é 4- fluorofenilo e n=l, então Ar2 não é 4-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula (I) possui a estrutura apresentada a seguir:
em que: R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino 5 monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2 quando forem unidos ao mesmo carbono podem juntos formar um grupo oxo; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -Ci-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)ηχ- acilo carboxi (onde R é hidrogénio ou alquilo e n3 é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde R9 é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, 6 hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com as mesmas condições como acima.
Em algumas formas de realização, no composto de Fórmula (I), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituido; ou R1 e R2; quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituido; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é 7 opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)ni- (onde R é hidrogénio ou alquilo e ητ é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=c-R6 (onde R6 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcox-ycarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino.
Em algumas formas de realização, no composto de Fórmula (I), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)n!~ (onde R é hidrogénio ou alquilo e ni é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, 9 acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; com as mesmas condições como acima.
Num segundo aspeto, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de um composto de Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, n é 1.
Num terceiro aspeto, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (1) para utilização no tratamento de uma doença que pode ser tratada pela inibição de recetor de GlyTl como definido nas reivindicações.
(I) em que: n é um número inteiro de um to três; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, 10 arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2 quando forem unidos ao mesmo carbono podem juntos formar um grupo oxo; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -O-, -S(0)n!- (onde R é hidrogénio ou alquilo e ηχ é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R6 (onde R6 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, 11 aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de um composto de Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em alqumas formas de realização, no método acima, o composto de Fórmula (I) é onde R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituido; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou monocíclico saturado heterociclilo para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser 12 opcionalmente substituído com Rd, Rc, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S(0)ni- (onde R é hidrogénio ou alquilo e ni é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, 13 carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino.
Em algumas formas de realização, no método acima, o composto de Fórmula (I) é onde n é 1. Numa forma de realização a doença é DHDA (distúrbio de hiperatividade e défice de atenção), DCL (défice cognitivo ligeiro), ou distúrbios cognitivos associados com a esquizofrenia.
Num quarto aspeto, esta invenção refere-se a um método de preparação de um composto de Fórmula (I): R5
em que: n é um número inteiro de 1 a 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou 14 R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -Ci-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)ni- (onde R é hidrogénio ou alquilo e nT é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R5 (onde R5 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, 15 aminocarbonilo, ou acilamino;
aminosulfonilo, compreende: (a) hidrolisar o grupo éster num composto de fórmula: RsRt|c°2R Ν' que
Ar R3 •At2 onde R é alquilo e os grupos R1, R2, R3, R% R5, Ar1 e Ar2 são como foram definidos acima; sob condições de reação de hidrólise ácidas ou básicas; (b) modificar opcionalmente qualquer um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 e Ar2 para proporcionar um composto de Fórmula (I); (c) formar opcionalmente um sal de adição de ácido do composto de Fórmula (I) obtido a partir da Etapa (a) e/ou (b) acima; (d) separar opcionalmente estereoisómeros do composto de Fórmula (I) obtido a partir da Etapa (a), (b), e/ou (c) acima; com as mesmas condições como acima.
Em algumas formas de realização no processo acima, o composto de Fórmula (I) é onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3, R4, e R5 são hidrogénio; e
Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg ou Rh onde Rg e Rh são independentemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo.
Em algumas formas de realização no processo acima, o composto de Fórmula (I) é onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3, R4, e R5 são hidrogénio; e
Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg ou Rh onde Rg e Rh são independentemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, 16 alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo e a estereoquímica no carbono que porta o grupo R3, Ar1 e Ar2 é (R) .
Descrição Pormenorizada Definições: A não ser que mencionado de um outro modo, os termos que se seguem, usados no relatório e nas reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e possuem os significados que se seguem: "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2- propilo, butilo (incluindo todas as formas isoméricas), pentilo (incluindo todas as formas isoméricas), e similares. "Aliciclico" significa um anel não aromático, por exemplo, um anel cicloalquilo ou heterociclilo. "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seus átomos de carbono, a não ser que mencionado de um outro modo, por exemplo, metileno, etileno propileno, 1- metil propileno, 2-metil propileno, butileno, pentileno, e similares. "Alquiltio" significa um radical -SR, em que R é alquilo, tal como definido acima, por exemplo, metiltio, etiltio, e similares. "Alquilsulfonilo" significa um radical -S02R, em que R á alquilo como definido acima, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, e similares. "Amino" significa um -NH2. "Alquilamino" significa um radical -NHR, em que R é alquilo como definido acima, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, ou 2- propilamino, e similares. 17 "Alcoxi" significa um radical -0R, em que R é alquilo como definido acima, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ou 2- propoxi, n-, iso- ou terc-butoxi, e similares. "Alcoxicarbonilo" significa um radical -C(0)OR em que R é alquilo como definido acima, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e similares. "Alcoxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical monovalente ramificado de três a seis carbono, substituído por pelo menos um grupo alcoxi, de modo preferido um ou dois grupos alcoxi, como definido acima, por exemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2- ou 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, e similares. "Alcoxialquiloxi" ou "alcoxialcoxi" significa um radical -OR, em que R é alcoxialquilo como definido acima, por exemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi, e similares. "Aminoalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente de três a seis carbonos, substituído por pelo menos um, de modo preferido um ou dois, -NRR', em que R é hidrogénio, alquilo, ou -C0Ra, em que Ra é alquilo, cada qual como definido acima, e R' é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou haloalquilo, cada um dos quais como definido no presente documento, por exemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino- 2-metiletilo, 1,3-diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilminopropilo, e similares. "Aminoalcoxi" significa um radical -OR, em que R é aminoalquilo como definido acima, por exemplo, 2-aminoetoxi, 2- dimetilaminopropoxi, e similares. "Aminocarbonilo" significa um radical - CONRR', em que R é independentemente hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, 18 alcoxialquilo, ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento e R' é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciclalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, - CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilaminocarbonilo, e similares. "Aminossulfonilo" significa um radical -SO2NRR', em que R é independentemente hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento e R' é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilaquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, S02NH2, metilaminossulfonilo, 2-dimetilaminossulfonilo, e similares. "Acilo" significa um radical -COR, em que R é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, e similares. Quando R é alquilo, o radical é também referido no presente documento como alquilcarbonilo. "Acilamino" significa um radical -NHCOR, em que R é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, acetilamino, propionilamino, e similares. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático monociclico ou biciclico monovalente de 6 a 10 átomos no anel, por exemplo, fenilo ou naftilo. 19 "Aralquilo" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é arilo como definido acima. "Cicloalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico, de três a dez átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por um grupo oxo, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, e similares. "Cicloalquilalquilo" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é cicloalquilo como definido acima; por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo ou ciclo-hexilmetilo, e similares. "Carboxi" significa um -COOH. "Anel piperazinilo central" refere-se a um anel .í. 2 R k 3“* 3. _]_4_
T na Fórmula (I) e é numerado como mostrado acima. "Amino dissubstituído" significa um radical -NRR', em que R e R' são independentemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, dimetilamino, fenilmetilamino, e similares. "Halo" compreende flúor, cloro, bromo, ou iodo, de modo preferido flúor ou cloro. "Haloalquilo" significa um radical alquilo como definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogénio, de modo preferido de um a cinco átomos de halogénio, de modo mais preferido flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos por halogénios diferentes, por exemplo, -CH2C1, -CF3, - CHF2, -CH2CF3, -CF(CH3)3 e similares. Quando alquilo é substituído apenas por flúor, 20 ele é referido neste Pedido como fluoroalquilo. "Haloalcoxi" significa um radical -OR, em que R é haloalquilo como aqui acima definido, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e similares. Quando R é haloalquilo, em que alquilo é substituído apenas por flúor, ele é referido neste Pedido como fluoroalcoxi. "Hidroxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos, substituído por um ou dois grupos hidroxi, contanto que, se dois grupos hidroxi estiverem presentes, eles não estão, ambos, no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-diidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-diidroxibutilo, 3,4- diidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, de modo preferido 2- hidroxietilo, 2,3-diidroxipropilo, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. "Hidroxialcoxi" ou "hidroxialquiloxi" significa um radical -OR, em que R é hidroxialquilo como definido acima. "Heterociclilo" significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 5 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos do anel são um heteroátomo selecionado a partir de N, O, ou S(0)n, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos do anel restantes sendo C. O anel heterociclilo é, de um modo opcional, fusionado a (um) anel arilo ou heteroarilo, como definido no presente documento, contanto que os anéis arilo e heteroarilo seja monocíclicos. O anel heterociclilo fusionado ao anel arilo ou heteroarilo monocíclico é também referido neste Pedido como a anel "heterociclilo". De um modo adicional, um ou dois átomos do anel no anel 21 heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -C0-. De um modo mais específico, o termo heterociclilo inclui, mas não está limitado a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2- oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetraidropiranilo, tiomorfolino, e similares. Quando o anel heterociclilo é insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel, contanto gue o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclilo contém pelo menos um átomo de azoto, ele é também referido no presente documento como a heterocicloamino e constitui um subconjunto do grupo heterociclilo. Quando o grupo heterociclilo é um anel saturado e não está fusionado a um anel arilo ou heteroarilo, como acima mencionado, ele é também referido no presente documento como a heterociclilo monocíclico. "Heterociclilaquilo" significa um radical - (alquileno)-R, em que R é um anel heterociclilo, como definido acima, por exemplo, tetraidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, e similares. "Heteroarilo" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais, de modo preferido um, dois, ou três átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, os átomos restantes sendo carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilal, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, e similares. "Heteroaralquilo" significa um radical - (alquileno- R, em que R é heteroarilo, como definido acima. "Amino monossubstituído" significa um radical -NHR, em que R é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, 22 sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ou aminoalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, metilamino, 2- fenilamino, hidroxietilamino, e similares. Um composto "espiro" é um composto biciclico com anéis ligados através de apenas um átomo, o átomo de ligação sendo também denominado espiroátomo, de um modo mais frequente um carbono quaternário ("carbono espiro"). Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, 22 Ar
e similares.
No presente documento também há informação sobre os pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) (não de acordo com a invenção) . 0 termo pró-fármaco tem a intenção de representar veiculos ligados de um modo covalente, que são capazes de libertar o ingrediente ativo da Fórmula (I), quando a pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. A libertação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Os pró-fármacos podem ser preparados através de técnicas conhecidas dos peritos na especialidade. Estas técnicas modificam, de um modo geral, grupos funcionais apropriados num determinado composto. Estes grupos funcionais modificados, no entanto, regeneram grupos funcionais originais in vivo ou por meio de manipulação de rotina. Os pró-fármacos de compostos da Fórmula (I) incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino, carboxílico, ou um grupo similar é modificado. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a 23 ésteres (por exemplo, derivados de acetato , formato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N, N- dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxi ou amino funcionais em compostos da Fórmula (I) ) , amidas (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, e similares), e similares. Os pró-fármacos dos compostos da Fórmula (I) estão também dentro do âmbito desta invenção.
No presente documento também há informação sobre os derivados protegidos dos compostos da Fórmula (I) (não de acordo com a invenção). Por exemplo, quando os compostos da Fórmula (I) contêm grupos, tais que hidroxi, carboxi, tiol ou qualquer grupos que contém um átomo (s) de azoto, estes grupos podem ser protegidos com grupos de proteção adequados. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), cuja exposição é incorporada no presente documento por meio de referência em sua totalidade. Os derivados protegidos de compostos da Fórmula (I) podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica. Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto compreende um sal, que é um sal f armaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: sais de adição de ácido, formados com ácido inorgânico, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, 24 ácido etanossulfónico, ácido 1,2- etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4- clorobenzenossulfónico, ácido 2- naftalenossulfónico, ácido 4- toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoeptónico, ácido 4,4'-metilenobis - (3- hidroxi-2- eno-1- carboxilico), é acido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butil acético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico, e similares; ou sais formados quando um protão ácido, presente no composto de origem, ou é substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião alcalino terroso, ou um ião de alumínio; ou é coordenado com uma base orgânica, tal que etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil glucamina, e as similares. E entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racémicas. É bem conhecido na técnica como preparar as formas opticamente ativas, tal que através da resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas, estão dentro do âmbito desta invenção, a não ser que a formar estereoquímica ou isomérica específica seja indicada de um modo específico.
Certos compostos da Fórmula (I) podem existir como tautômeros e/ou como isómeros geométricos. Todos os 25 tautômeros possíveis e isómeros cis e trans, assim como formas individuais e misturas dos mesmos estão dentro do âmbito desta invenção. De um modo adicional, como é usado no presente documento, o termo alquilo inclui todas as possíveis formas isoméricas do referido grupo alquilo, apesar de apenas alguns poucos exemplos serem expostos. Além disso, quando os grupos cíclicos, tais que arilo, heteroarilo, e heterociclilo são substituídos, eles incluem todos os isómeros posicionais, apesar de apenas alguns poucos exemplos serem expostos. Além disso, todas as formas polimórficas e hidratos de um composto da Fórmula (I) estão dentro do âmbito desta invenção. "Oxo" ou "carbonilo" significa um grupo =(0). "Opcional" ou "opcionalmente" compreende que o evento ou circunstâncias subsequente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos, em que o evento ou circunstância ocorre, e casos em que ele não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo" significa que o grupo alquilo pode, mas não precisa estar presente, e que a descrição inclui situações, em que o grupo heterociclilo é substituído por um grupo alquilo, e situações, em que o grupo heterociclilo é substituído por um grupo alquilo, e situações, em que o grupo heterociclilo não é substituído por alquilo.
Um "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" compreende um veículo ou excipiente, que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, que é, de um modo geral, segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um veículo ou um excipiente, que é aceitável para o uso veterinário, assim como para o uso farmacêutico humano. "Um veículo / excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como usado na especificação e nas reivindicações, inclui tanto um, como mais do que um tal excipiente. 26 "Sulfonilo" significa um radical -SO2R, em que R é alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada qual como definido no presente documento, por exemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, benzilsulfonilo, piridinilsulfonilo, e similares. A frase na definição dos grupos R1 e R2 nas reivindicações e no relatório deste Pedido "... em que os anéis antes mencionados são opcionalmente substituídos por Ra, Rb ou Rc independentemente selecionados a partir de..." e frases similares usadas para outros grupos [por exemplo, grupos Ar1 e Ar2] nas reivindicações e na memória descritiva, com relação ao composto da Fórmula (I) e (IA-(IF), significa que os anéis podem ser mono-, di- ou trissubstituídos, a não ser que indicado de um outro modo. "Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) evitar a doença, isto é causar com que os sintomas clínicas da doença não sejam desenvolvidos num mamífero, que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas que ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou os seus sintomas clínicos; ou (3) minorar a doença, isto é, causar a regressão da doença ou de seus sintomas clínicos.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da Fórmula (I) que, quando administrada a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar um tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar, dependendo do composto da doença e de sua severidade, e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
Os compostos representativos da Invenção são apresentados nos Quadros 1-8 a seguir: 27 0 Quadro 1 mostra os compostos representativos da Fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são fenilo, em que Ar2 é substituído por Rg e Rh, tal como mostrado a seguir.
Quadro 1 ^CÓ2H Ô N rr¥r” U JU, Comp # Rg Rh Estereoquímica em *C 1 3-CF3 H R 2 3-Br H RS 3 3-CF3 H RS 4 3-C1 5-C1 RS 5 3-CF3 H S 6 4-Br H RS 7 H H - 8 4-C1 H RS 2 HC1 9 4-CF3 H RS 2 HC1 10 2-Br H RS 2 HC1 11 3-fenil H RS 2 HC1 12 4-Br H s 2 HC1 13 4-Br H R 2 HC1 14 3-Br H S 2 HC1 15 3-Br H R 2 HC1 e são chamados como: ácido (R)-2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3-bromofenil) (fenil)metil)piperazin-l- il) acético; 28 ácido 2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3,5-diclorofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il )acético; ácido (S)-2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((4-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l- il) acético; ácido 2-(4-benzidrilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-((4- clorofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-(fenil (4- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-((2- bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-((3- bifenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (S)-2-(4-( (4- bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (R) - 2-(4-((4- bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (5)-2-(4-((3- bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; e sal dicloridrato do ácido (R)~2-(4-((3- bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético. 0 Quadro 2 mostra compostos representativos da Fórmula (I), em que R1 é (R) -metilo, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são fenilo, em que Ar2 é substituído por Rg e Rh, tal com mostrado a seguir. 29
Quadro 2
^co2h Cf ITT fs ^ 6^4 _sfe_ Comp. # Rg Rh Estereoquimic a em *C 16 3-CF3 H RS 17 3-Br H RS 18 H H (nenhum estéreo) 2 HC1 19 3-1 H R 2 HC1 20 3-Br H R 2 HC1 21 3-Br H S 2 HC1 22 3-fenil H RS 2 HC1 23 3-CF3 H S 2 HC1 24 3-CF3 H R 2 HC1 25 4-C1 H RS 2 HC1 26 4-fenil H RS 2 HC1 27 4-Br H RS 2 HC1 28 4-CN H RS 29 3-C1 H RS 2 HC1 30 3-fenil H R 31 3-SCH3 H RS 32 2-Br H s 33 2-Br H R 34 3-CH3 H R 35 3-CH (CH3) 2 H R 36 4-F H RS 37 3-F H RS 30 (continuação)
Comp. # Rg Rh Estereoquimic a em *C 38 3-tien-2il H R 39 3-SCH3 H R 41 4-SCH3 H R 42 2-F H S 43 2-F H R 44 3-OCF3 H S 45 3-OCF3 H R 46 4-fenil H R 47 4- (2-CH3fenil) H R 48 4-(3-CH3fenil) H R 49 4-(4-CH3fenil) H R 50 2-F 4-F S 51 2-F 4-F R 52 4-F H S 53 4-F H R 54 3-F H S 55 3-F H R 55A 4- (2- feniletinil) H R 55B 4- (2-piridin-3-iletinil) H R 55C 4-(2-piridin-4-iletinil) H R e são chamados como: ácido 2-((R)-2-metil-4-(fenil(3 (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((3-bromofenil)(fenil)metil)-2 metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (R)-2-(4-benzidril-2 metilpiperazin-l-il)acético; 31 sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((R) -(3- iodofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((R)-(3- bromofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((S)-(3- bromofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-2-metil-4-(bifenil-3-il-fenil-metil)-piperazin-l-il)-acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-fenil(3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((4- clorofenil) (fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-2-metil-4-(bifenil-4-il-fenil-metil)-piperazin-l-il)-acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((4- bromofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-{{4-cianofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((3- clorofenil) (fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido [(R)-4-({R)-bifenil-3-il-fenil-metil)-2-metil piperazin-l-il] -acético; ácido 2-((f?)-2-metil-4-((3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(m- tolil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-isopropilfenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- 32 metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(tiofen-2- il)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-( (J?)-2-metil-4-( (í?) - (3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-( (.R)-2-metil-4-( (S) - (3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-(4- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2 — fluorofenil) (fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-fenil(3- (trifluorometoxi)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3- (trifluorometoxi)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido [(R)-4-((R)-bifenil-4-il-fenil-metil)-2-metil- piperazin-l-il]-acético; ácido {(R)-2-metil-4-[(R)-(2'-metil-bifenil-4-il)-fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido {(R)-2-metil-4-[(R)-(3'-metil-bifenil-4-il)-fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido {(R)-2-metil-4-[(R)-(4'-metil-bifenil-4-il)-fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2,4-difluorofenil) (fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; 33 ácido 2-((R)-4-((5)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(4-(2- feniletinil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(2-piridin-3- iletinil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; e ácido 2-((R)-2-metil-4-({R)-fenil(3-(2-piridin-4- iletinil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético. 0 Quadro 3 mostra compostos representativos da Fórmula (I), em que R1 é (S)-metilo, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são fenilo, em que Ar2 é substituído por Rg e Rh, tal como mostrado a seguir.
Quadro 3 c o ^,co2h r N li 3 5 Rh Comp. # Rg Rh Estereoquímic a em *C 56 H H (nenhum 2 HC1 estéreo) 57 3-CF3 H RS 2 HC1 e são chamados como: sal dicloridrato do ácido (S)-2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il)acético; e sal dicloridrato do ácido 2-((S)-2-metil-4-(fenil(3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético. 0 Quadro 4 mostra compostos representativos da Fórmula (I), em que R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são 34 fenilo, em que Ar2 é substituído por Rg e Rh, tal com mostrado abaixo, e R1 e R2 são como mostrados a seguir.
Quadro 4
.co2h N1 r2 4| 2 _ JL Λ J- R9 f Ί T 3 5 Rh Comp # R1 R2 Rg Rh Estereoquímica em *c 58 H 3S-CH3 H H (nenhum estéreo) 2 HC1 59 H 3R-CH3 H H (nenhum estéreo) 2 HC1 60 e 62 como uma mistura de dois enantiómeros (ambos são trans-dimetil) 2R-CH3 5S-CH3 H H (nenhum estéreo) 2 HC1 62 2S-CH3 5R-CH3 H H (nenhum estéreo) 2 HC1 63 H 3R-CH3 4-fenil H RS e são chamados como: sal dicloridrato do ácido (S) -2-(4-benzidril-3- metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (R)-2-(4-benzidril-3- metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-( (2,5-trans)-4-benzidril-2,5-dimetilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-( (2,5-cis)-4-benzidril-2,5-dimetilpiperazin-l-il)acético; e ácido 2-((R)-3-metil-4-(fenil(4-difenil)metil)piperazin-1-il)acético. 0 Quadro 5 mostra compostos representativos da Fórmula (I) , em que R1 é como mostrado abaixo, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são fenilo, em que Ar2 é substituído 35 por Rg e Ar2 é substituído por Rh, tal como mostrado a seguir.
Quadro 5 ώΐ XX6 5 S Comp # Rg Rh R1 Estereoquímica em *C 64 3-C1 3-C1 2R-CH3 (nenhum estéreo) 65 3-F 3-F 2R-CH3 (nenhum estéreo) 66 4-CF3 3-CF3 H RS 67 4-F 3- f enil 2R-CH3 RS 2 HC1 68 4-C1 4-C1 2R-CH3 (nenhum estéreo) 2 HC1 69 4-F 3-Br 2R-CH3 RS 2 HC1 70 4-F 4-F 3R-CH3 (nenhum estéreo) 2 HC1 71 4-F 4-F 2—R— CH3 (nenhum estéreo) 72 3-CF3 3-CF3 2-R- ch3 (nenhum estéreo) 73 3-CF3 3-CF3 H (nenhum estéreo) e são chamados como: ácido (R)-2- (4-(bis(3-clorofenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)acético; ácido (R)-2-(4-(bis(3-fluorofenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3-(trifluorometil)fenil)(4- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-((4-fluorofenil) (3-(difenil)metil))-(R)-2-metilpiperazin-l-il)acético; 36 sal dicloridrato do ácido (R)-2-(4-(bis (4- clorofenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-((3-bromofenil)(4- fluorofenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido (R)-2-(4-(bis(4- fluorofenil)metil)-3-metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-(bis(4-fluorofenil) metil) -2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-(bis(3-(trifluorometil)fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; e ácido 2-(4-(bis(3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-1-il)acético. 0 Quadro 6 apresenta compostos representativos da Fórmula (I) , em que R1 é (R) -metilo, R2, R3, R4 e R5 são -^cõ2H- cr N Ar^Ar2 Comp. # Ar1 Ar2 Estereoquimica em *C 74 tien-2-il 3-CF3fenil RS 75 tien-2-il 3-CF3fenil R 76 tien-2-il 3-CF3fenil S 77 ciclopropil 3-CF3fenil RS 2 HC1 hidrogénio, Ar1 e Ar2 são como mostrados a seguir._ e são chamados como: ácido 2-((R)-2-metil-4-(tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; e sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-(ciclopropil(3- 37 (trifluorometil)fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético. 0 Quadro 7 mostra compostos representativos da Fórmula (I), em que R5eR3 são hidrogénio, Ar1 e Ar2 são, cada qual, 4-Cl-fenilo e R1, R2 e R4 são como mostrados a seguir. R^COjH R1—r j—R2 5X3 Xac, Comp # R4 R1 R2 r4+r2 78 H H 2(R)-CH3 79 (S) -ch3 H 3(R)-CH3 80 H 3- =(0) 81 (S) -ch3 H 2(R)-CH3 82 (R)-CH3 H 2(R)-CH3 83 H H to 1 II o 84 H 6 (S) -CH3 2(R)-CH3 2 HC1 85 H 2-CH3 2-CH3 2 HC1 86 -ch3 H H 2 HC1 87 H H 2 (R)~ CH (CH3) 2 2 HC1 88 H H H 2 HC1 e são chamados como: ácido (R)-2- (4-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazin-1-il)acético; ácido (S)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-3-oxopiperazin-l- il)acético; ácido (S)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2- 38 metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido (R) -2- ( (.R) —4— (bis (4-clorofenil) metil) -2- metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido 2 -(4 -(bis (4-clorofenil)metil)-2-oxopiperazin-l- il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-((2R,6S)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2, 6-dimetilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,2-dimetilpiperazin-l-il)acético; sal dicloridrato do ácido 2-(4-(bis(4- clorofenil)metil)piperazin-l-il)propanoico; sal dicloridrato do ácido (R)-2-(4-(bis (4- clorofenil)metil)-2-isopropilpiperazin-l-il)acético; e sal dicloridrato do ácido 2-(4-(bis (4- clorofenil)metil)piperazin-l-il)acético.
Quadro 8
e é chamado como ácido 2-(4-(fenil (3- trifluorometil)fenil)metil)-1,4-diazepan-l -il)-acético. Formas de realização (A) Numa forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura representada pela Fórmula (IA): r
-COaH
R1—j- π—R2 N
Lr3
Ar^Ar2 (IA) onde: 39 R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituido, ou amino dissubstituido;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção.
Dentro deste grupo (A) , um grupo de compostos é aquele em 40 que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ou haloalcoxi com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 é outro que hidrogénio. Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ou haloalcoxi.
Dentro deste grupo (A) , outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi. Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 e A2 são hidrogénio. Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 são alquilo. Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 são metilo. Dentro deste grupo (A) , ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi e está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo.
Dentro deste grupo (A) , ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi e está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo e a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R2 é (R) . Dentro deste grupo (A), ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo e está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é 41 substituído com o grupo carboximetilo e a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R2 é (R) .
Dentro deste grupo (A) , ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi e está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo e a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R2 é (S) . Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi.
Dentro deste grupo (A), outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi onde R1 está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo e R2 está localizado no carbono que é para ao átomo de carbono que porta o grupo R1.
Dentro deste grupo (A) , outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou 2,2,2-trifluoroetoxi onde R1 está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo e R2 está localizado no carbono que é para ao átomo de carbono que porta o grupo R1 e a estereoquímica nos átomos de carbono que portam os grupos R1 e R2 são (R, S) , (R, R) , (S, R) ou (S, S) . 42
Dentro deste grupo (A) , ainda outro grupo de compostos é aguele em gue R1 é hidrogénio e R2 é arilo, heteroarilo, cicloalguilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído. (B) Em outra forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura representada pela Fórmula (IB):
(ΪΒ) em que: R1 e R2 juntos formam um grupo oxo;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com 43
Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi-carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção.
Dentro deste grupo (B), um grupo de compostos é aquele em que o grupo oxo está localizado no átomo de carbono que é orto ao átomo de azoto da piperazina que é substituído com o grupo carboximetilo. (C) Em outra forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura representada pela Fórmula (IC): r co2h R1 rN^_R2
(IC) em que: R1 e R2 são unidos ao mesmo átomo de carbono e são combinados para formar cicloalquilo opcionalmente substituído com Rd, Re ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, monosubstituído amino, ou amino dissubstituido;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com R9, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, 44 aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção.
Dentro deste grupo (C), um grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 se combinam para formar um anel ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo opcionalmente substituído com Rd ou Re independentemente selecionado a partir de alquilo, hidroxi, ou flúor. (D) Em outra forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura representada pela Fórmula (ID):
^,COaH
m em que: R1 e R2 são unidos ao mesmo átomo de carbono e são combinados para formar heterociclilo saturado monocíclico 45 que são opcionalmente substituídos com Rd, Re ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção.
Dentro deste grupo (D), um grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 se combinam para formar tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, ou pirrolidinilo onde cada anel é opcionalmente substituído com Rd ou Re independentemente selecionado a partir de um ou dois (I) alquilo, hidroxi, ou flúor. (E) Em outra forma de realização, o composto de Fórmula tem a estrutura representada pela Fórmula (IE):
^.C02H m em que: R1 e R2 são unidos a átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, e são combinados para formar uma cadeia de alquileno -Ci-C2- em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, 47 alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi-carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção. (F) Em outra forma de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura representada pela Fórmula (IF): f
COaH R'-( 3"r
N
Lr3
Ar^Ar2 (IF) em que: R1 e R2 são unidos a átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina e são combinados para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é substituído por um -NR-, -0-, -S(0)n- (onde R é hidrogénio ou alquilo e n é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos;
Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, 48 sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi-carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilo; e outros grupos são como foram definidos no Sumário da Invenção.
Dentro deste grupo (F), um grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são unidos a átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, e são combinados para formar -Ci-C2- alquileno em que um dos carbono é representado por -NR- (onde R é hidrogénio ou alquilo). (a) Dentro das formas de realização (A)-(F) acima e grupos contidos nas mesmas, um grupo de compostos é aquele em que R3 é hidrogénio. Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (S). Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (R) · (b) Dentro das formas de realização (A)-(F) acima e grupos contidos nas mesmas, outro grupo de compostos é aquele em que R3 é alquilo, preferentemente metilo ou etilo. Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (S). Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquímica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (R) . 49 (c) Dentro das formas de realização (A)-(F) acima e grupos contidos nas mesmas, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R3 é flúor. Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquimica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (S) . Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquimica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (R) · (d) Dentro das formas de realização (A)-(F) acima e grupos contidos nas mesmas, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R3 é fluoroalquilo, preferentemente difluorometilo ou trifluorometilo. Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquimica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (S) . Dentro deste grupo, um grupo de compostos é aquele em que a estereoquimica no átomo de carbono que porta o grupo R3 é (R). (i) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 e Ar2 são fenilo, cada fenilo opcionalmente substituído como definido acima.
Dentro desta forma de realização (i) , um grupo de compostos é aquele em que Ar1 e Ar2 são fenilo. Dentro desta forma de realização, outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é fenilo substituído com Rg selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi.
Dentro desta forma de realização (i) , outro grupo de compostos é aquele em que Ar é fenilo e Ar e fenilo substituído com Rg selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, 50 flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi e Rg está localizado na posição 3 do anel fenilo, o átomo de carbono unido ao grupo CR3Ar1 sendo a posição 1.
Dentro desta forma de realização (i) , outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo substituído com Rg selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi, preferentemente Rg está localizado na posição 3 do anel fenilo e Ar2 é fenilo substituído com Rh selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi, preferentemente Rh está localizado na posição 3 do anel fenilo. (ii) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é heteroarilo, cada anel opcionalmente substituído como definido acima.
Dentro desta forma de realização (ii), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ou tienilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima. Dentro desta forma de realização (ii), outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ou tienilo opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi.
Dentro desta forma de realização (ii), outro grupo de 51 compostos é aquele em que Ar1 é fenilo opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi e Ar2 é piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ou tienilo, preferentemente tienilo. (iii) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) acima e grupos contidos no mesmo, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é heterociclilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima com a condição de que quando Ar2 não é pirimidin-4(3H)-ona que é fusionado a um anel heteroarilo de cinco membros e é opcionalmente substituído como definido acima. Dentro desta forma de realização (iii), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é tetrahidro-piranilo, piperidinilo, ou tetrahidrofuranilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima. Dentro desta forma de realização (iii), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é tetrahidro-piranilo, piperidinilo, ou tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi. Dentro deste grupo, outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi e Ar2 é tetrahidropiranilo, piperidinilo, ou furanilo. 52 (iv) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é cicloalquilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima.
Dentro desta forma de realização (iv), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é ciclopentilo ou ciclohexilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima.
Dentro desta forma de realização (iv), um grupo de compostos é aquele em que Ar é fenilo e Ar e ciclopentilo ou ciclohexilo, cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro , trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi • Dentro desta forma de realização (iv), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é ciclopropilo, Ar1 opcionalmente substituído como definido acima. Dentro desta forma de realização (iv), um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é fenilo e Ar2 é ciclopropilo, Ar1 opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi. (v) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), outro grupo de compostos é aquele em que Ar e Ar são heteroanlo opcionalmente substituído como definido acima.
Dentro desta forma de realização (v) , um grupo de 53 compostos é aquele em que Ar1 e Ar2 são heteroarilo cada opcionalmente substituído com Rg ou Rh independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferentemente metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetoxi. (vi) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, e grupos formados como um resultado da combinação de grupos (A)-(F) com (a)-(d), outro grupo de compostos é aquele em que Ar1 é heteroarilo e Ar2 é cicloalquilo cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima. (vii) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é heterociclilo e Ar2 é heteroarilo cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima, (viii) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é cicloalquilo e Ar2 é heterociclilo cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima. (ix) Dentro das formas de realização (A)-(F), (a)-(d) e grupos contidos nas mesmas, um grupo de compostos é aquele em que Ar1 é cicloalquilo e Ar2 é cicloalquilo cada Ar1 e Ar2 opcionalmente substituído como definido acima.
As formas de realização acima incluem todas as combinações de grupos individuais e de grupos substituídos aqui contidos, por exemplo, cada grupo e subgrupos contidos dentro dos grupos (A) a (F) , podem ser combinados independentemente com cada grupo e subgrupo contido dentro do grupo (a) - (d) e (i) -(ix) e cada grupo é formado como um resultado da combinação dos grupos (a) - (d) e (i) - (ix) · (G) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a 54 um composto de Fórmula (I) , em que Ar1 e Ar2 são fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, ou cicloalquilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino. (H) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) , em que Ar1 e Ar2 são fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, 55 aminoalquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino com a condição de que Rh e R1 não são tetrazol substituído ou não substituído. (I) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), em que Ar1 é fenilo e Ar2 é heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sul-fonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, amino-carbonilo, ou acilamino com a condição de que nenhum dos Rh e R1 seja 56 tetrazol substituído ou não substituído. (J) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; com a condição de que: (i) quando Ar1 é fenilo substituído com um ou mais hidroxi ou alcoxi, então Ar2 não é fenilo ou um heteroarilo bicíclico que é unido via a porção fenilo do anel bicíclico em que o fenilo ou anel bicíclico heteroarilo é substituído com tetrazolilo substituído ou não substituído; (ii) quando Ar1 é fenilo substituído com um ou mais hidroxi ou alcoxi, então Ar2 não é fenilo substituído com anel heterocíclico ou heteroarilo em que 57 o anel heterocíclico ou heteroarilo é substituído com carboxi, alcoxicarbonilo, ou anel tetrazol substituído ou não substituído; (iii) quando Ar1 é um anel heteroarilo de cinco membros substituído com alquilo, substituído ou não substituído heteroarilo ou heterociclilo, então Ar2 não é anel heterociclilo ou heteroarilo substituído ou não substituído de cinco ou seis membros em que o anel heteroarilo ou heterociclilo contém pelo menos um átomo de azoto do anel; e (iv) quando Ar1 é fenilo substituído ou não substituído e Ar2 é pirimidin-4(3H)-ona substituída ou não substituída no azoto N-3 com Rh e é unido ao carbono -CR3- via o carbono do anel C-2, então não é fusionado a um anel heteroarilo de cinco membros. Dentro de formas de realização (G)-(J) acima, outros grupos de compostos de Fórmula (I) são aqueles em que R1, R2, R3, Ar1 e Ar2 são como foram definidos nos grupos e subgrupos contidos dentro de (A) a (F) , (a)-(d), e (i)-(ix) e combinações do mesmo. (J) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I): co2h R’—Ç j—R2 ΪΓ
Ar^Ar2 onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg ou Rh onde Rg e Rh são independentemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo. Numa forma de realização dentro deste grupo, R1 e R2 são hidrogénio. Em outra forma de realização dentro deste grupo, pelo menos um de R1 e R2 não é hidrogénio.
Numa forma de realização dentro deste grupo, o 58 composto de Fórmula (I) tem uma das seguintes estruturas:
ou
onde R1 é hidrogénio ou metilo e Rg e Rh são independentemente hidrogénio, alquilo, halo, haloalquilo, ou haloalcoxi com a condição de que no composto (a) Rg não é hidrogénio. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a)-(e), onde o grupo R9 é unido à posição 3 do anel fenilo e Rg e Rh são independentemente metilo, cloro, trifluorometilo, ou trifluorometoxi. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a)-(e), onde o grupo Rg é unido à posição 3 do anel fenilo e Rg e Rh são independentemente metilo, cloro, trifluorometilo, ou trifluorometoxi e a estereoquímica em *C é (R) . Em ainda outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a) - (e) onde o grupo Rg é unido à posição 3 do anel fenilo. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a)-(e) onde o grupo Rg é unido à posição 3 do anel fenilo e a estereoquímica em *C é (R). (K) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) : 59
R^C02H -R2 uTV,
Lr3
Ar^Ar2 onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3 é hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R' onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino com a condição de que quando R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio, Rg, Rh ou R1 não são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, 60 alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo. Numa forma de realização dentro deste grupo, R3 e R1 são hidrogénio, Rg é hidrogénio ou halo, e Rh é ciano, heteroarilo (exceto tetrazolilo) ou fenilo cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rk ou R1. Em outra forma de realização dentro deste grupo, R3 e R1 são hidrogénio, Rg é hidrogénio ou halo, e Rh é ciano, heteroarilo (exceto tetrazolilo) ou fenilo cada anel opcionalmente substituído com alquilo. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das seguintes estruturas: jCOjH ^,co2h ^-C02H Cf c N XX n ^ JL Λ R® ^ 1 ίΐίΤ''^ίΐΊ í T 11 1 - \\ 1 D 1 ; ,,, Rh (a) (b> R (C> (d) ou
onde R1 é hidrogénio ou metilo, Rg é ciano, heteroarilo ou fenilo, cada anel é opcionalmente substituído com alquilo e Rh é alquilo, halo, haloalquilo, ou haloalcoxi. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a)-(e), onde o grupo Rg é unido à posição 3 do anel fenilo e Rh é metilo, cloro, trifluorometilo, ou trifluorometoxi. Em outra forma de realização dentro deste grupo, o composto de Fórmula (I) tem uma das estruturas (a)-(e), onde o grupo Rg é unido à posição 3 do anel fenilo e a estereoquímica em *C é (R). (L) Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a 61 um composto de Fórmula (I) onde: n é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituido, ou amino dissubstituido; ou R1 e R2, quando forem unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monociclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituido, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S(0)n- (onde R é hidrogénio ou alquilo e n é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, 62 aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com R3, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino com a condição de que: o composto de Fórmula (I) não seja ácido 2-(4-benzidrilpiperazin-l-il)acético, ácido 2-(4-((4- clorofenil) (fenil) metil)piperazin-l-il)acético, ácido 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH-tetrazol-5-il)fenil) (3-hidroxifenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)acético, ou ácido 2-( (2R,5S)-4-((R)-(4-cianofenil) (3- hidroxifenil)metil)-2,5-dimetilpiperazin-l-il) acético.
Dentro desta forma de realização, um grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituido, ou amino dissubstituido. Dentro desta forma de realização, um grupo de compostos é aquele em que quando Ar1 e Ar2 são fenilo, a estereoquímica no átomo de 63 carbono que porta os grupos Ar1 e Ar2 (isto é, -CF^A^Ar2) é (R) . Dentro desta forma de realização, outro grupo de compostos é aquele em que quando Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo ou cicloalquilo com a condição de que pelo menos um de Ar1 e Ar2 grupo é cicloalquilo, a estereoquimica no átomo de carbono que porta os grupos Ar1 e Ar2 (isto é, -CR3Ar1Ar2) é (R) . Dentro desta forma de realização, um grupo de compostos é aquele em que quando Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo ou heteroarilo, proporcionado pelo menos um de Ar1 e
Ar2 grupo é fenilo, a estereoquimica no átomo de carbono que porta os grupos Ar1 e Ar2 (isto é, -CR3Ar1Ar2) é (S) .
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são hidrogénio.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ou haloalcoxi com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 é outro que hidrogénio.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é alquilo. Dentro desta forma de realização, um grupo de compostos é aquele em que R2 é metilo.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são unidos ao mesmo átomo de carbono e são combinados para formar cicloalquilo opcionalmente substituído com Rd, Re ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são unidos ao mesmo átomo de carbono e são combinados para formar heterociclilo saturado monocíclico que são opcionalmente substituídos com Rd, Re ou Rf independentemente selecionado a partir de 64 alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R1 e R2 são unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, e são combinados para formar uma cadeia de alquileno -Ci-C2-em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilo.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R3 e R5 são hidrogénio, R1, R2, e R4 são independentemente hidrogénio ou alquilo, e Ar1 e Ar2 são fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 proporcionado pelo menos um de R1, R2, e R4 é outro que hidrogénio.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R3 e R5 são hidrogénio, R1, R2, e R4 são independentemente hidrogénio ou alquilo, Ar1 é fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 e Ar2 é cicloalquilo proporcionado pelo menos um de R1, R2, e R4 é outro que hidrogénio.
Dentro desta forma de realização, ainda outro grupo de compostos é aquele em que R3 e R5 são hidrogénio, R1, R2, e R4 são independentemente hidrogénio ou alquilo, Ar1 é fenilo e Ar2 é heteroarilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 proporcionado pelo menos um de R1, R2, e R4 é outro que hidrogénio.
Esquema Sintético Geral
Os compostos desta invenção podem ser produzidos através dos métodos ilustrados nos esquemas de reação apresentados a seguir.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos ou estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais que Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.) Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. 65
Louis, MO.) ou são preparados através de métodos conhecidos dos peritos na especialidade, de acordo com os procedimentos expostos nas referências, tais que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1- 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4a Edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelo os quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações nestes esquemas podem ser introduzidas e serão sugeridas pelos peritos na especialidade, em referência a esta exposição. Os materiais de partida e os intermediários, e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados, se for desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitados a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados através do uso de meios convencionais, incluindo constantes fisicas e dados espetrais. A não ser que especificado de modo contrário, as reações aqui descritas ocorrem em pressão atmosférica, num intervalo de temperaturas de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, de modo mais preferido de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C, e de um modo ainda mais preferido a cerca de temperatura ambiente, por exemplo, de cerca de 20 °C.
Os compostos da Fórmula (I), em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos no Sumário da Invenção, podem ser preparados conforme ilustrado e descrito no Esquema A a seguir.
Esquema A
Ari
X
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Ar2 R3 ϋίΓk.
J R1 H r 'y n? BrCR4R5CQ2R p. r TLr3 Ar1 Af2
Rs"T*" OIr3 A^-Af2 0) 0 tratamento de um composto da fórmula 1, em que GA é um grupo abandonante adequado, tal que halo, tosilato, mesilato, triflato, e similares, e Ar1, Ar2 e Ar3 são como definidos no Sumário da Invenção com uma piperazina da fórmula 2, em que R1 e R1 são como definidos no Sumário da Invenção, proporciona um composto da fórmula 3. A reação é executada num solvente orgânico adequado, tal que acetonitrilo, tolueno, e similares (com ou sem uma base, tal que trietilamina ou diisopropiletilamina) e ocorre mediante o aquecimento numa temperatura adequada, de entre 70 e 150 °C.
Os compostos da fórmula I ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos da fórmula 1, em que GA é halo, podem ser preparados através da redução de um composto cetona da fórmula A^COAr2, com um agente de redução adequado, tal que boroidreto de sódio, e similares, num solvente de álcool orgânico, tal que metanol, etanol, e similares, de um modo a prover o álcool correspondente da fórmula Αγ30(0Η)Αγ2, que mediante o tratamento com um agente de halogenação, tal que cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, trifenilfosfina/ tetrabrometo de carbono, e similares, proporciona o composto da fórmula 1, em que GA é halo. De um modo alternativo, Ar^íOIHOAr2 pode ser tratado com cloreto de mesilo, cloreto de tosilo, anidrido tríflico, sob condições bem conhecidas na técnica, de modo a prover um composto da fórmula 1, em que GA é mesilato, 67 tosilato, ou triflato, respetivamente. Os compostos da fórmula A1COAr2 estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a acilação de Ar1, em que Ar1 é um anel arilo ou heteroarilo, com um Ar2COCl, sob condições de reação de acilação de Friedel-Crafts.
Os compostos da fórmula Ar1C(OH)Ar2 ou estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser também preparados através do tratamento de um aldeído da fórmula Αγ2ΟΗΟ com um reagente de Grignard da fórmula Ar2MgX, em que X é halo, sob condições bem conhecidas na técnica. Os compostos da fórmula A1COAr2 e Ar2C (OH) Ar2, tais que (2-bromofenil) (fenil) metanona, 4-bromobenzofenona, 2-fluorobenzofenona, 2,4-difluorobenzofenona, (4-fluorofenil)-(fenil) metanona, 2-(trifluorometil) benzofenona, 3-(trifluorometil)-benzofenona, 4-(trifluorometil)-benzofenona, 3,4-diclorobenzofenona, 4-cloro-benzofenona, 2-hidroxibenzofenona, 2,4-diidroxibenzofenona, 3-hidroxibenzofenona, 5-cloro-2-hidroxi-4- metilbenzofenona, 4-hidroxibenzofenona, 2-hidroxi-5-metil-benzofenona, ácido 3-benzoilbenzoico, ácido 4-benzoilbenzoico, 4-benzoilbifenilo, 4- morfolino-benzofenona, 4-amino-3- nitrobenzofenona, 3-nitro-benzofenona, 2-cloro-5-nitro-benzofenona, 4-nitro-benzofenona, 2-amino-5- nitrobenzofenona, 2-amino-benzofenona, 3,4-diamino-benzofenona, 2-amino-5- nitro-benzofenona, 2- amino-benzofenona, 3,4-diamino-benzofenona, 2- amino-5-cloro-benzofenona, 4-aminobenzofenona, 4-metoxi-benzofenona, 2- metilbenzofenona, 3-metil-benzofenona, (2,4-dimetil-fenil) (fenil) metanona, 4-metilbenzofenona, 3- cloro-benzofenona, 3,4-difluorobenzofenona, 4-cianobenzofenona, (3-aminofenil) - (fenil) metanona, 3,4-diidro-2H-l,5- benzooxepin-7-il(fenil) metanona, 3,4-diidroxibenfenona, 4- fluorobenzofenona, ácido 2-benzoilbenzoico, 2-benzoil-naftaleno, 4-cloro-3- nitro- 68 benzofenona, 3,4 - dimetilbenzofenona, 2,5-difluoro-benzofenona, 1,4- dibenzoilbenzeno, 4-etilbenzofenona, 3,5-bis (trifluorometil)-benzofenona, 1,4-dibenzoilbenzeno, 4-etilbenzofenona, 3,5-bis (trifluorometil) - benzofenona, 3-amino-benzofenona, 2-metoxibenzofenona, 1 -naftil fenil cetona, 2,3-difluoro-benzofenona, 3,5-difluorobenzofenona, 2-fluoro-5- (trifluorometil) benzofenona, 4-fluoro-3-(trifluoro-metil)benzofenona, 4- benzoil-4'-bromobifenilo, 6-benzoil-2-naftol, 2-amino-4-metilbenzofenona, 5- cloro-2-(metilamino) benzofenona, 2,5-dimetilbenzofenona, 2-benzoil benzoato de metilo, 4-benziloxibenzofenona, 5- cloro-2-hidroxibenzofenona, 2-(3-benzoilfenil) propionitrilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)-benzofenona, 4- (dietilamino-benzfenona, 3-bromobenzofenona, 2-ciano-benzofenona, 4-etoxi-2-hidrobenzofenona, 2- clorobenzofenona, (4-clorofenil)-(fenil) metanol, (3-clorofenil) (fenil) metanol, (4- bromo fenil) (fenil) metanol, (3-trifluorometilfenil) (fenil) metanol, (4- trifluoro-metilfenil) (fenil) metanol, 4,4'- difluorobenzidrol, 4,4'-diclorobenzidrol, 2-metilbenzidrol, 4- clorobenzidrol, 4-metilbenzidrol, 4,4'- diclorobenzidrol, 2-metilbenzidrol, 4- clorobenzidrol, 4-metilbenzidrol, 4, 4'-bis (dimetilamino) benzidrol, 3- (trifluorometil)-benzidrol, 4-metoxibenzidrol, 4-(trifluorometil) benzidrol, 4,4'-dimetilbenzidrol, e di[3,5-di (trifluorometil) fenil]-metanol, bis (4- dietilaminofenil)- metanol estão comercialmente disponíveis de Lancaster Synthesis Ltd.; Fluka Chemie GmbH; Aldrich Chemical Company, Inc.; Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company; Acros Organics USA; Maybridge; ou VWR International. 0 tratamento do composto 3 com bromoacetato, em que R é alquilo, de modo preferido metilo, etilo, terc-butilo, e similares, fornecer um composto da fórmula 4. A reação é executada na presença de uma base, tal que trietilamina, DIEA, e similares, e num solvente orgânico adequado, tal 69 que acetonitrilo, tetraidrofurano, DMF, cloreto de metileno, e similares. A hidrólise ácida ou básica do grupo éster em 4 proporciona então o composto da Fórmula (I).
Os compostos da fórmula 4 podem ser ainda modificados, antes de sua conversão a um composto da Fórmula (I) . Por exemplo, um composto da fórmula 4, em que Ar1 ou Ar2 é substituído por um grupo halo, pode ser reagido com alquinilo, arilo ou ácidos heteroarilborónicos, sob condições de reação de acoplamento de Suzuki, de modo a prover um composto correspondente da fórmula 4, em que Ar1 ou Ar2 é substituído por um anel alquinilo, arilo ou heteroarilo, respetivamente. A reação é executada, de um modo usual, na presença de catalisadores de paládio comuns, tais que Pd(PPh3)4, Pd (PPh3) 2C12, Pd2dba3, Pd (dppf) Cl2 . CH2C12 e similares, e com ou sem ligantes adicionais, tais que tBu3P, Ph3P, Ph3As, e similares, num solvente orgânico adequado, tal que tolueno, acetonitrilo, p-dioxano, DMF, THF, e similares. As temperaturas da reação estão num intervalo de 20 a 150 °C (temperatura ambiente, banho de óleo ou irradiação de micro-ondas) . A hidrólise ácida do grupo éster em 4 então proporciona o composto da Fórmula (I) ·
De um modo alternativo, a transformação acima pode ser executada sob condições de reação de acoplamento de Stille. Sob condições de reação de Stille, o composto 4, em que Ar1 ou Ar2 é substituído por um grupo halo, é tratado com derivados de alquinilo, arilo, heteroaril tributilestanho (ou trimetilestanho), de modo a prover um composto da fórmula 4, em que Ar1 ou Ar2 é substituído por um anel alquinilo, arilo ou heteroarilo, respetivamente. A reação é executada, de um modo usual, na presença de catalisadores de paládio comuns, tais que Pd(PPh3)4, Pd (PPh3) 2C12, Pd2dba3, PD(dppf)Cl2. CH2C12 e similares, e com ou sem ligantes, tais que tBu3P, Ph3P, Ph3As, e similares, num solvente orgânico adequado, tal que tolueno, acetonitrilo, p-dioxano, DMF, 70 THF e similares. A temperatura da reação está num intervalo de 20 a 150 °C (temperatura ambiente, banho de óleo ou irradiação de micro-ondas). A hidrólise ácida do grupo éster em 4 Proporciona então o composto da Fórmula (I). De um modo alternativo, a transformação acima pode ser executada sob condições de reação de acoplamento de Negishi ou de Sonogashira (em que Ar1 ou Ar2 é substituído por alcino terminal).
Os compostos da Fórmula (I) podem ser recuperados para outros compostos da Fórmula (I). Por exemplo, os compostos da Fórmula (I), em que Ar1 ou Ar2 é substituído por amino monossubstituido ou dissubstituido, tal como definido no Sumário da Invenção, podem ser preparados a partir de um composto correspondente da Fórmula (I), em que Ar1 ou Ar2 é substituído por um grupo nitro através primeiramente da redução do grupo nitro para um grupo amino e então pela alquilação, arilação, sulfonilação ou acilação do grupo amino, sob condições bem conhecidas na técnica. O grupo amino monossubstituído pode ser convertido ao amino dissubstituido, se for desejado, através de alquilação, arilação, sulfonilação, ou acilação do amino monossubstituído. A reação é executada, de um modo típico, na presença de uma base, tal que terc-butóxido de potássio, e similares, e de um catalisador, tal que 18- coroa- 6, num solvente adequado, tal que tetraidrofurano, e similares. Os compostos da Fórmula (I) , em que Ar1 ou Ar2 é substituído por alcoxi haloalcoxi, hidroxialcoxi ou aminoalcoxi, podem ser preparados através de tratamento com um composto correspondente da Fórmula (I), em que Ar1 ou Ar2 é substituído por hidroxi com halogeneto de alquilo, halogeneto de alcoxi, halogeneto de aminoalquilo ou haloalquilo, na presença de uma base.
Será reconhecido pelo perito na especialidade, que as transformações acima poderiam ser também executadas em estágios precedentes, num processo sintético, com base na 71 exequibilidade das transformações.
De um modo alternativo, os compostos da Fórmula (I), em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos no
Sumário da Invenção, podem ser preparados, tal como ilustrado e descrito no Esquema B a seguir:
Esquema B RíXcOjR Ra Ar2 R3 & R" . R<0 — H - «·Λη* — (1) H UR3 1 S 4
De um modo alternativo, os compostos da Fórmula (I), em que Ar1, Ar2, R1, R2 e R3 são como definidos no Sumário da Invenção, podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula 1 com um composto da fórmula 5, proporciona um composto da fórmula 4, que é então convertido a um composto da Fórmula (I), como acima descrito. A reação é executada na presença de uma base, tal que trietilamina, diisopropiletilamina, e similares, num solvente orgânico adequado. Os compostos da fórmula 5 podem ser preparados a partir de piperazinas comercialmente disponíveis, tal como acima descrito.
Utilidade 0 recetor de NMDA é central para uma ampla série de processos do CNS, e desempenha uma função numa variedade de estados de doença, em seres humanos ou outras espécies. A ação de transportadores de GlyTl afeta a concentração local de recetores de NMDA em torno de glicina. Inibidores de GlyTl seletivos retardam a remoção de glicina a partir da sinapse, causando com que o nível de glicina sináptica seja aumentado. Isto, por sua vez, aumenta a taxa de ocupação do sítio de ligação de glicina no recetor NMDA, o que aumenta a ativação do recetor de NMDA, seguindo-se a libertação de glutamato a partir do terminal pré-sináptico. Como uma 72 certa quantidade de glicina é necessária para o funcionamento eficiente de recetores de NMDA, qualquer alteração na concentração local pode afetar a neurotransmissão mediada por NMDA. As alterações na neutrotransmissão mediada por NMDA têm sido implicadas em certos distúrbios neuropsiquiátricos, tais que demência, depressão e psicoses, por exemplo, na esquizofrenia, e em distúrbios de aprendizagem e de memória, por exemplo, no caso de distúrbios do déficit de atenção e de autismo.
Deste modo, os compostos da presente invenção possuem utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, associados com a disfunção da neurotransmissão glutamatérgica, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia ou psicose que inclui esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica ou não diferenciada) , distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio desilusional, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e distúrbio psicopsicótico induzido por substância ou induzido por droga (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína), psicose associada com distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios do "espetro de esquizofrenia", tais como os distúrbios de personalidade esquizoide ou esquizotípicos, ou as doenças associadas com a psicose (depressão principal, distúrbio maníaco depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome do stresse pós-traumático) , incluindo tanto os sintomas positivos como os negativos de esquizofrenia e de outras psicoses; distúrbios cognitivos, que incluem a demência (associados com a doença de Alzheimer, isquemia, demência de enfarte múltiplo, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, 73 doença de Creutsfeldt - Jacob, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais e abuso de substância); delírio, distúrbios amnésicos ou de declínio cognitivo relacionado com a idade; distúrbios de ansiedade, que incluem o distúrbio do stresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo - compulsivo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio de stresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade de separação, fobia social, fobia especifica, distúrbio de ansiedade induzido por substância e ansiedade devido a uma condição médica geral; distúrbios relacionados com a substância e comportamentos de dependência (que incluem o delírio induzido por substância, demência persistente, distúrbio anestésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade; tolerância, dependência ou retirada de substâncias, incluindo álcool, anfetaminas, maconha, cocaina, alucinogénios, inalantes, nicotina, opioides, fenilciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansiolíticos); distúrbios bipolares, distúrbios do humor, incluindo distúrbios depressivos; depressão, incluindo depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, síndrome pré-menstrual (PMS) e distúrbio pré-menstrual disfórico (PDD), distúrbios de humor devido a uma condição médica geral, e distúrbios de humor induzidos por substância; distúrbios de aprendizagem, distúrbio pervasivo de desenvolvimento, incluindo o distúrbio autístico, distúrbios de atenção, que incluem o distúrbio de hiperatividade e défice de atenção (DHDA) e distúrbio de conduta; distúrbios relacionados com o recetor de NMDA, tais como o autismo, depressão, esquecimento benigno, distúrbios de aprendizagem da infância e de lesão da cabeça fechada; distúrbios do movimento, incluindo acinesias e síndromes rígidas acinéticas (incluindo a doença de Parkinson, parkinsonismo induzido pela idade, parkinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclear progressiva I, atrofia sistémica múltipla, degeneração corticobasal, degeneração, complexo de parkinsonismo - demência ALS e calcificação dos gânglios basais), parkinsonismo induzido por medicação (tal como o parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida por neuroléptico, acatisia aguda induzida por neuroléptico, discinesia tardia induzida por neuroléptico, e tremor postural induzido por mediação), sindrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares e distúrbios associados com a espasmocidade muscular ou fraqueza incluindo tremores; discinesias incluindo tremor (tal como o tremor de repouso, tremor postural e tremor intencional) coreia (tal como coreia de Sydenham, doença de Huntington, coreia hereditária benigna, neuroacatocitose, coreia sintomática, coreia induzida por droga e hemibalismo) , mioclono (incluindo o mioclono generalizado e o mioclono focal), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos) e distonia (incluindo distonia generalizada, tal que distonia idiopática, distonia induzida por droga, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focal, tal que blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, cãibra de escrita distónica e distonia hemiplégica); incontinência urinária; dano neuronal, incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular dos olhos, tinido, dano e perda da audição, e edema cerebral; emese; e distúrbios do sono, incluindo a insónia e a narcolepsia.
Dos distúrbios acima, o tratamento da esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão, incluindo depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, sindrome pré-menstrual (PMS) e distúrbio disfórico pré-menstrual (PDD), distúrbios de aprendizagem, distúrbio pervasivo de desenvolvimento, incluindo distúrbio autistico, distúrbios de atenção, incluindo o distúrbio do déficit de atenção/ 75 hiperatividade, distúrbios autísticos, que incluem a doença de Tourette, distúrbios de ansiedade, que incluem a fobia e distúrbios do stresse pós-traumático, distúrbios cognitivos associados com a demência, demência de SIDA, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, espasticidade, mioclono, espasmo muscular, tinido e dano e perda da audição são de particular importância.
Numa forma de realização especifica, a presente memória descritiva revela um método para o tratamento de distúrbios cognitivos que compreende: administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Distúrbios cognitivos particulares são a demência, delirio, distúrbios amnésicos e de declínio cognitivo relacionado com a idade. No momento presente, a revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM - IV- TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta de diagnóstico, que inclui os distúrbios cognitivos, incluindo demência, delirio, distúrbios amnésicos e de declínio cognitivo relacionado com a idade. Como é usado no presente documento, o termo "distúrbios cognitivos" inclui o tratamento daquelas doenças mentais, tal como descrito em DSM—IV—TR. O perito versado na técnica irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com progresso médico e científico. Deste modo, o termo "distúrbios cognitivos" tem a intenção de incluir os distúrbios similares, que são descritos em outras fontes de diagnóstico.
Em outra forma de realização especifica, a presente memória descritiva revela um método para o tratamento de distúrbios de ansiedade, que compreende: administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. 76
Distúrbios de ansiedade particulares são o distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo - compulsivo e ataque de pânico. No momento presente, a revisão de texto da Quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM - IV- TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta de diagnóstico, que incluir distúrbios de ansiedade que são distúrbio de ansiedade de generalizado, distúrbio obsessivo- compulsivo e ataque de pânico. Como é usado no presente documento, o termo "distúrbios de ansiedade" inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais, tal como descrito na DSM - IV- TR. O perito na especialidade irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e cientifico. Deste modo, o termo "distúrbios de ansiedade" tem a intenção de incluir distúrbios similares, que são descritos em outras fontes de diagnóstico.
Em outra forma de realização especifica, a presente memória descritiva revela um método para o tratamento de esquizofrenia ou psicose que compreende: administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Esquizofrenia ou patologias de psicose particulares são a esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica ou não diferenciada e o distúrbio psicótico induzido por substância. No momento presente, uma revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM - IV- TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta de diagnóstico, que inclui a esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica ou não - diferenciada e o distúrbio psicótico incluindo por substância. Como é usado no presente documento, o termo "esquizofrenia ou psicose" inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais, tal como 77 descrito em DSN- IV - TR. 0 perito na especialidade irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e cientifico. Deste modo, o termo "esquizofrenia ou psicose" tem a intenção de incluir distúrbios similares àqueles que são descritos em outras fontes de diagnóstico.
Em outra forma de realização especifica, a presente memória descritiva revela um método para o tratamento de distúrbios relacionados com a substância e comportamentos de dependência que compreendem: administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Distúrbios relacionados com a substância particulares e comportamentos de dependência são demência persistente, distúrbio amnésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade induzido pelo abuso de substância, e tolerância de, dependência ou retirada, de substâncias de abuso. No momento presente, a revisão do texto da Quarta edição do Diagnostic, Statistical Manual of Mental Disorders (DSM -IV- TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta de diagnóstico, que inclui a demência persistente, distúrbio amnésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade induzido pelo abuso de substância; a tolerância de, a dependência ou a retirada de substâncias de abuso. Como é usado no presente documento, o termo "distúrbios relacionados com a substância e comportamentos de dependência" inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais, tal como descrito em DSM- IV TR. O perito na especialidade irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e cientifico. Deste modo, o termo "distúrbios relacionados com a substância e comportamentos de dependência" tem a intenção de incluir 78 distúrbios similares, que estão descritos em outras fontes de diagnóstico.
Testes A atividade inibidora de GlyTl dos compostos da presente invenção pode ser testada usando os ensaios in vitro e in vivo descritos no Exemplo de trabalho 1, a seguir.
Administração e Composição Farmacêutica
De um modo geral, os compostos desta invenção serão administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz através de qualquer um dos modos de administração reconhecidos para agentes, que servem para utilidades similares. Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da Fórmula (I) podem estar num intervalo de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente, por dia, que pode ser administrada de uma única vez ou em doses múltiplas. De um modo preferido, o nível de dosagem deverá ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; de um modo mais preferido, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg / kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro deste intervalo, a dosagem pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 0, 5, de cerca de 0,5 a cerca de 5, ou de cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para a administração oral, as composições são proporcionadas, de um modo preferido, sob a forma de comprimidos, contendo de cerca de 12,0 a cerca de 1000 miligramas do ingrediente ativo, de um modo particular de cerca de 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade eficaz do composto desta invenção, isto é, do ingrediente ativo, irá depender de numerosos fatores, tais que a severidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do paciente, a potência 79 do composto utilizado, a via e a forma de administração, e outros fatores.
De um modo geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas através de uma das vias que se seguem: administração oral, sistémica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou através de supositório), ou parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). 0 modo preferido de administração é o oral, usando um regime de dosagem diário conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. As composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações para a libertação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições apropriadas. A escolha da formulação depende de vários fatores, tais como o modo de administração de droga (por exemplo, para a administração oral, formulações sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas são preferidas) e a biodisponibilidade da substância do fármaco. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas, em especial para fármacos, que possuem fraca biodisponibilidade, com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada através do aumento da área superficial, isto é, diminuindo o tamanho da partícula. Por exemplo, a Patente US N° 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas num intervalo de tamanho de 10 a 1.000 nm, nas quais o material ativo é suportado numa matriz reticulada de macromoléculas. A Patente US N° 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica, na qual a substância do fármaco é pulverizada a nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) , na presença de um modificador superficial, e então dispersada num meio líquido, de um modo a fornecer a formulação farmacêutica que exibe uma biodisponibilidade notadamente elevada. 80
As composições compreendem, de um modo geral, um composto da fórmula (I), em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam à administração, e não afetam, de um modo adverso, o benefício terapêutico do composto da fórmula (I). Um tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, um excipiente gasoso, que está, de um modo geral, disponível para o perito na especialidade.
Os excipientes sólidos farmacêuticos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco, e similares. Os excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados a partir de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, de origem vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Veículos líquidos preferidos, em particular para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose, e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes, adequados para este propósito, são azoto, dióxido de carbono, etc.
Outros excipientes farmacêuticos adequados e as suas formulações estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a Ed., 1990) . O nível de composto numa formulação pode variar dentro de um amplo intervalo utilizado pelos peritos na especialidade. De um modo típico, a formulação pode conter, numa base em percentual em peso (% em peso) , de cerca de 0,01 - 99,99 %, em peso, de um composto da fórmula (I), com 81 base na formulação total, o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. De um modo preferido, o composto está presente num nível de cerca de 1- 80 %, em peso.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos no tratamento de doenças ou condições, para as quais os compostos da presente invenção ou outros fármacos podem apresentar utilidade, em que a combinação das drogas, de um modo conjunto, é mais segura ou mais eficaz do que a droga isoladamente. Tal(is) outro (s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), através de uma via e numa quantidade usualmente utilizada para tal, de um modo simultâneo ou sequencial, com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado de um modo simultâneo com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica, numa forma farmacêutica unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente invenção é preferida. No entanto, a terapia combinada pode também incluir terapias, nas quais o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em programações de sobreposição diferentes. É também contemplado que, quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada qual é usado isoladamente.
Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aquelas, que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto da presente invenção.
As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção, não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. De um modo similar, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros 82 fármacos, que são usadas na prevenção, tratamento controle, melhora ou redução do risco de doenças ou condições, para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados, através de uma via e numa quantidade usualmente utilizada para isto, de um modo simultâneo ou sequencial com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado de um modo simultâneo com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos, em adição a um composto da presente invenção, é preferida. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção também incluem aquelas, que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto da presente invenção. A razão, em peso, do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo, pode ser variada e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente. De um modo geral, uma dose eficaz de cada um será usada.
Numa forma de realização, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com um agente contra a doença de Alzheimer, inibidores de beta-secretase, inibidores de gama- secretase, inibidores de HMG- CoA redutase, ΑΙΝΕ que incluem ibuprofeno, vitamina E, e anticorpos antiamiloides. Numa outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com sedativos, agentes hipnóticos, ansioliticos, antipsicóticos, agentes contra a ansiedade, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolpirimidinas, tranquilizantes secundários, agonistas e antagonistas de melatonina, agente melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT- 2, antagonistas de PDE10, e similares, tais que adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amissulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, 83 83 cloretato, desipramina, divalproex, etclorvinol, flupentixol, fluoxetina, haloperidol, lormetazepam, mefobarbital, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, difenildramina, doxepina, estazolam, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fosazepam, hidroxizina, maprotilina meprobamato, nisobamato, glutetimida, halozepam, imipramina, lítio, lorazopam, mecloqualona, melatonina, etaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nitrazopam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, praldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, prometazina, quetiapina, secobarbital, tioridazina, fenelzina, propofol, reclazepam, sertralina, prazepam, quazepam, roletamida, temazopam, fenobarbital, protriptilipna, risperidona, suproclona, tiotixeno, tracazolato, canilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperaazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafixina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos.
Numa outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor de decarboxilase extracerebral seletivo, tal que carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos, tais que biperiden (opcionalmente como o seu cloridrato ou o seu sal de lactato) e cloridrato de triexifenidrilo (benzexol), inibidores de COMT, tais que entacapone, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do recetor A2 a adenosina, agonistas colinérgicos, antagonistas do recetor de NMDA, antagonistas do recetor de serotonina, e antagonistas do recetor de dopamina, tais que alentemol, bromocriptina, fenoldopam, 84 lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista de dopamina pode estar sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida, e mesilato de pergolida. Lisurida e pramipexol são comummente suados numa forma de não sal.
Numa outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com um composto de fenotiazina, tioxantreno, dibenzazepina heterocíclico, butirofenona, difenilbutilpiperidina e classes de indolona do agente neuroléptico. Exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de butirofenona é haloperidol. Um exemplo de difenil butil piperidina é pimozida. Um exemplo de indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será apreciado que os agentes neurolépticos, quando usados em combinação com o composto em questão podem estar sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mosoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flurfenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, e cloridrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são comummente suados numa forma não sal. Deste modo, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripripazol, amissulprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, 85 clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benzerazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, oalnzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenzazina, triexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprazidona.
Numa outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com um antidepressivo ou com um agente contra a ansiedade, incluindo os inibidores de reabsorção de norepinefrina (incluindo os triciclicos de amina terciária e os triciclicos de amina secundária), inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas do fator de libertação de corticotropina (CRF), antagonistas de adrenorrecetor, antagonistas do recetor de neuroquinina-1, agentes contra a depressão atípicos, benzodiazopinas, antagonistas ou agonistas de 5- HTA, em especial agonistas parciais de 5-HTA, e antagonistas do fator de libertação de corticotropina (CRF) . Os agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilna e protriptilina; fluoxeína, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranil ciporomina e selegilina; moclobemida, venlkafaxina; duloxetina; aprepitante; bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazopam, clorrazepato, diazopam, halazepam, lorazepam, oxazopam, e prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 86
Exemplos
As preparações que se seguem de compostos da fórmula (I) e intermediários (Referências) são fornecidos de modo a possibilitar que aqueles versados na técnica compreendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Elas não devem ser consideradas como sendo limitativas ao âmbito da invenção, as meramente como sendo ilustrativas e representativas da mesma.
Exemplos Sintéticos Referência A Síntese de 1-(cloro(fenil) metil)-3-(trifluorometil) benzeno
Cl F
A uma solução de 3-(trifluorometil) benzidrol (5 ml, 20 mmol) em CH2C12 foi adicionado, em gotas, cloreto de tionilo (3 ml, 41 mmol), em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 50 °C durante 18 horas, concentrada sob vácuo, submetida a um tratamento azeotrópico com tolueno e seca sob vácuo, de modo a fornecer o composto do título como um óleo (4,9 g, 89 % de rendimento), que foi então usado no estágio seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, ião positivo) m/ z: 235,0 (M-HC1).
Usando a metodologia acima descrita, foi preparado 1-(cloro(fenil)metil)-4-(trifluorometil) - benzeno.
Referência B Síntese de (3-bromofenil) (fenil) metanol
OH
A uma solução de 3-bromobenzofenona (1,00 g, 4 mml) em MeOH (15 ml) foi adicionando boroidreto de sódio (0,3 ml, 8 mmol), em porções, em temperatura ambiente, e a suspensão 87 foi agitada, em temperatura ambiente, durante 24 horas. A reação foi lentamente diluída com água e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura, seca com Na2SC>4 e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo (0,8 g, 79 %) , que foi usado na reação seguinte, sem purificação adicional. MS (ESI, ião positivo) m / z: 247,1 (M - OH).
Usando a metodologia acima descrita, (2- bromofenil) (fenil) metanol, (4-bromofenil) (fenil) metanol, e fenil (3-(trifluorometil) fenil) metanol foram preparados. Síntese Alternativa A uma solução de 3-bromobenzaldeído (15, 6 g, 84 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada uma solução de brometo de fenil magnésio 3,0 M em éter dietílico (18 ml, 101 mmol), em gotas, a - 78 °C, com um funil de gotejamento, e a reação foi agitada a -78 °C ou em temperatura ambiente. Após a agitação durante 4 horas a -78 °C ou em temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com uma solução de NH4C1 saturada e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaCl saturada, e então seca com Na2S04, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de ISC.
Referência C Síntese de 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperaz ina
A uma solução de fenil (3- (trifluorometil) fenil) metanol (10,0 g, 39,6 mmol) em CH2C12 (20 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (5,78 ml, 79,3 mmol), em gotas, em temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi aquecida a 40 °C, durante 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi seco sob uma bomba a vácuo, durante 1 hora. 0 resíduo foi dissolvido em CH3CN e adicionado a uma solução de piperazina (13,7 g, 159 mmol) em CH3CN e aquecido a 100 °C, durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (150 ml) e lavado com NaOH 1 N (150 ml) . A camada orgânica foi seca com K2C03 ou Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil)metil) piperazina (10,8 g, 85,0 % de rendimento), um óleo, foi usado sem purificação adicional ou pode ser purificado através de cromatografia de cintilação ISCO, usando 0-15 % de solução de NH3 metanol 2 N, em CH2C12. MS (ESI, ião positivo), m/z: 321,1 (M + 1).
Usando um método similar à síntese de 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil)- metil) - piperazina, 1- ((2-bromofenil) (fenil) (metil) piperazina e 1-( (3-bromofenil) (fenil)-metil) piperazina foram preparados.
Referência D Síntese de (3R)-3-metil-l-(fenil(3-trifluorometil) fenil) metil) piperazina
A uma solução de (R) - (-)-2-metilpiperazina (2,2 g, 22 mmol) em CH3CN (20 ml) foi adicionado 1- (cloro (fenil) metil)-3- (trifluorometil) benzeno (2, 0, 7,4 mmol) e
aquecida a 100 °C durante 12 horas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (150 ml) e lavado com NaOH 1 N (150 ml) . A camada orgânica foi seca com K2C03 ou Na2S04, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando d e 0- 20 % de solução de NH3/ MeOH 2N em CH2C12, de um modo a fornecer o composto do título (2,00 g, 81 % de rendimento), como um óleo. MS 89 (ESI, ião positivo) ml z: 335, 1 (M + 1).
Usando um método similar à síntese de (3 R)-3- metil-1- (fenil(3-(trifluoro-metil) fenil) metil) piperazina, (3 R)-1-((3- bromofenil) (fenil)metil)-3-metil- piperazina e 1-(fenil (4-(trifluorometil) fenil) metil) piperazina foram preparados.
Referência E Síntese de 2- (4- (fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo
A uma solução de 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazina (10,0 g, 31 mmol) em acetonitrilo (60 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (6,1 ml, 31 mmol), em gotas, a partir de uma seringa. A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 5 minutos, e trietilamina (11 ml, 78 mmol) foi adicionada. Agua foi adicionada após 18 horas, seguida por CH2C12. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2C12, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e concentradas. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando de 0-80 % de EtOAc em hexanos, de modo a fornecer o composto do título (9,1 g, 67 % de rendimento) como um óleo castanho, que foi solidificado mediante repouso. MS (ESI, ião positivo) m/z: 435,2 (M+l). 90 Síntese Alternativa: o
F A uma solução de 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazina (1,70 g, 5,3 iranol) em acetonitrilo (20 ml), foi adicionado 2- bromoacetato de metilo (0, 49 ml, 5, 3 mmol), em gotas, em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos e trietilamina (2,2 ml, 16 mmol) foi adicionada. Após a agitação durante 18 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de NaCl saturada, e então secas com Na2SC>4 e concentradas. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando de 0-40 % de acetato de etilo ou 0-2 % de acetato de etilo em CH2C12, de modo a fornecer o composto do título (1,0 g, 48 % de rendimento) . MS (ESI, ião positivo) m/ z: 435,2 (M+l).
Usando um método similar à síntese de 2-(4-(fenil(3-(trifluorometil- fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, foram preparados os compostos que se seguem: 2-(4-((3,5-diclorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo; 2-(4-( (4-clorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo; 2-(4-((2-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo; 2-((R)-2-metil-4-(fenil(3- (trifluorometil) fenil)metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo; metil)-2- 2-((R)-4-((3-bromofenil) (fenil) metilpiperazin-l-il) acetato de terc- butilo; 91 2- (4- (fenil(4- (trifluorometil) fenil)metil) piperazin-1-il) acetato de terc-butilo; e 2-(4-benzidrilpiperazin-1-il) acetato de terc-butilo.
Referência F Síntese de 2-(4-((3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acetato de terc-butilo
Método 1 A uma solução de (3-bromofenil)(fenil) metanol (0, 64 g, 2 ml) em dicloroetano (5 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (0, 4 ml, 5 mmol) e a reação foi agitada durante 18 horas, concentrada e adicionada a dicloridrato de piperazin-l-il-acetato de terc-butilo (0,7 g, 2 mmol) e DIEA (2 ml, 12 mmol) em acetonitrilo (10 ml) . Após a agitação durante 18 horas a 100 °C, a reação foi diluída com água e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaCl saturada, e então secas com Na2S04 e concentradas. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando de 0- 50 % de acetato de etilo ou 0 - 50 % de EtOAc em hexanos, de modo a fornecer o composto do título (0,3 g, 28 % de rendimento) . MS (ESI, ião positivo) m/ z: 447,2,2 (M + 2).
Procedendo como acima descrito, foi preparado 2-((4-bromofenil) (fenil) metil) - piperazin-l-il) acetato de terc-butilo. Método 2
Usando o método descrito para 2-(4-(fenil (3-(trifluorometil) fenil)- metil)-piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, o composto do título foi sintetizado com 1- 92 ( (3-bromofenil) (fenil)-metil) piperazina (6,8 g, 21 mmol) e bromoacetato de terc-butilo (3, 3 ml, 21 mmol).
Referência G Síntese de 2-(4-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de (R) e (S) -metilo
A uma solução de 1-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazina (2,0 g, 6 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi adicionado bromoacetato de metilo (0,59 ml, 6 mmol),em gotas, em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos e trietilamina (3, 6 ml, 26 mmol) foi adicionado. Após a agitação durante 18 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaCl saturada, e então secas com Na2S04, e concentradas. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando de 0-40 % de acetato de etilo ou de 0-2 % de acetato de etilo em CH2C12, e modo a fornecer uma mistura de enantiómeros (2,0 g, 80 %). Os enantiómeros foram separados através de cromatografia quiral, tal como descrito abaixo, e dois picos foram colhidos com -100 % ee. Instrumentação e Condições para SFC Analítico: O SFC analítico foi uma unidade de SFC Berger, com um módulo de controle de fluxo FCM 1200, um módulo de controle de bomba dupla e um módulo de coluna térmica TCM 2100, uma válvula de seleção de coluna e uma válvula de controle de solvente. O SFC foi equipado com um detetor de com junto de fotodiodo Agilent 1100, com uma célula de fluxo de alta pressão. A unidade autocolhedora de amostras foi um HTC PAL (Leap Technologies). Um espetrómetro de massa de quadripolo 93 único de bancada Waters ZQ, com uma fonte de ionização química em pressão atmosférica (APCI) foi acoplada ao sistema de SFC analítico. 0 software usado nas análises foi o Berger MassWare v 4.1 e o MassLynx v 4.0 SP 1. A coluna compactada analítica usada foi a Chiralcel OJ- H (Chiral Technologies, 4, 6 mm x 150 mm, 5 pm) . A fase móvel consistiu de 95 % de dióxido de carbono e 5 % de metanol. A taxa de fluxo total foi de 4,0 ml/minuto, e a temperatura do forno foi de 40 °C.
Preparação da Amostra para o SFC Preparativo: 600 mg de uma mistura de 2-(4-fenil (3-(trifluorometil) fenil)- metil) piperazin-l-il)- acetato de (R) e (Sj-metilo acima obtida, foram tomados em 5 ml de metanol e 5 ml de dimetoxietileno glicol (DME) e então foram adicionados 40 ml de metanol, filtrados através de filtros de seringa de PTFE de 0,45 pm, antes da injeção.
Instrumentação e Condições para a Preparação de SFC: O SFC preparativo foi um Berger MultiGram II. Os componentes foram o Módulo de Controle Separador (SCM)-2500, Eletronics Control Module (ECM)-2500, Carbon Dioxide Solvent Delivery Module, Direct Expansion Probe Chiller, UV Variable Wavelegnth Detetor, e Cavro XL 3000 Modular Digital Pump (injetor). O equipamento foi de Mettler-Toledo Autochem (Newark, DE). O software na purificação foi o Berger SFC PronTo vl.5.305. 15. A coluna compactada preparativa foi composta de duas colunas Chiralcel OJH (Chiral Technologies, 21 mm x 250 mm, 5 pm) acopladas linearmente de um modo conjunto. A fase móvel consistiu de dióxido de carbono líquido (A) e metanol (B). O método foi isocrático com uma razão de 92:8 de A: B. A taxa de fluxo total foi de 60 ml/minuto. As temperaturas do forno e da coluna foram de cerca de 40 °C. A amostra acima foi injetada a cada 224 segundos, durante a corrida isocrática. O primeiro pico de 0,8 g é o isómero (S) e o segundo pico de 0,9 g é o isómero (R). MS (ESI, ião positivo) m/ z: 393, 94 1 (Μ + 1) .
Exemplo 1 Síntese de dicloridrato do ácido (S) -2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il) acético
O
Etapa 1
Uma mistura de cloro difenil metano (404 mg, 1,993 mmol) e (S) - ( + ) -2-metil-piperazina (599 mg, 5980 pmol) em 2,5 ml de MeCN foi aquecida a 140 °C, sob irradiação de micro-ondas, durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi submetido à cromatografia de coluna (Si02, EtOAc para EtOAc / 2 M NH3 em MeOH = 100: 20), de modo a fornecer uma mistura de dois regioisómeros (S)-l-benzidril-3- metilpiperazina e (S)-l -benzidril-2-metilpiperazina como um sólido branco. A mistura dos dois produtos foi usada diretamente no próximo estágio.
Etapa 2 A uma solução de uma mistura de (S)-l-benzidril-2-metilpiperazina e (S)-l-benzidril-3- metilpiperazina (490 mg, 1,839 mmol) em 25 ml de MeCN, foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (356;2,207 mmol), seguido pela adição lenta de trietilamina (384 μΐ, 2759 pmol). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi submetido à cromatografia de cintilação (Si02, DCM para DCM/ EtOAc = 100: 3 a 100: 5 para 100: 10), de modo a fornecer 2-(4-benzidril-3-metilpiperazin-l-il) acetato de (S)-terc- butilo como um óleo incolor e 2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il) acetato de terc-butilo como um óleo 95 incolor. Etapa 3
Uma solução de 2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il) acetato de (S)-terc-butilo (340 mg, 894 pmol) em 3 ml de 1, 4-dioxano e 1 ml de solução de HC1 concentrada (37 %) foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite). 0 solvente foi evaporado até a secura e o residuo foi triturado com éter, de modo a fornecer o dicloridrato do ácido (S)-2- (4- benzidril-2-metilpiperazin-l-il) acético,
como um sólido branco. MS (ESI, ião positivo) m/ z: 325 (M + D ·
Os compostos que se seguem foram preparados através do procedimento conforme descrito no Exemplo 1 acima.
Dicloridrato do ácido 1 CM 1 CO (4-benzidril-3- metilpiperazin-l-il) acético; MS (ESI, ião positivo) ml z: 325 (M + 1); Dicloridrato do ácido (R)-2- (4-benzidril-3- metilpiperazin-l-il) acético; MS (ESI, ião positivo) m/z: 325 (M + 1);
Dicloridrato do ácido (R)-2-(4-benzidril-2- metilpiperazin-l-il) acético; MS (ESI, ião positivo) m/ z: 325 (M + 1); Ácido (S)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil) metil) -3- metilpiperazin-1 -il) propanoico; Ácido (R)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil) metil) -2- metilpiperazin-1 -il) propanoico; Ácido (S)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2- metilpiperazin-1 -il) propanoico; Ácido 2-((2R,6S)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,6- dimetilpiperazin-1 -il)acético; Ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,2-dimetilpiperazin-1 -il)acético; e uma mistura do dicloridrato do ácido 2- ((2 R, 5S)-4- do benzidril-2,5- dimetilpiperazin-l-il)acético e dicloridrato do ácido 2- ((2 S, 5R)-4- benzidril-2,5 96 dimetilpiperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) m/z: 339 (M+ 1).
Exemplo 2 Síntese do ácido 2-(4-(fenil(3-(trifluorometil) fenil)metil)piperazin-l-il) acético
Método A
Uma solução de 2-(4-(fenil(3-(trifluorometil) fenil)metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (9,3 g, 21 mmol) em TFA (5 ml, 337 mmol) foi agitada a 60 °C, durante 6 horas. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto purificado através de uma coluna SCX, sendo eluído com MeOH e então com NH3 2 N, em solução de MEOH, de modo a fornecer o composto do título como um racemato (4, 8 g, 59 %). MS (ESI, ião positivo) m/z: 379 (M + 1).
Método B
Uma solução de 2- (4-(fenil(3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il acetato de metilo (0, 86 g, 2 mmol) e hidróxido de sódio 5N (0,1 ml, 4 mmol) em MeOH (20 ml) foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água, acidificado ao pH 4 com HC1 1 N, e então extraído com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, e concentrado. O produto bruto foi purificado através de ISCO, sendo eluído com 0-15 % de MeOH em diclorometano, de um modo a fornecer no composto do título (0,7 g, 84 % de rendimento) . MS (ESI, ião positivo) m/z: 379, 1 (M + 1) .
Foram preparados usando uma síntese similar à síntese 97 do ácido 2-(4-fenil(3- (triflorometil)fenil)-metil) piperazin-l-il) acético no Método A,
Acido 2-(4-((3-bromofenil) (fenil) metil) (piperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) m/ z: 389, 1 (M+); Ácido 2-(4-((4-bromofenil) (fenil) metil) (piperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) ml z: 389,1 (M+); Ácido 2-(4-((3,5-diclorofenil) (fenil)metil) (piperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) m/ z: 379,0 (M+ 1); e Ácido 2- (4- benzidrilpiperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) M/ z: 311, 1 (M + 1).
Foram preparados usando uma sintese similar à síntese do ácido 2-(4-(fenil(3- (trifluorometil) fenil)-metil) piperazin-l-il) acético no Método B, o ácido (£)-2-(4-(fenil(3-(trifluoroetil) - fenil) metil) piperazin-1- il) acético MS (ESI, ião positivo) m/ z: 379, 1 (M + 1) e o ácido (S)-2-(4- (fenil (3- (trifluorometil)fenil) metil) piperazin-l-il) acético MS (ESI, ião positivo) m/z: 379,1 (M + 1) .
Exemplo 3 (fenil) metil)
Sintese do ácido 2-(4-( (3-bromofenil) piperazin-l-il) acético
A uma solução de 2-(4-(3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (2,0 g, 4 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução de HC1 4 N em 1,4-dioxano (30 ml, 823 mmol) seguido por HC1 concentrado (2,0 ml, 55 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 6 horas, e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de uma coluna SCX, eluindo com metanol e 98 então com uma solução de NH3 2 N em MeOH, de modo a fornecer o composto do título como um racemato (1,62 g, 93 %) . MS (ESI, ião positivo) ml z: 389, 1 (M +) .
Exemplo 4 Síntese de dicloridrato do ácido 2-(4-( (4-clorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético 0
OH 0 2hci
Cl A uma solução de 2-(4-((4-clorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il)acetato de terc-butilo (1,0 g, 2 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução de HC1 4 N em 1,4- dioxano (20 ml, 549 mml) seguida por HC1 concentrado (2,0 ml, 27 mmol). A reação foi agitada a 50 °C, durante 6 horas, e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi triturado com EtOAc ou com éter dietílico filtrado, e seco, de modo a fornecer o composto do título (0,8 g, 77 % de rendimento). MS (ESI, ião positivo) ml z: 345,1 (Μ + 1 - 2 HC1) .
Foram preparados usando um método similar à síntese do dicloridrato do ácido 2-(4-((4-clorofenil) (fenil) metil) - piperazin-l-il) acético, os compostos que se seguem:
Dicloridrato do ácido 2-((R)-4-(3-bromofenil) (fenil) metil)-2- metilpiperazin-l-il) acético, MS (ESI, ião positivo) m/z: 403,1 (M+) 2HC1;
Dicloridrato do ácido 2-((R)-2-metil-4-(fenil(3-trifluorometil) (fenil) metil)- 2-metilpiperazin-l -il) acético, MS (ESI, ião positivo) m/z: 393,1 (M+) 2HC1;
Dicloridrato do ácido 2-(4-((2- bromometil(fenil)metil)piperazin-l-il) acético, MS (ESI, ião positivo) m/z: 390,1 (M+ 1)- 2HC1; e 99
Dicloridrato do ácido 2-(4-(fenil (4- trifluorometil)(fenil)metil)piperazin-1- il)acético, MS (ESI, ião positivo) m/z: 379,1 (M+ 1)-2HC1.
Exemplo 5 Síntese do dicloridrato do ácido 2- (4-(bis (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético
Etapa 1 A uma solução de 3,3'-bis(trifluorometil) benzofenona (11,4 g, 36 mmol) em MeOH (50 ml) e foi adicionado boroidreto de sódio (1, 9 ml, 53 mmol) , em porções, em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída lentamente com água e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura, seca com Na2S04 e concentrada, de modo a fornecer (3- trifluorometil) fenil) metanol (10,8 g, 94 % de rendimento) . O óleo bruto foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
Etapa 2 A uma solução de bis (3-(trifluorometil) fenil) metanol (1,1 g, 3,4 mmol) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado, em gotas, cloreto de tionilo (0,50 ml, 6,9 mmol), em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 50 °C durante 4 horas, concentrada sob vácuo, tratada azeotropicamente com tolueno, e seca sob vácuo, de um modo a fornecer clorobis (3- (trifluorometil) fenil) metano bruto. O clorobis (3-(trifluorometil)- fenil) metanol bruto foi adicionado a uma solução de piperazina (0, 81 ml, 10 mmol) em acetonitrilo (10 ml), aquecido a 100 °C durante 18 100 horas, e concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com CH2C12 (150 ml) e lavado com NaOH 1 N (150 ml) . A camada orgânica foi seca com K2CO3, filtrada, e concentrada de modo a fornecer 1-(bis (3-(trifluorometil)- fenil)metil) piperazina. O 1-(bis (3-(trifluorometil) fenil)-metil) piperazina foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e bromoacetato de terc-butilo (0,55 ml, 3,4 mmol) e trietilamina (0,96 ml, 6, 9 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada durante 4 horas, diluida com água, e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com solução de NaCl saturada, e então seca com Na2S04, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando 0- 50 % de EtOAc em hexanos, de modo a fornecer o 2- (4- bis (3- trifluorometil) - fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (0,86 g, 50 % de rendimento) . MS (ESI, ião positivo) m/z: 503 (M + 1), que foi então convertido ao composto do título através de um procedimento como descrito no Exemplo 4 acima.
Exemplo 6
Sintese do dicloridrato do ácido 2-(4-((3-bifenil) (fenil) metil) piperazin- 1-il)acético
O
Uma mistura de 2-(4- ((3- bromofenil) (fenil) metil) piperazin- 1-il) acetato de terc-butilo 0,31 g, 0, 70 mmol), ácido fenil borónico (0,085 g, 0,70 mmol), monohidrato de carbonato de sódio (0,077 ml, 1, 4 mmol), e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (O) (0,80 g, 0,70 mmol) em dioxano (4 ml) e água foi aquecida a 120 °C, sob irradiação de micro-ondas, durante 20 minutos. A reação foi diluída com água e extraída com CH2C12. A camada orgânica 101 foi lavada com uma solução de NaCl saturada, e então seca com Na2S04, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de ISCO, usando 0- 50 % de EtOAc em hexanos, de modo a fornecer o 2-(4-bis (3- trifluorometil) - fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (0,86 g, 50 % de rendimento) . MS (ESI, ião positivo) m/ z: 503 (M + 1) , que foi então convertido ao composto do titulo através de um procedimento como descrito no Exemplo 4 acima.
Procedendo como descrito no Exemplo 6 acima, mas substituindo 2-(4-((3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc- butilo por 2-((R)-2-metil-4-((R)-(3-bromofenil) (fenil)metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo e ácido fenil borónico com o ácido tien-2-ilborónico, foi proporcionado ((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(tiofen-2-il) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, que foi convertido para o ácido 2-((R)-2-metil-4-((R) - fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) piperazin-l-il) acético como descrito no Exemplo 4 acima.
Procedendo como descrito no Exemplo 6 acima, mas substituindo 2-(4-( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc- butilo por 2-((R)-2-metil-4-((R)-(4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato e tratando-o com o ácido fenil borónico, ácido 2-metilfenil borónico, ácido 3-metilfenil borónico, e ácido 4-metilfenil borónico, foi proporcionado ((R)-2- metil-4-( (R)- (4- bifenil) (fenil)metil)- piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, ((R) -2-metil-4-((R)-(4-(2-metilfenil)fenil) (fenil) metil)-piperazin-1 -il) acetato de terc-butilo, ((R)-2-metil-4-((R)-(4-(3-metilfenil)fenil)(fenil) metil)- piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, e ((P)-2-metil-4-((R)-(4-(4- metilfenil)fenil)(fenil) metil)-piperazin-l-il) acetato de terc-butilo, respetivamente, que foram convertidos para o ácido [(R)- metil-4-il-fenil- metil)-2-metil- piperazin-l-il]-acético; ácido{(R)-2- metil-4-[(R)-(2-metil- bifenil-4-il) fenil-metil]-piperazin-1 -il]- 102 acético; ácido { (R) -2- metil-4-[(R)- (3'-metil-bifenil-4- il)- fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; e {(R)-2-metil-4- [(R)-(4' -metil-bifenil-4-il)fenil-metil] -piperazin-1 -il] -acético, respetivamente, tal como descrito no Exemplo 4 acima.
Exemplo 7 Síntese do ácido 2-((R)-4-(ciclopropil (3-(trifluorometil) fenil) metil-2- metilpiperazin-l-il) acético
Etapa 1 A 3- (trifluorometil) benzaldeído (3,48 g, 20 mmol) (tratado azeotropicamente com benzeno), a 0 °C, foi adicionado brometo de ciclopropil magnésio (0,5 M em THF, 24 mmol), em gotas, e a solução resultante foi agitada a 0 °C, durante 1 hora. A mistura da reação foi subitamente resfriada com NH4 aquoso, extraída com éter, lavada com água, seca com Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. A cromatografia de coluna (Si02, hexano para DCM/ hexano =1:1 para DCM) forneceu (3- bromofenil) (ciclopropil) metanol como um óleo amarelo.
Etapa 2 A ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metanol (3, 00 g, 13, 9 mmol), em temperatura ambiente, foi lentamente adicionado cloreto de tionilo (1,52 ml, 20,8 mmol) e a solução resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. O reagente em excesso foi removido através de tratamento azeotrópico com tolueno e l-(cloro-(ciclopropil) metil)-3- (trifluorometil) benzeno foi adicionalmente seco, sob alto vácuo, e usado diretamente no 103 próximo estágio.
Etapa 3
Uma mistura de 1-(cloro(ciclopropil) metil)-3-(trifluorometil) benzeno (2,5 g, 11 mmol) e (R)-2-metilpiperazina (3,2 g, 32 mmol) em 30 ml de MECN foi aquecida a 90 °C, durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi submetido à cromatografia de coluna (Si02, EtOAc para EtOAc/ NH3 2 M em MeOH = 100: 20), de modo a fornecer (2 R)-1- (ciclopropil(3- (trifluorometil) fenil) metil)-2-metilpiperazina (3,15 g) , que foi usado diretamente no próximo estágio.
Etapa 4 A uma solução de (2 R)-1-(ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metil-2-metilpiperazina (3,15 g, 105, 6 mmol) em 25 ml de MeCN foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (2,046 ml, 12,67 mmol) seguido pela adição lenta de trietilamina (2,203 ml, 15, 837 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi evaporada até a secura, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (S1O2, hexano para hexano/ EtOAc = 100: 5 a 100: 10 a 100: 30), de modo a fornecer 2-((R) 4-(ciclopropil(3-(trifluorometil) fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il) acetato de terc-butilo, como um óleo incolor.
Etapa 5 A 2-((R)-4-(ciclopropil(3-trifluorometil)fenil) metil)-2- metilpiperazin-l-il) acetato de terc-butilo (350 mg, 0,849 mmol), num frasco de 150 ml, foram adicionados 3 ml de 37 % de HC1 e a solução resultante foi agitada a 50 °C, durante 3 horas. Após HPLC - MS ter mostrado a conversão completa, o solvente foi evaporado até a secura, sob alto vácuo, de modo a fornecer o ácido 2-((R)-4-(ciclopropil (3-(trifluorometil) fenil) metil)-2-
metilpiperazin-l-il) acético (290 mg, 79,6 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI), ião positivo) m/ z: 357 (M 104 + D .
Procedendo como descrito no Exemplo 7 acima, mas substituindo o brometo de ciclopropilmagnésio pelo brometo de tiofen-2-il- magnésio, foi proporcionado o ácido 2- ((R) -2-metil- 4- (tiofen-2-il(3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético, MS (ESI, ião positivo) m/ z: 399 (M+ 1) . O ácido 2-((R)-2-metil-4-(tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)- metil) piperazin-l-il) acético foi então separado no ácido 2- ( (.R) -2-metil-4- ( (R) -tiofen-2-il-(3-(trifluorometil) fenil) -metil) piperazin-l-il) acético e em diastereômeros do ácido 2-( (R)-2-metil-4-((S) - tiofen-2-il (3-(trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético.
Exemplo 8
Sintese do ácido 2-(4-(bis (4-clorofenil) metil)-2-oxopiperazin-l-il) acético
O
Etapa 1 A uma solução de clorobis(4-clorofenil) metano (407 mg, 1,5 mmol) em MeCN foi adicionado piperazin-2-ona (601 mg, 6,0 mmol), seguido por trietilamina (626 μΐ, 4,5 mmol) e a mistura resultante foi refluída durante a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, solvente foi evaporado até a secura e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (Si02, DCM para DCM / MeOH = 100 : 5) de modo a fornecer 4-(bis (4- clorofenil) metil) piperazin-2-ona (420 mg) como um sólido branco. 105
Etapa 2 A uma solução de 4 (bis(4-clorofenil) metil) piperazin-2-ona (180 mg 537 pmol) em 10 ml de THF seco, foi adicionado 2-bromoacetato de metilo (60 μΐ, 644 mmol). Após a agitação em temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado até a secura e foi diretamente submetido à cromatografia de coluna (Si02, DCM para DCM /MeOH = 100: 5 a 100: 10 a 100: 30) de modo a fornecer 4-(bis (4-clorofenil) metil) piperazin-2-ona (420 mg) como um sólido branco.
Etapa 3 A uma solução de 2-(4-(bis (4-clorofenil) metil-2-oxopiperazin-l-il) acetato de metilo (160 mg, 393 pmol) em THF /MeOH / H20 = 5: 5:1 (5, 5 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (49,5 mg, 1,179 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado, diluído com água, ajustado para o pH = 5 com 10 % de HC1, extraído com DCM, seco com Na2S04, filtrado e evaporado até a secura, sob alto vácuo. O resíduo foi carregado sobre a coluna de cintilação (SÍ02, DCM para DCM /MeOH = 100:5 a 100:10 a 100:30) de modo a fornecer o ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil) metil)-2-oxopiperazin-l-il) acético (136 mg) como um sólido branco.
Exemplo 9 Síntese do ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(4-(2-feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético
O
106
Etapa 1
Uma mistura de 2-((R) -4-((S)-(4-bromofenil) (fenil) metil)-2- metil-piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (459 mg, 0,1 mmol, sua preparação segue os procedimentos gerais da Referência G), 1- feniletina (0, 137 ml, 1, 249 mmol), triidrato de fluoreto de tetrabutil amónio (946 mg, 2, 997 mmol) e diclorobis (trifenil fosfina) paládio (ii) (21,0 mg, 0, 030 mmol) foi aquecido a 80 °C, sob atmosfera de N2 durante 1 hora. O residuo foi submetido à cromatografia de cintilação (SiC>2, hexano para hexano / EtOAc= 100:10 a 100:15 a 100:20) de modo a fornecer 2- ((R)-2-metil-4- ( (S) - fenil (4- (2- feniletinil) fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de terc-butilo como um óleo amarelo.
Etapa 2 A uma solução de 2-({R)-2-metil-4-((Sj-fenil [(4-(2-feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de terc-butilo (320 mg, 0, 666 mmol) em THF / MeOH / H2 = 5: 5: 1 (5,5 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (279 mg, 6,658 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura, sob alto vácuo, e o residuo foi diluído com água, ajustado para o pH = 5, extraído com DCM, seco com Na2S04, filtrado e evaporado até a secura. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de cintilação (Si02, DCM para DCM/ MeOH = 100: 5 a 100: 10 a 100: 15 a 100: 20), de modo a fornecer o ácido 2((R)-2-metil-4-((S)-fenil(4-(3- feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético (240 mg) como um sólido branco.
Procedendo como descrito acima, foram sintetizados os compostos que se seguem: Ácido 2-({R)-2-metil-4- ((R)-fenil (3-(2-piridin-3- iletinil) fenil) metil)piperazin-l-il) acético; e Ácido 2-((R)-2-metil-4- ((R)-fenil (3-(2-piridin-4- iletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético.
Exemplos Biológicos Exemplo 1 107
Ensaio de Absorção de Transportador 1 da glicina (GlyTl)
In vitro:
Este ensaio de base celular mede a capacidade dos compostos de teste para inibir a absorção de glicina pelo transportador da glicina do tipo 1. Células de coriocarcinoma placentário humano (JAR, que expressão endogenamente o transportador de glicina humano do tipo 1 (GLy-Tl) foram usadas neste ensaio. Para os ensaios de absorção, as células de JAR foram cultivadas em microplacas de cintilação Cytostar T de 96 poços (Amersham Biosciences) em meio RPMI 1640 contendo 10 % de soro bovino fetal na presença de penicilina (100 pg/ml) e estreptomicina (100 pg/ml). As células foram colocadas numa densidade de 4 x 104 células e desenvolvidas a 37 °C, numa atmosfera humidificada de 5 % de C02, durante 24 horas. O meio de cultura foi removido a partir da placa Cytostar e as células JAR foram incubadas com 30 μΐ de tampão de absorção (NaCl 120 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2, 1 mM Hepes 10 mM, alanina 5 mM, pH 7,5), com ou sem composto, durante 5 minutos. Então 30 μΐ de [14C] glicina (101 mCi/ mmol, obtido de Perkin Elmer) diluido em tampão de absorção, foi adicionado a cada poço, de modo a fornecer uma concentração final de 5 μΜ. Após a incubação em temperatura ambiente durante o periodo de tempo desejado, de um modo usual de 1-2 horas, placas Cytostar de 96 poços vedadas foram contadas num Topcount (Packard). A absorção não especifica de [14C] glicina foi determinada na presença de ALX- 5407 frio 10 μΜ (Sigma).
Curvas de IC50 foram geradas a partir dos dados brutos, colhidos a partir do TopCount e ajustados com uma equação logística de quatro parâmetros, usando uma ferramenta de análise de dados doméstica, Activity Base. Os compostos específicos desta invenção apresentaram um valor de IC50 inferior a cerca de 10 micromolar.
Em valor de IC50 aproximado, é proporcionado um número 108 representativo de compostos da Fórmula (I) neste ensaio, no Quadro a seguir._
Composto # IC50 (nM) Composto # IC50 (nM) Composto # IC50 (nM) 1 79,1 30 0, 934 49 7,2 18 37, 6 34 17,8 55A 1,5 20 1,51 38 O > QQ OO 75 4,32 21 217 39 2,7 77 i—1 i—1 24 3, 94 48 2,14 78 > OO 79 1190 82 2200 88 134
Ensaio in vivo:
Ratos Sprague-Dawley machos (250- 300 gramas) foram tratados com um inibidor de GlyTl no Quadro 1, composto 3, em 2 % de hidroxipropil-metil celulose e 1 % de Tween 80 em água, em doses que variam de entre 1 e 100 mg/kg, através de alimentação oral por meio de sonda estomacal. Duas horas após a administração do composto agudo, CSF foi colhido e subsequentemente analisado quanto ao conteúdo de glicina, usando HPLC acoplado a um detetor fluorescente (ESA Inc., Chelmsford MA). Os níveis basais de glicina no CSF do rato foram de 0,5 ng/microlitro de CSF, ou inferiores.
Exemplos de Formulação O seguinte são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da Fórmula (I). Formulação de Comprimido
Os ingredientes que se seguem são misturados intimamente e prensados sob a forma de comprimidos de dosagem única.
Ingrediente Quantidade por comprimido mg composto desta invenção 400 amido de milho 50 croscarmelose de sódio 25 lactose 120 estearato de magnésio _5 109
Formulação de Cápsula
Os ingredientes que se seguem são intimamente misturados e são carregados no interior de uma cápsula de gelatina de casca dura.
Ingrediente Quantidade por _Cápsula mg_ composto desta invenção 200 lactose seca por 148 pulverização estearato de magnésio 2
Formulação Injetável O composto da invenção (por exemplo, composto 1) em 2 % de HPMC, 1 % de Tween 80 em água Dl, pH de 2,2 com MSA, q.s. até pelo menos 20 mg/ml. A invenção precedente foi descrita em algum pormenor, a título ilustrativo e exemplar, para os propósitos de clareza e de compreensão. Será óbvio para o perito na especialidade, que alterações e modificações podem ser praticadas dentro do âmbito das reivindicações apensas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima tem a intenção de ser ilustrativa e não restritiva. O âmbito da invenção deve, portanto, ser determinado não apenas com referência à descrição acima, mas deve, em vez disto, ser determinado com referência às reivindicações apensas, que se seguem, junto ao âmbito pleno de equivalentes, aos quais as referidas reivindicações são intituladas. 110
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 03053942 AI [0002] • US 4107288 A [0055] • US 5145684 A [0055]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • T.W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1999 [0015] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack 5 Publishing Company, 1985 [0015] • Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1991, vol. 1-17 [0032] • Rodd's Chemistry of Carbon Compounds. Elsevier Science Publishers, 1989, vol. 1-5 [0032] • Organic Reactions. John Wiley and Sons, 1991, vol. 1-40 [0032] • Marchas Advanced Organic Chemistry. John Wiley and Sons [0032] • Larock's Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers Inc, 1989 [0032] • Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
American Psychiatric Association, 2000 [0048] [0049] [0050] • Diagnostic; Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association, 2000 [0051] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0059]

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (I): R5
(I) em que: n é um número inteiro de 1 a 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S(0)n!~ (onde R é hidrogénio ou alquilo e ni é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem 2 ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R6 (onde R6 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a condição de que: o composto de Fórmula (I) não seja ácido 2 — (4 — benzidrilpiperazin-l-il)acético, não seja ácido 2-(4-((4-clorofenil) (fenil)metil)piperazin-l-il)acético, e quando R1, R2, R3, R4 e R5 forem hidrogénio e Ar1 for 4- 3 fluorofenilo e η = 1, então Ar2 não é 4-fluorofenilo. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: n é 1; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)ni-(onde R é hidrogénio ou alquilo e ni é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, 4 carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 e R2 são hidrogénio. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ou haloalcoxi com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 seja outro que hidrogénio; ou R1 é hidrogénio e R2 é alquilo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 em que R1, R2, e R3, R4 e R5 são hidrogénio e Ar1 e Ar2 são fenilo, cada fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 em que: R1, R3, R4, e R5 são hidrogénio, R2 é alquilo, e Ar1 e Ar2 5 5 são fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1; ou R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 é fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 e Ar2 é cicloalquilo; ou R1, R3, R4, e R5 são hidrogénio, R2 é alquilo, Ar 1 é fenilo opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 e Ar2 é cicloalquilo; R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, Ar1 é fenilo e Ar2 é heteroarilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1; ou R1, R3, R4, e R5 são hidrogénio, R2 é alquilo, Ar1 é fenilo e Ar2 é heteroarilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1. 2, em que o 7. 0 composto de acordo com a reivindicação composto tem a estrutura: co2h N Ar^Ar2 onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto tem a estrutura: 6
Rg é alquilo, halo, haloalquilo, ou haloalcoxi é unido à posição 3 do anel fenilo e a estereoquimica em *C é (R). 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto tem a estrutura: ^co2h .co2h ( c r -Vf [í N ηΡΊ U un <b) * M OU Rh (c) onde Rg e Rh são independentemente hidrogénio, alquilo, halo, haloalquilo, ou haloalcoxi.
10. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de Fórmula (I) tem uma das seguintes estruturas: r co2h
co2h
co2h
CO,H
ou 7
onde R1 é hidrogénio ou metilo e Rg é ciano, heteroarilo ou fenilo, cada anel em Rg é opcionalmente substituído com alquilo e Rh é alquilo, halo, haloalquilo, ou haloalcoxi. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que Rg está localizado na posição 3 do anel fenilo e a estereoquímica em *C é (R).
12. O composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir de um grupo que consiste em: ácido (R)-2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l- il ) acético; ácido 2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3,5-diclorofenil)(fenil)metil)piperazin-l-il) acético; ácido (S)-2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((4-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l- il) acético; ácido 2-(4-(fenil(4- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((2-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-l- il )acético; ácido 2-(4-( (3-bifenil) (fenil)metil)piperazin-l- il )acético; ácido (S)-2-(4-((4-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-1- il)acético; ácido (.R)-2-(4-( (4-bromofenil) (fenil)metil)piperazin-1-il)acético; ácido (S)-2-(4-((3-bromofenil) (fenil)metil)piperazin-1-il)acético; ácido (R)-2-(4-((3-bromofenil)(fenil)metil)piperazin-1- il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((3-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-iodofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(3-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-(bifenil-3-il-fenil-metil)- piperazin-l-il)-acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((4-clorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-(bifenil-4-il-fenil-metil)- piperazin-l-il)-acético; ácido 2-((R)-4-((4-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((4-cianofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((3-clorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; 9 ácido [(R)-4-((R)-bifenil-3-il-fenil-metil)-2-metil- piperazin-l-il]-acético; ácido 2-( (.R)-2-metil-4-( (3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2-bromofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(m- tolil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-isopropilfenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((4 — fluorofenil) (fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-({R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(tiofen-2- il)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-(3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-(3- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-(4- (metiltio)fenil)(fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2 — fluorofenil) (fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2 — fluorofenil) (fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-fenil(3- (trifluorometoxi)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3- (trifluorometoxi)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido [(R)-4-((R)-bifenil-4-il-fenil-metil)-2-metil- piperazin-l-il]-acético; ácido {(R)-2-metil-4-[(R)-(2'-metil-bifenil-4-il)-fenil- 10 metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido {(R)-2-metil-4-[(R)-(3'-metil-bifenil-4-il)-fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido { (.R) -2-metil-4- [ (R) - (4' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil]-piperazin-l-il]-acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((S)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-((R)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(4-(2- feniletinil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(2-piridin-3- iletinil)fenil)metil)-piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3-(2-piridin-4- iletinil)fenil)metil)-piperazin-l-il)acético; ácido (S)-2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((5)-2-metil-4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido (S)-2-(4-benzidril-3-metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-benzidril-3-metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((2,5-trans)-4-benzidril-2,5-dimetilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-((2,5-cis)-4-benzidril-2,5-dimetilpiperazin-l-il ) acético; ácido 2-((R)-3-metil-4-(fenil(4-difenil)metil)piperazin-l-il) acético; ácido (R)-2-(4-(bis(3-clorofenil)metil)-2-metilpiperazin- 11 1 — i1)acético; ácido (.R)-2-(4 -(bis (3-fluorofenil) metil) -2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-((3-(trifluorometil)fenil)(4- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-( (4-fluorofenil) (3-(difenil)metil))-(R)-2- metilpiperazin-l-il)acético ácido (R)-2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2-((R)-4-((3-bromofenil)(4-fluorofenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-(bis(4-fluorofenil) metil) -3- metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R)-2-(4-(bis(4-fluorofenil)metil)-2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido (f?)-2 -(4 -(bis (3- (trif luoromet il) fenil) metil) -2- metilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-(bis(3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-1-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-(tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)-piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-2-metil-4-((S)-tiofen-2-il(3- (trifluorometil)fenil)metil)-piperazin-l-il)acético; ácido 2-((R)-4-(ciclopropil(3- (trifluorometil)fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; ácido (R) -2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (S)-2-((R)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-3- metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido (S)-2 -((J?)-4 -(bis (4-clorofenil) metil) -2- metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido (f?)-2 -((f?)-4 -(bis (4-clorofenil) metil) -2- 12 metilpiperazin-l-il)propanoico; ácido 2-((2R,6S)-4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,6- dimetilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2,2-dimetilpiperazin-l-il) acético; ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)piperazin-1- il)propanoico; ácido (R)-2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)-2- isopropilpiperazin-l-il)acético; ácido 2-(4-(bis(4-clorofenil)metil)piperazin-1- il)acético; e ácido 2-(4-(fenil(3-(trifluorometil)fenil)metil)-1,4- diazepan-l-il)-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir de: ácido (R)-2-(4-(fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sal dicloridrato do ácido 2-((R)-4-(ciclopropil(3-(trifluorometil)fenil)metil)-2-metilpiperazin-l-il)acético; e ácido 2-((R)-2-metil-4-((R)-fenil(3- (trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer das reivindicações 1-13 ou uma mistura de um composto de qualquer das reivindicações 1-13 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Um composto de Fórmula (I) como um medicamento para utilização no tratamento de uma doença que pode ser tratada 13 pela inibição de recetor de GlyTl
(D em que: n é um número inteiro de 1 a 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3- em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S (0)n- (onde R é hidrogénio ou alquilo e n é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, 14 flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R6 (onde R6 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou aliciclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituido, amino dissubstituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de um composto de Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a doença é selecionada a partir de esquizofrenia ou psicose que inclui esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica ou indiferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio 15 psicótico breve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e distúrbio psicopsicótico induzido por substância ou induzido por droga (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína), psicose associada a distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios do "espetro de esquizofrenia", tais como os distúrbios de personalidade esquizoide ou esquizotípicos, ou as doenças associadas a psicose (depressão major, distúrbio maníaco depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome do stresse pós-traumático), incluindo tanto os sintomas positivos como os negativos de esquizofrenia e de outras psicoses; distúrbios cognitivos, que incluem a demência (associados a doença de Alzheimer, isquemia, demência de enfarte múltiplo, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutsfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais e abuso de substância); delirio, distúrbios amnésicos ou de declínio cognitivo relacionado com a idade; distúrbios de ansiedade, que incluem o distúrbio do stresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio de stresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade de separação, fobia social, fobia específica, distúrbio de ansiedade induzido por substância e ansiedade devido a uma condição médica geral; distúrbios relacionados com a substância e comportamentos de dependência (que incluem o delírio induzido por substância, demência persistente, distúrbio amnésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade; tolerância, dependência ou retirada de substâncias, incluindo álcool, anfetaminas, canábis, cocaína, alucinogénios, inalantes, nicotina, opioides, fenilciclidina, sedativos, hipnóticos 16 ou ansiolíticos) ; distúrbios bipolares, distúrbios do humor, incluindo distúrbios depressivos; depressão, incluindo depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, sindrome pré-menstrual (PMS) e distúrbio pré-menstrual disfórico (PDD), distúrbios de humor devido a uma condição médica geral, e distúrbios de humor induzidos por substância; distúrbios de aprendizagem, distúrbio pervasivo do desenvolvimento, incluindo o distúrbio autistico, distúrbios de atenção, que incluem o distúrbio de hiperatividade e défice de atenção (DHDA) e distúrbio de conduta; distúrbios relacionados com o recetor NMDA, tais como o autismo, depressão, esquecimento benigno, distúrbios de aprendizagem na infância e de lesão da cabeça fechada; distúrbios do movimento, incluindo acinesias e sindromes rígidas acinéticas (incluindo a doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por fármacos, parkinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclear progressiva I, atrofia sistémica múltipla, degeneração corticobasal, complexo de parkinsonismo-demência ALS e calcificação dos gânglios basais), parkinsonismo induzido por medicação (tal como o parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida por neuroléptico, acatisia aguda induzida por neuroléptico, discinesia tardia induzida por neuroléptico, e tremor postural induzido por medicação), sindrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular ou fraqueza incluindo tremores; discinesias incluindo tremor (tal como o tremor de repouso, tremor postural e tremor intencional) coreia (tal como coreia de Sydenham, doença de Huntington, coreia hereditária benigna, neuroacatocitose, coreia sintomática, coreia induzida por droga e hemibalismo), mioclono (incluindo o mioclono generalizado e o mioclono focal), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos) e distonia (incluindo distonia generalizada, como distonia idiopática, 17 distonia induzida por droga, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focal, como blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, cãibra do escritor distónica e distonia hemiplégica); incontinência urinária; dano neuronal, incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular dos olhos, tinido, dano e perda da audição, e edema cerebral; emese; e distúrbios do sono, incluindo a insónia e a narcolepsia. 16. 0 composto para utilização no tratamento de uma doença como foi definido na reivindicação 15, em que o composto é de qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 2-13 e 15 ou uma mistura de um composto de acordo com a reivindicação 15 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 17. 0 composto para utilização no tratamento de uma doença como foi definido na reivindicação 15 ou 16, em que a doença é Esquizofrenia ou distúrbio cognitivo associado a Esquizofrenia.
18. Um método de preparação de um composto de Fórmula (I):
(I) em que: n é um número inteiro de 1 a 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo em que 18 os anéis mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com Ra, Rb, ou Rc independentemente selecionado a partir de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando unidos ao mesmo átomo de carbono, podem combinar-se para formar cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico para dar um anel espiro em que o cicloalquilo ou heterociclilo saturado monocíclico pode ser opcionalmente substituído com Rd, Re, ou Rf independentemente selecionado a partir de alquilo, alcoxi, flúor, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, hidroxi, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído; ou R1 e R2, quando forem unidos aos átomos de carbono nas posições 2 e 5 ou 3 e 6 do anel piperazina, podem combinar-se para formar uma cadeia de alquileno -C1-C3-em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um -NR-, -0-, -S(0)nl-(onde R é hidrogénio ou alquilo e nl é 0-2) e ainda em que um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia de alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois alquilos; R3, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, alquilo, flúor, ou fluoroalquilo; e Ar1 e Ar2 são independentemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde cada um dos anéis mencionados anteriormente é opcionalmente substituído com Rg, Rh ou R1 onde Rg é alquilo, -C=C-R6 (onde R6 é arilo ou heteroarilo), halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino e Rh e R1 são independentemente selecionados a partir de alquilo, 19 halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterociclilo onde o anel aromático ou alicíclico em Rg, Rh e R1 é opcionalmente substituído com Rj, Rk ou R1 que são independentemente selecionados a partir de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ou acilamino; que compreende: (a) hidrolisar o grupo éster num composto de fórmula: r4 IC02R Λ R'-( 3-R2 Ar1^lAr2 onde R é alquilo e os grupos R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 e Ar2 são como foram definidos acima; sob condições de reação de hidrólise ácidas ou básicas; (b) modificar opcionalmente qualquer um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 e Ar2 para proporcionar um composto de Fórmula (I); (c) formar opcionalmente um sal de adição de ácido do composto de Fórmula (I) obtido a partir da Etapa (a) e/ou (b) acima; (d) separar opcionalmente estereoisómeros do composto de Fórmula (I) obtido a partir da Etapa (a), (b), e/ou (c) acima; com a condição de que (i) quando R1, R2, R3, R4 e R5 são 20 hidrogénio e Ar1 é fenilo então Ar2 não é fenilo ou 4-clorofenilo; e (ii) quando R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio e Ar1 é 4-fluorofenilo e n = 1, então Ar2 não é 4-fluorofenilo.
19. O processo de acordo com a reivindicação 18 onde o composto de Fórmula (I) é onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3, R4, e R5 são hidrogénio; e Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg ou Rh onde Rg e Rh são independentemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo.
20. O processo de acordo com a reivindicação 18 onde o composto de Fórmula (I) é onde: R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3, R4, e R5 são hidrogénio; e Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo, cada anel opcionalmente substituído com Rg ou Rh onde Rg e Rh são independentemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, ou alcoxicarbonilo e a estereoquímica no carbono que porta o grupo R3, Ar1 e Ar2 é (R) ·
21. Um medicamento que compreende um composto de qualquer das reivindicações 15 a 17 em combinação com um agente antipsicótico.
22. O medicamento de acordo com a reivindicação 21, em que selecionado aripripazol, biperideno, diazepam, levodopa, a partir de amissulprida, clorpromazina, fenoldopam, levodopa com o agente antipsicótico é acetofenazina, alentemol, benzexol, bromocriptina, clorprotixeno, clozapina, flufenazina, haloperidol, 21 benzerazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, oalnzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, triexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprazidona. 23. 0 composto de acordo com a reivindicação 12, em que o composto é ácido (f?)-2-(4-(fenil (3-(trifluorometil)fenil)metil)piperazin-l-il)acético (Fórmula A)
ou ácido (R)-2-(4-benzidril-2-metilpiperazin-l-il)acético (Fórmula B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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