TWI374756B - Compositions and methods comprising basic amino acid peptides and proteases - Google Patents

Description

1374756 六、發明說明： 本申睛案主張於2008年2月11曰提出申請之美國專 利申睛案序號61/027,584的權益，並且亦請求於2008年2 月9日提出申請之美國專利申請案序號61/〇27,442以及全 部在2008年2月8日提出申請之美國專利申請案序號 61/027,432 ; 61/027,431 ; 61/027,420 ;與 61/027,435 的權 .益，該等申請案的内容被併入此處以作為參考資料。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含有肽以及蛋白酶的組成物，該肽包 含有一驗性胺基酸，例如，精胺酸。 【先前技術】 精胺酸以及其他驗性胺基酸已被提議供使用在口腔護 理（oral care)中並且咸信在對抗齲齒形成(cavity f〇rmati〇n) 與牙齒敏感性(tooth sensitivity)上具有顯著的益處。在未意 欲要受到一特定理論所囿限的情況下，一個在精胺酸的有 益效果上的顯著因素被假設是精胺酸以及其他鹼性胺基酸 可以被某些類型的細菌所代謝，例如血鏈球菌仏 ⑽叹’它不是致麵齒的（cariogenic)並且它會與致鱗齒菌 [諸如轉糠鍵球菌（& 競爭在牙齒上以及在口腔中 的位置。精胺酸分解細菌（arginolytic bacteria)可以使用精胺 酸以及其他驗性胺基酸來生成氨，藉此升高它們環境中的 pH，而致齲齒菌代謝糖來生成乳酸，乳酸傾向於降低牙菌 斑pH並且對牙齒進行去礦物質作用，最後導致齲齒。咸信 長日可間定期使用含有精胺酸的口腔組成物(oral composition) 3 將致使在精胺酸分解細菌上的一個相對增加以及在致齲齒 菌的一個相對降低，造成一個較高的牙菌斑pH。咸信這二 pH-升高效果就促進再礦物質作用以及強化牙齒琺螂=面 是機械上是不同於並且互補於氟化物的效果。 10 然而’結合這些鹼性胺基酸與具有口腔護理益處的礦 物質（例如氟化物與鈣）以形成一種具有可接受的長期安 性之口腔護理產品被證實是具挑戰性的。尤其是^性 酸可能會升高pH並且促進鈣離子（可能會與氟離子反應二 形成一個不可溶的沉澱物）的解離。再者，較高的有造 成刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下，一伽p 不 用精胺酸礙酸氫鹽（arginine bicarbonate)(其是該技蓺教 15 所偏好的）的系統可能會釋放二氧化碳，致使容器的膨大與 脹裂。更甚者，預期將pH降低至中性或酸性條件會減低配 方的效力’因為精胺酸可能會形成一精胺酸-不可溶約複合 物，其對於牙齒表面具有較差的親合力，並且降低pH更可 能會減低該配方在緩衝口中的致麵齒乳酸上的任何效果。 因而有一持續的需要去發展出將驗性胺基酸投遞至口 腔的組成物以及方法。 【發明内容】 20 因此本發明包含有組成物1.0，一種口腔護理組成物， 包含有一有效量之含有驗性胺基酸(例如’精胺酸）的一狀以 及一當該組成物被使用在一使用者的口腔内時切割該肽的 蛋白酶，該鹼性胺基酸是呈游離或鹽的形式。 本發明的組成物可以促進或增進口腔健康和/或全身 [S ] 4 1374756 性健康（包括心jk管健康）’例如透過降低關於經由口腔組織 的全身性感染的可能性。 該配方選擇性地進一步包含有 a. —約離子來源，例如一碳酸妈或一可溶性妈鹽（例 如氯化約），

ίο b. —磷酸根離子來源，例如一可溶性磷酸鹽（例如磷 酸鉀鱗酸二氫卸或填酸氫二_ (potassium phosphate monobasic or dibasic potassium phosphate))， c. 一鉀離子來源，例如氯化鉀或磷酸鉀磷酸二氫鉀或 碌酸氫二卸， d. —氟化物來源，例如一可溶性氟鹽(例如氟化鈉）； 15

e. 一多元醇保澄劑（polyol humectant)，例如選自於甘 油、糖醇（sugar alcohols)(例如山梨醇（sorbitol) ’ 木 糖醇(xylitol))以及它們的組合，和/或 f. 一蛋白酶抑制劑。 例如下列組成物的任一者： 1.0. 1. 組成物1.0，其中該鹼性胺基酸是精胺酸、離胺 20 酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌酸、組胺酸、二胺基丁 酸（diaminobutanoic acid)、二胺基丙酸 (diaminoproprionic acid)、它們的鹽類和/或它們 的組合。 1.0. 2. 組成物1.0或1.0.1，其中該肽的鹼性胺基酸具有 L-組態。 5 1374756 1.0. 3. 前述組成物的任一者，其+該肽在長度上是從大 約5至大約500個胺基酸，例如大約20至大約 100個胺基酸。 1.0. 4. 前述組成物的任一者，其中該肽富含鹼性胺基 酸，其具有一平均氮含量為每個胺基酸殘基至少 大約1.25，例如至少大約1.5，例如至少大約2 個氮原子。 1.0. 5. 前述組成物的任一者，其中該肽包含有L-精胺 酸。 10 1.0. 6. 前述組成物的任一者，其令該肽部分地或完全地 呈鹽的形式。 1.0. 7. 前述組成物的任一者，其t當該組成物被使用在 15 口腔中時，該鹼性胺基酸以一對應於總組成物重 量的大約0.1至大約20% (例如大約1 wt. %至大 約10 wt. %)的量存在，該鹼性胺基酸的重量被 計算為游離驗的形式。 1.0. 8. 組成物1.0.7，其中該鹼性胺基酸以一為總組成 物重量的大約7.5 wt. %的量存在。 1.0. 9. 組成物1.0.7，其中該鹼性胺基酸以一為總組成 20 物重量的大約5 wt. %的量存在。 1.0. 10. 組成物1.0.7，其中該鹼性胺基酸以一為總組成 物重量的大約3.75 wt. %的量存在。 1.0. 11. 組成物1.0.7，其中該鹼性胺基酸以一為總組成 物重量的大約1.5 wt. %的量存在。 IS } 6 1374756 1.0. 12.前述組成物的任一者，其中該蛋白酶是一非特異 性蛋白酶。 1.0. 13.組成物I·0—1.0.11，其中該蛋白酶是一特異性蛋 白酶。 ί.0.14.組成物1.0.13，其中該蛋白酶是胰蛋白酶 (trypsin) 〇 1.0. 15.前述組成物的任-者’其中該蛋白酶是木瓜酶

10 (papain) ° 1.0. 16. 錢組成物的任-者，其中該蛋白酶抑制劑是絲 胺酸蛋白酶抑制劑(serpin)。 1.0. 17.前述組成物的任一者，其中該氟鹽是氟化錫 (stannous fluoride)、氟化鈉（s〇dium flu〇ride)、氟 化鉀（potassium fluoride)、一氟磷酸鈉（s〇dium monofluorophosphate)、氣碎酸納（sodium 15

fluorosilicate)、氟矽酸銨（ammonium fluorosilicate)、氟化胺（amine fluoride)[例如 N’-N’-十八基三亞甲基二胺-N，N，N，-三（2-乙醇）- 二 氫氟酸 20 1.0.18. (N’-octadecyltrimethylendiamine-N，N，N’-tris(2-et hanol)-dihydrofluoride]、It 化銨（ammonium fluoride)、氟化鈦（titanium fluoride)、六 II合石夕 酸納（hexafluorosulfate)，以及它們的組合。 前述組成物的任一者，其中該氟鹽是一氟磷酸 鹽。 7 1374756 1.0.19. 前述組成物的任一者，其中該氟鹽是一氟填酸 鈉。 1.0.20. 前述組成物的任一者，其中該氟鹽是氟化鈉。 1.0.21. 前述組成物的任一者，其中該氟鹽以一為總組成 5 物重量的大約0.01 wt. %至大約2 wt. %的量存 在。 1.0.22. 前述組成物的任一者，其t氟鹽以一為總組成物 重量的大約0.1 wt. %至大約0.2 wt· %的量來提 供氟離子。 ίο 1.0.23. 前述組成物的任一者，其t該可溶性氟鹽以一為 從大約50至大約25,000 ppm的量來提供氣離 子。 1.0.24 前述組成物的任一者，其為一種具有大約1〇〇至 大約250 ppm可用氟離子的漱口藥（mouthwash)。 15 1.0.25. 前述組成物的任一者，其為一種具有大約750至 大約2000 ppm可用氟離子的牙粉(dentifrice)。 1.0.26. 前述組成物的任一者，其中該組成物進一步包含 有大約750至大約2000 ppm氟離子。 1.0.27. 前述組成物的任一者，其t該組成物進一步包含 20 有大約1000至大約1500 ppm氟離子。 1.0.28. 前述組成物的任一者，其中該組成物進一步包含 有大約1450 ppm氟離子。 1.0.29. 前述組成物的任一者，其中pH是大約6至大約 9,例如大約6.5至大約7.4或大約7.5至大約9。 is 8 1374756 1.0. 30. 前述組成物的任一者，其中pH是大約6.5至大 約 7.4 〇 1.0. 31· 前述組成物的任一者，其中PH是大約6.8至大 約 7.2。 1.0. 32. 1.0. 33. 1.0. 34. ίο 15

20 1.0. 35. 1.0. 36. 1.0. 37. 1.0. 38. 前述組成物的任一者，其中pH是大約中性。 如述組成物的任一者，其進· 一步包含有' 磨料 (abrasive)或微粒(particulate)。 先刖的組成物，其中該黏著劑（adhesive)或微粒 是選自於碳酸氫鈉、磷酸鈣（例如，磷酸二鈣二 水合物（dicalcium phosphate dihydrate))、硫酸 約、沉殿碳酸齊、梦（例如，水合石夕（hydrated silica))、氧化鐵、氧化紹、珠岩（periite)、塑膠 粒子（例如’聚乙烯(polyethylene))，以及它們的 組合。 先前的組成物，其中該磨料或微粒是選自於磷酸 鈣(例如磷酸二鈣二水合物）、硫酸鈣、沉澱碳酸 約、石夕（例如，水合石夕），以及它們的組合。 前述組成物的任一者，其進一步包含有一呈一量 為總組成物重量的大約15 wt. %至大約70 wt. % 的磨料。 前述組成物的任一者，其進一步包含有至少大約 5%的小顆粒磨料部分具有一 d50是<5微米。 前述組成物的任一者，其具有一 RDA是少於大 約150 ’例如，大約40至大約140。 9 1374756 1.0.39. 前述組成物的任一者，其令該陰離子界面活性劑 是選自於： a. 咼級脂肪酸單甘油酯一硫酸的一水溶性鹽 類（例如氫化的椰子油脂肪酸的一硫酸單甘 油酯鈉鹽，諸如N-曱基N-椰油基牛磺酸鈉 (N-methyl N-cocoyl taurate)、椰油基·甘油醋 硫酸鈉（sodium cocomo-glyceride sulfate))， b. 高級烷基硫酸鹽，例如月桂硫酸鈉（s〇dium -lauryl sulfate) » ίο c. 咼級烧基-醚硫酸鹽，例如化學式 CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)n〇S〇3X，其中 m 是6-16 ’例如1 〇 ’ η是1 -6，例如2、3或4， 以及X是Na或Κ(例如月桂醇聚醚_2硫酸 鈉 CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2〇SO3Na；))， 15 d.咼級虎基芳基續酸鹽（諸如十二烧苯績酸鈉 (月桂基苯續酸納)）， e.咼級烧基績基乙酸鹽（諸如月桂醇續基乙酸 酉旨鈉（十二燒醇續基乙酸酉旨鋼））、1，2二經基 丙烷磺酸的高級脂肪酸酯， 20 sulfocolaurate(N-2-磺胺醋醯鈉月桂乙酯）以 及月桂醇肌胺酸鈉， f· 以及它們的混合物。 依據”南級烧基”被意指例如Cwo炫•基。在特定具體例中， 該陰離子界面活性劑是選自於月桂硫酸鈉以及月桂醇硫酸 m 10 1374756 酯鈉（sodium ether lauryl sulfate)。 1.0. 40. I述組成物的任一者，其中該陰離子界面活性劑 是選自於月桂硫酸納，月桂醇硫酸酉旨納以及它們 的混合物。 1.0. 41.冑述組成物的任—者，其中該陰離子界面活性劑 以一為從大約0.3%至大約4.5%(以重量計）的量 存在。 • 1.0.42. 前述組成物的任一者，其額外地包含有選自於陽 性、兩性離子，與非離子界面活性劑，以及它們 10 的混合物的界面活性劑。 1.0.43. 前述組成物的任一者，其進一步包含有至少一保 濕劑(humectant)。 1.0.44. 如述組成物的任一者，其進一步包含有至少一選 自於甘油、山梨糖醇、木糖醇，以及它們的組合 15 的保濕劑。 • 1.0.45. 前述組成物的任一者，其進一步包含有木糖醇。 1.0.46. 前述組成物的任一者，其進一步包含有至少一聚 合物。 1.0.47. 前述組成物的任一者，其進一步包含有至少一選 20 自於聚乙二醇(polyethylene glycols)、聚乙婦曱 基醚順丁烯二酸共聚物（polyvinylmethyl ether maleic acid copolymers)、多(例如，纖維素衍 生物，例如羧曱基纖維素或多醣膠，例如三仙膠 (xanthan)或鹿角膠（carrageenan gUm))，以及它們

11 137475¾ 1.0. 48. 1.0. 49 1.0. 50. 1.0. 51. ίο 15 20 的組合的聚合物。 前述組成物的任一者，其進一步包含有膠條或片 (gum strips 〇r fragments)。 前述組成物的任一者，其進一步包含有調味料 (flavoring)、香料（fragrance)和 / 或著色劑 (coloring) ° 前述組成物的任一者，其進一步包含有水。 前述組成物的任一者，其進一步包含有一抗菌劑-選自於 _ 化二苯基醚（halogenated diphenyl ether)(例如三氣沙(trici〇san))、草本萃取物以及 精油（例如迷迭香萃取物、茶樹萃取物、木蘭萃 取物、麝香、薄荷腦、桉樹腦、香葉草醇、香旱 芹酚、檸檬油醛、扁柏酚、兒茶酚、柳酸甲脂、 沒食子兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素、沒食 子酸、米斯瓦克(miswak)萃取物、沙棘萃取物）、 雙脈防腐劑（例如，氣己定(chlorhexidine)、阿立 西定（alexidine)或奥替尼咬（octenidine))、四級敍 化合物（例如，十六基α比咬鹽酸鹽 (cetylpyridinium chloride, CPC)、苯札氣銨 (benzalkonium chloride)、十四基α比咬鹽酸鹽 (tetradecylpyridinium chloride, TPC)、Ν-十四基 -4- 乙 基吡啶 鹽酸鹽 (N-tetradecyl-4-ethylpyridinium chloride, TDEPC))、酚防腐劑、海克替啶、奥替尼啶、血 m 12 1374756 根鹼（sanguinarine)、聚維酮碘(povid〇ne i〇dine)、 地莫匹醇(delmopinol)、沙利氟(saiifiuor)、金屬 離子（例如’鋅鹽，例如，棒檬酸鋅、錫鹽、銅 鹽、鐵鹽）、血根驗、蜂膠(propolis)以及氧化劑(例 5 如，過氧化氫、緩衝過氧爛酸鈉或過氧碳酸鹽）、 苯二曱酸(phthalic acid)與它的鹽類、單高鹵酸 (monoperthalic acid)與它的鹽類和酯類、抗壞血 酸硬脂酸酯、油醯肌胺酸、烧基硫酸鹽、績琥ί白 酸二辛酯（dioctyl sulfosuccinate)、柳醯胺苯 ίο (salicylanilide)、度米芬(domiphen bromide)、地 莫匹醇、辛哌醇(octapinol)與其他的哌啶基衍生 物、終驗酸製備物、亞氯酸鹽（chlorite salts);以 及前述任一者的混合物。 1.0.52. 前述組成物的任一者，其進一步包含有一抗發炎 15 性化合物，例如至少一選自於下列的宿主前發炎 性因子的抑制劑：基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP’s)、環加氧酶 (cyclooxygenases, COX)、PEG2、介白素 -l(interleukin 1，IL-l)、IL-lp 轉換酵素（IL-Ιβ 20 converting enzyme，ICE)、轉變生長因子 βΐ(transforming growth factor βΐ, TGF-βΙ)、誘導 性一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS)、玻尿酸酶(hyaluronidase)、細胞 自溶酶（cathepsins)、核因子 kB(NF-kB)，以及 IL-1

13 1.0. 53. 1.0. 54. 1.0. 55. 1.0. 56. 1.0. 57. 1.0. 58. 1.0. 59. 受體相關的激酶（IRAK)[例如，選自於阿司匹 靈、酮洛酸(ketorolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、σ弓卜朵美辛 (indomethacin)、阿司匹靈、酮洛芬(ketoprofen)、 0比羅昔康(piroxicam)、甲氣芬那酸(meclofenamic acid)、去甲二氫化癒創木酸(nordihydoguaiaretic acid) ’以及它們的混合物]。 前述組成物的任一者，其進一步包含有一抗氧化 劑，例如選自於由下列所構成的群組：辅酶 Q10、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、 大茴香腦-二硫胺硫(anethole-dithiothione)，以及 匕們的混合物。 如述組成物的任一者，其中該抗菌劑是難溶的。 前述組成物的任一者’其進一步包含有三氣沙。 前述組成物的任一者，其進一步包含有三氯沙以 及木糖醇。 則述組成物的任一者，其進一步包含有三氣沙、 木糖醇，以及沉澱碳酸鈣。 前述組成物的任一者，其進一步包含有一抗菌劑 呈—量為總組成物重量的大約0.01至大約5 wt. %。 則述組成物的任一者，其進一步包含有三氯沙呈 一置為總組成物重量的大約0.01至大約1 wt. 1374756 1.0. 60. 洳述組成物的任一者，其進一步包含有三氣沙呈 一量為總組成物重量的大約0.3 〇/〇。 1.0. 61. 剷述組成物的任一者，其進一步包含有一美白劑 (whitening agent)。 5 1.0. 62.前述組成物的任一者，其進一步包含有一美白劑 選自於一選自於由下列所構成之群組的美白活 性物：過氧化物、亞氣酸金屬鹽（⑽如 chlorites)、過硼酸鹽（perb〇rates)、過碳酸鹽 (percarbonates)、過氧酸(per0Xyacids)、次氯酸鹽 10 (hypochlorites) ’以及它們的混合物。 1.0. 63. 如述組成物的任一者，其進一步包含有過氧化氫 或一過氧化氫來源’例如過氧化尿素（此❽ peroxide)或一過氧化鹽或複合物（例如，諸如過 氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過氧硼酸鹽、過氧矽酸 鹽，或過氧硫酸鹽；例如，過氧磷酸鈣、過氧硼 酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉，以及過硫 鉀）。 & 1.0. 64.前述組成物的任一者，其進一步包含有一干擾或 20 防止細菌貼附的試劑’例如對羥基苯曱釀乙酉旨 (solbrol)或幾丁聚糖。 1.0. 65.刖述組成物的任一者，其進一步包含有一舞或崎 的來源選自於(0鈣-玻璃複合物，例如磷矽酸納 鈣，以及(ii)鈣-蛋白質複合物，例如酪蛋白磷酸 肽-無定形碟酸|弓。 15 1.0. 66. 釗述組成物的任一者，其進一步包含有一可溶性 #5鹽’例如，選自於硫酸1弓、氣化飼、瑞酸I弓、 醋酸鈣'乳酸鈣’以及它們的組合。 1.0. 67. 前述組成物的任一者，其進一步包含有一生理學 5 上可接受的鉀鹽，例如硝酸鉀或氣化鉀，呈一有 效減低牙齒敏感性的量。 1.0. 68. 前述組成物的任一者，其進一步包含有從大約 0.1 %至大約7.5的一生理學上可接受的钾鹽，例 如硝酸鉀和/或氯化鉀。 1.0. 69. 前述組成物的任一者，其是一種牙膏包含有一精 胺酸鹽，例如精胺酸鹽酸鹽、精胺酸鱗酸鹽或精 胺酸碳酸氫鹽；三氯沙；一陰離子界面活性劑， 例如月桂硫酸鈉；以及一可溶性氟鹽，例如一氟^ 石粦酸鈉或氟化納。 15 1.0.70. 例如利用刷洗而有效應用在口腔的前述組成物 的任一者，用來⑴減少或抑制鱗齒的形成，（H) 減少、修復或抑制琺瑯質的前齲齒損害 (pre-carious lesions)，例如，有如藉由定量光誘 導的榮光(quantitative light-induced fluorescence， 20 QLF)或電子鱗齒測量（eiectricai caries measurement，ECM)而被偵測到的，（iii)減少或抑 制牙齒的去礦物質作用並且增進再礦物質作 用，（iv)降低牙齒的過敏性，（v)降低或抑制齒齦 炎(gingivitis) ’（vi)促進口中疼痛或傷口的復原， 16 m 1374756 (vii)降低產酸細菌的含量，（viii)增加精胺酸分解 細菌的相對含量，（ix)抑制口腔中微生物生物膜 (biofilm)形成’⑻在糖挑戰(sugarchallen㈣之後 10 升冋和/或維持牙痛斑(plaque) pH在至少pH 5 5 的水準，（xi)減少牙菌斑累積，（xii)治療，緩解 或降低口腔乾燥，（xiii)清潔牙齒與口腔(xiv)減少 侵餘’（XV)美白牙齒，（xvi)免疫牙齒以對抗致齲 齒菌；和/或(xvii)增強全身性健康，包括心血管 健康，例如’藉由降低經由口腔組織之針對全身 性感染的可能性。 1.0. 71. —種藉由組合如前述組成物的任一者中所述之 成分而被獲得或可獲得的組成物。 1.0. 72. 前述組成物的任一者是呈一選自於下列的形 15

式：漱口水(mouthrinse)、牙膏、牙膠(tooth gel)、 牙粉（tooth powder)、非磨料膠（non-abrasive gel)、慕思（mousse)、泡沫(foam)、口腔喷霧劑 (mouth spray)、錠劑（lozenge)、口 服錠劑（oral tablet)、牙科植入物（dental implant)，以及寵物 護理產品（Pet care product)。 20 1.0. 73. 前述組成物的任一者，其中該組成物是牙膏。 1.0. 74. 前述組成物的任一者，其中該組成物是一牙膏， 選擇性地進一步包含有下列的一或多者：水、磨 料、界面活性劑、發泡劑（foaming agents)、維生 素、聚合物、酵素、保濕劑、增稠劑(thickeners)、 17 1374756 抗菌劑、防腐劑、調味料，著色劑和/或它們的 組合。 1.0. 75. 前述組成物1.0-1.0.73的任一者，其中該組成物 是一漱口藥。 1.0. 76. 前述組成物1.0-1.0.73的任一者，其中該組成物 是一口香糖。 1.0. 77. 前述組成物的任一者，其中該組成物是一呼吸清 新劑(breath freshener)、香料或調味料。 1.0. 78. 前述組成物的任一者，其中該蛋白質是大豆蛋白 10 或大豆蛋白衍生物。 1.0. 79. 前述組成物的任一者，其中該蛋白質是落花生蛋 白或落花生蛋白衍生物。 1.0. 80. 前述組成物的任一者，其中該肽是藉由部分水解 15 或部分消化一蛋白質或針對鹼性胺基酸精胺酸 來增富肽的混合物所衍生而來。

1.0. 81. 前述組成物的任一者，其中該肽係提供鹼性pH 至溶液中，例如至少約7.5、例如至少約8、例 如至少約8至約10之pH值。 20 本發明也包括方法10，其包含施用（例如以刷洗）前述 組成物任一者至口腔中，以⑴減少或抑制麟齒的形成，（ii) 減少、修復或抑制琺瑯質的前齲齒損害，例如，如藉由定 量光誘導的螢光（QLF)或電子齲齒測量（ECM)而被偵測 到，（iii)減少或抑制牙齒的去礦物質作用並且增進再礦物質 作用，（iv)降低牙齒的過敏性，（v)降低或抑制齒齦炎，（vi) [S ] 18 1374756 促進口中疼痛或傷口的復原，（vii)降低產酸細菌的含量， (viii)增加精胺酸分解細菌的相對含量’（ιχ)抑制口腔中微生 物生物膜形成’（X)在糖挑戰之後升高和/或維持牙菌斑pH 在至少pH 5.5的水準，（Xi)減少牙菌斑累積，（xii)降低口腔 乾燥’（xiii)清潔牙齒與口腔，（xiv)減少侵餘，（χν)美白牙 齿’和/或(xvi)免疫牙齒以對抗致齲齒菌，其包含：將組成 物1.0-1.0.78任一者引入有需要口腔護理的病患之口腔中。 本發明的額外具體例也包括下列方法： 2.1 如方法2.0，其中當被引入口腔中時，該蛋白酶 10 水解該肽。 2.2 如方法2.0或2.1，其中當該組成物被引入口腔 中時’該蛋白酶抑制劑是不活化的或被稀釋。 2.3 如方法2.0或2.2，其中該組成物包含有至少大 約7.5%精胺酸。 15 2.4 如方法2.0-2.3，其中該組成物是一牙粉。 • 2.5 如方法2.0-2.4，其中該組成物是一牙膏。 2.6 如方法2.0-2.5，其中該組成物是一凝膠。 * 2.7 如方法2.0-2.6，其中該組成物隨著一牙刷被施 用於口腔中。 20 2.8 如方去2.0-2.3，其中該組成物是一漱口藥。 有效成分的水準將依據投 遞系統的本質以及特定活化 ^而改@ °舉例來說’包含有驗性胺基酸的蛋白質可以呈 從例如大約0·1至大約20 wt %(被表示為游離鹼的重量）的 水準合J如對於—消費者漱口水而言大約〇1至大約3 wt 19 %’對於一消費者牙膏而言大約1至10 wt %或對於一專業 級或處方治療產品而言大約7至大約2〇wt%的水準。氟化 物可以呈例如大約25至大約25 〇〇〇 ppm的水準存在例 如對於一漱口水而言大約25至大約250 ppm，對於一消費 者牙員而δ大約750至大約2,〇〇〇 ppm或對於一專業級或 處方治療產品而言大約2,000至大約25,000 ppm。抗菌劑 的水準將類似地改變，以被使用在行巾的水準要比被使 用於漱口水中超出例如大約5至大約15倍。舉例來說，-個二氣沙漱口水可含有例如大約〇 〇3 wt%的三氯沙而一個 二氣4牙膏可含有大約〇 3 wt %的三氣沙。 本發明的其他具體例對於一 是清楚的。 發明的詳細說明 15 肽以及它們的形成在該技藝中是已知的並且是胺基酉 的短聚合物。本發明的肽在長度上可以是，例如從大約 至大=500個胺基酸，較佳地，其+大多數的 是邊 =基=更佳地，全部的胺基酸是驗性胺基酸，例如 其中氣原子相對於絲酸殘基的比例超過m 約1.5,例如大約2;例如，其中胺美 20 習於該項技藝者而言將會

例如對-溶液提供-驗性pH，例如4具有一淨的正電荷 例如大於大約8。 1如〜大於大約7.5的pH 生蛋白可以被水解或消 胺基酸(特別是精胺酸) 包含有鹼性胺基酸的肽 大的蛋白質，例如大豆或落花 化成較小的蛋白質，並且富含驗性 的片段可以被分離出。舉例來說， 20 iS 3 在#乂冋的pH下要比較少驗性的狀是傾向更易溶的。獲得富 含精胺酸部分的方法被描述於例如美國專利 第 7091001 號 + 不同ρΉ下的相對溶解度而從其他胺基酸中 刀離出精胺酸的方法如追溯至199Q所述。參見，例如K〇ssei， A.，=nd Kutscher，F·，Z. Physiol. Chem., 1990, xxxi，165。因 此画含精胺酸的蛋白質部分對於_習於該技藝者而言是可 取得的。 蛋白酶在該技藝中是已知的，並且包括一類會藉由水 解月太鍵來分解肽的酵素。蛋白酶可以是特異性或非特異性 的蛋白酶’它們的任一者可以視特定的肽而被使用在本發 明中。 非特異性蛋白酶在該技藝中是已知的並且可以水解大 多數或全部的肽鍵而與胺基酸無關。特異性蛋白酶僅會依 據胺基酸序列來水解特定胺基酸的肽鍵。因此，供應用於 本發明的組成物中的特異性蛋白酶會視特定的肽序列而 定。舉例來說，胰蛋白酶在離胺酸或精胺酸的羧基側切割 蛋白質，並且因而將適於與具有離胺酸、精胺酸，以及離 胺酸和精胺酸的多肽一起使用。 較佳的蛋白酶包括在多肽内而不是末端胺基酸切割該 多狀的内肽酶(endopeptidases)。 本發明的組成物亦包含有一有效量的一或多個蛋白酶 抑制劑，其在該技藝中是已知的。特定蛋白酶抑制劑的選 定將視被併入該組成物的特異性蛋白酶而定。舉例來說， 當胰蛋白酶被併入作為一蛋白酶，絲胺酸蛋白酶抑制劑可 21 1374756 以被用作為一蛋白酶抑制劑。較佳地，蛋白酶抑制劑呈當 本發明的組成物沒有被使用在口腔中時(例如’在製造、加 工處理、貯存或運送的期間）會抑制蛋白酶活性，而當該等 組成物被使用在口腔中時會變成不活化（例如被稀釋）而使 5 得蛋白酶抑制劑不再防止蛋白酶活性。 該組成物可包含有有用的酵素，其包括下列可取得的 蛋白酶的任一者：聚葡萄糖水解酶(glucanohydrolases)、内 糖苷酶(endoglycosidases)、澱粉酶(amylases)、葡聚酷變構 水解酶(mutanases)、脂酶(丨ipases)與黏蛋白酶(mucinases)或 ίο 它們的相容混合物。在某些具體例中，該酵素是一蛋白酶、 聚葡萄糖酶(dextranase)、内糖苷酶以及葡聚醣變構水解 酶。在另一具體例中，該酵素是木瓜酶、内糖苷酶或聚葡 萄糖酶與葡聚醣變構水解酶的一混合物。適於使用在本發 明中的額外酵素被揭示於授予Dring等人的美國專利第 15 5,000,939號中、美國專利第4,992,420號；美國專利第 4,355,022號；美國專利第4，154,815號；美國專利第 4,〇58,595號；美國專利第3,991，177 ;以及美國專利第 3,696，191號中’全部被併入此處以作為參考資料。在本發 明中的一酵素或數種相容的酵素的一混合物在一具體例中 2〇 構成大約0.002%至大約2.0%或在另一具體例中大約〇 〇5% 至大約1.5%或在又一具體例中大約至大約〇 。 本發明的肽包含有鹼性胺基酸，其不僅包括天然存在 的鹼性胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸以及組胺酸），還有在分 子中具有一羧基基團以及一胺基基團的任何鹼性胺基酸= m 22 =們=水溶性的並且對—水溶液提供—為大約7或更 因此，鹼性胺基酸包括，但/ n :胺酸、鳥胺酸、肌酸、組胺酸、二胺：、離胺酸、 酸或^土丁 一胺基丙 於精胺酸、二酸以體：中，驗性胺基酸是選自 胺基酸是精Ϊ# 。某些具體例中，該鹼性 峡疋積胺馱，例如L-精胺酸或其一鹽類。 本發明的組成物被意欲供局部 在本發明中的肽鹽 == 10 的m:=:r藝中已知為藥學上可接受 的。生理學被視為是生理學上可接受 的益機Α又、|。括那些*生自藥學上可接受 酸或鹼，藉由會形成—生理學上可^ 15 及藉酸式加成鹽(例如，鹽酸鹽或漠鹽“ 鹼式加成鹽（例如那些衍生自鹼全屬驗而被形成的 屬(諸如咖)者”生理學如:與峨驗土金 的驗二藉由將， 離子之適當的酸反應 纽學上可接受的陰 20 可以==議，的口腔護理組成物中的濃度 威性牙I 更"^度的精賊可以被採用供緩解敏 紉牙W ’從大約3.75%至大約7 5〇%的精胺酸 配 方物理地封阻開放㈣質小管(致使疼痛的途徑），並域供 有效的疼賴解。在未受咖論所侷限的情況下，假設更 23 1374756 高水準的精胺酸，例如超過大約7.50%，從大約7.50%至大 約25%，從大約8.0%至大約20%，從大約9%至大約15%， 或大約10%牙套(coat teeth)、口香糖，和/或口腔，讓嘴巴 有被濕潤或含水的感覺。 本發明的組成物包含有一有效量之具有驗性胺基酸的 肽。一有效量是一對於在該肽藉由蛋白酶而水解之後於口 腔中達到一鹼性胺基酸(例如’精胺酸）的益處而言是有效的 量。因此，將被理解的是一有效量的肽將視存在於該組成 物中的蛋白酶量而定。 ίο 白酶 +赞％的組成物包含有一有效量之會水解該肽的一蛋 一。因此’將被理解的是-有效量的蛋自酶將視存在於 雜成物巾的肽量，以及所選擇㈣定蛋白酶而定。在包 含有一肽、蛋白酶以及蛋白酶抑制劑的組成物中， 15 酶的有效量將視肽以及蛋白酶抑制劑的水準而定。" 劑，含有一有效量的-蛋白酶抑制 制劑的有效量將不僅視蛋白酶的量， 、"員，以及蛋白酶抑制劑的種類而定。 、 20 劑的=該肽、蛋白酶以及蛋白酶抑制 當在口腔中二:=酸含量可以在使用之前，以及 自二:二-牙粉的形式’其包含有選 者的額外成分：水、磨料、界面活性劑、 24 m 發泡劑、維生音、 劑、防腐劑、調味ί :酵素、保濕劑、增稠劑、抗菌 &調未枓、者色劑和/或它們的組合。 溶性的-步包括氟離子來源’例如可 10 料對於㈣習於各性氟化物的來源，並且此等原 原料^:""技云者而言是已知。適當的氟離子生成 t、；於早:授予Bnner等人的美國專利第3,535,421號 予W.L二咖’ Jr等人的美國專利第4,885，155號以及授 ⑽1 er等人的美國專利第3,678，154號中被找到，它們 破併入此處以作為參考資料。 ，表性的氟離子來源包括，但不限於，氟化錫、敗化 :氟化斜、一氟碟酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、 氟化錢’以及它們的組合。在某些具體例中， 15 20 源包括氟化錫、a化鋼、—氟構酸鈉還有它們的混合物。 口㈢在某些具體例中，本發明的口腔護理組成物亦包含一 呈量足以提供大約25 ppm至25，_ ppmq離子的氟離 子來源或氟-供應成分，通常是至少大約5〇〇 ppm，例如大 約500至大約2000 ppm，例如大約1〇〇〇至大約16〇〇卯爪， 例如大約1450 ppm。氟化物的適當水準將視特定的用途而 定。舉例來說，一漱口藥將典型地具有大約1〇〇至大約25〇 PPm氟化物。一針對一般消費者使用的牙膏將典型地具有 大約1000至大約1500 PPm，而嬰兒牙膏稍少了一牙^或 牙套或專業級應用可具有高至5,000或甚至25,〇〇〇 ppm氟 化物。 25 氟離子來源在一具體例中可呈一為大約0.01 wt.%至大 約10 wt.%或大約〇.〇3 wt·%至大約5 wt %的水準，並且在 另一具體例中大約0.1 wt.%至大約1 wt.〇/0(以該組成物重量 計）而被添加至本發明的組成物中。要提供適當水準之氟離 子的氟鹽重量將明顯地依據鹽類中的相對離子重量而改 變。 本發明的組成物可包含有一磷酸約磨料，例如碟酸三 詞(Ca3(P04)2)、經基填灰石（Cai〇(P〇4)6(〇H)2)，或二水磷酸 二約(CaHP〇4 · 2H2〇，有時在此處亦被意指為DiCal)或焦 填酸i弓(calcium pyrophosphate)。 該等組成物可包括一或多種額外的微粒原料，例如矽 磨料，諸如具有一平均粒徑為高達大約2 〇微米的沉澱二氧 化矽（precipitated silicas)，諸如 Zeodent 115®，由 J. μ. Huber 所銷售。其他有用的磨料也包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀 '矽 酸鋁、煅燒鋁、皂土或其他矽質材料，或它們的組合。 應用於此處的矽磨料研磨材料，還有其他的磨料通常 具有一粒徑範圍介於大約0.1至大約30微米，大約介於5 至大約15微米。該矽磨料可以是來自於沉澱二氧化矽或矽 膠，諸如被描述於授予Pader等人之美國專利第3,538 23〇 號以及授予Digiulio之美國專利第3,862,3〇7號中的矽乾凝 膠(silicaxerogels)，這兩者被併入此處以作為參考資料。特 定矽乾凝膠是以Syloid®為商標名稱由w R Grace & c〇 Davison Chemical Division所銷售。沉澱二氧化石夕材料包括 那些以Zeodent®為商標名稱由j. M. Huber c〇rp所銷售 [s] 26 13.74756 者’包括具有名稱Zeodent 115以及119的石夕。這些石夕磨料 被描述於授予Wason的美國專利第4,340,583號中，其被併 入此處以作為參考資料。 在某些具體例中’應用於實施依據本發明之口腔護理 組成物的磨料材料包括石夕膠以及沉殿無定形石夕，其具有一 吸油值（oil absorption value)為大約低於1〇〇 cc/i〇〇 g矽並且 落在大約45 cc/100 g至大約70 cc/100 g矽的範圍内。吸油 值是使用ASTARub-OutMethodD281而被測量。在某些具 體例中，矽是具有一平均粒徑為大約3微米至大約12微 米’並且大約5至大約10微米的勝粒(c〇ii〇idai particies)。 在特定具體例中’微粒或磨料材料包含有一大部分的 極小粒子，例如具有一 d50小於大約5微米，例如具有一 d50為大約3至大約4微米的小粒子矽（smali particle siUca， SPS)，例如Sorbosil AC43® (Ineos)。此等小粒子尤其適用 於針對降低過敏性的配方中。該小粒子成分可以組合以一 次大顆粒磨料而存在。在某些具體例中，例如，該配方包 s有大約3至大約8% SPS並且大約25至大約45%的一習 知磨料。 尤其適用於實施本發明的低吸油石夕磨料以Syi〇den XWA®為商標名稱由 W.R· Grace & c〇” Baltimore，Md. 21203 的 Davison Chemical Division 所販售。Syl〇den 65〇 XWA®’一種由膠體矽的粒子（具有一含水量為29%(以重量 計）)所構成的矽水凝膠在直徑上平均為大約7至大約1〇微 米’以及一吸油值為低於大約70 cc/100 g的矽是應用於實 27 仰料的—個實例。該磨料以—濃度為 護理組成物中、、的濃度存在於本發明的口腔 ,,...在八他具體例中大約20至大約45%(以重 里。太恭明另—具體例中大約30至大約50%(以重量計)。 5時會腔護理組成物也可以包括—當口腔被刷洗 ΞΙ二：2的泡沫量的試劑。此等試劑對於那些習於 以=曰。疋已知的。會增加泡沫量的試劑的說明實例 £_>括4不限於聚氧乙烯以及某些聚合物（包括，但不限於 藻酸聚合物）。 1〇 聚氧^歸可增加藉由本發明之口腔護理載劑成分所產 生的/包/末里以及泡沫稠度。聚氧乙烯一般亦被知曉為聚乙 一醇（PEG )或聚氧乙烯(p〇iyethylene oxide)。適用於本發 明的聚氧乙烯將具有一分子量為大約200,000至大約 7,000,000 °在一具體例中該分子量將是大約6〇〇,〇〇〇至大 is 約2,〇〇〇,〇〇〇並且在另一具體例中大約8〇〇,〇〇〇至大約 1，000,000。Polyox®是有關於由Union Carbide所生產的高 分子莖聚乳乙稀的商標名稱。 聚氧乙烯可以一為大約1%至大約90%的量存在，在一 具體例中大約5%至大約50%以及在另一具體例中大約 20 10%至大約20%(以本發明之口腔護理組成物的口腔護理載 劑成分的重量計）。在口腔護理組成物中的發泡劑劑量（亦 即，一單一劑量）是大約〇.〇1至大約0.9%(以重量計），大約 0.05至大約0.5%(以重量計），並且在另一具體例中大約 0.1%至大約0.2%(以重量計）。 IS1 28 13.74756 另一個被選擇性地包括在本發明之口腔護理組成物中 的試劑是一界面活性劑或相容的界面活性劑的一混合物。 適當的界面活性劑是那些在一廣泛的pH範圍内相當穩定 者，例如陰離子、陽離子、非離子或兩性離子界面活性劑。 5 適當的界面活性劑被更為完整地描述於例如在授予

Agricola等人的美國專利第3,959,458號；授予Haefele的 美國專利第3,937,807號；以及授予Gieske等人的美國專 利第4,051，234號中，它們被併入此處以作為參考資料。一 個較佳的界面活性劑是月桂硫酸納。 10 界面活性劑或相容的界面活性劑的混合物可呈大約 0.1%至大約5.0%(以總組成的重量計）而存在於本發明的組 成物中，在另一具體例中大約0.3%至大約3.0%並且在另一 具體例申大約0.5%至大約2.0%。 本發明的口腔護理組成物亦包括一調味劑。被用於實 15 施本發明的調味劑是為那些習於該技藝者所熟知的，並且 可以包括精油還有各種不同的調味醛、酯、醇，以及類似 * 的材料。調味劑呈一為大約0.1%至大約5%(以重量計）以及 大約0.5至大約1.5%(以重量計）的濃度被倂入口腔組成物 中。調味劑在個別的口腔護理組成物劑量中的劑量（亦即， 20 一個單一劑量）是大約0.001至大約0.05%(以重量計）以及 在另一具體例中大約0.005至大約0.015%(以重量計）。 本發明的口腔護理組成物以及方法亦可選擇性地包括 一或多種可以與在細菌細胞壁中所發現到的妈複合的螫合 劑。這個I弓的結合會弱化細菌細胞壁並且放大細菌溶解。 29 1374756 ，合劑是為那些習於該技藝者所熟知的，例如可溶性焦構 酸鹽，不論是呈水合的或非水合的形式。應用於本組成物 的一有效量的焦磷酸鹽通常是足以裎祉s，丄κ 〜心Μ长供至少大約1 〇 wt % 焦磷酸根離子，大約1.5 wt·%至大約, 王八約6 wt·%，大約3.5 wt·% 5 至大約6 wt.%此等離子。

本發明的口腔護理組成物或方法亦選擇性地包括一或 多種聚合物，其是為那些習於該技藝者所熟知的。此等聚 合物可包括聚乙二醇、聚乙烯f基喊順丁烯二酸共聚物， 多聽(例如’纖維素衍生物’例如竣甲基纖維素或多醣膝， 1〇 例如三仙膠或鹿角膠）。適於使用的聚合物包括GAF

Chemicals Co卬orati〇n 的 Gantrez AN 139(M.W. 500,000)、 AN 119 (M.W· 250,000)以及 S-97 藥品級(M w 7〇，_)。適 合的聚合物也包括具有經取代之丙烯醯胺的均聚物和/或 不飽和續酸或其鹽類的均聚物’特別是以不飽和磺酸(選自 15 於^酸丙豨醢胺烧鹽）為主的聚合物，諸如具有一分子量為 大約1，000至大約2,000,000的確酸2-丙烯醢胺2曱基丙烧 鹽’被描述於在1989年6月27日授予Zahid的美國專利 第4,842,847號’其被併入此處以作為參考資料。另一類有 用的聚合劑包括聚胺基酸，特別是那些含有陰離子界面活 20 性的胺基酸(諸如天冬胺酸、麩胺酸以及磷絲胺酸）的部分， 有如授予Sikes等人之美國專利第4,866，161號中，其被併 入此處以作為參考貢料。 本發明的組成物以及方法也可以包含有提供一所欲稠 度(consistency)或穩定或提高該配方之效果的增稠材料。此 CS 1 30 1374756 等增稠材料是為那些習於該技藝者所熟知的，例如缓基乙 烯聚合物、鹿角膠、經乙基纖維素以及纖維素醋的水溶性 鹽類(諸如缓甲基纖維素鈉以錢甲基減纖維素鈉)。天然 膠(諸如刺梧桐膠(karaya)、阿拉伯膠(gum时讣⑷，以及黃 5 f樹膠)也可以被併人。膠體錢_或被細切的梦可以被 用作為增稠組成物的成分來進-步增進該植成物的質地。 在某些具體例中’呈-量為大約〇.5%至大約5〇%(以總組 φ' 成物的重量計）的增稠劑被使用。 本發明的組成物以及方法亦可選擇性地包括一或多種 1〇 酵素。可應用的酵素包括那些為習於該技藝者所熟知的， 並且可以包括蛋白酶、聚葡萄糖水解酶、内糖苷酶、澱粉 酶、葡聚醣變構水解酶、脂酶與黏蛋白酶或它們的相容混 合物。適於使用在本發明中的酵素被揭示於授予DHng等 人的美國專利第5,000,939號中、美國專利第4,992 42〇號； 15 美國專利第4,355,022號；美國專利第4，154,815號；美國 _ 專利第4,058,595號；美國專利第3,991，177 ;以及美國專 利第3,696，191號中，它們全部被併入此處作為參考資料。 在本發明中的一酵素或數種相容的酵素的一混合物在一具 體例中構成大約0.002%至大約2 0%或在另一具體例中大 20 約0.05%至大約i.5%或在又一具體例中大約0.1%至大約 0.5%。 水也可以存在於本發明的口腔組成物中。在製備商業 口腔組成物中所採用的水較佳地是經去離子的並且沒有有 機雜質。水通常會有助於該等組成物的平衡，並且包括量

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被外加的游離水，其是與其他原料(諸如與木梨糖醇或本發 明的任何成分)被一起引入。 本發明可包含有防止組成物一旦暴露於空氣而硬化， 並且有助於嘴巴濕潤的保濕劑。某些保濕劑也可以賦予牙 5 粉組成物所欲的甜味與風味。該保濕劑，以一純的保渴劑 為基礎，在一具體例中通常包括大約15%至大約7〇%或在 另一具體例中大約30%至大約65%(以牙粉組成物的重 計）。 適合的保濕劑包括可食性多元醇（p〇lyhydric · 10 alcohol)，諸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇(propylene glycol)還有其他多元醇以及這些保濕劑的混合物。甘油以 及山梨糖醇的混合物可以被使用在某些具體例中作為此處 之牙膏組成物的保濕劑成分。 除了上述的成分之外，本發明的具體例可含有各種不 15 同的選擇性牙粉成分，它們之中的某些在下面被描述。選 擇性的成分包括，但不限於黏著劑（adhesive)、皂洗劑 (sudsing agent)、調味劑、甜味劑、額外的抗牙菌斑劑# (antiplaque agent)、磨料，以及著色劑。這些以及其他的選- 擇性成分被進一步描述於授予Majeti的美國專利第· 20 5,0 04,5 9 7號；授予Agric〇la等人的美國專利第3,959,458 號，以及授予Haefele的美國專利第3,937,8〇7號，所有被 併入此處以作為參考資料。 依據本發明的組成物以及方法可應用於一治療嘴巴乾 燥的方法’並且透過促進修復與再石廣物質作用來選擇性地 [S 1 32 並、降低或抑制去礦 性，以及、、“ Ϊ 再礦物質作用，降低牙齒的過敏 如葬旦夕、^復抑制珠御質的前銷齒損害，例如。有 被二或電子_量_)而 質中的前鶴齒損種允許早期債測在_ 發出營光·經去㈣所 般的牙齒在可見光中 度。去礦物二ί 的牙齒不會或只會有-較低的程 10 的去礦物質作用以及㈣〔體充填的齒貝小官一但珠瑯質 , 及磨知後被暴露出而會導電的事實。因 ，病患牙㈣導電度增加可表示去礦物質作用。 ^ 目對於一缺乏有效量之氟和/或精胺酸的組成物，本 / Μ的組成物可應用於一個降低琺瑯質的前齲齒損害（有 15 日由QLF或ECJV[而被偵測到）的方法。 20 強口腔健康會提供在全身性健康上的益處，因為口 =織可能是有關全身性感染的門戶。良好的口腔健康與 王丨生健康（包括心血管健康）是相關的。本發明的組成物以 '法提供特別的益處，因為鹼性胺基酸（特別是精胺酸） 疋氮的來源’其供應NO合成途徑並且因而增高在口腔組 ，中對於螺桿菌(Heli〇bacter)(與胃潰瘍有關）是較不適合的 微循裱。精胺酸對於特定免疫細胞受體(例如τ_細胞受體） 的间度表現而言是特別需要的’因此精胺酸可以增強一有 效的免疫反應ό本發明的組成物以及方法因而被應用於增 南王身I*生健康（包括心血管健康）。假如一個較為不酸的口腔 33 環境是有助於降低胃痛（§astric distress)並且創造出較不適 於螺桿菌（與胃潰瘍有關）的一個環境。精胺酸對於特定免疫 細胞受體（例如T-細胞受體）的高度表現而言是特別需要 的，因此精胺酸可以增強一有效的免疫反應。本發明的組 5 成物以及方法因而被應用於增南全身性健康（包括心血管 健康）。 依據本發明的組成物以及方法可以被併入用於護理嘴 以及牙齒的口腔組成物，諸如牙膏、透明膠漿(transparent pastes)、凝膠、漱口水、嘴霧劑以及口香糖。 1〇 有如在通篇中所使用的，範圍被用作為描述各個以及 每個在該範圍内之數值的簡略表示。任一個在該範圍内的 數值可以被選作為該範圍的邊界。此外，所有此處所引用 的參考貧料藉此以它們的整體被併入以作為參考資料。於 在本揭示的疋義與一引用的參考資料者相衝突的情況 15 下，本揭示支配。被理解的是，當配方被描述時，它們可 =它們的成分而被描述，有如在該技藝中所常見的，儘 & k些成/7在被製造、儲存並且使用時可能與實際配方中 的-個另-者反應’並且此等產品被意欲受到所述配方涵 括。 2〇 【實施方式】 一下列實例進一步說明並且證明在本發明之範疇内的例 示U例1¾等實施例僅供說明而被給予並且不被理解 為，發，的限制，因為許多在不偏離其精神與範嘴内的變 化疋可灯。除了那些在此所示並且所述者之外，本發明的 m 34 各種修飾對於那些習於該技藝者來說是明顯的並且被意欲 落在隨附申請專利範圍内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 35

Claims (1)

1. 專利申請案第98103774號 ROC Patent Appln. No. 98103774 修正後無劃線之申請專利範团中文本一附件(二) --Amended Claims in Chinese— Encl.HI) (民國10丨年3月27日送呈） (Submitted on March 27,2012) 種口腔§蔓理組成物，包含(i)—有效量的肽或富含驗性胺 基酸之肽的混合物，以及(ii)當該組成物被使用在一使用者 的口腔内時切割該肽並且將一驗性胺基酸釋放至口腔中 的一蛋白酶。 如申請專利範圍第1項的組成物’其中該肽在長度上是從 大約5至大約500個胺基酸。 如申請專利範圍第1或2項的組成物，其中該組成物進一 步包含下列的一或多者： a· —約離子來源， b· —磷酸根離子來源， c· 一鉀離子來源， d· —氟化物來源，視情況而定氟鹽，進一步視情況而 定其中該氤鹽是氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、 氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺(例如N，_十八基三亞曱基二 胺-N，N，N -二(2-乙醇)·二氫氟酸、氟化銨、氟化鈦、六氟 硫酸鹽、以及其組合’或其中該氣鹽係以總組成物重量之 約0.01重量％至約2重量％之量存在， e•一多元醇保濕劑， f· 一蛋白酶抑制劑， 以及其組合。 如申π專利It®第1或2項的組成物，其中該驗性胺基酸 是選自於精賊、軸酸、瓜舰、鳥胺酸、肌酸、組胺 酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸、其鹽類和/或其組合。 1374756 5. 如申請專利範圍第1或2項的組成物，其中在該肽中有超 過大約50%的胺基酸是鹼性胺基酸。 6. 如申請專利範圍第丨或2項的組成物，其包含藉由部分水 解或部分消化一蛋白質且使富含有關包含有鹼性胺基酸 之肽的片段所衍生出之肽的混合物。 7. 如申請專利範圍第1或2項的組成物，其中該肽對一水溶 液提供一驗性pH。 ίο 15

   20 8. 如申請專利範圍第1或2項的組成物’其中該肽富含精胺 酸。 9. 如申請專利範圍第丨或2項的組成物’其中該鹼性胺基酸 以對應於總組成物重量的大約〇.1至大約20%的量存在， 其中當該組成物被使用於口腔中時，該鹼性胺基酸的重量 係以游離鹼的形式被計算，視情況而定其中該鹼性胺基酸 以對應於總組成物重量的大約〇.1至大約10%的量存在， 其中當該組成物被使用於口腔中時，該鹼性胺基酸的重量 係以游離驗的形式被計算。 10. 如申睛專利範圍第1或2項的組成物，其中該蛋白酶是一 非特異性蛋白酶。 Π.如申請專利範圍第1或2項的組成物，其中該蛋白酶是一 特異性蛋白酶。 12·如申請專利範圍第！或2項的組成物，其中該蛋白酶是胰 蛋白酶或木瓜酶。 13·如申請專利範圍第i或2項的組成物，其中該蛋白酶 劑是絲胺酸蛋白酶抑制劑(serpin)。 37 14. 如申請專利範圍第1或2項的組成物，其中該1?1_1是大約 6至大約9，視情況而定為大約中性。 15. 如申請專利範圍第1或2項的組成物，其進一步包含·· A· —磨料或微粒，視情況而定選自於碳酸氫鈉、磷酸鈣、 硫酸飼、沉澱碳酸約、>5夕、氧化鐵、氧化銘、珠岩、 塑膠粒子、聚乙烯’以及其組合’视情況而定該磨料 係呈總組成物重量的大約15 wt. %至大約7〇 wt。/0之 量； ' & 一陰離子界面活性劑，其選自於月桂硫酸鈉、月桂醇 硫酸酯鈉，以及其混合物，視情況而定該陰離子界面 活性劑係以總組成物重量計從大約〇·3%至大約4.5% 的量存在； ^ * C,界面活性劑，其選自於陽性、兩性離子、與非離子界 面活性劑、以及其混合物； 至少一保濕劑，其選自於甘油、山梨糖醇，以及其組 合； Ε•至少一聚合物； F•膠條或片； 水； 一抗菌劑’其選自於三氯沙、草本萃取物、精油、迷 迭香萃取物、茶樹萃取物、木蘭萃取物、麝香、薄荷 腦、桉樹腦、香葉草醇、香旱芹盼、擰檬油搭、爲柏 盼、兒茶酚、柳酸曱脂、沒食子兒茶素沒食子酸酯、 沒食子兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)萃取物、 38 沙棘萃取物以及蜂膠、雙胍防腐劑、氣己定，阿立西 定以及奥替尼啶’四級敍化合物、十六基吡啶鹽酸鹽 (CPC)、本札氣錢(benzalknium chloride),十四基〇比咬 鹽酸鹽（TPC)以及N-十四基-4-乙基d比咬鹽酸鹽 (TDEPC) ’齡防腐劑，海克替咬，奥替尼咬，血根驗， 聚維酮碘，地莫匹醇，沙利氟(saliflU0r)，金屬離子， 錫鹽，銅鹽與鐵鹽，血根鹼，氧化劑，緩衝過氧硼酸 鈉或過氧碳酸鹽，苯二甲酸與其鹽類，單高鹵酸 (monoperthalicacid)與其鹽類和酯類，抗壞血酸硬脂酸 酯’油醯肌胺酸，硫酸烷酯，磺琥珀酸二辛酯，柳醯 胺苯’度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇，辛σ底醇 與其他的哌啶基衍生物，菸鹼酸製備物，亞氯酸鹽； 以及前述任一者的混合物；視情況而定其中該抗菌劑 係以總組成物重量的大約〇.〇1至大約5 wt. %之量存 在； 一抗發炎性化合物，其中該抗發炎性化合物是一選自 於下列的至少一宿主前發炎性因子的抑制劑：基質金 屬蛋白酶(MMP’s)、環加氧酶(COX)、PEG2、介白素-1 (IL-1)、IL-1P轉換酵素（ICE)、轉變生長因子PI (TGF-PI)、誘導性一氧化氮合成酶(iNOS)、玻尿酸酶、 細胞自溶酶、核因子kB(NF-kB)，以及IL-1受體相關 的激酶(IRAK)，視情況而定其中該抗發炎性化合物是 選自於阿司匹靈、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普 生、吲哚美辛、阿司匹靈、酮洛芬、吡羅昔康、甲氯 1374756 分那酸、去甲二氫化癒創木酸’以及其混合物； J. 一抗氧化劑’其中該批氧化劑是選自於由下列所構成 的群組：辅酶q1〇、j>qQ、維生素C、維生素e、維生 素A、大茴香腦_二硫基硫酮（aneth〇le_dithi〇thi〇ne)，以 及其混合物； K· 一吳白劑，其選自於一選自於由下列所構成 美白活性物：過氧化物、亞氣酸金屬鹽 、、、且的 過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽，以及其混合:竣邀、 L. -干擾或防止細_貼_試劑，其中 ， ίο 15 20 菌貼附的試劑是選自於由對隸細 幾丁聚糖以及其組合所構成的群組 M. -可洛性巧鹽，其選自於硫酸舞 醋酸…乳酸辦，以及其組合；或 N. 呈有效減低牙齒敏感性的量之生 鹽。 雙的卸 16. 如申圍第1或2項的組成物，其中該組成4“ 膏、漱口藥或口香糖·。 战物是坪 17. -種如中請專利i至16項中任 口 成物之=途，其用於製造口腔護理產品，以供(iff硬挺 制躺齒的形成，（ii)減少、修復或抑制質t或抑 害，（出)減少或抑制牙齒的去礦物質作用並且=麵衡續 質作用’⑽降低牙齒的過敏性，（v)降低或2再續物 (vi),進;中加疼:或傷口的復原，(鲁低產酸::炎， 量’—增加精胺酸 菌 广，的含 對…㈣抑制 40 1374756

   ίο 中微生物生物膜形成，（X)在糖挑戰之後升高和/或維持牙 菌斑pH在至少pH5.5的水準，（xi)減少牙菌斑累積，（xii) 治療，緩解或降低口腔乾燥，（xiii)清潔牙齒與口腔(xiv) 減少侵姓，（xv)美白牙齒，（xvi)免疫牙齒以對抗致鱗齒菌； 和/或(xvii)增強全身性健康，包括心血管健康，視情況而 定其中當被引入口腔中時，該蛋白酶水解該肽，視情況而 定其中當該組成物被引入口腔中時，該蛋白酶抑制劑是不 活化的或被稀釋，或視情況而定其中該組成物是一牙膏並 且隨著一牙刷被施用於口腔中。 41