CN100506809C - 手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种手性二苯甲基哌嗪衍生物，包括R构型和S构型均相应于以下通式I或通式II，它们均可用于预防和治疗过敏性疾病，其中R₁和R₂代表卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n₁可为1～5，n₂可为1～6，m可为0～5。

Description

手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法领域。

背景技术

过敏反应是临床多发病，且近年来其发病率有增加的趋势。抗组胺药物在抗过敏药物中占有重要地位，随着药理学的不断发展，抗组胺药物已经发展到三大类近百种药物。目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物，因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被新的抗组胺药物所取代。

在哌嗪类抗过敏药物中，最具代表性的药物为西替利嗪，属于长效、强效抗组胺药物，每天只需服用1片，药效可持续24小时，且无中枢神经抑制作用。近几年发现左西替利嗪比西替利嗪更有效，且副作用更小；左西替利嗪是西替利嗪的R型单旋体，由此提示发展单旋体药物是未来的一个重要方向。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可用于预防和治疗过敏性疾病的手性二苯甲基哌嗪衍生物和在治疗上可接受的盐及它们的制备方法。

本发明以如下技术方案解决上述技术问题：

一种手性二苯甲基哌嗪衍生物，其结构是以下通式I：

通式I

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5，

其特征在于是R型或S型单旋体化合物。

一种手性二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法，其结构是以下通式I：

通式I

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5；

通过通式Ia和通式Ib化合物反应生成：

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5，X表示卤原子，R表示甲基或乙基其特征在于采用的初始原料为具有以下通式Ic的手性二苯甲胺单旋体，含R型左旋体或S型右旋体：

一种手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征在于包括R构型和S构型均相应于以下通式II：

通式II

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5。

一种手性二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：其结构式为

通式II

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5；

采用的初始原料为具有以下通式Ic的手性二苯甲胺单旋体，含R型左旋体或S型右旋体：

通过通式IIa和通式IIb化合物反应生成：

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5，X表示卤原子。

本发明的技术方案为抗过敏药物提供了一种长效、强效的抗组胺药物，给广大过敏疾病患者多一种治疗的选择。

具体实施方式

本发明公开的具有结构通式I的手性二苯甲基哌嗪类衍生物，是R型或S型单旋体化合物，其中：R₁代表卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，n₁可为1～5

通式I

制备方法为通过通式Ia和通式Ib化合物反应：

其中R₁，n₁定义同前，X表示卤原子，R表示甲基或乙基。

该反应适宜的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为1至8小时。

本发明同时公开的具有结构通式II的手性二苯甲基哌嗪类衍生物，是R型或S型单旋体化合物，其中：R₂代表卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，n₂可为1～6，m可为0～5

通式II

制备方法为通过通式IIa和通式IIb化合物反应：

其中R₂，n₂，m定义同前，X表示卤原子。

该反应适宜的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物；反应在碱条件下进行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为1至8小时。

实施例1 结构式为通式I的手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

制备步骤如下：

1.制备(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—(4—甲基苯基)磺酰基哌嗪

分别加入200ml三正丙胺、144g(0.486mol)N，N—双(2—氯乙基)—对甲苯磺酰胺、101g(0.464mol)(R)—1—4-氯苯基—1—苯甲胺于500ml三口烧瓶中，搅拌加热，升温至120～130℃并保温反应5小时。停止加热降温至55℃左右，滴加甲醇200ml，约15min加完，加热搅拌回流2.5h，冷却至室温，过滤，滤饼返回瓶中加入甲醇150ml加热搅拌回流0.5h，冷却至室温，过滤，用甲醇3×50ml洗涤滤饼，再用200ml水洗，抽干后，于烘箱中80℃干燥得到白色晶体，干重154.5g，收率75.6％，熔点：173～175℃。

2.制备(R)—1—[(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪

加入25～30％溴化氢乙酸溶液900ml于2000ml三口瓶中，搅拌下分别加入297g(0.67mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—(4—甲基苯基)磺酰基哌嗪和326g(2.42mol)对羟基苯甲酸，于25～30℃间反应约25h。反应终点可用薄层层析法来判断，直至原料点基本消失为止(展开剂：V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1：4)。

反应结束后，搅拌10min后加入水900ml，有白色析出物，冰水浴下搅拌1h使析出充分，抽滤。滤液用30％NaOH溶液中和，调至pH12左右，用甲苯3×400ml萃取，有机层合并，饱和食盐水3×300ml洗涤，分出有机层加无水硫酸镁干燥过夜，滤去干燥剂，蒸去甲苯，残留物加入400ml正己烷和10g活性碳，加热搅拌回流1h左右，滤去活性碳。滤液冷却析晶，过滤得到(R)—1—[(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪，于45℃在真空干燥箱中干燥4h，得干重145g。将滤液浓缩，蒸去200ml正己烷，余下部分冷却后析晶得产品13g，合计收率81.8％。熔点：89—910C，[α]_D ³⁰(C＝1，甲醇)-14.78。

3.制备(R)—2—[4—(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸盐酸盐

取7.2g(0.025mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5g(0.05mol)氯乙酸甲酯、8.7ml(0.062mol)三乙胺、50ml甲苯，搅拌加热回流4～5h。终点用薄层层析判别(展开剂：V_{乙酸 乙酯}：V_石油醚＝1：2)，至原料点消失为止。冷却至室温，过滤去除三乙胺盐酸盐，滤液于旋转蒸发仪上浓缩。向残留物中加入50ml甲醇，搅拌使之溶解，慢慢加入25ml 2M的NaOH溶液，形成乳浊液，加热回流5h左右，使酯水解完全。终点可用薄层层析判别(展开剂：V_{乙 酸乙酯}：V_石油醚＝1：2)，至原料点消失为止。水解液降温，蒸除甲醇，残留物用10％稀盐酸调节pH至5，有浅黄粘稠油状物析出，氯仿2×30ml萃取，有机层用饱和食盐水2×30ml洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除氯仿，残留物加50ml无水乙醇和1g活性碳，加热回流2h，冷至常温，滤掉活性碳，于旋转蒸发仪上减压浓缩，得到(R)—2—[4—(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸，加15ml 18％稀盐酸使之溶解，减压下充分蒸干，得到白色固体物，重5.4g，收率51.4％，mp132～134℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-7.41。IR(KB_r)v(cm^-1)：2966(O-H)，2828(CH₂：C-H)，1631(C＝O)，1487(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：3.38(t，4H)，3.46(t，4H)，3.96(t，2H)，5.31(s，1H)，7.35(m，9H)，4.66(s，HDO)。

参考实施例1的方法制备如下化合物：

(S)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸盐酸盐，mp 132～134℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)7.43。IR(KB_r)v(cm^-1)：2966(O-H)，2828(CH₂：C-H)，1631(C＝O)，1487(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：3.38(t，4H)，3.46(t，4H)，3.96(t，2H)，5.31(s，1H)，7.35(m，9H)，4.66(s，HDO)。

(R)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸盐酸盐，mp 138～141℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-7.80。IR(KB_r)v(cm^-1)：3145(O-H)，1631(C＝O)，1612(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：2.77(t，2H)，3.37(s，4H)，3.45(t，4H)，3.42(t，2H)，5.19(s，1H)，7.35(m，9H)，4.68(s，HDO)。

(S)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸盐酸盐，mp 138～141℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)7.78。IR(KB_r)v(cm^-1)：3145(O-H)，1631(C＝O)，1612(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：2.77(t，2H)，3.37(s，4H)，3.45(t，4H)，3.42(t，2H)，5.19(s，1H)，7.35(m，9H)，4.68(s，HDO)

(R)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸盐酸盐，mp 151～154℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-8.14。IR(KB_r)v(cm^-1)：2947(O-H)，2824(CH₂：C-H)，1702(C＝O)，1620、1486(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：1.48(t，2H)，1.62(m，2H)，2.29(t，2H)，3.10(t，2H)，3.16(s，4H)，3.35(s，4H)，5.06(s，1H)，7.36(m，9H)，4.68(s，HDO)。

(S)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸盐酸盐，mp 151～154℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)8.15。IR(KB_r)v(cm^-1)：2947(O-H)，2824(CH₂：C-H)，1702(C＝O)，1620、1486(苯环骨架振动)；¹H-NMR δ(ppm)：1.48(t，2H)，1.62(m，2H)，2.29(t，2H)，3.10(t，2H)，3.16(s，4H)，3.35(s，4H)，5.06(s，1H)，7.36(m，9H)，4.68(s，HDO)。

实施例2 结构式为通式II的手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

制备步骤如下：

1.制备(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—氯丙基哌嗪

分别加入8g(0.028mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5ml(0.056mol)1-溴—3—氯丙烷、10ml三乙胺和60ml甲苯于100ml烧瓶中，加热搅拌控温50～55℃反应48h，冷至室温，滤去三乙胺氢溴酸盐，滤液减压浓缩，残留物经柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1：2)分离得到产物，为浅黄色粘稠透明油状物，重5.8g，收率56.8％。

2.制备(R)—2—[4—[3—[4—(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸

分别加入3.63g(0.01mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—氯丙基哌嗪、1.66g(0.01mol)对羟基苯乙酸甲酯、4.2g(0.03mol)碳酸钾和50ml丙酮于100ml烧瓶中，搅拌加热回流48h，冷至室温，过滤，滤液蒸除丙酮，残留物经柱层析分离得到(R)—2—[4—[3—[4—(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸甲酯。酯水解操作同实施例1，得白色固体，重2.8g，收率58.3％。mp 121～124℃，[α]_D ³⁰(c＝1，EtOH)-16.34。IR(KB_r)v(cm^-1)：2956(O-H)，1629(C＝O)，1600、1488(苯环骨架振动)，；¹H-NMR δ(ppm)：1.82(m，2H)，2.41(t，2H)，3.34(s，8H)，3.44(s，2H)，3.93(t，2H)，4.28(s，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.39(m，9H)，2.5(s，d-DMSO)。

参考实施例1的方法可制备如下化合物：

(S)—2—[4—[3—[4—(4—氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸，mp 121～124℃，[α]_D ³⁰(c＝1，EtOH)16.30。IR(KB_r)v(cm^-1)：2956(O-H)，1629(C＝O)，1600、1488(苯环骨架振动)，；¹H-NMR δ(ppm)：1.82(m，2H)，2.41(t，2H)，3.34(s，8H)，3.44(s，2H)，3.93(t，2H)，4.28(s，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.39(m，9H)，2.5(s，d-DMSO)。

药理实验：

本发明的化合物是强效抗组胺剂，其特征在于抗组胺活性强，而且无嗜睡副作用。

实验材料：

1药品(R或S)-WZ系列化合物：(R或S)-WZ-1～3水溶性较好，直接配制成1％的水溶液，(R或S)-WZ-4在水中溶解度较小，则用0.5％的CMC水溶液配制成体积浓度为1％的悬浮液；(R或S)西替利嗪(自制)；扑尔敏(10mg/ml，无锡市第七制药厂生产)：稀释成0.5％的水溶液备用；磷酸组胺(丽珠东风生物技术有限公司生产)：配制成0.2％的水溶液备用(最好当天配制当天用)；伊文思蓝(上海化学试剂采购供应站)：配制成1％的生理盐水溶液备用；丙酮-生理盐水按体积比7：3配制备用。

2动物小白鼠(KM小白鼠)，雌雄各半，普通级，体重20～25g，由广西医科大学实验动物中心提供。

3仪器TDL-5离心机；TU-1800SPC紫外可见分光光度计。

实验操作：

每个待测样品随机取小鼠10只，分别称重编号，根据体重确定给药剂量，灌胃方式给药：生理盐水按鼠体重每10g给予0.2ml，配制好的扑尔敏溶液及(R或S)-WZ-1～4溶液(或悬浮液)按鼠体重每10g给予0.1ml，悬浮液用时摇匀。各组每只小鼠给药后30分钟，在小鼠背部皮下注射0.2％磷酸组胺0.1ml，然后马上于尾静脉注射1％伊文思蓝生理盐水溶液(按鼠体重每10g给予0.1ml)，20分钟后处死小鼠，剪开皮肤，选择背部皮肤最蓝处剪下直径2cm的一块，将毛大致剪去，剪成约十小块，放入具塞离心试管中，加入丙酮-生理盐水5ml(体积比7：3)，室温放置24小时后离心(1500r.p.m，20min.)，取上清液用TU-1800SP紫外可见分光光度计于610nm处测定吸光度(Abs.)。

实验结果：

将每组所测数据去掉最大值和最小值后，由余下数据算出每组吸光度的均值，并进行t检验，结果如表1。

表1  目标化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响

注：^*P<0.05   ^**P<0.01

由上表中结果可以看出，所合成的化合物以R型结构活性较高，而S型的活性较低或基本无活性，(R)-WZ-1、(R)-WZ-2和(R)-WZ-3与扑尔敏和(R)-西替立嗪的活性相当，(R)-WZ-4表现出较好的抗组胺活性。

Claims (4)

1.一种手性二苯甲基哌嗪衍生物，其结构是以下通式I：

    通式I

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5，

其特征在于是R型或S型单旋体化合物。

2.一种手性二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法，其结构是以下通式I：

    通式I

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5；

通过通式Ia和通式Ib化合物反应生成：

其中R₁代表卤素、低级烷基，n₁为1～5，X表示卤原子，R表示甲基或乙基

其特征在于采用的初始原料为具有以下通式Ic的手性二苯甲胺单旋体，含R型左旋体或S型右旋体：

3.一种手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征在于包括R构型和S构型均相应于以下通式II：

   通式II

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5。

4.一种手性二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：

其结构式为

    通式II

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5；

采用的初始原料为具有以下通式Ic的手性二苯甲胺单旋体，含R型左旋体或S型右旋体：

通过通式IIa和通式IIb化合物反应生成：

其中R₂代表卤素，n₂为1～6，m为0～5，X表示卤原子。