CN102811719A - 施用吡非尼酮疗法的方法 - Google Patents

施用吡非尼酮疗法的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102811719A
CN102811719A CN2010800519935A CN201080051993A CN102811719A CN 102811719 A CN102811719 A CN 102811719A CN 2010800519935 A CN2010800519935 A CN 2010800519935A CN 201080051993 A CN201080051993 A CN 201080051993A CN 102811719 A CN102811719 A CN 102811719A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pirfenidone
days
cyp1a2
patient
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800519935A
Other languages
English (en)
Inventor
齐格勒·威廉森·布列德佛
贾维尔·斯华克柏格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intermune Inc
Original Assignee
Intermune Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42941192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102811719(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
Priority to CN201510395444.4A priority Critical patent/CN105168210A/zh
Publication of CN102811719A publication Critical patent/CN102811719A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

本发明关于一种涉及避免与吡非尼酮和氟伏沙明或CYP酶的其它中效至强效抑制剂的不良药物相互作用的方法。

Description

施用吡非尼酮疗法的方法
技术领域
本发明涉及施用吡非尼酮疗法的改善方法，该方法包括避免和CYP1A2的强效抑制剂氟伏沙明的不良药物相互作用。
背景技术
吡非尼酮是分子量为185.23道尔顿的小分子，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维化性能，并且人们已经研究其对于患有各种纤维化症状的患者的治疗益处。在日本，证实在商品名
Figure BDA00001649802600011
下可治疗特发性肺纤维化(IPF)。
已经表明，吡非尼酮被细胞色素P450(CYP)蛋白的各种亚型代谢(参见Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and FoodSafety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare,September 16,2008中的报导)。具体而言，一些细胞色素P450(CYP)亚型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和2E1)涉及吡非尼酮的氧化代谢的早期阶段。
氟伏沙明属于治疗上称为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的类别。SSRI是具有类似的药理效果的抗抑郁剂的组，但是具有不同的化学结构。已经证实氟伏沙明用于治疗社交焦虑症(社交恐惧症)、强迫性神经失调(OCD)，并且已经被开处方用以治疗主要的抑郁症和其它焦虑症，例如急性焦虑症和外伤后压性疾病[McClellan et al.,(Drugs October 2000)."Fluvoxamine An Updated Review ofits Use in the Management of Adults with Anxiety Disorders".Adis Drug Evaluation60(4):925-954]。除了氟伏沙明，其它临床上适用的SSRI是西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林。这些亲脂性化合物的消除主要在肝脏中通过CYP的氧化催化而进行。SSRI具有抑制CYP酶的潜力[Brosen,The pharmacogenetics of theselective serotonin reuptake inhibitors.Clin Invest 71(12):1002-1009,1993]。Jeppesen等人报导氟伏沙明在人中在体内是CYP1A2的有效抑制剂[Jeppesen etal.,Dose-dependent inhibition of CYP1A2,CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram,fuoxetine,fuvoxamine and paroxetine.Eur J Clin Pharmacol 51:73–78,1996]。还已经证明氟伏沙明在体外是CYP1A2的非常有效的抑制剂[Brosen et al.,Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2.Biochem Pharmacol45:1211–1214,1993;Rasmussen et al.,Selective serotonin reuptake inhibitors andtheophylline metabolism in human liver microsomes:potent inhibition byfluvoxamine.Br J Clin Pharmacol 39:151–159,1995]。
发明内容
本文中公开的发明基于发现吡非尼酮和氟伏沙明的不良药物相互作用。
本发明总体上涉及将吡非尼酮施用至需要吡非尼酮疗法的患者的改善的用途和方法，以及制备或包装吡非尼酮药物、容器、包装和试剂盒的方法。在实施方案的任一方面中，患者可具有特发性肺纤维化(IPF)，并且药物用于治疗IPF。在实施方案的任一方面中，施用治疗有效量的吡非尼酮可以是每日给药2400mg或2403mg/天。在本发明的任一方面中，每日给药可以以分剂量每天三次或每天两次施用，或者可选择地以单剂量每天一次施用。在本发明的任一方面中，吡非尼酮可以和食物一起施用。例如，每日给药2400mg或2403mg的吡非尼酮/天可以按下列方式施用：和食物一起，每天三次，每次801mg。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如，具有IPF的患者)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免施用氟伏沙明，尽管所述患者需要氟伏沙明疗法。
在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用氟伏沙明以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一个实施方案中，患者需要并因此接受氟伏沙明，并且伴随开始施用吡非尼酮停止氟伏沙明。在另一实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天至1月内停止氟伏沙明。该时间期限，例如，允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。在一个例子中，在向具有IPF的患者施用治疗有效量的吡非尼酮的方法中，本发明提供改进的方法，包括避免或停止施用氟伏沙明，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。
如本文中使用的，不良药物相互作用可以包括吡非尼酮的清除率降低、吡非尼酮的清除率可能降低、吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加。
因此，本发明的一方面提供用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用(或共同施用)。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。在伴随使用或正施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮导致吡非尼酮的暴露约增加6倍。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供用于治疗患者的吡非尼酮。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。
类似地，本发明的进一步方面提供吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用(或共同施用)。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法或在治疗患者中的“吡非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供吡非尼酮在制备药物中的用途。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。
如本文中使用的，“伴随使用”理解为可和伴随施用或共同施用互换。因此，所述术语理解为涵盖同时或以不同次数、通过相同路径或不同路径施用，只要以这样的方式给予两种药剂，该方式为允许所述两种药剂同时影响机体。例如，伴随使用可是指伴随施用药物，无论相同或不同医生开的处方，或者相同或不同的适应症。
在一些实施方案中，患者是需要CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要氟伏沙明疗法的患者。在一些实施方案中，患者是避免氟伏沙明的伴随使用的患者，例如因为伴随使用吡非尼酮和氟伏沙明是禁忌的。在一些实施方案中，患者是施用过或正在施用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂(例如氟伏沙明)的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用氟伏沙明的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用氟伏沙明的患者。在一些实施方案中，患者是在开始吡非尼酮疗法或伴随开始吡非尼酮疗法之前的1月或2周内已经停止施用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂(例如氟伏沙明)的患者。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供待使用吡非尼酮治疗的患者的表征。
在甚至其它方面中，提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和需要氟伏沙明疗法的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用不是氟伏沙明的可替换的疗法。在一个方面中，不是氟伏沙明的可替换的疗法是这样的药物，该药物不是细胞色素P450 1A2(CYP1A2)的强效或中效至强效抑制剂。优选地，该药物不是CYP1A2和另一CYP酶的中效至强效抑制剂，该CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。在一些例子中，可替换的药物是选自由西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac,Prozac Weekly)、帕罗西汀(Paxil,Paxil CR,Pexeva)和/或舍曲林(Zoloft)组成的组。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并以任何一种、两种、三种或多种下列的方式建议患者：
(a)建议患者应该避免或停止氟伏沙明，
(b)建议患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，
(c)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，
(d)建议患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，
(e)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或
(f)建议患者由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
在一些实施方案中，该方法还包括建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)增加2倍。在更进一步的实施方案中，该方法还包括避免施用强效CYP1A2抑制剂或停止施用强效CYP1A2抑制剂。
在一些实施方案中，提供在患者中降低吡非尼酮治疗的毒性的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。
在一些实施方案中，提供在患者中改善吡非尼酮治疗的安全性的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。
在一些实施方案中，提供在患者中减少使用吡非尼酮治疗的不良药物相互作用的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。
因此，在一些实施方案中，为了下列目的而避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用：
(a)避免改变吡非尼酮的治疗效果特性，和/或
(b)避免改变吡非尼酮的不良反应特性，和/或
(c)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或
(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或
(e)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或
(f)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)平均增加2倍，和/或
(g)降低吡非尼酮治疗的毒性，和/或
(h)改善吡非尼酮治疗的安全性，和/或
(i)减少和吡非尼酮治疗相关的不良药物相互作用。
附图说明
图1描绘对称的AUC0-∞点状图，以研究日计-圆圈代表抽烟者，三角形代表非抽烟者。
具体实施方式
吡非尼酮是口服活性的抗纤维化药剂。体外试验结果表明吡非尼酮主要由CYP1A2代谢(约48%)，并且多种其它CYP也起到贡献(均<13%)(即1A1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11和4F2)。口服吡非尼酮导致形成四种代谢物：5-羟基甲基-吡非尼酮、5-羧基-吡非尼酮、4’-羟基-吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮的5 O-酰基葡糖苷酸代谢物。在人中，只有吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮在血浆中大量存在，其它代谢物的量都不足以允许进行PK分析。没有独特的人代谢物。
氟伏沙明是有效CYP1A2和CYP2C19抑制剂，并且是中效CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4抑制剂[Hemeryck et al.,Selective Serotonin ReuptakeInhibitors and Cytochrome P-450 Mediated Drug-Drug Interactions:An Update.Current Drug Metabolism 3(1):13-37,2002]。
本文中公开的发明基于发现吡非尼酮和氟伏沙明之间的不良药物相互作用。不良药物相互作用表示3–5%的可预防的住院不良药物反应，并且是多种急诊和入院的重要贡献因素[Leape LL et al.,JAMA 1995;274(1):35–43;Raschetti Ret al.Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959–963]。
本文中记录的数据表明共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露平均增加6倍(AUC或曲线下面积)。还导致Cmax(平均最大血浆浓度)平均增加2倍。取决于情况，FDA指导原则草案建议和单独给予时相比在联合第二药物给予时，当比较表明两倍或更多的药物的系统暴露时，存在药物-药物相互作用。FDA Preliminary Concept Paper,“Drug Interaction Studies-Study Design,DataAnalysis,and Implications for Dosing and Labeling,”October 1,2004。
定义
如本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以治疗、减轻或预防鉴定的疾病或症状或者表现出可检测的治疗、预防或抑制效果的化合物的量。所述效果可以通过(例如)临床症状的改善或症状的减轻来检测。用于受试者的精确有效的量取决于受试者的体重、大小和健康、症状的性质和程度、以及选择施用的治疗或联合治疗方案。如果药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，“治疗有效量”是指被FDA或其配对外国机构批准用于治疗鉴定的疾病或症状的剂量。
如本文中使用的，“需要吡非尼酮疗法”的患者是将受益于施用吡非尼酮的患者。所述患者可能患有吡非尼酮疗法可用于减轻症状的任何疾病或症状。这些疾病或症状包括肺纤维化；特发性肺纤维化；特发性间质性肺炎；自身免疫性肺病；良性前列腺增生；冠状动脉或心肌梗死；心房颤动；脑梗塞；心肌纤维化；骨骼肌肉纤维化；手术后粘连；肝硬化；肾脏纤维化病；纤维化血管疾病；硬皮病；赫曼斯基-普德拉克（Hermansky-Pudlak）综合征；神经纤维瘤病；阿尔茨海默氏病；糖尿病性视网膜病；和/或皮肤损害；和HIV相关的淋巴结纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；炎性肺纤维化；风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；其它关节炎症状；败血症；脓毒性休克；内毒素休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌膜炎疼痛综合征(MPS)；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球性肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；毒性弥漫性甲状腺肿（Gravedisease）；奥蒙德（Ormond）病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性和慢性肾病；肾脏纤维化；糖尿病肾病；过敏性肠综合征；pyresis；术后再狭窄；脑型疟；中风和缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默氏病；亨延顿氏舞蹈病；帕金森（Parkinson）疾病；急性和慢性疼痛；过敏，包括过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；心脏肥大；慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；赖特（Reiter）综合征；急性滑膜炎；肌肉退化；粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脱出椎间盘综合征；骨硬化症；血栓症；硅肺病；肺结节病；骨吸收疾病，例如骨质疏松或多发性骨髓瘤-相关的骨病；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、黑素肉瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自体免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合征(SARS)和细胞巨化病毒；和糖尿病。另外，实施方案的方法可用于治疗增生性疾病(包括良性和恶性增生)，包括急性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波济肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)；结肠直肠瘤；黑素肉瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移等；疼痛病，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管新生病，包括实体肿瘤血管生成、眼部新生血管和婴幼儿血管瘤；环氧合酶和脂肪氧合酶传导途径相关的症状，包括,前列腺素内过氧合酶-2相关的症状(包括水肿、发烧、痛觉缺失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；原虫病。
如本文中使用的，患者需要“氟伏沙明疗法”被理解为患者需要"选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)疗法"。这些患者包括患有社交焦虑症(社交恐惧症)、强迫性神经失调(OCD)、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症和外伤后压性疾病的患者。
对于CYP酶，FDA通常定义"强效抑制剂"是这样的抑制剂，其在临床评价中引起血浆AUC值>5-倍增加或CYP底物(但不限于敏感CYP底物)的清除率大于80%的降低。FDA通常定义"中效抑制剂"是这样的抑制剂，在临床评价中当以最高的批准剂量和最短的给药间隔给予所述抑制剂时，其引起AUC值>2-但<5-倍增加或敏感CYP底物的清除率50-80%的降低。
CYP抑制剂和底物
在本文中所述的任一种实施方案中，包括但不限于提供用于治疗患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途和涉及劝告、警告、停止或剂量向下调整的治疗方法、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整不仅可以适用于氟伏沙明，而且可以适用于为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组(或也对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)，例如氟伏沙明。所述实施方案还可以适用于为CYP1A2和另一CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。所述实施方案还可以适用于为CYP1A2与代谢吡非尼酮的另一CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶(例如)选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。
作为甚至其它可选择的方案，在本文中所述的任何实施方案中，包括但不限于用于治疗患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途和涉及劝告、警告、停止或剂量向下调整的治疗方法、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整不仅可以适用于氟伏沙明，而且可以适用于为CYP1A2或CYP1A2底物的强效抑制剂的任何其它药物。
CYP1A2代谢多种通常使用的药物，包括茶碱、丙咪嗪、普萘洛尔和氯氮平。这些药物通常称为CYP1A2的“底物”。另外的CYP1A2底物包括但不限于对乙酰氨基酚、阿米替林、咖啡因、利眠宁、西那卡塞、氯丙咪嗪、氯吡格雷、环苯扎林、地昔帕明、地西泮、度洛西汀、埃罗替尼、雌二醇、氟他米特、氟派啶醇、左旋布比卡因、美沙酮、米尔塔扎平、萘普生、去甲替林、奥氮平、昂丹司琼、瑞美替昂、利鲁唑、罗匹尼罗、罗呱卡因、他克林、替扎尼定、维拉帕米和华法林。
CYP1A2的抑制剂包括氟伏沙明、西咪替丁、胺碘酮、紫锥花、依诺沙星、诺氟沙星、口服避孕药、他克林、噻氯匹啶和多种氟喹诺酮抗体。CYP1A2的中效抑制剂包括环丙沙星、美西律、普罗帕酮和弃白通。另外的CYP1A2抑制剂包括阿扎那韦、西酞普兰、克拉霉素、硫氮卓酮（dilitiazem）、红霉素、炔雌醇、异烟肼、酮康唑、甲氧沙林、萘啶酸、炔诺酮、奥美拉唑、帕罗西汀、替拉那韦和醋竹桃霉素。CYP1A2的其它抑制剂包括阿昔洛韦、咖啡因、法莫替丁、氟他米特、葡萄柚汁、利多卡因、洛美沙星、吗氯贝胺、氧氟沙星、奋乃静、非那西汀、普罗帕酮、罗匹尼罗、tocamide和维拉帕米。
CYP3A4的抑制剂包括胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、地拉夫定、氟伏沙明、咪康唑和伏立康唑(VFEND)。CYP3A4的强效抑制剂包括阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙喹那韦和泰利霉素。CYP3A4的中效抑制剂包括安泼那韦、阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦、葡萄柚汁和维拉帕米。另外的CYP3A4抑制剂包括阿昔曲丁、环孢霉素、达那唑、二乙基二硫代氨基甲酸酯、依法韦仑、炔雌醇、氟西汀、孕二烯酮、伊马替尼、异烟肼、灭滴灵、甲基泼尼松龙、米非司酮、尼卡地平、硝苯吡啶、炔诺酮、诺氟沙星、诺氟西汀、奥昔康唑、强的松、泼尼松、奎宁、雷诺嗪、罗红霉素、舍曲林、共杀素、醋竹桃霉素、扎鲁司特和弃白通。CYP3A4的其它抑制剂包括强力霉素、紫锥花和依诺沙星。
CYP2C9的抑制剂包括西咪替丁、地拉夫定、依法韦仑、非诺贝特(Tricor)、氟西汀、氟伐他汀、氟伏沙明、异烟肼、酮康唑、来氟米特、莫达非尼、舍曲林、伏立康唑(VFEND)和扎鲁司特(Accolate)。CYP2C9的中效抑制剂包括胺碘酮、氟康唑和氧甲氢龙。另外的CYP2C9抑制剂包括阿扎那韦、氯霉素、氯吡格雷、复方新诺明、蔓越橘、二硫龙（disulfuram）、氟尿嘧啶、吉非罗齐、银杏、伊马替尼、伊曲康唑、洛伐他汀、灭滴灵、奥美拉唑、帕罗西汀、磺胺类、噻氯匹定和替拉那韦。CYP2C9的其它抑制剂包括阿那曲唑（anastrazole）、保泰松、新诺明、磺胺苯吡唑、他莫西酚、替尼泊苷、丙戊酸和5-氟尿嘧啶。
CYP2D6的抑制剂包括胺碘酮、安非他酮、塞来考昔、扑尔敏、西咪替丁、西那卡塞、西酞普兰、氯丙咪嗪、地昔帕明、苯海拉明、卤泛曲林、氟派啶醇、美沙酮、吗氯贝胺、普罗帕酮、利托那韦、舍曲林和甲硫达嗪。强效CYP2D6抑制剂包括氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁，而中效CYP2D6抑制剂包括度洛西汀和特比萘芬。另外的CYP2D6抑制剂包括氯喹、古柯碱、达非那新、依他普仑、氟奋乃静、羟基氯喹、伊马替尼、左美丙嗪、诺氟西汀、奋乃静、强的松、丙氧酚、普萘洛尔、阿的平、雷尼替丁、雷诺嗪和替拉那韦。CYP2D6的其它抑制剂包括阿米替林、氯丙嗪、多塞平、氟伏沙明、白毛茛、羟嗪、丙咪嗪、胃复安、匹莫齐特和噻氯匹啶(Ticlid)。
CYP2C19的抑制剂包括地拉夫定、依法韦仑、艾美拉唑、非氨酯、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、吲哚美辛、异烟肼(INH)、莫达非尼(Provigil)、奥卡西平、噻氯匹啶、托吡酯和伏立康唑(VFEND)。CYP2C19的强效抑制剂是奥美拉唑。另外的CYP2C19的抑制剂包括西酞普兰、氟伐他汀、酮康唑、兰索拉唑、来曲唑、帕罗西汀、舍曲林、替米沙坦和替拉那韦。CYP2C19的其它抑制剂包括青蒿素、氯霉素和口服避孕药。
CYP2B6的抑制剂包括氯吡格雷(Plavix)、依法韦仑、氟西汀、氟伏沙明、酮康唑、盐酸美金刚、那非那韦、口服避孕药、帕罗西汀、利托那韦、塞替派和噻氯匹啶(Ticlid)。
避免或停止施用药物以避免和吡非尼酮生物不良药物相互作用
如本文中使用的术语“避免”及其形式考虑替换为术语避开、中止、克制、抑制及其形式。在一些情况下，可替换的术语是等同的。例如，“避免”是指“抑制”，Merriam-Webster Online Dictionary，11th ed.,24 November 2009。如本文中使用的术语“停止”及其形式考虑替换为术语停下、阻止、暂停和终止。在本文中所述的方法中，避免和/或停止步骤可以在预期吡非尼酮疗法中进行。例如，迫近或逼近的吡非尼酮施用可以是避免和/或停止步骤的直接原因。作为另一例子，同时吡非尼酮施用可以是停止和/或进一步避免步骤的直接原因。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是中效至强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组(或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)或是为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，药物是氟伏沙明。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用强效CYP1A2抑制剂。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2底物。
在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组(或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，停止的药物是为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，药物是氟伏沙明。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。
在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为强效CYP1A2抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2抑制剂的药物，例如中效至强效CYP1A2抑制剂。
在一个例子中，在向具有IPF的患者施用治疗有效量的吡非尼酮的方法中，本发明提供改进的方法，包括避免、禁忌或停止施用为CYP抑制剂的药物，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。
在一些实施方案中，在开始施用吡非尼酮的同时停止为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天至1月内停止为CYP抑制剂的药物。该时间期限，例如，允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。
因此，本发明的方面提供用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止下列物质的伴随使用(或共同施用)：强效CYP1A2抑制剂；或中效至强效CYP1A2抑制剂；或为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组；或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物；或为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组；或氟伏沙明(统称为“CYP1A2抑制剂”)。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止伴随使用CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止伴随使用CYP1A2抑制剂。在伴随使用或正在施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮导致吡非尼酮的暴露约增加6倍。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供用于治疗患者的吡非尼酮。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。
类似地，本发明的进一步方面提供吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止CYP1A2抑制剂的伴随使用(或共同施用)。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法或在治疗患者中的“吡非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供吡非尼酮在制备药物中的用途。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。
在一些实施方案中，患者是需要CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要强效CYP1A2抑制剂剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要中效至强效CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要这样的药物疗法的患者，该药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组；或者该药物为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂。在一些实施方案中，患者是需要氟伏沙明疗法的患者。在一些实施方案中，患者是避免CYP1A2抑制剂的伴随使用的患者，例如因为伴随使用吡非尼酮和CYP1A2抑制剂是禁忌的或谨慎使用的。在一些实施方案中，患者是施用过或正在施用CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在启动吡非尼酮疗法之前停止使用CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，患者是在开始吡非尼酮疗法或伴随开始吡非尼酮疗法之前的1月或2周内停止施用CYP1A2抑制剂的患者。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供待使用吡非尼酮治疗的患者的表征。
在一些实施方案中，为了下列目的而避免、禁忌或停止CYP1A2抑制剂的伴随使用：
(a)避免改变吡非尼酮的治疗效果特性，和/或
(b)避免改变吡非尼酮的不良反应特性，和/或
(c)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或
(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或
(e)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或
(f)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)平均增加2倍，和/或
(g)降低吡非尼酮治疗的毒性，和/或
(h)改善吡非尼酮治疗的安全性，和/或
(i)减少和吡非尼酮治疗相关的不良药物相互作用。
在其中停止氟伏沙明以避免不良药物相互作用的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天内停止氟伏沙明。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或1周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少1月内停止氟伏沙明。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于1月、3周、2周或1周时停止氟伏沙明。优选地，允许足够的时间以逐渐减少和/或取消氟伏沙明疗法。
在其中停止的药物是CYP抑制剂的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天内停止药物。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或1周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少1月内停止为CYP抑制剂的药物。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于1月、3周、2周或1周时停止为CYP抑制剂的药物。优选地，在停止时允许足够的时间以逐渐减少和/或取消药物。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用CYP1A2底物以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，在开始施用吡非尼酮的同时停止为CYP1A2底物的药物。在其它实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天至1月内停止为CYP1A2底物的药物。该时间期限(例如)允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。
在其中停止CYP1A2底物以避免不良药物相互作用的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天内停止CYP1A2底物。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或1周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少1月内停止CYP1A2底物。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于1月、3周、2周或1周时停止CYP1A2底物。优选地，允许足够的时间以逐渐减少和/或取消CYP1A2底物疗法。
选择可替换的药物以伴随施用吡非尼酮疗法
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。
在另一实施方案中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。
在一些实施方案中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。
在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和为强效CYP1A2抑制剂的药物疗法的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是强效CYP1A2抑制剂。
在甚至其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和为CYP1A2底物的药物疗法的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2底物。
通过建议或警告患者来改善吡非尼酮的施用
将治疗有效量的吡非尼酮施用至需要吡非尼酮疗法的患者可以得到改善。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和这样的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和这样的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和为强效CYP1A2抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2底物的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。
在一些实施方案中，建议所述患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍。
在一些实施方案中，建议所述患者在使用这样的药物治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者在给药这样的药物的患者中应该谨慎使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。
在一些实施方案中，建议所述患者在使用这样的药物治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者在给药这样的药物的患者中应该谨慎使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。
给药和剂量调整
在各种实施方案中，提供同时施用吡非尼酮和氟伏沙明的方法，其中患者已经施用治疗有效量的氟伏沙明，并且相对于未给予氟伏沙明的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用氟伏沙明。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的剂量降低。
在其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用为CYP抑制剂的药物之前吡非尼酮的剂量降低。
在其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/CYP3A4组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在相关的方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/CYP2D6组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用为CYP抑制剂的药物之前吡非尼酮的剂量降低。
在甚至其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和强效CYP1A2抑制剂的方法，其中患者已经施用治疗有效量的强效CYP1A2抑制剂，并且相对于未给予强效CYP1A2抑制剂的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用强效CYP1A2抑制剂。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用强效CYP1A2抑制剂之前吡非尼酮的剂量降低。
在各种实施方案中，提供同时施用吡非尼酮和CYP1A2底物的方法，其中患者已经施用治疗有效量的CYP1A2底物，并且相对于未给予CYP1A2底物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用CYP1A2底物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用CYP1A2底物之前吡非尼酮的剂量降低。
在一些实施方案中，施用的吡非尼酮的量为2400或2403mg/天。吡非尼酮可以以总量约50至约2400mg/天来给药。给药可每天分成两次或三次或考虑每日单剂量。本发明披露方法所涵盖的总日服治疗量的特定量包括约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约267mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约534mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1068mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1335mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1869mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2136mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg和约2400mg。
吡非尼酮的给药可以以mg/kg测量的剂量交替施用。在披露的治疗中mg/kg所涵盖的剂量包括约1mg/kg至约40mg/kg。剂量(mg/kg)的特定范围包括约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约30mg/kg和约15mg/kg至约25mg/kg。
在一个实施方案，吡非尼酮的给药量和食物一起给予。在另一实施方案中，指导患者和食物一起施用吡非尼酮的剂量。
在一些实施方案中，提供将SSRI施用至需要的患者的方法，改进的方法包括例如在开始施用吡非尼酮的同时停止施用氟伏沙明，并且任选地施用不是CYP1A2与CYP酶的中效至强效抑制剂的SSRI，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中共同施用氟伏沙明至患者不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约100mg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约1000mg/天、或约1050mg/天、或约1100mg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。在一些实施方案中，剂量减少约100mg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约1000mg/天、或约1050mg/天、或约1100mg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，剂量减少约100mg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约1000mg/天、或约1050mg/天、或约1100mg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用强效CYP1A2抑制剂不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约100mg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约1000mg/天、或约1050mg/天、或约1100mg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用CYP1A2底物不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约100mg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约1000mg/天、或约1050mg/天、或约1100mg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。
在一些实施方案中，提供向接受氟伏沙明疗法的患者施用吡非尼酮疗法的方法，包括向患者施用治疗有效量的氟伏沙明，并且向患者施用吡非尼酮，所述吡非尼酮的每日给药小于2400mg或2403mg/天，例如1600mg或1602mg/天。在一些实施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的剂量降低。类似地，在涉及其它CYP抑制剂或CYP底物的任一上述实施方案中，吡非尼酮的每日给药可以小于2400mg或2403mg，例如1600mg或1602mg/天。
在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用氟伏沙明不会导致吡非尼酮的暴露增加。应该理解，在包括剂量向下调整的这些实施方案中，在停止氟伏沙明时，剂量被调整回到不小于2400或2403mg/天的剂量。如上所述，在本文中所述的任何实施方案中，包括但不限于停止或剂量向下调整、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整可不仅适用于氟伏沙明，而且适用于：(a)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，或(b)其它CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物，或(c)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组，或(d)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶代谢吡非尼酮，例如选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，或(e)任意其它药物，所述药物为CYP1A2的强效抑制剂，或(f)任意其它药物，所述药物为CYP1A2的底物。
包装、试剂盒。包装方法和递送方法
在另一方面中，提供包含吡非尼酮的包装或试剂盒(任选地在容器中)和包装插入物、包装卷标、包括下列信息或推荐中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签：
(a)应该避免或停止使用氟伏沙明，
(b)共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，
(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，
(d)在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，
(e)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍，和/或
f)由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
在一些实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)增加2倍。
在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为强效CYP1A2抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2底物的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。
在其它实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。在甚至进一步的实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂的施用。在其它实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用为CYP1A2底物的药物。
包装插入物、包装卷标、说明或其它卷标还可包含通过施用吡非尼酮来治疗IPF的指导，例如以2400mg或2403mg/天的剂量。
在相关的方面中，本发明提供制备或包装吡非尼酮药物的方法，包括和包装插入物、包装卷标、包括上述信息或推荐中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签一起包装吡非尼酮(任选地在容器中)。
在一些实施方案中，公开治疗IPF的方法，包括向医院、医生或患者提供、销售或递送本文中公开的任一种试剂盒。
在一些实施方案中，提供试剂盒，包含氟伏沙明和包装插入物、包装标签、包括下列警告中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签：
(a)禁忌使用氟伏沙明和吡非尼酮。
(b)在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮。和/或
(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露平均增加6倍。
(d)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的峰值血清浓度平均增加2倍。
在一些实施方案中，提供治疗需要氟伏沙明的患者的方法，包括向医院、医生或患者提供或递送本文中公开的任一种包含氟伏沙明的试剂盒。
在相关的方面中，本发明提供将SSRI施用至需要的患者的方法，所述改进的方法包括例如在开始施用吡非尼酮的同时停止施用氟伏沙明，并且任选地施用不是CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的SSRI，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。
参照下列实施例将更完全地理解本发明，所述实施例详细描述了本发明的示例性实施方案。然而，它们不应该被认为限制本发明的范围。在本公开中所有的引用文献都通过引用的方式明确地并入本文中。
实施例
实施例1
进行开放标签1期研究以确定在健康受试者中氟伏沙明对于吡非尼酮的药物动力学和安全性的影响。
研究设计.研究为在健康受试者中的1期开放标签平行组研究。54个受试者被登记分为两组，吸烟者(组1)为27个受试者，非吸烟者(组2)为27个受试者。吸烟诱导CYP1A2活性。各组(吸烟者和非吸烟者)包括最少9个女性和9个男性，并且尝试在各组中使各性别登记相同数量。各受试者在第1和11天接受801-mg单剂量的吡非尼酮。在第2天开始氟伏沙明给药，并且根据下列方案调整至最终剂量：
·2–4天:睡觉时氟伏沙明50
·5–7天:氟伏沙明50mg，每天两次(早上和睡觉时)
·8–11天:早上氟伏沙明50mg，睡觉时100mg
利用开源软件程序S ADAPT 1.5.6中执行的Monte-Carlo参数期望最大化(Bauer et al.,AAPS Journal 9(1):E60-83,2007)使用群体PK方法进行所有药物动力学(PK)分析。分析的结构模型得自初始群体PK分析。该群体PK模型单独从第1和11天拟合至吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮血浆浓度-时间数据。一旦定义最终群体PK模型，通过模拟血浆PK特性产生AUC0-∞评价，并且比较天间(以检验氟伏沙明共同施用的效果)和组间(以检验吸烟状态的影响)的统计学显著性差异。
作为研究的主要终点，检验吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮AUC0-∞评价在第1和11天间和吸烟者和非吸烟者间的差异的显著性。使用用于配对数据的生物等效性的FDA标准(FDA 2003)来分析氟伏沙明(即，第1天对第11天)的效果的分析。在第11天和第1天的AUC0-∞的比用于检验吸烟状态和氟伏沙明共同施用的相互作用。如果其它受试者特征(例如体格大小或年龄)也和在第11天和第1天的AUC0-∞的比有关，也检验这些自变量的显著性。为了考虑其它显著性自变量的影响，使用多变量线性回归检验吸烟者和非吸烟者中在第1天的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞评价中的显著性差异。
药物动力学结果.在研究中登记的54个受试者中的51个包括在PK分析中。3个受试者从PK分析中除去，因为他们不满足充分符合氟伏沙明给药方案的所特异性要求的协议。由于不良事件两个受试者早期停止研究，1个受试者仅给予73%的协议要求的氟伏沙明剂量。所有51个受试者具有适用于分析的完全满足的PK样品。各受试者在每天具有两种特性：一种是吡非尼酮的特性，一种是5-羧基吡非尼酮的特性。只有总共1224个样品(12/受试者/天)；对于总共2448个浓度分析各样品的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮。
使用群体PK结构模型来获得机器拟合至数据。通常，资料的拟合是优异的：98%的个体特性的r2值高于0.9，并且在拟合中也没有系统偏差。
在表1中提供由研究日分级的AUC0-∞的概述性统计结果。在图1中提供由吸烟状态鉴定的吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮AUC0-∞值对研究日的对称点密度图。共同施用氟伏沙明导致吡非尼酮的AUC0-∞显著增强(p<0.00001)。氟伏沙明共同施用对于5-羧基吡非尼酮AUC0-∞没有统计学显著性作用。
表1 研究日(n=51)之间的AUC0-∞的比较
研究日         统计量           AUC0-∞(mg·hr/L)
ap-值<0.00001(配对t检验)
bp-值=0.168(配对t检验)
AUC0-∞=从时间为0至无限的浓度-时间曲线下的面积;SD=标准偏差。
在施用氟伏沙明前和后的Cmax评价中也有较大表观差异；在施用氟伏沙明后吡非尼酮Cmax更高，而在施用氟伏沙明后5-羧基吡非尼酮Cmax更低。在第11天Cmax和第1天的Cmax的比的平均值(95%CI)对于吡非尼酮为2.09(1.94-2.25)，对于5-羧基-吡非尼酮为0.369(0.349-0.390)。
在表2中提供由吸烟状态分级的在第11天的AUC0-∞和第1天的
AUC0-∞的比的概述性统计结果。尽管吸烟者和非吸烟者都受到共同施用氟伏沙明影响，但是如在第11天和第1天的AUC的更高的比所显示的，吸烟者表现出吡非尼酮的暴露具有更显著的增加。考虑到在吸烟者和非吸烟者之间的人口统计资料中存在失衡(吸烟者更年轻，更重并且主要是男性)，使用多变量线性回归检验这些变量对于在第11天的吡非尼酮AUC0-∞和第1天的吡非尼酮AUC0-∞的比。使用后向消除(对于除去，p-值=0.10)，吸烟状态是在第11天的吡非尼酮AUC0-∞和第1天的吡非尼酮AUC0-∞的比的仅有显著性预测者；体格大小、性别和年龄不是显著性的。
表2通过吸烟状态在第11天的AUC0-∞和第1天的AUC0-∞的比的比较
吸烟状    统计量    吡非尼酮      5-羧基-吡非尼酮态
Figure BDA00001649802600271
AUC0-∞=从时间为0至无限的浓度-时间曲线下的面积;SD=标准偏差。
概言之，该研究的设计和执行允许CYP1A2对于吡非尼酮的药物动力学的抑制作用的机器和信息分析。施用有效CYP抑制剂氟伏沙明导致明显的药物相互作用，并且显著增强吡非尼酮的暴露。主要由于吸烟的诱导作用，因此吸烟者可能经历显著更低的吡非尼酮的暴露(不存在药物相互作用)。
共同施用氟伏沙明导致明显的药物相互作用，使得在氟伏沙明给药10天后吡非尼酮的暴露(AUC0-∞)接近平均高6倍。在施用氟伏沙明后受试者也经历Cmax平均增加2倍。
尽管已经考虑多种实施方案和实施例来描述了本发明，但是应该理解，对于本领域普通技术人员来书会发生变化和改进。
本发明的实施方案的例子包括：
1.用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。
2.吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的医药品中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。
3.段1所述的吡非尼酮或段2所述的用途，其中所述患者是避免氟伏沙明的伴随使用的患者，因为伴随使用吡非尼酮和氟伏沙明是禁忌的。
4.段1所述的吡非尼酮或段2所述的用途，其中为了避免吡非尼酮的清除率降低[或暴露增加]，所述患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用氟伏沙明的患者。
5.段1至3中任一段所述的吡非尼酮或用途，其中为了避免吡非尼酮的清除率降低[或暴露增加]，禁忌或避免向所述患者施用氟伏沙明。
6.段4所述的吡非尼酮或用途，其中所述患者在开始吡非尼酮疗法之前的1月内已经停止施用氟伏沙明。
7.段4所述的吡非尼酮或用途，其中所述患者在开始吡非尼酮疗法之前的2周内已经停止施用氟伏沙明。
8.段1至7中任一段所述的吡非尼酮或用途，其中所述患者患有的疾病选自肺纤维化；特发性肺纤维化；特发性间质性肺炎；自身免疫性肺病；良性前列腺增生；冠状动脉或心肌梗死；心房颤动；脑梗塞；心肌纤维化；骨骼肌肉纤维化；手术后粘连；肝硬化；肾脏纤维化病；纤维化血管疾病；硬皮病；赫曼斯基-普德拉克（Hermansky-Pudlak）综合征；神经纤维瘤病；阿尔茨海默氏病；糖尿病性视网膜病；或皮肤损害；和HIV相关的淋巴结纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；炎性肺纤维化；风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；其它关节炎症状；败血症；脓毒性休克；内毒素休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌膜炎疼痛综合征(MPS)；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球性肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；毒性弥漫性甲状腺肿；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性或慢性肾病；肾脏纤维化；糖尿病肾病；过敏性肠综合征；pyresis；术后再狭窄；脑型疟；中风或缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默氏病；亨延顿氏舞蹈病；帕金森疾病；急性或慢性疼痛；过敏，包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心脏肥大；慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；赖特(Reiter)综合征；急性滑膜炎；肌肉退化；粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脱出椎间盘综合征；骨硬化症；血栓症；硅肺病；肺结节病；骨吸收疾病，例如骨质疏松或多发性骨髓瘤-相关的骨病；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、黑素肉瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自体免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮或纤维肌痛；AIDS或其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合征(SARS)或细胞巨化病毒；或糖尿病、增生性疾病(包括良性或恶性增生)；急性粒细胞性白血病；慢性骨髓性白血病；卡波济肉瘤；转移性黑素瘤；多发性骨髓瘤；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；结肠直肠瘤；黑素肉瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛病，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管新生病，包括实体肿瘤血管生成、眼部新生血管或婴幼儿血管瘤；环氧合酶或脂肪氧合酶传导途径相关的症状，包括前列腺素内过氧合酶-2相关的症状(包括水肿、发烧、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；或原虫病。
9.段1至7中任一段所述的吡非尼酮或用途，其中所述患者具有特发性肺纤维化(IPF)。
10.段1至9中任一段所述的吡非尼酮或用途，其中以总共每日给药2400mg或2403mg/天施用吡非尼酮。
11.段1至10中任一段所述的吡非尼酮或用途，其中施用的吡非尼酮的各剂量为801mg。
12.段11所述吡非尼酮或用途，其中吡非尼酮每天三次和食物一起施用至所述患者。
本发明的实施方案的其它例子包括：
1A.一种将吡非尼酮疗法施用至需要的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免施用氟伏沙明。
2A.段1A所述的方法，其中所述患者具有特发性肺纤维化(IPF)。
3A.段1A所述的方法，其中所述治疗有效量的吡非尼酮是每日给药2400mg或2403mg/天。
4A.段1A所述的方法，其中800或801mg的吡非尼酮每天三次和食物一起施用至所述患者。
5A.一种将吡非尼酮疗法施用至需要的患者的方法，包括停止施用氟伏沙明以避免不良药物相互作用，并且向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮。
6A.段5A所述的方法，其中所述患者具有特发性肺纤维化(IPF)。
7A.段5A所述的方法，其中所述治疗有效量的吡非尼酮是每日给药2400mg或2403mg/天。
8A.段5A所述的方法，其中800或801mg的吡非尼酮每天三次和食物一起施用至所述患者。
9A.段5A所述的方法，其中在开始吡非尼酮疗法之前的1月内停止氟伏沙明。
10A.段5A所述的方法，其中在开始吡非尼酮疗法之前的2周内停止氟伏沙明。
11A.一种将吡非尼酮疗法施用至需要的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，和任意一种或多种下列内容：
(a)建议患者应该避免或停止氟伏沙明，
(b)建议患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4组成的组，
(c)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，
(d)建议患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，
(e)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍，或
f)建议患者由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
12A.段11A所述的方法，其中建议所述患者应该避免或停止氟伏沙明。
13A.段11A所述的方法，其中建议所述患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4组成的组。
14A.段11A所述的方法，其中建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。
15A.段11A所述的方法，其中建议所述患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮。
16A.段11A所述的方法，其中建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍。
17A.段16A所述的方法，还包括建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)增加2倍。
18A.段11A所述的方法，其中建议所述患者由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
19A.段18A所述的方法，还包括避免施用强效CYP1A2抑制剂。
20A.段18A所述的方法，还包括停止施用强效CYP1A2抑制剂。

Claims (20)

1.一种用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，该治疗包括(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2(CYP1A2)抑制剂的伴随使用或共投予，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素P450 1A2(CYP1A2)及(ii)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
2.一种吡非尼酮的用途，其是用于制备用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的医药品，其特征在于，该治疗包括(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2(CYP1A2)抑制剂的伴随使用或共投予，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素P450 1A2(CYP1A2)及(ii)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
3.一种投予吡非尼酮疗法至有需要的患者的方法，其包含投予有效量的吡非尼酮，及(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2(CYP1A2)抑制剂，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素P450 1A2(CYP1A2)及(ii)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
4.如权利要求1至3中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂是CYP1A2及其它选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂。
5.如权利要求1至3中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂是强效CYP1A2抑制剂。
6.如权利要求1至4中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂在开始吡非尼酮疗法之前停止以避免与吡非尼酮不利的药物相互作用，或避免吡非尼酮清除的减少。
7.如权利要求1至6中任一项的吡非尼酮，其中该CYP1A2抑制剂在开始吡非尼酮疗法之前一个月内停止。
8.如权利要求1至7中任一项的吡非尼酮，其中该CYP1A2抑制剂在开始吡非尼酮疗法之前两周内停止。
9.如权利要求1至4中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂在吡非尼酮疗法期间被避免。
10.如权利要求1至9中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该患者需要有CYP1A2抑制剂的疗法。
11.如权利要求1至5中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂被谨慎使用。
12.如权利要求1至11中任一项的吡非尼酮，其中该病患患有特发性肺纤维化(IPF)。
13.如权利要求1至11中任一项的吡非尼酮，其中该病患患有选自以下的疾病：特发性肺纤维化；肺纤维化；特发性间质性肺炎；自身免疫性肺病；良性前列腺肥大；冠状动脉或心肌梗死；心房颤动；脑梗塞；心肌纤维化；肌肉骨骼纤维化；手术后粘连；肝硬化；肾脏纤维化病；纤维化血管疾病；硬皮病；赫曼斯基-普德拉克（Hermansky-Pudlak）综合征；神经纤维瘤病；阿尔茨海默氏病；糖尿病性视网膜病；或皮肤损害；和HIV相关的淋巴结纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；炎性肺纤维化；风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；其它关节炎症状；败血症；败血性休克；内毒素休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌膜(myofacial)疼痛综合征(MPS)；志贺氏菌病(Shigellosis)；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球性肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；毒性弥漫性甲状腺肿(Grave disease)；奥蒙德(Ormond)病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性或慢性肾病；肾脏纤维化；糖尿病肾病；过敏性肠综合征；pyresis；术后再狭窄；脑型疟；中风或缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默氏病；亨延顿氏舞蹈病；帕金森(Parkinson)疾病；急性或慢性疼痛；过敏，包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心脏肥大；慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；赖特(Reiter)综合征；急性滑膜炎(synoviitis)；肌肉退化；粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎(tenosynoviitis)；突出、破裂或脱出椎间盘综合征；骨硬化症；血栓症；硅肺病；肺结节病；骨吸收疾病，例如骨质疏松或多发性骨髓瘤相关的骨病；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应或自体免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮或纤维肌痛；AIDS或其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合征(SARS)或细胞巨化病毒；或糖尿病、增生性疾病(包括良性或恶性增生)；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；卡波济肉瘤；转移性黑素瘤；多发性骨髓瘤；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；结肠直肠瘤；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛病，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管新生病，包括实体肿瘤血管生成、眼部新生血管或婴幼儿血管瘤；环氧合酶或脂肪氧合酶传导途径相关的症状，包括前列腺素内过氧合酶-2相关的症状(包括水肿、发烧、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集或原虫病。
14.如权利要求1至13中任一项的吡非尼酮，其中该吡非尼酮是以至少1800mg的总日剂量投予。
15.如权利要求1至13中任一项的吡非尼酮，其中该吡非尼酮是以约2400mg或2403mg的总日剂量投予。
16.如权利要求1至13中任一项的吡非尼酮，其中800mg或801mg的吡非尼酮随着食物每天三次投予至该患者。
17.如权利要求1至16中任一项的吡非尼酮，其中该CYP1A2抑制剂是氟伏沙明。
18.如权利要求1至17项中任一项的吡非尼酮，其中该CYP1A2抑制剂是环丙沙星、胺碘酮或普罗帕酮。
19.如权利要求1至16中任一项的吡非尼酮，其中该CYP1A2抑制剂是葡萄柚汁。
20.一种包装或试剂盒，其包括(a)吡非尼酮(任选地在容器中)，及(b)包装插入物、包装标签、使用说明或其它包含以下标示：避免或停止或禁忌伴随使用或共投予或谨慎使用(1)CYP1A2的强效抑制剂或(2)(i)CYP1A2及(ii)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，任选地如权利要求1至19项中任一项之具体实例。
CN2010800519935A 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法 Pending CN102811719A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510395444.4A CN105168210A (zh) 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26681509P 2009-12-04 2009-12-04
US61/266,815 2009-12-04
US12/684,879 US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-01-08 Methods of administering pirfenidone therapy
US12/684,879 2010-01-08
EP10250379A EP2324831B1 (en) 2009-12-04 2010-03-03 Pirfenidone therapy avoiding fluvoxamine
EP10250379.4 2010-03-03
US31067910P 2010-03-04 2010-03-04
US61/310,679 2010-03-04
CA2,710,358 2010-08-17
CA2710358A CA2710358C (en) 2009-12-04 2010-08-17 Methods of administering pirfenidone therapy
PCT/US2010/058943 WO2011069094A1 (en) 2009-12-04 2010-12-03 Methods of administering pirfenidone therapy

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510395444.4A Division CN105168210A (zh) 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102811719A true CN102811719A (zh) 2012-12-05

Family

ID=42941192

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800519935A Pending CN102811719A (zh) 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法
CN201510395444.4A Pending CN105168210A (zh) 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510395444.4A Pending CN105168210A (zh) 2009-12-04 2010-12-03 施用吡非尼酮疗法的方法

Country Status (34)

Country Link
US (13) US7816383B1 (zh)
EP (4) EP2441455A1 (zh)
JP (3) JP2012532934A (zh)
KR (3) KR20110095976A (zh)
CN (2) CN102811719A (zh)
AP (1) AP3155A (zh)
AT (1) ATE526024T1 (zh)
AU (2) AU2010212490B8 (zh)
BR (1) BR112012014108A8 (zh)
CA (1) CA2710358C (zh)
CR (1) CR20120207A (zh)
CY (1) CY1112077T1 (zh)
DK (1) DK2324831T3 (zh)
EA (1) EA035566B1 (zh)
ES (1) ES2395155T3 (zh)
GE (1) GEP20166455B (zh)
HK (2) HK1153401A1 (zh)
HR (1) HRP20110959T1 (zh)
IL (2) IL219053B (zh)
MA (1) MA33894B1 (zh)
MX (1) MX2012004662A (zh)
MY (1) MY184914A (zh)
NZ (1) NZ599247A (zh)
PE (1) PE20121502A1 (zh)
PL (2) PL2324831T3 (zh)
PT (1) PT2324831E (zh)
RS (1) RS52102B (zh)
SG (2) SG181129A1 (zh)
SI (1) SI2324831T1 (zh)
SM (1) SMT201200009B (zh)
TN (1) TN2012000280A1 (zh)
TW (1) TWI373465B (zh)
WO (1) WO2011069094A1 (zh)
ZA (1) ZA201202555B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021057599A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳先进技术研究院 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用
CN115282151A (zh) * 2022-08-23 2022-11-04 黑龙江护理高等专科学校 一种拉米替隆的应用

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7816383B1 (en) * 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
ES2913095T3 (es) 2011-01-31 2022-05-31 Avalyn Pharma Inc Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos
JP2015504307A (ja) * 2011-11-22 2015-02-12 インターミューン， インコーポレイテッド 特発性肺線維症を診断および治療する方法
CA2819967C (en) 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
CN103800325A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 张康 吡非尼酮的新用途
US9682071B2 (en) 2013-03-15 2017-06-20 Intermune, Inc. Methods of improving microvascular integrity
NZ722927A (en) 2014-01-10 2022-07-29 Avalyn Pharma Inc Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US20170266168A1 (en) * 2014-09-18 2017-09-21 Rush University Medical Center Methods for preventing or treating osteoarthritis
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10582726B2 (en) * 2015-10-21 2020-03-10 Rai Strategic Holdings, Inc. Induction charging for an aerosol delivery device
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US10835529B2 (en) 2017-05-16 2020-11-17 Bow River LLC Methods of treatment with CYP3A4 substrate drugs
US10857144B2 (en) 2017-05-16 2020-12-08 Bow River LLC Methods of treatment
US20220143011A1 (en) 2017-05-16 2022-05-12 Bow River LLC Methods of treatment with cyp3a4 substrate drugs
JP2020520380A (ja) * 2017-05-16 2020-07-09 ボウ リバー エルエルシー 処置法
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
CN114761001A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 爱杜西亚药品有限公司 氮杂环丁烷lpa1受体拮抗剂与抗纤维化药剂的组合
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310562A (en) * 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
EP1138329B1 (en) * 1989-02-15 2004-06-02 Yamauchi, Shitotomo Composition containing 5-Methyl-1-phenyl-2-(1 H)-pyridone for reparation and prevention of fibrotic lesions
US20080287508A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Intermune, Inc. Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy
US7566729B1 (en) * 2008-11-10 2009-07-28 Intermune, Inc. Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US7605173B2 (en) * 2002-12-26 2009-10-20 Kdl, Inc. Pharmaceutical liquid composition containing pyridone derivative

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
AU4808997A (en) 1996-09-30 1998-04-24 Brigham And Women's Hospital Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
WO2005013917A2 (en) 2003-02-28 2005-02-17 Intermune, Inc. Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
WO2004103296A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
US20070053877A1 (en) 2003-08-21 2007-03-08 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
RS53599B1 (en) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
US20090170804A1 (en) 2005-10-31 2009-07-02 Roderick Phillips Pirfenidone/toll-like receptor (tlr) agonist compositions and methods for using them to stimulate production of granulocyte colonizing stimulating factor (g-csf)
US20070203202A1 (en) 2005-12-02 2007-08-30 Robinson Cynthia Y Methods of reducing adverse events associated with pirfenidone therapy
US20080003635A1 (en) 2006-06-12 2008-01-03 Intermune, Inc. High Throughput Collagen Synthesis Assay
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
MX2009006526A (es) 2006-12-18 2009-06-30 Intermune Inc Metodo para suministrar terapia con pirfenidona a un paciente.
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
ES2567283T3 (es) 2008-06-03 2016-04-21 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US8084475B2 (en) 2009-12-04 2011-12-27 Intermune, Inc. Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450
US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
CA2819967C (en) 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
US9621933B2 (en) 2015-03-27 2017-04-11 Ericsson Ab System and method for providing VOD content in a switched digital video network using unicast ABR streaming

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1138329B1 (en) * 1989-02-15 2004-06-02 Yamauchi, Shitotomo Composition containing 5-Methyl-1-phenyl-2-(1 H)-pyridone for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5310562A (en) * 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US7605173B2 (en) * 2002-12-26 2009-10-20 Kdl, Inc. Pharmaceutical liquid composition containing pyridone derivative
US20080287508A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Intermune, Inc. Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy
US7566729B1 (en) * 2008-11-10 2009-07-28 Intermune, Inc. Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
弓全胜 等: "高效液相色谱法测定吡非尼酮及其胶囊的含量及有关物质", 《药物分析杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021057599A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳先进技术研究院 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用
CN115282151A (zh) * 2022-08-23 2022-11-04 黑龙江护理高等专科学校 一种拉米替隆的应用
CN115282151B (zh) * 2022-08-23 2023-06-09 黑龙江护理高等专科学校 一种拉米替隆的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110959T1 (hr) 2012-01-31
US20110166186A1 (en) 2011-07-07
EP2506850A1 (en) 2012-10-10
CA2710358C (en) 2016-10-25
JP2013116921A (ja) 2013-06-13
KR20170109079A (ko) 2017-09-27
EA201200559A1 (ru) 2012-10-30
EP2653162A1 (en) 2013-10-23
TWI373465B (en) 2012-10-01
AU2010212490B1 (en) 2011-01-06
KR20120097418A (ko) 2012-09-03
PT2324831E (pt) 2011-12-05
EP2324831B1 (en) 2011-09-28
HK1153401A1 (en) 2012-03-30
SG10201502116PA (en) 2015-05-28
AU2010212490B8 (en) 2011-03-10
IL219053B (en) 2018-07-31
IL219053A0 (en) 2012-06-28
EP2653162B1 (en) 2020-05-20
JP6193592B2 (ja) 2017-09-06
SMT201200009B (it) 2012-05-03
US20120015985A1 (en) 2012-01-19
CN105168210A (zh) 2015-12-23
ATE526024T1 (de) 2011-10-15
US20180064695A1 (en) 2018-03-08
US20140350060A1 (en) 2014-11-27
EP2441455A1 (en) 2012-04-18
MX2012004662A (es) 2012-06-14
IL260196A (en) 2018-07-31
SI2324831T1 (sl) 2012-01-31
MA33894B1 (fr) 2013-01-02
AP2012006339A0 (en) 2012-06-30
KR20110095976A (ko) 2011-08-25
DK2324831T3 (da) 2011-12-19
EP2324831A1 (en) 2011-05-25
US20170128429A1 (en) 2017-05-11
CY1112077T1 (el) 2015-11-04
PE20121502A1 (es) 2012-11-30
US8318780B2 (en) 2012-11-27
AU2011201462B2 (en) 2016-09-29
US7910610B1 (en) 2011-03-22
TW201124380A (en) 2011-07-16
NZ599247A (en) 2014-10-31
US20200038387A1 (en) 2020-02-06
RS52102B (en) 2012-06-30
PL2506850T3 (pl) 2020-11-16
US7816383B1 (en) 2010-10-19
BR112012014108A2 (pt) 2016-08-16
US20130030024A1 (en) 2013-01-31
EA035566B1 (ru) 2020-07-08
ES2395155T3 (es) 2013-02-08
SG181129A1 (en) 2012-07-30
CA2710358A1 (en) 2010-10-21
US20190183872A1 (en) 2019-06-20
JP2017145262A (ja) 2017-08-24
MY184914A (en) 2021-04-30
EP2506850A4 (en) 2013-06-05
AP3155A (en) 2015-03-31
PL2324831T3 (pl) 2012-02-29
ZA201202555B (en) 2015-06-24
EP2506850B1 (en) 2020-05-13
CR20120207A (es) 2012-07-16
HK1217903A1 (zh) 2017-01-27
AU2011201462A1 (en) 2011-04-21
WO2011069094A1 (en) 2011-06-09
BR112012014108A8 (pt) 2017-12-26
JP2012532934A (ja) 2012-12-20
US20160303098A1 (en) 2016-10-20
TN2012000280A1 (en) 2013-12-12
US8013002B2 (en) 2011-09-06
US20180311221A1 (en) 2018-11-01
US20110319453A1 (en) 2011-12-29
GEP20166455B (en) 2016-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102811719A (zh) 施用吡非尼酮疗法的方法
JP5769762B2 (ja) 治療組成物およびその使用
JP5547066B2 (ja) 治療用組成物およびその使用
TWI611803B (zh) 投與吡非尼酮(pirfenidone)療法之方法
AU2010212488B2 (en) Pirfenidone Therapy and Inducers of Cytochrome P450
WO2021155651A1 (zh) 4-氨基喹啉类化合物在治疗冠状病毒感染方面的应用
Shakya Natural phytochemicals: Potential anti-HCV targets in silico approach
AU2013204032A1 (en) Method of Administering Pirfenidone Therapy
ES2809182T3 (es) Métodos de administración de terapia con pirfenidona
Aggarwal et al. Thalidomide-The Disastrous Drug
Domhnaill Drug combination with bupropion: a case of southern comforts
Correa for the examination of pharmaceutical patents

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121205

RJ01 Rejection of invention patent application after publication