TWI373465B - Methods of administering pirfenidone therapy - Google Patents

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1373465 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及施用吡非尼酮療法的改善方法，該方法包括 避免和CYPl A2的強效抑制劑氟伏沙明（fluvoxamine)的不 良藥物相互作用。 【先前技術】 吡非尼酮是分子量為185.23道爾頓的小分子，其化學名 稱為5-曱基-1-苯基-2-(1Η)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纖維 化性能，並且人們已經研究其對於患有各種纖維化病症的 患者的治療益處。在曰本，證實在商品名Pirespa®下治療 特發性肺纖維化（IPF)。 已經表明，吡非尼酮被細胞色素P450 (CYP)蛋白的各種 .亞型代謝[參見 Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, September 16，2008中的報導]。具體而言，一些細胞色素P450 (CYP) 亞型（CYP1A2、2C9、2C19、2D6和2E1)涉及吡非尼酮的 氧化代謝的早期階段。 氟伏沙明屬於治療上稱為選擇性5羥色胺再吸收抑制劑 (SSRI)的類別。SSRI是具有類似的藥理效果的抗抑鬱劑的 組，但是具有不同的化學結構。已經證實氟伏沙明用於治 療社交焦慮症（社交恐懼症）、強迫性神經失調（OCD)，並 且已經被開藥以治療主要抑鬱和其他焦慮症，例如急性焦 慮症和外傷後壓性疾病[McClellan et al.，（Drugs October 152612.doc 1373465 2000) 〇「Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Management of Adults with焦慮症」0 Adis Drug Evaluation 60(4): 925-954]。除了氟伏沙明，其他臨場上適用的SSRI 是西醜普蘭、氟西丁、帕羅西ί 丁和舍曲林。這些親脂性化 合物的消除主要在肝臟中通過CYP的氧化催化而進行。 SSRI具有抑制CYP酶的潛力[Brosen，The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Invest 71(12):1002-1009, 1993]。Jeppesen et al，報導氟伏沙明在 人中在體内是CYP 1A2的有效抑制劑[Jeppesen et al·，Dose-dependent inhibition of CYP1A2， CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram，fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 5 1: 73-78，1996]。還已經證明氟伏沙明在 體外是CYP1A2的非常有效的抑制劑[Brosen et al.， Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2. Biochem Pharmacol 45:1211-1214, 1993; Rasmussen et al., Selective serotonin reuptake inhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes: potent inhibition by fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol 39:151-159，1995] o 【發明内容】 本文中公開的發明基於發現吡非尼酮和氟伏沙明的不良 藥物相互作用。 本發明總體上涉及將吡非尼酮施用至需要°比非尼酮療法 的患者的改善的用途和方法、和製備或包裝吡非尼酮藥 物、容器、包裝和試劑盒的方法。在實施方案的任一方面 152612.doc 1373465 中，患者可具有特發性肺纖維化（IPF)，並且藥物用於治療 ipf。在實施方案的任一方面中，施用治療有效量的吡非 尼酮可以是每日給藥2400 mg424〇3 mg/天。在本發明的 任一方面中，每曰給藥可以以分劑量每天三次或每天兩次 施用，或者可選擇地以單劑量每天一次施用。在本發明的 任一方面中，吡非尼酮可以和食物一起施用。例如，每日 給藥2400 mg或2403 mg的吡非尼酮/天可以按下列方式施 用：和食物一起，每天三次，每次8(H mg。 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如，具有IpF的患者）的方法，包括 向所述患者施用治療有效量的吡非尼酮，並且避免施用氟 伏沙明，儘管所述患者需要氟伏沙明療法。 在其他方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用氟伏沙明以避 免不良藥物相互作用，並且施用治療有效量的吡非尼酮。 在一個實施方案，患者需要並因此接受氟伏沙明，並且伴 隨開始施用吡非尼酮停止氟伏沙明。在另一實施方案中， 在開始吡非尼酮療法之前或之後至少3天至丨個月内停止氟 伏沙明。該時間期限（例如）允許足夠的時間以逐漸減少並 取消不良作用。在一個例子争，在向具有IpF的患者施用 治療有效置的吡非尼酮的方法中，本發明提供改進的方 法，包括避免或停止施用氟伏沙明，並且施用治療有效量 的吡非尼酮。 如本文中使用的，不良藥物相互作用可以包括吡非尼酮 152612.doc 1373465 的清除率降低、吡非尼酮的清除率可能降低、吡非尼_的 暴露增加、或〇比非尼酮的暴露可能增加。 因此’本發明的方面提供用於治療需要吡非尼酮療法的 患者的吡非尼酮，其特徵在於，所述治療包括避免、禁忌 或停止氟伏沙明的伴隨使用（或共同施用在一些實施方 案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除 率可能降低，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用。在 一些實施方案中，為了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼 嗣的暴露可能增加，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使 用。在伴隨使用或正施用氟伏沙明的患者中施用〇比非尼綱 導致吡非尼酮的暴露約增加6倍。應該理解，涉及適用於 本發明的該方面的治療方法的本文中料的任何方面或 實施方案或例子提供用於治療患者的吡非尼例如，患 者可以疋具有IPF的患者，並且治療有效量施用可以是 2400或 2403 mg/天。 叫代穴扣井瓜酮在製備治療 非尼酮療法的患者的藥物中的用途，其特徵在於所 類似地，本發明的進一步 述治療包括避免、核a劣作 同姑田、”'或―止氣伙沙明的伴隨使用（或共 丄。應該理解，涉及適用於本發明的該方面的治療 的任付方治療患者Μ「°比非尼綱的用途」的本文中所述 ::何方面、或實施方案或例子提供啡 中的用途。例如，患者可以是具有IPF的 ^ = 有效量施用可以是2彻或则mg/A。H並且治療 如本文中使用的，「伴隨使用」理解為可和伴隨施用或 I52612.doc 1373465 共同施用互換。因此，所述術語理解為涵蓋同時或以不同 次數、通過相同路徑或不同路徑施用，只要以這樣的方式 給予兩種藥劑，該方式為允許所述兩種藥劑同時影響機 體。例如’伴隨使用可是指伴隨施用藥物，無論相同或不 同醫生開的處方，或者相同或不同的適應症。

A

在一些實施方案中，患者是需要CYP1A2抑制劑療法的 患者。在一些實施方案中’患者是需要強效cYP1A2抑制 劑或中效至強效CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實施 方案中，患者是需要氟伏沙明療法的患者。在一些實施方 案中，患者是避免氟伏沙明的伴隨使用的患者，例如因為 伴隨使用吡非尼酮和氟伏沙明是禁忌的。在一些實施方案 中’患者是施用過或正在施用強效Cyp1A2抑制劑或中效 至強效CYP1A2抑制劑（例如氟伏沙明）的患者。在一歧實 施方案中，$ 了避免咬非尼酮的S除率降低（或暴露增加） 或吼非尼酮的清除率可能降低（或暴露可能增加），患者是 在啟動吡非尼酮療法之前已經停止使用強效c γ p丨A 2抑制 劑或中效至強效CYP1A2抑制劑的患者。在一些實施方案 中，為了避免吼非尼酮的清除率降低或„比非尼明的清除率 可能降低’患者是在啟動。比非尼酮療法之前已經停止使用 敗伏沙明的患者。在一些實施方案中，為了避免吡非尼酮 的暴露增加或吼非尼鋼的暴露可能增加，患者是在啟動吼 非尼_療法之前已經停止使用氟伏沙明的患者。在一些實 施方案中’患者疋在開始°比非尼綱麻·土々^ 非尼酮療法或伴隨開始吡非尼 酮療法之前的1個月或2週内已姆值 迥門巳經停止施用強效CYP1A2抑 152612.doc 1373465 制劑或中效至強效CYP1A2抑制劑（例如氟伏沙明）的患 者。應該理解’涉及適用於本發明的該方面的治療方法的 本文中所述的任何方面、或實施方案或例子提供待使用咕 非尼酮治療的患者的表徵。 在甚至其他方面令，提供將吡非尼酮療法施用至需要0比 非尼網療法和需要氤伏沙明療法的患者的方法，包括向患 者施用治療有效量的吡非尼酮，並且施用不是氟伏沙明的 "T替換的療法。在一個方面中，不是氟伏沙明的可替換的 療法是這樣的藥物，該藥物不是細胞色素 1A2(CYP1A2)的強效或中效至強效抑制劑。優選地，該藥 物不疋C YP1A2和另一 c YP酶的中效至強效抑制劑，該 CYP酶選自 CyP3A4、CYp2C9和 。在一些例子 中’可替換的藥物選自西酞普蘭（Celexa)、依他普命 (Lexapro) ' 氟西灯（pr〇zac，pr〇zac weekly)、帕羅西汀 (Paxil，Paxil CR，Pexeva)和 /或舍曲林（Zoloft)。 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如具有IpF的患者）的方法，包括向 患者施用治療有效量的吡非尼酮，並以任何一種、兩種、 三種或多種下列的方式建議患者· (a) 建議患者應該避免或停止氟伏沙明，

(b) 建議患者共同施用。比非尼酮和為CypiA2與另一 CYP 酶的令效至強效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效 果或不良反應特性’所述CYP酶選自CYP3 A4、CYP2C9和/ 或 CYP2C19， 152612.doc (c) 建議患者共同施用他非尼_和1伏沙明能夠改變。比非 尼調的治療效果或不良反應特性， (d) 建議患者在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡 非尼_， ⑷建議患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導致吡非尼酮 的暴露平均增加6倍，和/或 ⑺建議患者由於吼非尼酮的清除率可能降低，在接受扯 非尼酮的患者中應該謹慎使用強效CYpiA2抑制劑。 在-些實施方案中’該方法還包括建議患者共同施用吡 酮和氟伏J明導致吼非尼_的平均峰值A清濃度 (Cmax)增加2倍。在更進一步的實施方案中，該方法還包 避免施用強效CYP1A2抑制劑或停止施用強效CYpiA2抑 制劑。 主在一些實施方案中’提供在患者中降低吼非尼酮治療的 方法°亥方法包括向所述患者施用治療有效量的吡 非尼酮’並j_建議患者任__種上述勸告。 —八:實施方案中，提供在患者中改善吡非尼酮治療的 、 法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮， 並且建議患者任—種上述勸告。 貫施方案中，提供在患者中減少使用π比非尼酮治 療的不良藥物相互作用的古、土 , 立作用的方法，包括向患者施用治療有效 量的吼非尼阔，並且建議患者任-種上述勸告。 因此，在-些實施方案中，為了下列目的而避免、禁忌 或停止氣伏沙明的伴隨使用： 152612.doc 1373465 (a) 避免改變吡非尼酮的治療效果特性，和/或 (b) 避免改變吡非尼酮的不良反應特性，和/或 (c) 避免暴露增加或暴露可能增加，和/或 (d) 避免清除率降低或清除率可能降低，和/或 — (e) 避免在伴隨施用氟伏沙明時。比非尼酮的暴露平均增加 - 6倍，和/或 (f) 避免在伴隨施用氟伏沙明時。比非尼酮的平均峰值血清 濃度（Cmax)平均增加2倍，和/或 (g) 降低吡非尼酮治療的毒性，和/或 · (h) 改善吡非尼酮治療的安全性，和/或 (i) 減少和吡非尼酮治療相關的不良藥物相互作用。 【實施方式】 吡非尼酮口服活性抗纖維化藥劑。體外試驗結果表明吡 v 非尼酮主要由CYP1A2代謝（約48%)，並且多種其他CYP也 起到貢獻（均 <13%)(即 1A1、2A6、2B6、2C8 ' 2C9、 2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11 和 4F2)。口服吡非尼酮導致形成四種代謝物：5-羥基甲基-吡 ® 非尼酮、5-羧基-吡非尼酮、4'-羥基-吡非尼酮和5-羧基-吡 非尼酮的5 Ο-醯基葡糖苷酸代謝物。在人中，只有吡非尼 酮和5-羧基-。比非尼酮在血漿中大量存在，其他代謝物的量 都不足以允許進行PK分析。沒有獨特的人代謝物。 氟伏沙明是有效CYP1A2和CYP2C19抑制劑，並且是中 效 CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3 A4 抑制劑[Hemeryck et al·， Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Cytochrome P- -ΙΟ 152612.doc Ι 1373465 450 Mediated Drug-Drug Interactions: An Update. Current Drug Metabolism 3(1): 13-37, 2002]。 本文中公開的發明基於發現吡非尼酮和氟伏沙明之間的 不良藥物相互作用。不良藥物相互作用表示3_5%的可預防 的住院不良藥物反應，並且是多種急診和入院的重要貢獻 因素[Leape LL et al.，JAMA 1995; 274(1):35-43; Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(12):959-963]。 本文中記錄的資料表明共同施用u比非尼飼和氟伏沙明導 致°比非尼酮的暴露平均增加6倍（AUC或曲線下面積）„還導 致Cmax(平均最大血漿濃度）平均增加2倍。取決於情況， FDAj曰導原則草案建議和皁獨給予時相比在聯合第二藥物 給予時，當比較表明兩倍或更多的藥物的系統暴露時存 在藥物-藥物相互作用。FDA Preliminary Concept Paper·， 「Drug Interaction Studies_Study Design, Data Anaiysis， and Implications for Dosing and Labeling, j October 1, 2004 » 定義 如本文中使用的術語「治療有效量」是指足以治療、減 輕或預防鑒定的疾病或病症、或者表現出可檢測的治療、 預防或抑制效果的化合物的量。所述效果可以通過（例如） L床病症的改善或症狀的減輕來檢測。用於受試者的精確 有效的量取決於受試者的體重、大小和健康、病症的性質 和程度、以及選擇施用的治療或聯合治療方案。如果藥物 被美國食品和藥品監督管理局（FDA)批准，「治療有效量 152612.doc 1373465 是指被FDA或其配對外國機構批准用於治療鐾定的疾病或 病症的劑量。 如本文中使用的，「需要〇比非尼酮療法」的患者是將受 益於施用吡非尼酮的患者。所述患者可能患有吡非尼酮療 法可用於減輕症狀的任何疾病或病症。這些疾病或病症包 括肺纖維化；特發性肺纖維化；特發性間質性肺炎；自體 免疫性肺病；良性前列腺增生；冠狀動脈或心肌梗塞；心 房顫動；腦梗塞；心肌纖維化；骨絡肌肉纖維化；手術後 點連；肝硬化；腎臟纖維化病；纖維化血管疾病；硬皮 病，Hermansky-Pudlak綜合征；神經纖維瘤病；阿爾茨海 默氏病，糖尿病性視網膜病；和/或皮膚損害；和HIV相關 的淋巴結纖維化；慢性阻塞性肺病（c〇pD);炎性肺纖維 化，風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風； 其他關節炎病症；敗血症；膿毒性休克；内毒素休克；革 蘭氏陰性敗血症；中毒性休克綜合征；肌膜炎疼痛综合征 (MPS)，心貝氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性 腸病，克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小 球性腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；Grave病；〇rm〇nd 病，自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧 血，自體免疫性中性粒細胞減少；血小板減少症；胰臟纖 維化，慢性活動性肝炎，包括肝纖維化；急性和慢性腎 病，腎臟纖維化；糖尿病腎病；過敏性腸综合征； pyresis ;術後再狹窄；腦型癔；中風和缺血性損傷；神經 損傷阿爾-人海默氏病；亨延賴氏舞蹈病；parkinson病； 152612.doc 1373465 急性和慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎和過敏性結膜 炎；心職肥大；慢性心臟衰竭，·急性冠狀動脈綜合征；惡 病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病；Reiter綜合 征；急性滑膜炎’·肌肉退化；㈣囊炎；肌腱炎；腱鞘 炎；突出、破裂或脫出椎間盤综合征；骨硬化症；血栓 症；矽肺病；肺結節病；骨吸收疾病，例如骨質疏鬆或多 發性骨髓瘤-相關的骨病；癌症，包括但不限於轉移性乳 腺癌 '結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌和非小細胞肺癌； 移植物抗宿主反應；和自體免疫疾病，例如多發性硬化、 狼瘡和纖維肌广兩；娜和其他病毒疾病，例如帶狀癌 療、單純癌奢⑷卜流感病毒、嚴重急性呼吸系統综合征 (saRS)和細胞巨化病毒；和糖尿病。另外，實施方宰的方 法可用於治療增生性疾病（包括良性和惡性增生），包括急 性骨髓性白叙病、慢性骨髓性白血病、卡波濟肉瘤、轉移 性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳腺癌(包括轉移性乳腺癌” 結腸直腸瘤；惡、性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌 (NSCLC);骨轉移等；疼痛病，包括神經肌肉疼痛、頭 痛、癌症疼痛、牙痛和關節炎疼痛；企管新生病，包括實 體腫瘤企管生成、眼部新生血管、和嬰幼兒血管瘤；環氧 合酶和脂肪氡合酶傳導途徑相關的病症，包括前列腺素内 過氧合酶-2相關的病症（包括水腫、發燒、痛覺缺失和疼 痛广器官缺氧；凝血酶誘導的血小板聚集；原蟲病。 如本文中使用的’患者需要「氟伏沙明療法」被理解為 患者需要「擇性5經色胺再吸收抑制劑（ssri)療法」。這些 152612.doc -13- 1373465 患者包括患有社交焦慮症（社交恐懼症）、強迫性神經失調 (OCD)、抑鬱症、焦慮症、急性焦慮症和外傷後壓性疾病 的患者。 對於CYP酶，FDA通常定義"強效抑制劑”是這樣的抑制 劑，其在臨床評價中引起血漿AUC值>5-倍增加或CYP底 物（但不限於敏感CYP底物）的清除率大於80%的降低。 FDA通常定義"中效抑制劑"是這樣的抑制劑，在臨床評價 中當以最該批准的劑量和最短的給藥間隔給予所述抑制劑 時，其引起AUC值>2-但<5-倍增加或敏感CYP底物的清除 率50-80%的降低。 CYP抑制劑和底物 在本文中所述的任一種實施方案中，包括但不限於提供 用於治療患者的吡非尼酮、吡非尼酮在製備治療需要吡非 尼酮療法的患者的藥物中的用途、和涉及勸告、警告、停 止或劑量向下調整的治療方法、包裝和試劑盒、和/或製 備或包裝吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包 裝、試劑盒、勸告、警告、停止或劑量調整不僅可以適用 於氟伏沙明，而且可以適用於為CYP1A2與另一CYP酶的 中效至強效抑制劑的任何其他藥物，所述CYP酶選自 CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19(或也對其他CYP同功酶 [2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強效抑 制劑的藥物），例如氟伏沙明。所述實施方案還可以適用 於為CYP1A2和另一 CYP酶的中效至強效抑制劑的任何其 他藥物，所述CYP酶選自 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、 152612.doc -14· 1373465 CYP2B6和/或CYP2D6 »所述實施方案還可以適用於為 CYP1A2與代謝吡非尼酮的另一 CYP酶的中效至強效抑制 劑的任何其他藥物，所述CYP酶（例如）選自CYP1A1、 CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、 CYP2C19 、CYP2D6、CYP2E1 、CYP2J2 、CYP3A4 、 CYP3A5、CYP4A11 和/或 CYP4F2。 作為甚至其他可選擇的方案，在本文中所述的任何實施 方案中，包括但不限於用於治療患者的吡非尼酮、吡非尼 酮在製備治療需要吡非尼酮療法的患者的藥物中的用途、 和涉及勸告、警告、停止或劑量向下調整的治療方法、包 裝和試劑盒、和/或製備或包裝吡非尼酮的方法、吡非尼 酮、用途、方法、包裝、試劑盒、勸告、警告、停止或劑 量調整不僅可以適用於氟伏沙明，而且可以適用於為 CYP1A2或CYP1A2底物的強效抑制劑的任何其他藥物。 CYP1A2代謝多種通常使用的藥物，包括茶鹼、丙咪 嗪、普萘洛爾和氯氮平。這些藥物通常稱為CYP1A2的 「底物」。另外的CYP1A2底物包括但不限於對乙醯氨基 酚、阿米替林、咖啡因、利眠寧、西那卡塞、氯丙咪嗪、 氣°比格雷、環笨紮林、地昔帕明、地西泮、度洛西汀、埃 羅替尼、雌二醇、氟他米特、氟派啶醇、左旋布比卡因、 美沙酮、米爾塔紮平、萘普生、去甲替林、奥氮平、昂丹 司瓊、瑞美替昂、利魯唑、羅匹尼祿、羅呱卡因、他克 林、替紮尼定、維拉帕米和華法林。 CYP1A2的抑制劑包括氟伏沙明、西咪替丁、胺峨酮 152612.doc 15 1373465 (amiodarone)、紫錐花、依諾沙星諾氟沙星、口服避孕 樂他克林噻氯匹啶、和多種氟喹諾酮抗體。CYP1A2 的中效抑制劑包括環丙沙星（cipr〇fl〇xaein)、美西律、普 羅帕酮（pr〇Pafenone)和棄白通。另外的CYpiA2抑制劑包 括阿紫那韋、西酞普蘭、克拉黴素、·…咖、紅黴素、 炔雌醇、異煙肼、酮康。坐、甲氧沙林、萘啶酸、炔諾酮、 奥美拉唑帕羅西叮、替拉那韋和醋竹桃黴素。。^ 的其他抑制劑包括阿昔洛韋、咖啡因、法莫替丁、氟他米 特、葡萄柚汁、利多卡因、洛美沙星、嗎氯貝胺、氧氟沙 星、奮乃靜、非那西;丁、普羅㈣、羅匹尼祿、 和維拉帕米。 CYP3A4的抑制劑包括胺碘酮、西咪替丁、環丙沙星、 地拉夫^、氟伏沙明m和伏立康唾（则啊。 CYP3A4的強效抑制劑包括阿紫那韋、克拉徽素、印地那 韋、伊曲康0坐、_康0垒、塞、土 β 康主奈法唾酮、那非那韋、利托那 韋、沙啥那韋和泰利黴素。CYp3A4的中效抑制劑包括安 潑那韋、阿瑞匹坦、地爾硫卓、紅黴素、說康唾、福沙那 韋、葡萄柚汁和維拉怕米。另外的CYp3A4抑制劑包括阿 昔曲丁、環抱黴素、達㈣、二乙基二硫代4基甲酸醋、 依法韋侖、炔雌醇、氟西汁、孕二烯鲷、伊馬替尼、異煙 肼、滅滴靈、甲基潑尼松龍、米非司_、尼卡地平、頌苯 啦咬、块諾酮、諾氟沙星、耗西#、奥昔康嗤、強的 松、潑尼松、奎寧、雷諾嗪、羅紅黴素、舍曲林共殺 素、醋竹桃黴素、紫魯司特和棄白通。CYpW的其他抑 152612.doc 1373465 制劑包括強力徵素、紫錐花和依諾沙星。 CYP2C9的抑制劑包括西料丁、地拉夫$、依法韋 侖、非諾貝特(Tricor)、氟西ίτ、氟伐財氟伏沙明、 異煙肼、闕康唾、來氟米特、莫達非尼、舍曲林、伏立康 唾（VFEND)和紮魯司特（Aee()late)。cYp2C9的中效抑制劑 包括胺碟綱、說廉〇伞知g田#肚 康坐和軋甲虱龍。另外的CYp2C9抑 包括阿紫那拿、氣黴素、氣。比格雷、複方新諾明、蔓越 橘、心秦咖、敦尿嘧啶、吉非羅齊、銀杏、伊馬替 尼伊曲康唾、洛伐他；丁、滅滴靈、奥美拉唾、帕羅西 江、續胺類、魏匹定和替拉那韋。CYp2C9的其他抑制 劑包括an崎az〇le、保泰松、新諾明、績胺苯。比。坐、他莫 西酚、替尼泊苷、丙戊酸和5-氟尿嘧啶。 2D6的抑制劑包括胺碘酮、安非他酮、塞來考昔、 撲爾敏、西咪替丁、西那卡塞 '西醜普蘭、氣丙味唤、地 曰帕明、本海拉明、鹵泛曲林、氟派啶醇、美沙酮 '嗎氣 貝胺、普羅帕_、利托那韋、舍曲林和甲硫達嗪。強效 CYP2D6抑制劑包括敗西；丁、帕羅西；丁和奎尼丁，而中效 C抑取抑_包括度洛西汀和特*萘芬。另外的⑽鹰 :制士包括乳啥、古柯驗、達非那新、依他普命'氣奮乃 :羥基氯喹、伊馬替尼、左美丙嗪、諾氟西汀、奮乃 靜強的松、丙氧驗、普蔡洛爾、阿的平、雷尼替丁、雷 :秦和替拉那早。CYp2D6的其他抑制劑包括阿米替林、 氯：秦、多塞平、氟伏沙明、白毛茛、羥嗪、丙咪嗪、胃 複安、匹莫齊特和噻氯匹啶（Ticlid)。 152612.doc -17· 1373465 CYP2C19的抑制劑包括地拉夫定、依法韋侖、艾美拉 。坐、非氨醋 '氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、吲哚美辛、異 煙耕（INH)、莫達非尼（Provigil)、奥說西平、嗓氯匹咬、 托。比醋和伏立康唑（VFEND)。CYP2C19的強效抑制劑是奥 美拉唾。另外的CYP2C19的抑制劑包括西酞普蘭、氟伐他 /丁 _康°坐、蘭索拉唑、來曲吐、帕羅西汀、舍曲林、替 米沙坦和替拉那韋。CYP2C19的其他抑制劑包括青蒿素、 氯黴素和口服避孕藥。 CYP2B6的抑制劑包括氣吡格雷（Plavix)、依法韋侖、氟 西汀、氟伏沙明、酮康唑、鹽酸美金剛、那非那韋、口服 避孕藥、帕羅西汀、利托那韋、塞替派和噻氣匹 (Ticlid)。 避免或停止施用藥物以避免和吡非尼酮生物不良藥物相互 作用 如本文中使用的術語「避免」及其形式考慮替換為術語 避開、中止、克制、抑制及其形式。在一些情況下，可替 換的術語是等同的。例如，「避免」是指「抑制」， Merriam-Webster線上詞典，nth 乂，Μ —一屬。 :本：：使用的術語「停止」及其形式考慮替換為術語停 、暫停和終止。在本文中所述的方法中， ==驟可以在㈣非尼_法t進行。例如，迫近 二用可以是避免和/或停止步驟的直接 作為另一例子，同時吡非尼酮施 或進-步避免步驟的直接原因。 乂…和/ I52612.doc 1373465 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如具有IPF的患者）的方法，包括向 患者施用治療有效量的。比非尼酮，並且避免或禁忌施用 CYP1A2抑制劑。在一些實施方案中，CYP1A2抑制劑是強 效CYP1A2抑制劑。在一些實施方案中，CYP1A2抑制劑是 中效至強效CYP1A2抑制劑。在一些實施方案中，CYP1A2 抑制劑是為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥 物，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4(或 為對其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作 用的CYP1A2的強效抑制劑的藥物）、或是為CYP1A2與另 一 CYP酶的令效至強效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和 / 或 CYP2D6。 在一些實施方案中，藥物是氟伏沙明。 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如具有IPF的患者）的方法，包括向 患者施用治療有效量的吡非尼酮，並且避免或禁忌施用 CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑，所述CYP酶選 自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、 CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和/或 CYP4F2 » 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如具有IPF的患者）的方法，包括向 患者施用治療有效量的吡非尼酮，並且避免或禁忌施用強 效CYP1A2抑制劑。 152612.doc •19- 1373465 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者（例如具有IPF的患者）的方法，包括向 患者施用治療有效量的吡非尼酮，並且避免或禁忌施用 CYP1A2底物》 在其他方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為CYP1A2與 另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥物以避免不良藥物相互 作用，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/或 CYP3A4(或為對其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也 具有抑制作用的CYP1A2的強效抑制劑的藥物），並且施用 治療有效量的吡非尼酮。在一些實施方案中，停止的藥物 是為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強效抑制劑的藥物， 所述 CYP 酶選自 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2B6、和/或CYP2D6 »在一些實施方案中，藥物是氟 伏沙明® 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為CYP1A2與 另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥物以避免不良藥物相互 作用，所述 CYP 酶選自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、 CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或 CYP4F2，並且施用治療有效量的吡非尼酮。 在其他方面中，本發明提供將吨非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為強效 152612.doc -20-

C 1373465 CYP1A2抑制劑的藥物以避免不良藥物相互作用，並且施 用治療有效量的吡非尼酮。在其他方面中，本發明提供將 。比非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包 括停止施用為CYP1A2抑制劑的藥物，例如中效至強效 CYP1A2抑制舞j。 在一個例子中，在向具有IPF的患者施用治療有效量的 吡非尼酮的方法中，本發明提供改進的方法，包括避免、 禁忌或停止施用為CYP抑制劑的藥物，並且施用治療有效 量的吼非尼_。 在一些實施方案中，在開始施用吡非尼酮的同時停止為 CYP抑制劑的藥物。在其他實施方案中，在開始吡非尼酮 療法之前或之後的至少3天至1個月内停止為CYP抑制劑的 藥物。該時間期限（例如）允許足夠的時間以逐漸減少並取 消不良作用。 因此，本發明的方面提供用於治療需要吡非尼酮療法的 患者的吡非尼酮，其特徵在於，所述治療包括避免、禁忌 或停止下列物質的伴隨使用（或共同施用）：強效CYP1A2 抑制劑；或中效至強效CYP1A2抑制劑；或為CYP1A2與另 一 CYP酶的t效-強效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自 CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4 ;或為對其他CYP同功酶 [2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強效抑 制劑的藥物；或為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制 劑的藥物，所述CYP酶選自CYP1A1、CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 152612.doc •21 - 1373465 CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、 CYP4A11和/或CYP4F2;或氟伏沙明（統稱為「CYP1A2抑 制劑」）。在一些實施方案中，為了避免吡非尼酮的清除 率降低或η比非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止 伴隨使用CYP1A2抑制劑。在一些實施方案中，為了避免 吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、 禁忌或停止伴隨使用CYP1Α2抑制劑。在伴隨使用或正在 施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮導致吡非尼_的暴露 約增加6倍。應該理解，涉及適用於本發明的該方面的治 療方法的本文中所述的任何方面、或實施方案或例子提供 用於治療患者的吡非尼酮。例如，患者可以是具有IPF的 患者’並且治療有效量施用可以是2400或2403 mg/天。 類似地，本發明的進一步方面提供吡非尼酮在製備治療 需要吡非尼酮療法的患者的藥物中的用途，其特徵在於所 述治療包括避免、禁忌或停止CYP1A2抑制劑的伴隨使用 (或共同施用）。應該理解，涉及適用於本發明的該方面的 治療方法或在治療患者中的「吡非尼酮的用途」的本文中 所述的任何方面、或實施方案或例子提供吡非尼酮在製備 藥物中的用途。例如，患者可以是具有IPF的患者，並且 治療有效量施用可以是2400或2403 mg/天》 在一些實施方案中’患者是需要CYP1A2抑制劑療法的 患者。在一些實施方案中，患者是需要強效CYP1A2抑制 劑劑療法的患者。在一些實施方案中，患者是需要中效至 強效CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實施方案中，患 152612.doc -22- 1373465 者是需要這樣的藥物療法的患者，該藥物為CYpiA2與另 C YP酶的令效-強效抑制劑，所述匸γρ酶選自匸γρ2€9、 C：YP2C：19：f〇 CYP3A4 ;或者該藥物為對其他CYp同功酶 [2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYpiA2的強效抑 制劑ϋ實施方案中，患者是需要氟伏沙明療法的患 者《在一些實施方案中，患者是避免cYpiA2抑制劑的伴 隨使用的患者，例如因為伴隨使用吡非尼酮和CYpiA2抑 制劑是禁忌的或謹慎使用的。在一些實施方案中，患者是 施用過或正在施用CYP1A2抑制劑的患者^在一些實施方 案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低（或暴露增加）或吡 非尼酮的清除率可能降低（或暴露可能增加），患者是在啟 動。比非尼酮療法之前停止使用CYP1A2抑制劑的患者。在 一些實施方案中，患者是在開始„比非尼酮療法或伴隨開始 吡非尼酮療法之前的1個月或2週内停止施用CYP1A2抑制 劑的患者。應該理解，涉及適用於本發明的該方面的治療 方法的本文中所述的任何方面、或實施方案或例子提供待 使用》比非尼酮治療的患者的表徵。 在一些實施方案中，為了下列目的而避免、禁忌或停止 CYP1A2抑制劑的伴隨使用： 0)避免改變·»比非尼酮的治療效果特性和/或 (b) 避免改變咣非尼酮的不良反應特性，和/或 (c) 避免暴露增加或暴露可能增加，和/或 (d) 避免清除率降低或清除率可能降低，和/或 (e) 避免在伴隨施用氟伏沙明時。比非尼酮的暴露平均增加 152612.doc -23- 1373465 6倍，和/或 ⑴避免在伴隨施用氟伏沙明時吡非尼酮的平均峰值血清 濃度（Cmax)平均增加2倍，和/或 (g) 降低吼非尼酮治療的毒性，和/或 (h) 改善°比非尼酮治療的安全性，和/或 (1)減少和吡非尼_治療相關的不良藥物相互作用。 在其中停止氟伏沙明以避免不良藥物相互作用的一些實 施方案中，纟開始吡非尼酮療法之前或之後至少3天内停 止氟伏沙明。在各種實施方案中，在開始吡非尼酮療法之 前或之後至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天 (或1週）、或至少8天、或至少9天、或至少1〇天、或至少" 天、或至少12天、或至少13天、或至少14天（或2週）、或至 少15天、或至少16天、或至少17天或至少^天或至少 19天、或至少2〇天、或至少21天（或3週）、或至少22天或 至少23天、或至少24天、或至少乃天或至少％天或至 少27天、或至少28天（或4週）、或至少29天、或至少30天、 或至；1個月内停止氟伏沙明。在一些實施方案中在開 始吡非尼醐療法之前不早於1個月、3週、2週或1週時停止 氟伏沙明。優選地，允許足夠的時間以逐漸減少和/或取 消氟伏沙明療法。 在其中停止的藥物是CYP抑制劑的一些實施方案中在 開始吡非尼酮療法之前或之後至少3天内停止藥物。在各 種實施方案中，在開始°比非尼酮療法之前或之後至少4 天或至少5天、或至少6天、或至少7天（或【週）、或至少8 152612.doc 1373465 天、或至少9天、或至少ι〇天、或至少η天、或至少12 天、或至少13天、或至少14天（或2週）、或至少15天或至 少16天、或至少17天、或至少18天或至少⑺天或至少 20天、或至少21天（或3週）' 或至少22天、或至少23天或 至>、24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天或至 少28天（或4週）、或至少29天、或至少3〇天或至少1個月 内停止為CYP抑制劑的藥物。在一些實施方案中，在開始 吡非尼酮療法之前不早於丨個月、3週、2週或丨週時停止為 CYP抑制劑的藥物。優選地，在停止時允許足夠的時間以 逐漸減少和/或取消藥物。 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用cYpiA2底物 以避免不良藥物相互作用，並且施用治療有效量的〇比非尼 酮。在一些實施方案中，在開始施用吡非尼酮的同時停止 為CYP1A2底物的藥物。在其他實施方案中，在開始吡非 尼酮療法之前或之後的至少3天至丨個月内停止為cYpiA2 底物的藥物。該時間期限（例如）允許足夠的時間以逐漸減 少並取消不良作用。 在其中停止CYP1A2底物以避免不良藥物相互作用的一 些實施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之後的至少3 天内停止CYP1A2底物。在各種實施方案中，在開始吡非 尼酮療法之前或之後的至少4天、或至少5天、或至少6 天、或至少7天（或1週）、或至少8天、或至少9天或至少 10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少“ 152612.doc -25- 1373465 天（或2週）、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至 少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天（或3週）、 或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或 至少26天、或至少27天、或至少28天（或4週）、或至少29 天、或至少30天、或至少1個月内停止CYP1A2底物。在一 些實施方案中，在開始吡非尼酮療法之前不早於1個月、3 週、2週或1週時停止CYP1A2底物。優選地，允許足夠的 時間以逐漸減少和/或取消CYP1A2底物療法。 選擇可替換的藥物以伴隨施用。比非尼酮療法 在一些方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述藥物 為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑，所述CYP酶 選自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、 CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和/或 CYP4F2，該方法包括 向患者施用治療有效量的吡非尼酮，並且施用可替換的療 法，所述療法不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制 劑，所述 CYP 酶選自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、 CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2。 在另一實施方案中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至 需要吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述 藥物為C YP1A2與另一 C YP酶的中效·強效抑制劑，所述 152612.doc -26- 1373465 CYP酶選自 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和 /或 CYP2D6，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼 酮，並且施用可替換的療法，所述療法不是CYP1A2與另 一CYP酶的中效-強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP2C9、 CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和 /或 CYP2D6。 在一些實施方案中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至 需要吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述 藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑，所述 CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4，該方法包括 向患者施用洽療有效量的吡非尼酮，並且施用可替換的療 法，所述療法不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制 劑，所述CYP 酶選自 CYP2C9、CYP2C19和 / 或 CYP3A4。 在其他方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至需要 吡非尼酮療法和為強效CYP1A2抑制劑的藥物療法的患者 的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮， 並且施用可替換的療法，所述療法不是強效CYP1A2抑制 劑。 在甚至其他方面中，本發明提供將吡非尼酮療法施用至 需要吡非尼酮療法和為CYP1A2底物的藥物療法的患者的 方法，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，並 且施用可替換的療法，所述療法不是CYP1A2底物。 通過建議或警告患者來改善吡非尼酮的施用 將治療有政量的。比非尼酮施用至需要°比非尼酮療.法的患 者可以得到改善。在一些實施方案中，建議所述患者共同 152612.doc • 27- 1373465 施用吡非尼酮和這樣的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果 或不良反應特性，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中 效-強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/或 CYP3A4 »在一些實施方案中，建議所述患者共同施用吼 非尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反 應特性。在一些實施方案中，建議所述患者共同施用吡非 尼酮和這樣的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反 應特性’所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑 制劑’所述 CYP 酶選自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、 CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或 CYP4F2。在一些實施方案中，建議所述患者共同施用吡 非尼酮和為強效CYP 1A2抑制劑的藥物能夠改變。比非尼酮 的治療效果或不良反應特性。在一些實施方案中，建議所 述患者共同施用吡非尼酮和為CYP1A2底物的藥物能夠改 變°比非尼酮的治療效果或不良反應特性。 在一些實施方案中，建議所述患者在使用氟伏沙明治療 的患者中禁忌使用》比非尼酮》在一些實施方案中，建議所 述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導致吡非尼酮的暴露 增加6倍。 在一些實施方案中’建議所述患者在使用這樣的藥物治 療的患者申禁忌使用吡非尼_，所述藥物為CΥΡ丨Α2與另 一 C ΥΡ酶的中效-強效抑制劑’所述cYp酶選自c YP2C9、 CYP2C19和/或CYP3A4。在一些實施方案中，建議所述患 152612.doc -28 - 1373465 者在給藥這樣的藥物的患者中應該謹慎使用吡非尼酮，所 述藥物為C ΥΡ1A2與另一CYP酶的中效-強效抑制劑，所述 CYP酶選自 CYP2C9、CYP2C19和/或 CYP3A4。

在一些實施方案中，建議所述患者在使用這樣的藥物治 療的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另 一 CYP酶的中效-強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP2C9、 CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和 /或 CYP2D6。在一些實施 方案中，建議所述患者在給藥這樣的藥物的患者中應該謹 慎使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中 效-強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19、 CYP3A4、CYP2B6和 /或 CYP2D6 〇 給藥和劑量調整

在各種實施方案中，提供同時施用吡非尼酮和氟伏沙明 的方法，其令患者已經施用治療有效量的氟伏沙明，並且 相對於未給予氟伏沙明的患者°比非尼酮的劑量降低。在一 些方面中，此非尼明的這種劑量降低為小於2400 mg/天。 例如，降低的劑量為約2136 mg/天、1869 mg/天、1602 mg/天、133 5 mg/天或 1068 mg/天（例如每天8、7、6、5、4 或3粒膠囊’其中各膠囊為約267 mg)。在一些實施方案 中，患者已經施用氟伏沙明。在其他實施方案中，患者已 經施用吡非尼酮。在相關的實施方案中，在施用氟伏沙明 之前吡非尼酮的劑量降低。 在其他方面中，提供同時施用η比非尼酮和這樣的藥物的 方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制 152612.doc -29- 1373465 劑，所述 CYP 酶選自 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、 CYP2C8 、 CYP2C9 、 CYP2C18 、 CYP2C19 、 CYP2D6 、 CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2，其中患者已經施用治療有效量的為CYP抑制劑 的藥物，並且相對於未給予這種為CYP抑制劑的藥物的患 者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種 劑量降低為小於2400 mg/天。例如，降低的劑量為約2136 mg/天、1869 mg/天、1602 mg/天、1335 mg/天或 1068 mg/ 天（例如每天8、7、6、5、4或3粒膠囊，其中各膠囊為約 267 mg)。在一些實施方案中，患者已經施用為CYP抑制劑 的藥物。在其他實施方案中，患者已經施用吡非尼酮。在 相關的實施方案中，在施用為CYP抑制劑的藥物之前吡非 尼_的劑量降低。 在其他方面中，提供同時施用吡非尼酮和這樣的藥物的 方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制 劑，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/CYP3A4，其中 患者已經施用治療有效量的為CYP抑制劑的藥物，並且相 對於未給予這種為CYP抑制劑的藥物的患者吡非尼酮的劑 量降低。在相關的方面中，提供同時施用吡非尼酮和這樣 的藥物的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19、 CYP3Α4、CYP2B6和/CYP2D6，其中患者已經施用治療有 效量的為CYP抑制劑的藥物，並且相對於未給予這種為 CYP抑制劑的藥物的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方 152612.doc •30· 1373465 面中’ °比非尼酮的這種劑量降低為小於24〇〇 mg/天。例 如，降低的劑量為約2136 mg/天、1869 mg/天、1602 mg/ 天、1335 mg/天或1068 mg/天（例如每天8、7、6、5、4或3 粒膠囊’其令各夥囊為约267 mg)。在一些實施方案中， 患者已經施用為CYP抑制劑的藥物。在其他實施方案中， 患者已經施用°比非尼酮。在相關的實施方案中，在施用為 CYP抑制劑的藥物之前吡非尼酮的劑量降低。 在甚至其他方面中，提供同時施用吡非尼酮和強效 CYP1A2抑制劑的方法，其中患者已經施用治療有效量的 強效CYP1A2抑制劑’並且相對于未給予強效CYp丨A2抑制 劑的患者°比非尼酮的劑量降低。在一些方面中，扯非尼酮 的這種劑量降低為小於2400 mg/天。例如，降低的劑量為 約 2136 mg/天、1869 mg/天、1602 mg/天、1335 mg/天或 1068 mg/天（例如每天8、7、6、5、4或3粒膠囊，其中各膠 囊為約267 mg)。在一些實施方案中，患者已經施用強效 CYP 1A2抑制劑。在其他實施方案中，患者已經施用吡非 尼嗣。在相關的實施方案中’在施用強效Cypia2抑制劑 之前°比非尼酮的劑量降低。 在各種實施方案中，提供同時施用。比非尼酮和CYP 1A2 底物的方法’其中患者已經施用治療有效量的Cyp 1A2底 物，並且相對於未給予CYP1A2底物的患者吡非尼酮的劑 量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小於 2400 mg/天。例如’降低的劑量為約2136 mg/天、1869 mg/天、1602 mg/天、1335 mg/天或1068 mg/天（例如每天 152612.doc 31 1373465 8、7、6、5、4或3粒膠囊，其中各膠囊為約267 mg)。在 一些實施方案中，患者已經施用CYP1A2底物。在其他實 施方案中，患者已經施用吡非尼酮。在相關的實施方案 中，在施用CYP1A2底物之前吡非尼酮的劑量降低。 在一些實施方案中，施用的吡非尼酮的量為2400或2403 mg/天。吡非尼酮可以以總量約50至約2400 mg/天來給 藥。給藥可每天分成兩次或三次或考慮每日單劑量。考慮 用於公開的方法的治療劑的總每日劑量的特定量包括約5 0 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 25 0 mg、約 267 mg、約 300 mg、約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg、約 500 mg、約 534 mg、約 550 mg、約 600 mg、約 650 mg、約 700 mg、約 75 0 mg、約 800 mg、約 85 0 mg、約 900 mg、約 95 0 mg、約 1000 mg、約 1050 mg、約 1068 mg、約 1100 mg、 約 1150 mg、約 1200 mg、約 1250 mg、約 1300 mg、約 1335 mg、約 1350 mg、約 1400 mg、約 1450 mg、約 1500 mg、 約 1550 mg、約 1 600 mg、約 1 650 mg、約 1 700 mg、約 1750 mg ' 約 1800 mg、約 1850 mg、約 1869 mg、約 1900 mg、 約 1950 mg、約 2000 mg、約 2050 mg、約 2100 mg、約 2136 mg、約 2150 mg、約 2200 mg、約 22 50 mg、約 2300 mg、 約 23 50 mg和約 2400 mg ° 吡非尼酮的給藥可以以mg/kg測量的劑量交替施用。考 慮的mg/kg的劑量的公開的治療劑包括約1 mg/kg至約40 mg/kg。劑量（mg/kg)的特定範圍包括約1 mg/kg至約20 mg/kg、約 5 mg/kg 至約 20 mg/kg、約 10 mg/kg 至約 20 152612.doc -32- 1373465 mg/kg、約 10 mg/kg 至約 30 mg/kg 和約 15 mg/kg 至約 25 mg/kg。 在一個實施方案，°比非尼酮的給藥量和食物一起給予。 在另一實施方案中，指導患者和食物一起施用吡非尼酮的 劑量。

在一些實施方案中，提供將SSRI施用至需要的患者的方 法，改進的方法包括例如在開始施用吡非尼酮的同時停止 施用氟伏沙明，並且任選地施用不是CYP1A2與CYP酶的 中效至強效抑制劑的SSRI，所述CYP酶選自CYP2C9、 CYP2C19和/或 CYP3A4。

在一些實施方案中，提供優化吡非尼酮療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非 尼酮的劑量向下調整，其中共同施用氟伏沙明至患者不會 導致。比非尼酮的暴露增加。在一些實施方案中，劑量減少 約100 mg/天。在其他實施方案中，劑量減少約150 mg/ 天、或約200 mg/天、或約250 mg/天、或約267 mg/天、或 約300 mg/天、或約350 mg/天、或約400 mg/天、或約450 mg/天、或約500 mg/天、或約550 mg/天、或約600 mg/ 天、或約650 mg/天、或約700 mg/天、或約750 mg/天、或 約800 mg/天（總共每天劑量約1600 mg/天或1602 mg/天）、 或約85 0 mg/天、或約900 mjg/天、或約950 mg/天、或約 1000 mg/天、或約1050 mg/天、或約1100 mg/天、或約 1150 mg/天、或約1200 mg/天、或約1250 mg/天、或約 1300 mg/天、或約1350 mg/天、或約1400 mg/天、或約 152612.doc -33- 1373465 1450 mg/天、或約1500 mg/天、或約1600 mg/天（總共每天 劑量約800 mg/天或8〇1 mg/天）或更多。 在一些實施方案中，提供優化吡非尼酮療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的《»比非 尼酮的劑量向下調整，其中向患者共同施用為CYP1A2與 另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥物不會導致吡非尼酮的 暴露增加，所述CYP酶選自CYP1A1、CYP2A6、 CYP2B6 、 CYP2C8 、 CYP2C9 、 CYP2C18 、 CYP2C19 、 CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、 CYP4A11和/或CYP4F2。在一些實施方案中，劑量減少約 100 mg/天。在其他實施方案中，劑量減少約15〇 mg/天、 或約200 mg/天、或約250 mg/天、或約267 mg/天、或約 300 mg/天、或約350 mg/天、或約400 mg/天、或約450 mg/天、或約500 mg/天、或約55〇 mg/天、或约6〇〇 mg/ 天、或約650 mg/天、或約700 mg/天、或約75〇 mg/天、或 約800 mg/天（總共每天劑量約1600 mg/天或16〇2 mg/天、 或約850 mg/天、或約900 mg/天、或約950 mg/天、或約 1000 mg/天、或約1050 mg/天、或約11〇〇 mg/天、或約 1150 mg/天、或約1200 mg/天、或約1250 mg/天、或約 1300 mg/天、或約1350 mg/天、或約1400 mg/天、或約 1450 mg/天、或約1500 mg/天、或約1600 mg/天（總共每天 劑量約800 mg/天或801 mg/天）或更多。 在一些實施方案令，提供優化吡非尼酮療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的η比非 -34- 152612.doc £ 1373465 尼酮的劑量向下調整，其中向患者共同施用為CYP1A2與 另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥物不會導致吡非尼酮的 暴露增加，所述CYP酶選自CYP2C9、CYP2C19和/或 CYP3 A4 〇在一些實施方案中，提供優化吡非尼酮療法的 方法，包括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患 者的吡非尼酮的劑量向下調整，其中向患者共同施用為 CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強效抑制劑的藥物不會導致 吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶選自CYP2C9、 CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和 /或 CYP2D6。在一些實施 方案中，劑量減少約1〇〇 mg/天》在其他實施方案中，劑 量減少約150 mg/天、或約200 mg/天、或約250 mg/天、或 約267 mg/天、或約300 mg/天、或約350 mg/天、或約400 mg/天、或約450 mg/天、或約500 mg/天、或約550 mg/ 天、或約600 mg/天、或約650 mg/天、或約700 mg/天、或 約750 mg/天、或約800 mg/天（總共每天劑量約1600 mg/天 或1602 mg/天）、或約850 mg/天、或約900 mg/天、或約 950 mg/天、或約1000 mg/天、或約1050 mg/天、或約1100 mg/天、或約1150 mg/天、或約1200 mg/天、或約1250 mg/ 天、或約1300 mg/天、或約1350 mg/天、或約1400 mg/ 天、或約1450 mg/天、或約1500 mg/天、或約1600 mg/天 (總共每天劑量約800 mg/天或801 mg/天）或更多。 在一些實施方案中’提供優化吡非尼_療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的〇比非 尼酮的劑量向下調整，其中向患者共同施用強效CYP1A2 152612.doc •35- 1373465 抑制劑不會導致吡非尼酮的暴露增加。在一些實施方案 中，劑量減少約100 mg/天。在其他實施方案中，劑量減 少約150 mg/天、或約200 mg/天、或約250 mg/天、或約 267 mg/天、或約300 mg/天、或約350 mg/天、或約400 mg/天、或約450 mg/天、或約500 mg/天、或約550 mg/ 天、或約600 mg/天、或約650 mg/天、或約700 mg/天、或 約750 mg/天、或約800 mg/天（總共每天劑量約1600 mg/天 或1602 mg/天）、或約85 0 mg/天、或約900 mg/天、或約 950 mg/天、或約1000 mg/天、或約1050 mg/天、或約1100 mg/天、或約1150 mg/天、或約1200 mg/天、或約1250 mg/ 天、或約1300 mg/天、或約1350 mg/天、或約1400 mg/ 天、或約1450 mg/天、或約1500 mg/天、或約1600 mg/天 (總共每天劑量約800 mg/天或801 mg/天）或更多。 在一些實施方案中，提供優化吡非尼酮療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非 尼酮的劑量向下調整，其中向患者共同施用CYP1A2底物 不會導致吡非尼酮的暴露增加。在一些實施方案中，劑量 減少約100 mg/天。在其他實施方案中，劑量減少約1 50 mg/天、或約200 mg/天、或約250 mg/天、或約267 mg/ 天、或約300 mg/天、或約350 mg/天、或約400 mg/天、或 約450 mg/天、或約500 mg/天、或約550 mg/天、或約600 mg/天、或約650 mg/天、或約700 mg/天、或約750 mg/ 天、或約800 mg/天（總共每天劑量約1600 mg/天或1602 mg/天）、或約850 mg/天、或約900 mg/天、或約950 mg/ 152612.doc -36- 1373465 天、或約1000 mg/天、或約1050 mg/天、或約1100 mg/ 天、或約1150 mg/天、或約1200 mg/天、或約1250 mg/ 天、或約1300 mg/天、或約1350 mg/天、或約1400 mg/ 天、或約1450 mg/天、或約1500 mg/天、或約1600 mg/天 (總共每天劑量約800 mg/天或801 mg/天）或更多。 在一些實施方案中，提供向接受氟伏沙明療法的患者施 用吡非尼酮療法的方法，包括向患者施用治療有效量的氟 伏沙明，並且向患者施用吡非尼酮，所述吡非尼酮的每日 給藥小於2400 mg或2403 mg/天，例如1600 mg或1602 mg/ 天。在一些實施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的 劑量降低。類似地’在涉及其他CYP抑制劑或cyp底物的 任一上述實施方案中，吡非尼酮的每日給藥可以小於24〇〇 mg或 2403 mg/天，例如 1600 mg或 1602 mg/天。 在一些實施方案中，提供優化吡非尼酮療法的方法，包 括相對于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的。比非 尼酮的劑量向下調整’彡中向患者共同施用氟伏沙明不合 導致。轉尼㈣暴露増力”應該理解，在包括劑量向下二 整的k些實施方案中’在停止氟伏沙明時’劑量被調整回 到不小於2蝴或2403 mg/天的劑量。如上所述在本文中 所述的任何實施方案中，包括但不限於停止或劑量向下調 整、包裝和試劑盒、和/或製備或包裝吡非尼酮的方法 吡非尼酮、用途、方法、包裝、試劑盒、勸告、邀 ^劑量調整可不僅適用於氣伏沙明，而且適用： …、他樂物’所述藥物為CYP1A2與mp酶的中效至 152612.doc •37- 1373465 強效抑制劑，所述CYP酶選自CYP3 A4、CYP2C9和/或 CYP2C19，或⑻其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也 具有抑制作用的CYP1A2的強效抑制劑的藥物，或（c)任意 其他藥物，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強 效抑制劑，所述CYP酶選自CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6，或（d)任意其他藥物， 所述藥物為CYP1A2與另一CYP酶的中效至強效抑制劑， 所述CYP酶代謝吡非尼酮，例如選自CYP1A1、CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1 、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、 CYP4A11和/或CYP4F2，或（e)任意其他藥物，所述藥物為 CYP1A2的強效抑制劑，或（f)任意其他藥物，所述藥物為 CYP1A2的底物。 包裝、試劑盒。包裝方法和遞送方法 在另一方面中，提供包含。比非尼酮的包裝或試劑盒（任 選地在容器中）、和包裝插入物、包裝標籤、包括下列資 訊或推薦中的任意一種、兩種、三種或多種的說明或其他 標藏： (a) 應該避免或停止使用氟伏沙明， (b) 共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效 至強效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良 反應特性，所述CYP酶選自CYP3A4、CYP2C9和/或 CYP2C19， (c) 共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治 152612.doc -38- 1373465 療效果或不良反應特性， (d) 在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡非尼酮， (e) 共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導致吡非尼酮的暴露增 加6倍，和/或 (f) 由於吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的 患者中應該謹慎使用強效CYP1A2抑制劑。 在一些實施方案中，資訊或推薦可包括共同施用吡非尼 酮和氟伏沙明導致吡非尼酮的平均峰值血清濃度（Cmax)增 加2倍。 在其他實施方案中，資訊或推薦可包括共同施用吡非尼 酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強效抑制劑的藥物 能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應特性，所述CYP 酶選自 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6 和 / 或 CYP2D6。在其他實施方案中，資訊或推薦可包括共同施 用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強效抑制 劑的藥物能夠改變°比非尼酮的治療效果或不良反應特性， 所述 CYP酶選自 CYP1 Al、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 CYP2J2 CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和/或 CYP4F2。在 其他實施方案中，資訊或推薦可包括共同施用吡非尼酮和 為強效CYP1A2抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效 果或不良反應特性。在其他實施方案中，資訊或推薦可包 括共同施用吡非尼酮和為CYP 1A2底物的藥物能夠改變吼 非尼酮的治療效果或不良反應特性。 152612.doc -39- 1373465 在其他實施方案中’資訊或推薦可包括應該避免或停 止、或禁忌、或應該謹慎使用為CYP1A2與另一 C YP酶的 中效至強效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自CYP3A4、 CYP2C9和/或CYP2C 19。在甚至進一步的實施方案中，資 訊或推鷹可包括應該避免或停止、或禁忌、或應該謹慎使 用強效CYP1A2抑制劑的施用。在其他實施方案中，資訊 或推薦可包括應該避免或停止、或禁忌、或應該謹慎使用 為CYP1A2底物的藥物。 包裝插入物、包裝標籤、說明或其他標籤還可包含通過 施用吡非尼酮來治療ipf的指導，例如以24〇〇爪§或24〇3 mg/天的劑量。 在相關的方面中，本發明提供製備或包裝吡非尼酮藥物 的方法，包括和包裝插入物、包裝標籤、包括上述資訊或 推薦中的任意一種、兩種、三種或多種的說明或其他標籤 一起包裝吡非尼酮（任選地在容器中 在一些實施方案中，公開治療IPF的方法，包括向醫 院、醫生或患者提供、銷t或遞送本文中公開的任一種試 劑盒。 在-些實施方案中，提供試劑盒，包含氟伏沙明和包 裝插入物、包裝標籤、包括下列警告中的任意一種、兩 種、二種或多種的說明或其他標籤： (a) 禁忌使用氟伏沙明和n比非尼酮。 (b) 在使用氟伏^ a月治療的患者_禁忌使用。比非尼網。 和/或 152612.doc (c)八同麵用。比非尼綱和氟伏沙明導致吡非尼酮的暴露平 均增加6倍。 ()八同私用比非尼_和氟伏沙明導致。比非尼酮的峰值 血清濃度平均增加2倍。 、&些實施方案中’提供治療需要氟伏沙明的患者的方 法包括向醫院、醫生或患者提供或遞送本文中公開的任 一種包含氟伏沙明的試劑盒。 在相關的方面中，本發明提供將SSRI施用至需要的患者 的方法，所述改進的方法包括例如在開始施用β比非尼嗣的 同時停止施用氟伏沙明，並且任選地施用不是CYpiA2與 另一 CYP酶的中效至強效抑制劑的SSRI，所述cYp酶選自 CYP3A4、CYP2C9和 /或 CYP2C19。 參照下列實施例將更完全地理解本發明，所述實施例詳 細描述了本發明的示例性實施方案。然而，它們不應該被 認為限制本發明的範圍。在本公開中所有的引用文獻都通 過引用的方式明確地併入本文中。 實施例 實施例1 進行開放標籤1期研究以確定在健康受試者中氟伏沙明 對於°比非尼酮的藥物動力學和安全性的影響。 研究設計。研究為在健康受試者中的1期開放標籤平行 組研究。5 4個受5式者被登記分為兩抵，吸煙者（組1)為2 7個 受試者’非吸煙者（組2)為27個受試者。吸煙誘導CYP1A2 活性。各組（吸煙者和非吸煙者）包括最少9個女性和9個男 152612.doc -41 - 1373465 性’並且嘗試在各組中使各性別登記相同數量^各受試者 在第1和11天接受801-mg單劑量的吡非尼酮。在第2天開始 氟伏沙明給藥，並且根據下列方案調整至最终劑量： • 2-4天：睡覺時氟伏沙明50 • 5-7天：氟伏沙明50 mg，每天兩次（早上和睡覺時） • 8-11天：早上氟伏沙明50 mg ’睡覺時1〇〇 mg 利用開源軟體程式S ADAPT 1.5·6中執行wMonte_Carl〇 參數期望最大化（Bauer et al.，AAPS Journal 2007)使用群體PK方法進行所有藥物動力學（ρκ)分析。分 析的結構模型得自初始群體ΡΚ分析。該群體ΡΚ模型單獨 乂第1和11天擬合至η比非尼酿|和5_缓基比非尼酮血漿濃度一 時間資料。一旦定義最終群體ΡΚ模型，通過類比血漿ρκ 特性產生AUCo·»評價，並且比較天間（以檢驗氟伏沙明共 同施用的效果）和組間（以檢驗吸煙狀態的影響）的統計學顯 著性差異。 作為研究的主要終點，檢驗吡非尼酮和5_羧基吡非尼酮 AUCo-oo評價在第1和11天間和吸煙者和非吸煙者間的差異 的顯著性。使用用於配對資料的生物等效性的FDA標準 (FDA 2003)來分析氟伏沙明（即，第1天對第11天）的效果的 分析。在第11天和第1天的AUCo.co的比用於檢驗吸煙狀態 和氟伏沙明共同施用的相互作用。如果其他受試者特徵 (例如體格大小或年齡）也和在第n天和第1天的八1；(：().00的 比有關’也檢驗這些引數的顯著性。為了考慮其他顯著性 引數的影響’使用多變數線性回歸檢驗吸煙者和非吸煙者 I526I2.doc •42- 1373465 中在第1天的吡非尼酮和5-羧基·吡非尼酮AUC〇aJf價中的 顯著性差異。 藥物動力學結果。在研究中登記的54個受試者中的51個 包括在PK分析中。3個受试者從ρκ分析中除去，因為他們 不滿足充分符合氟伏沙明給藥方案的所特異性要求的協 議。由於不良事件兩個受試者早期停止研究，1個受試者 僅給予73〇/〇的協議要求的氟伏沙明劑量。所有5丨個受試者 具有適用於分析的完全滿足的PK樣品《各受試者在每天具 有兩種特性：一種是吼非尼鲖的特性，一種是5·緩基吡非 尼酮的特性。只有總共1224個樣品（12/受試者/天）；對於 總共2448個濃度分析各樣品的吡非尼酮和5羧基·吡非尼 酮》 使用群體PK結構模型來獲得機器擬合至資料。通常， 資料的擬合是優異的：98%的個體特性的r2值高於〇 9，並 且在擬合中也沒有系統偏差。 在表1中提供由研究日分級的AUC〇…的概述性統計結 果。在圖1中提供由吸煙狀態鑒定的吡非尼酮和5羧基吡 非尼酮AUCo-οο值對研究日的對稱點密度圖。共同施用氟伏 沙明導致°比非尼酮的AUCVj^著增強（p<〇 〇〇〇〇1)。氟伏沙 明共同施用對於5-羧基吡非尼酮AUC〇 〇〇沒有統計學顯著性 作用。 152612.doc •43· 1373465 表1研究日（n=51)之間的AUCo-co的比較 研究日 統計量 AUC〇^〇(mg*hr/L) 吡非尼酮3 5·羧基-吡非尼酮b 1 :施用氟伏沙明前 平均值(SD) 34.9(16.9) 29.3(8.22) 中值(25^-75111) 34.7(21.4-45.9) 26.9(22.0-33.7) 11 :施用氟伏沙明後 平均值(SD) 171(47.7) 31.7(8.96) 中值(25tlw75ft) 167(126-206) 29.4(25.4-36.5) a p-值<0.00001(配對t檢驗） b p-值=0.168(配對t檢驗） AUC<^=從時間為0至無限的濃度-時間曲線下的面積；SD=標準偏差。 在施用氟伏沙明前和後的Cmax評償中也有較大表觀差 異；在施用氟伏沙明後吡非尼酮Cmax更高，而在施用氟伏 沙明後5-羧基吡非尼酮Cmax更低。在第11天Cmax和第1天的 Cmax的比的平均值（95%CI)對於吡非尼酮為2·09(1.94-2·25)， 對於5-叛基-口比非 尼酮為 0.369(0.349-0.390) ° 在表2中提供由吸煙狀態分級的在第11天的AUC0_ro和第1 天的AUC〇_〇〇的比的概述性統計結果。儘管吸煙者和非吸煙 者都受到共同施用氟伏沙明影響，但是如在第11天和第1 天的AUC的更高的比所顯示的，吸煙者表現出吡非尼酮的 暴露具有更顯著的增加。考慮到在吸煙者和非吸煙者之間 的人口統計資料中存在失衡（吸煙者更年輕，更重並且主 要是男性），使用多變數線性回歸檢驗這些變數對於在第 11天的吡非尼酮AUCo.oo和第1天的吡非尼酮AUC〇_〇〇的比。 使用後向消除（對於除去，P-值=0.10)，吸煙狀態是在第11 天的吡非尼酮AUC〇_ro和第1天的吡非尼酮AUCo-co的比的僅 有顯著性預測者；體格大小、性別和年齡不是顯著性的。 152612.doc -44-

C 1373465 表2通過吸煙狀態在第11天的AUCq-oo和第1天的人11(：。_00的 比的比較 吸煙狀態 統計量 吡非尼酮 5-羧基-吡非尼酮 N 26 26 吸煙者 平均值(SD) 7.32(2.12) 1.12(0.0951) 中值(25175111) 7.07(6.12-8.25) 1.13(1.04-1.19) N 25 25 非吸煙者 平均值(SD) 4.13(1.15) 1.05(0.114) 中值(25th-75th) 3.99(3.26-4.68) 1.03(0.978-1.11) AUCo.co。從時間為0至無限的濃度-時間曲線下的面積；SD =標準 偏差。 概言之，該研究的設計和執行允許CYP1A2對於吡非尼 酮的藥物動力學的抑制作用的機器和資訊分析。施用有效 CYP抑制劑氟伏沙明導致明顯的藥物相互作用，並且顯著 增強吡非尼酮的暴露。主要由於吸煙的誘導作用，因此吸 煙者可能經歷顯著更低的吡非尼酮的暴露（不存在藥物相 互作用）。 共同施用氤伏沙明導致明顯的藥物相互作用，使得在氟 伏沙明給藥10天后吡非尼酮的暴露（AUC〇_〇〇)接近平均高6 倍。在施用氤伏沙明後受試者也經歷（^^平均增加2倍。 儘管已經考慮多種實施方案和實施例來描述了本發明， 但是應該理解，對於本領域普通技術人員來書會發生變化 和改進。 【圖式簡單說明】 圖1說明由研究日所估算的AUC〇_c〇值的對稱點圖一圓形 表示吸煙者，三角形表示非吸煙者。 152612.doc •45-

Claims (1)

1373465 Ά 第099142292號專利申請f 年5月） 1--中文申請專利範圍替換本（ 七、申請專利範圍： 年日修正^ 2. 1. 一種治療有效量的吡非尼酮之用途，其係製備用於治療 需要°比非尼酮療法的患者之藥劑，其中該藥劑係當避免 共同施用強效細胞色素P450 1A2 (CYP1A2)抑制劑之時 施用，其中該患者亦需以強效CYP1A2抑制劑治療。 -種治療有效量的吡非尼酮之用途，其係製備用於治療 需要η比非尼酮療法的患者之藥劑，其中該藥劑係當停止 施用強效CYP1A2抑制劑以避免與吡非尼酮間之不良藥 物相互作用之時施用。 3.如請求項2之用途，其中在開始吼非尼酮療法之前1個月 内停止該強效CYP1A2抑制劑。 4. 如請求項2之用途，其中在開始0比非尼綱療法之前2個星 期内停止該強效CYP1A2抑制劑。 5. 如請求項⑷之用途，其中該患者係、被建議共同施用。比 非尼酮和該強效CYP1A2抑制劑能夠改變吡非尼酮的治 療效果或不良反應特性。 6·—種治療有效量的〇比非尼_之用途，其係製備用於治療 需要吡非尼酮療法的患者之藥劑，其中該藥劑係當避免 共同施用氟伏沙明之時施用’其中該患者係亦需氯伏沙 明療法。

一種治療有效量的„比非尼酮 需要°比非尼酮療法的患者之 止施用氯伏沙明以避免與吡 用之後施用。 之用途，其係製備用於治療 藥劑，其中該藥劑係在先停 非尼酮之間不良藥物相互作 152612-1010518.DOC 1373465 8. 如請求項7之用途，其 内停止該氯伏沙明。 中在開始D比非尼 綱療法之前1個月 9·如請求項7之用途，其中在開始 升τ社闹坩比非尼酮療法之前2個星 期内停止該氣伏沙明。 10. 一種治療有效量㈣非尼敎用途’其係製備用於治療 具有特發性肺纖維化（IPF)的患者之藥劑，其中該患 者係亦需氯伏沙明療法，其中該藥劍係當避免共同施用 氣伏沙明及於下列任一或多種情況之時，以每曰劑量 2400 mg或2403 mg的吡非尼酮施用： (a) 建議該患者應該避免或停止氣伏沙明， (b) 建議患者共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一選 自CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4所組成群組之cyp 酶之中效至強效抑制劑的藥物，能夠改變β比非尼 酮的治療效果或不良反應特性， (c) 建議患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能夠改變 。比非尼酮的治療效果或不良反應特性， (d) 建議患者在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用 吡非尼酮， (e) 建議患者共同施用。比非尼酮和氟伏沙明導致。也非 尼酮的暴露增加6倍，或 (f) 建議患者由於吡非尼酮的清除率可能降低，在接 受吡非尼酮的患者中應該謹慎使用強效CYP1A2抑 制劑。 11. 如請求項10之用途，其中該患者係被建議應避免或停止 I52612-I010518.DOC 氯伏沙明。 12. 如請求項1〇之用途，其中該患者係被建議共同施用吡非 尼酮和為CYP1A2與另一選自CYP2C9、CYP2C19和 CYP3A4所組成群組之CYP酶之中效至強效抑制劑的藥 物’能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應特性。 13. 如請求項丨〇之用途，其中該患者係被建議共同施用吡非 尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反 應特性》 14. 如請求項10之用途，其中該患者係被建議在使用氟伏沙 明治療的患者中禁忌使用》比非尼酮。 15. 如請求項1〇之用途，其中該患者係被建議共同施用吡非 尼鲷和氟伏沙明導致吡非尼酮的暴露增加6倍。 16·如請求項15之用途，其中該患者進一步被建議共同施用 0比非尼酮和氟伏沙明導致吡非尼酮的平均峰值血清濃度 (Cmax)增加2倍。 17.如請求項10之用途，其中該患者係被建議由於吡非尼酮 的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中應該謹慎 使用強效CYP1A2抑制劑。 18·如請求項17之用途，其中該強效CYP1A2抑制劑之施用 係進一步避免。 19. 如請求項π之用途，其中該強效CYpiA2抑制劑之施用 係進一步停止。 20. -種治療有效量的吨非尼明之用途，其係製備用於㈣ 施用治療有效量氟伏沙明至需要。比非尼_及氟伏沙㈣ 152612-1010518.DOC 1373465 患者之藥劑’其中該吡非尼酮係以約8〇i mg/天之量施 用β 21.如請求項2G之用途，其中該啦非尼_每天施用三次。 22·如請求項21之用途’其中該（非尼_係與食物一起施用 至該病患。 23.如凊求項20之用途，其中該藥劑係當停止共同施用氯伏 沙明之時施用。 24· 一種°比非尼明用於製備治療需要。比非尼網療法的患者之 藥劑之用途’其中當共同施用氣伏沙明之時該吡非尼 酮施用至該患者之劑量係自約24〇〇 mg/天劑量向下測 疋，其中s亥吡非尼酮之劑量係以約16〇〇 天之量減 少。 25. 如請求項24之用途，其中約8〇〇 mg/天之吼非尼嗣施用至 該患者。 26. 如請求項24之用途，其中該吡非尼酮係每天施用三次。 27. 如凊求項26之用途，其中該吡非尼酮係與食物一起施用 至該病患。 28. 如請求項24之用途，其中停止該氯伏沙明的共同施用， 且施用約2400 mg/天之吡非尼酮。 29. 如請求項i、2、6、1〇、21或26之用途，其中該患者具 有特發性肺纖維化（IPF)。 3〇.如請求項1、2、6或10之用途，其中該治療有效量之吡 非尼鋼係每曰劑量2400 mg或2403 mg/天。 31·如請求項工、2、6或丨〇之用途，其中8〇〇 1^或8〇1 ^^的 152612-1010518.DOC 13734()^ 非尼明係每天三次與食物 32.如請求们、叫之用途， 明係每日劍量lSGGmg/天。 一起施用至該病患。 其中該治療有效量之。比非尼 —包裝或試劑盒，其包含⑷視需要於容器内的吡 2酮’及（b)藥品仿單、包裝標籤、說明或其他標藏， Ά括下列資訊或建議：由於吨非尼嗣的清除率可能降 - 又比非尼酮的患者應該謹慎使用強效CYP1A2抑

月求項33之藥品包裝或試劑盒，其中該強效CYP1A2 抑制劑係氣伏沙明。 35. -種治療有效量㈣非尼酮之用途，其係用於製備用於 治療具有特發性肺纖維化（IPF)的患者之藥劑，其中 該患者係亦需氣伏沙明療法，其中該藥劑係當避免共同 施用氯伏沙明及建議患者共同施用。比非尼_和氟伏沙明 導致。比非尼酮的暴露增加4倍之時，以每日劑量24〇〇呵 或2403爪吕的〇比非尼酮施用。 152612-1010518.DOC