ES2395155T3 - Terapia con pirfenidona que evita la fluvoxamina - Google Patents

Abstract

Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia conpirfenidona, caracterizada porque el tratamiento comprende evitar,contraindicar o suspenderel uso concomitante de fluvoxamina.

Description

CAMPO DE LA INVENCiÓN

[0001] La invención se refiere a métodos mejorados de administración de una terapia con pirfenidona que incluye evitar interacciones medicamentosas adversas con fluvoxamina, un fuerte inhibidor de CYP1A2.

ANTECEDENTES

[0002] La pirfenidona es una molécula pequeña con un peso molecular de 185,23 daltons cuyo nombre químico es 5-metil-1-fenil-2-(1 H)-piridona. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas, y está siendo investigada en cuanto a beneficios terapéuticos en pacientes que sufren diversas enfermedades fibróticas. Ha sido aprobada en Japón para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) bajo el nombre comercial Pirespa®.

[0003] Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por isoformas de la proteína del citocromo P450 (CYP) (Ver Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, September 16, 2008). En concreto, varias isoformas del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, 2C9, 2C19, 206 y 2EI) estaban involucradas en las primeras etapas del metabolismo oxidativo de la pirfenidona.

[0004] La fluvoxamina pertenece a una clase de agentes terapéuticos conocidos como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS). Los ISRS son un grupo de antidepresivos con similares efectos farmacológicos, pero con diferentes estructuras químicas. La fluvoxamina ha sido aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), y se ha prescrito para tratar la depresión grave y otros trastornos de ansiedad como el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático [McClellan et aL, (Drugs October 2000). "Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Management of Adults with Anxiety Disorders". Adis Drug Evaluation 60 (4): 925-954] Además de la fluvoxamina, otros ISRS clínicamente disponibles son citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. La eliminación de estos compuestos lipofílicos procede sobre todo vía oxidación catalizada por CYP en el hígado. Los ISRS tienen un potencial para inhibir las enzimas de CYP [Brosen, The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Invest 71 (12): 1002-3009,1993]. Jeppesen et al. informaron que la fluvoxamina es un fuerte inhibidor de CYP1A2 en los seres humanos in vivo [Jeppesen et aL, Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 51: 73-78, 1996]. También se ha demostrado que la fluvoxamina es un inhibidor muy fuerte de CYP1A2 in vitro [Brosen et aL, Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2. Biochem Pharmacol 45: 1211-1214, 1993; Rasmussen et aL, Selective serotonin reuptake inhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes: potent inhibition by fluvoxamine. Br J Clin PharmacoI39:151-159, 1995].

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

[0005] La invención descrita en este documento se basa en el descubrimiento de una interacción medicamentosa adversa entre pirfenidona y fluvoxamina.

[0006] La invención se refiere generalmente a métodos mejorados de administración de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, y a los métodos de preparación o envasado de medicamentos con pirfenidona, recipientes, envases y kits. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, el paciente puede tener fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y el medicamento es para el tratamiento de la FPI. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona que se administra puede ser una dosis diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la dosificación diaria puede ser administrada en dosis divididas tres veces al día, o dos veces al día, o bien se administra en una dosis única una vez al día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la pirfenidona puede ser administrada con alimentos. Por ejemplo, la dosis diaria de 2400 mg o 2403 mg por día pirfenidona se puede administrar de la siguiente manera: 801 mg tomados tres veces al día, con comida.

[0007] En algunos aspectos, la invención proporciona un medio para la administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI), que implica administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administración de fluvoxamina. [0008] En otros aspectos, la invención proporciona un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende suspender la administración de fluvoxamina para evitar una interacción medicamentosa adversa y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En una realización, el paciente está recibiendo fluvoxamina, y suspende la fluvoxamina simultáneamente con el inicio de la administración de pirfenidona. En otra realización, la fluvoxamina se suspende como mínimo de 3 días a 1 mes antes o después de comenzar la terapia con pirfenidona. Este período de tiempo, por ejemplo, permite un tiempo adecuado para la reducción y la retirada sin efectos adversos. En un ejemplo, para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con FPI, la invención proporciona una mejora que comprende evitar o interrumpir la administración de fluvoxamina y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

[0009] Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

[0010] De forma similae, otro aspecto de la invención proporciona el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

[0011] Como se usa aquí, " uso concomitante" se entiende que es intercambiable con administración simultánea o coadministración. Así, se entiende que los términos comprenden la administración de forma simultánea o en momentos diferentes, y por la misma vía o por vías diferentes, siempre y cuando los dos agentes se administren de una manera que permita que ambos agentes afecten al cuerpo al mismo tiempo. Por ejemplo, el uso concomitante puede referirse a una medicación administrada de forma concomitante, ya sea prescrita por el mismo u otro profesional, o para la misma o diferente indicación.

[0012] También proporcionamos un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y una terapia con fluvoxamina, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y administrar una terapia alternativa que no es fluvoxamina. En un aspecto, la terapia alternativa que no es fluvoxamina es un medicamento que no es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2. Preferiblemente, este medicamento no es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2 y de otra enzima de CYP seleccionada del grupo que incluye CYP3A4, CYP2C9, y I o CYP2C19. En algunos ejemplos, el medicamento se selecciona del grupo que consiste en Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro), Fluoxetina ((Prozac, Prozac Weekly), Paroxetina (Paxil, Paxit CR, Pexeva), y lo Sertralina (Zoloft).

[0013] También proporcionamos un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI), que implica administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, e informar al paciente de una, dos, tres o más cualesquiera de las siguientes opciones:

(a)

informar al paciente que la fluvoxamina se debe ser evitada o suspendida.

(b)

informar al paciente que la co-administración de pirfenidona con medicamentos que son inhibidores moderados a fuertes de CYP1A2 y de otra enzima de CYP

seleccionada del grupo que consiste en CYP3A4, CYP2C9, y I o CYP2C19, puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de la pirfenidona,

(c)

informar al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de la pirfenidona,

(d)

informar al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes en tratamiento con fluvoxamina,

(e)

informar al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar a un aumento que fue, en promedio, casi 6 veces superior en la exposición a la pirfenidona, y I o

(f)

informar al paciente que deberían utilizarse con precaución los inhibidores fuertes del CYP1A2 en pacientes tratados con pirfenidona debido al potencial de depuración reducida de pirfenidona.

[0014] En algunas realizaciones, también se contempla informar al paciente que la coadministración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar a un aumento que fue, en promedio, de 2 veces en el pico de concentración sérica de pirfenidona (Cmax). En aún otras realizaciones, la invención también incluye evitar administrar un inhibidor fuerte de CYP1A2, o suspender la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2.

[0015] Proporcionamos un medio para reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona al paciente e informar al paciente de cualquiera de los consejos anteriores.

[0016] Proporcionamos un medio para mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente e informar al paciente de cualquiera de los consejos anteriores.

[0017] Proporcionamos un medio para reducir la interacción adversa de fármacos con el tratamiento con pirfenidona en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente e informar al paciente de cualquiera de los consejos anteriores.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LA FIGURA

[0018] La Figura 1 muestra un gráfico de puntos simétricos de estimaciones de AUCo-oo por día de estudio en el que los círculos indican fumadores y los triángulos indican no fumadores.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

[0019] La pirfenidona es un agente anti-fibrótico activo por vía oral. Los resultados de los experimentos in vitro indicaROn que la pirfenidona se metaboliza principalmente por CYPIA2 (aprox. 48%) con otros múltiples CYPs que también contribuyen (cada uno<13%) (es decir, 1A1, 2A6, 286, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4, 3A5, 4A11 Y 4F2). La administración oral de pirfenidona da como resultado la fomación de cuatro metabolitos, hidroximetil-pirfenidona, 5-carboxi-pirfenidona, 4'-hidroxi-pirfenidona, y el metabolito 5 O-acilo glucurónido de 5-carboxi-pirfenidona. En humanos, sólo pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona están presentes en plasma en cantidades significativas; ninguno de los otros metabolitos ocurre en cantidades suficientes para permitir el análisis PK. No hay metabolitos únicos en humanos.

[0020] La fluvoxamina es un potente inhibidor de CYP1A2 y CYP2C19, y un moderado inhibidor de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 [Hemeryck et aL, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Cytochrome P-450 Mediated Drug-Drug Interactions: An Update. Current Drug Metabolism 3(1): 13-37,2002].

[0021] La invención aquí divulgada se basa en el descubrimiento de una interacció medicamentosa adversa entre la pirfenidona y la fluvoxamina. Las interaccione medicamentosas adversas representan el 3-5% de las reacciones adversas a lo medicamentos en hospital prevenibles, y son un factor importante en el número de visitas a urgencias e ingresos hospitalarios [Lea pe LL et al., JAMA 1995; 274(1):35-43; Raschetti R et al. Eur J Clin PharmacoI1999;54(12):959-963].

[0022] Los datos presentados en este documento muestran que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar a un aumento promedio casi 6 veces superior en la exposición (AUC o área bajo la curva) a la pirfenidona. También dio lugar a un aumento promedio de 2 veces en Cmax, la concentración plasmática media máxima. Dependiendo de las circunstancias, el proyecto de guía de la FDA sugiere que una interacción fármaco-fármaco está presente cuando las comparaciones indican una exposición sistémica de dos veces o más para un medicamento cuando se da en combinación con el segundo medicamento, comparada a cuando se administra solo. FDA Preliminary Concept Paper, "Drug Interaction Studies -Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling," October 1,2004.

Definiciones

[0023]. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar, mejorar o prevenir la enfermedad o afección identificada, o para mostrar un efecto terapéutico, profiláctico o inhibitorio detectable. El efecto se puede detectar mediante, por ejemplo, una mejora en la condición clínica, o en una reducción de los síntomas. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá de su peso corporal, su talla y su estado de salud; la naturaleza y extensión de la enfermedad; y la terapéutica o la combinación de terapéuticas seleccionadas para administración. Cuando un medicamento ha sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA), el concepto "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la dosificación aprobada por la FDA o su agencia homologa extranjera, para el tratamiento de la enfermedad o afección identificada.

(0024] Como se usa aquí, un paciente "que necesita una terapia con pirfenidona" es un paciente que podría beneficiarse de la administración de pirfenidona. El paciente puede estar sufriendo alguna enfermedad o afección para la cual la terapia con · pirfenidona puede ser útil para mejorar los síntomas. Tales enfermedades o afecciones incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia benigna de próstata, infarto coronario o infarto de miocardio, fibrilación auricular, infarto cerebral, fibrosis miocárdica, fibrosis músculo-esquelética, adherencias postquirúrgicas, cirrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis vascular, esclerodermia, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética, y I o lesior.es en la piel, fibrosis en los ganglios linfáticos asociada con VIH, enfermedad pulmona obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; otras afecciones artríticas; sepsis; shock séptico; shoc endotóxico; sepsis por gram-negativos; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS); shigelosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad inflamatori intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia; fibrosis pancreática, hepatitis crónica activa incluyendo la fibrosis hepática, enfermedad renal aguda o crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome del intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o isquémico; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular; bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, como osteoporosis o mieloma múltiple relacionado con trastornos del hueso; cáncer, incluyendo pero no limitado a un carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto contra huésped; enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; sida u otras enfermedades virales como herpes zóster, herpes simple I y 11, virus de gripe, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y citomegalovirus, y diabetes mellitus. Adicionalmente, los métodos de las realizaciones pueden usarse para tratar trastornos

proliferativos (incluyendo hiperplasias benignas y malignas), como la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo el carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorectal; melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metástasis óseas, y similares; trastornos del dolor como el dolor neuromuscular, dolor de 10 cabeza, dolor por cáncer, dolor dental, y el dolor de la artritis, trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangioma infantil; trastornos asociados con las vías de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, incluyendo los trastornos asociados con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia de un órgano, agregación plaquetaria inducida por trombina;

15 o enfermedades causadas por protozoos.

[0025] Como se usa aquí, un paciente que necesita una "terapia con fluvoxamina" se entiende que es un paciente que necesita una "terapia con inhibidores selectivos para la recaptación de serotonina (ISRS). Estos pacientes incluyen pacientes que sufren de trastorno de ansiedad 20 social (fobia social), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), depresión, ansiedad, trastorno de pánico y trastorno causado por estrés postraumático.

[0026] Para las enzimas de CYP, la FDA generalmente define como "inhibidor fuerte" como aquél que causa un aumento mayor de 5 veces de los valores en plasma de AUC o una 25 disminución de más del 80% en la depuración de sustratos de CYP (no limitada a sustratos CYP sensibles) en evaluaciones clínicas. La FDA generalmente define un "inhibidor moderado" como aquel que causa un aumento >2 pero <5 veces en los valores de AUC o una dismunición de un 50-80% en la depuración de sustratos CYP sensibles cuando el inhibidor se proporcionó a la dosis más alta aprobada y en el menor intervalo de dosificación en las evaluaciones

30 clínicas.

Evitar o suspender la administración de un medicamento para evitar interacciones medicamentosas adversas con pirfenidona

35 [0027] Como se usa aquí, "evitar" significa "abstenerse de". Merriam-Webster Online Dictionary, 11th ed., 24 November 2009. En algunos aspectos, la invención proporciona pirfenidona para la administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI), que implica la administración al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administración de fluvoxamina.

[0028] En otros aspectos, la invención proporciona un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende suspender la administración de fluvoxamina para evitar una interacción medicamentosa adversa y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona

[0029] En un ejemplo, la invención proporciona una mejora que comprende evitar o suspender la administración de fluvoxamina inhibidord de CYP y administrar una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona a un paciente con IPE.

[0030] En algunas realizaciones, se suspende el uso del inhibidor de CYP fluvoxamina simultáneamente con el inicio de la administración depifenidona. En otras realizaciones, el inhibidor de CYP fluvoxamina se suspende como mínimo de 3 dias a 4 semanas antes o después de comenzar la terapia con pirfenidona. Este período de tiempo, por ejemplo, permite tiempo suficiente para la reducción y la retirada sin efectos adversos.

[0031] En algunas realizaciones en las que se suspende la fluvoxamina para evitar un interacción medicamentosa adversa, la fluvoxamina se suspende al menos 3 días antes o después de comenzar la terapia con pirfenidona. En diversas realizaciones, la fluvoxamina se suspende al menos 4 días, o al menos 5 días, o al menos 6 días, o al menos 7 días (o una semana), o al menos 8 días, o al menos 9 días, o al menos 10 días, o al menos 11 días, o al menos 12 días, o al menos 13 días, o al menos 14 días (o semanas), o al menos 15 días, o al menos 16 días, o al menos 17 días, o al menos 18 días, o al menos 19 días, o al menos 20 días, o al menos 21 días (o tres semanas), o al menos 22 días, o al menos 23 días, o al menos 24 días, o al menos 25 días, o al menos 26 días, o al menos 27 días, o al menos 28 días (o cuatro semanas), o al menos 29 días, o al menos 30 días, o al menos un mes, antes o después de iniciar el tratamiento con pirfenidona. En algunas realizaciones, se suspende la administración de fluvoxamina no antes de un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona. Preferiblemente, se da un tiempo suficiente para la reducción y / o retirada de la terapia con fluvoxamina.

Seleccionar un medicamento alternativo para administración simultánea con terapia con pirfenidona.

[0032] También proporcionamos un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita una terapia con fluvoxamina, que comprende administrar una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona al paciente, y

administrar una terapia alternativa que no es fluvoxamina.

Mejorar la administración de pirfenidona mediante asesoramiento o advertencia al paciente.

[0033] La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona puede ser mejorada. En algunas realizaciones, se informa al paciente que la ca-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de la pirfenidona.

[0034] En algunas realizaciones, se informa al paciente que el uso de pirfenidona en pacientes tratados con fluvoxamina está contraindicado. En algunas realizaciones, se informa al paciente que la ca-administración de pirfenidona con fluvoxamina dió como resultado un aumento de 6 veces en la exposición a pirfenidona.

Dosificación y modificaciones de dosis

[0035] En diversas realizaciones, proporcionamos un medio para administrar pirfenidona y fluvoxamina al mismo tiempo en donde se administra al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de fluvoxamina y una dosificación de pirfenidona que está reducida en relación a un paciente que no toma fluvoxamina. En algunos aspectos, esa dosificación reducida de pirfenidona es inferior a 2400 mg/día. Por ejemplo, la dosificación reducida es unos 2136 mg por día, 1869 mg por día, 1602 mg por día, 1335 mg por día, o 1068 mg por día (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 cápsulas por día donde cada cápsula es de aproximadamente 267 mg). En algunas realizaciones, la fluvoxamina ya se está administrando al paciente. En otras realizaciones, la pirfenidona ya se está administrando al paciente. En otras realizaciones, la dosificación de pirfenidona se reduce antes de la administración de fluvoxamina.

[0036] En algunas realizaciones, la cantidad de pirfenidona que se administra es de 2400 o 2403 mg I día. La pirfenidona puede ser dosificada a una cantidad total de unos 50 mg a unos 2400 mg por día. La dosificación se puede dividir en dos o tres dosis durante el día o darse en una dosis única diaria. Las cantidades específicas de la cantidad total diaria de la terapéutica prevista para la invención divulgada incluyen unos 50 mg, unos 100 mg, unos 150 mg, unos 200 mg, unos 250 mg, unos 267 mg, unos 300 mg, unos 350 mg, unos 400 mg, unos 450 mg, unos 500 mg, unos 534 mg, unos 550 mg, unos 600 mg, unos 650 mg, unos 700 mg, unos 750 mg, unos 800 mg, unos 850 mg, unos 900 mg, unos 950, unos 1000 mg, unos 1050 mg, unos

1.068 mg, unos 1100, unos 1150 mg, unos 1200 mg, unos 1250 mg, unos 1300 mg, unos 1335 mg, unos 1350 mg, unos 1400 mg, unos 1450 mg, unos 1500 mg, unos 1550 mg, unos 1600 mg, unos 1650 mg, unos 1700 mg, unos 1750 mg, unos 1800 mg, unos 1850, unos1869 mg, unos 1900mg, unos 1950 mg, unos 2000 mg, unos 2050 mg, unos 2100 mg, unos 2136 mg, unos 2150 mg, unos 2200 mg, unos 2250 mg, unos 2300 mg, unos 2350 mg, y unos 2400 mg.

[0037] Alternativamente pueden administrarse dosificaciones de pirfenidona en dosis medidas en mg/kg. Dosis contempladas en mg/kg en la terapia divulgada incluyen unos 1 mg/kg a unos 40 mg/kg. Intervalos específicos de dosis en mg/kg incluyen de unos 1 mg/kg a unos 20 mg/kg, de unos 5 mg/kg a unos 20 mg/kg , de unos 10 mg/kg a unos 20 mg/kg, de unos 10 mg/kg a unos 30 mg/kg y de unos 15 mg/kg a unos 25 mg/kg.

[0038] En una realización, una cantidad de dosificación de pirfenidona se toma con alimentos. En otra realización, se instruye al paciente para que administre la dosificación de pirfenidona con alimentos.

[0039] En algunas realizaciones, proporcionamos pirfenidona para la administración de un ISRS a un paciente que lo necesite, la mejora comprendiendo suspender la administración de fluvoxamina, por ejemplo, coincidiendo con el inicio en la administración de pirfenidona, y, opcionalmente, administrar un ISRS que no sea un inhibidor moderado o fuerte de CYP1A2, y una enzima de CYP seleccionada del grupo que consta de CYP2C9, CYP2C19 y / o CYP3A4.

[0040] En algunas realizaciones, proporcionamos un medio para optimizar la terapia con pirfenidona que comprende un ajuste de la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de forma descendente respecto a una dosificación previamente administrada al paciente, donde la co-administración de fluvoxamina al paciente no da lugar a una mayor exposición a la pirfenidona. En algunas realizaciones, la dosis se reduce en unos 100 mg / día. En otras realizaciones, la dosis se reduce en unos 150 mg / día, o unos 200 mg / día, o unos 250 mg ¡día, o unos 267 mg / día, o unos 300 mg / día, o unos 350 mg I día, o unos 400 mg I día, o unos 450 mg I día, o unos 500 mg I día, o unos 550 mg / día, o unos 600 mg I día, o unos 650 mg / día, o unos 700 mg / día, o unos 750 mg I día, o unos 800 mg / día, o unos 850 mg I día, o unos 900 mg / día, o unos 950 mg I día, o unos 1000 mg I día, o unos 1050 mg I día, o unos 1100 mg / día, o unos 1150 mg I día, o unos 1200 mg / día, o unos 1250 mg / día, o unos 1300 mg / día, o unos 1350 mg I día, o unos 1400 mg I día, o unos 1450 mg / dia, o unos 1500 mg I día, o unos 1600 mg / día o más.

[0041] En algunos aspectos, se proporciona pirfenidona para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que recibe fluvoxamina, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de fluvoxamina al paciente y administrar al paciente una dosis diaria de pirfenidona que es menor de 2400 mg o 2403 mg por día, por ejemplo, 1600 mg o 1602 mg por día. En algunas realizaciones, la dosis de pirfenidona se reduce antes de la administración de fluvoxamina.

[0042] En algunas realizaciones, se proporciona un medio para optimizar la terapia con pirfenidona que comprende ajustar la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de forma descendente en relación con una dosificación previamente administrada al paciente, donde la co-administración de fluvoxamina al paciente no da lugar a un aumento en la exposición a la pirfenidona.

Envases, kits, métodos de envasado, y métodos de administración

[0043] También proporcionamos un paquete o kit que incluye pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, y un prospecto, etiqueta de envase, instrucciones u otro etiquetado que incluyen, una, dos, tres o más cualesquiera de las siguientes informaciones o recomendaciones:

(a)

el uso de fluvoxamina se debe evitar o suspender,

(c)

la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de las reacciones adversas de la pirfenidona,

(d)

el uso de pirfenidona en pacientes en tratamiento con fluvoxamina está contraindicado,

(e)

la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dió lugar, en promedio, a un aumento de 6 veces en la exposición a la pirfenidona, y I o.

(f)

un medicamento como la fluvoxamina que es un fuerte inhibidor de CYP1A2 y debe ser utilizado con precaución en pacientes tratados con pirfenidona, debido a su potencial para eliminación reducida de pirfenidona.

[0044] En algunas realizaciones, la información o recomendación puede incluir que la coadministración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar a un aumento de 2 veces en la concentración sérica máxima en promedio de pirfenidona (Cmax).

[0045] El prospecto, etiqueta del envase, instrucciones u otro etiquetado pueden además comprender instrucciones para el tratamiento de FPI mediante la administración de pirfenidona, por ejemplo, a una dosis de 2400 mg o 2403 mg por día.

[0046] En otro aspecto relacionado, describimos un método de preparación o envasado de un medicamento de pirfenidona que comprende envasar pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, junto con un prospecto o una etiqueta en el envase o instrucciones que incluyen una, dos, tres o más cualesquiera de las informaciones o recomendaciones antes expuestas.

[0047] En algunas realizaciones, se proporciona un kit que incluye fluvoxamina junto con un prospecto o una etiqueta en el envase, instrucciones, u otro etiquetado que incluyen una, dos, tres o más cualesquiera de las siguientes advertencias:

(a)

el uso de fluvoxamina y pirfenidona está contraindicado

(b)

el uso de pirfenidona en pacientes en tratamiento con fluvoxamina está contraindicado, y I o

(c)

la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar, en promedio, a un aumento de 6 veces en la exposición a la pirfenidona.

(d)

la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar, en promedio, a un aumento de 2 veces en el pico de concentración sérica de la pirfenidona.

[0048] En aspectos relacionados, proporcionamos un ISRS para la administración de un SARI a un paciente que lo necesita, la mejora comprendiendo suspender la administración de fluvoxamina, por ejemplo, coincidiendo con el inicio en la administración de pirfenidona, y, opcionalmente, administrar un ISRS que no sea un inhibidor moderado o fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima de CYP seleccionada del grupo que consta de CYP3A4, CYP2C9, y I o CYP2C19.

[0049] La invención se comprenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos que detallan realizaciones ejemplares de la invención. No deben, sin embargo, interpretarse como una limitación del alcance de la invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

[0050] Se realizo un estudio abierto en Fase 1 para determinar el impacto de fluvoxamina sobre la farmacocinética y seguridad de la pirfenidona en sujetos sanos.

[0051] Diseño del estudio. El estudio fue un estudio de Fase 1, abierto, de grupos paralelos en sujetos sanos. Cincuenta y cuatro sujetos fueron incluídos en dos grupos, de los que 27 eran fumadores (Grupo 1) Y 27 eran no fumadores (Grupo 2). Fumar induce actividad de CYP1A2. Cada grupo (fumadores y no fumadores) debía incluir un mínimo de nueve mujeres y nueve hombres, y se intentó que fueran incluídos números iguales de cada sexo en cada grupo. Cada sujeto debía recibir una dosis única de 801 mg de pirfenidona en los días 1 y 11 . La dosificación con fluvoxamina se inició el día 2 y fue ajustada a la dosis final de acuerdo con el siguiente programa:

[0052] • Días 2-4: fluvoxamina 50 mg antes de acostarse

[0053] • Días 5-7: fluvoxamina 50 mg dos veces al día (por la mañana y antes de acostarse)

5 [0054] • Días 8-11: fluvoxamina 50 mg por la mañana y 100 mg antes de acostarse

[0055] Todos los análisis farmacocinéticos (PK) se realizaron utilizando métodos PK poblacionales mediante maximización paramétrica de la esperanza de Monte-Cario como se aplica en el programa de software de código abierto SADAPT 1.5.6 (Bauer et al, AAPS Journal 10 9 (1): E60-83, 2007). El modelo estructural para el análisis se obtuvo de un análisis preliminar de población PK. Este modelo farmacocinético de población se adaptó a los valores de concentración plasmática-tiempo de pirfenidona y 5-carboxi pirfenidona de los días 1 y 11 por separado. Una vez que fue definido un modelo PK de población final, se generaron estimaciones de AUCa-DO mediante la simulación de perfiles PK en plasma y se compararon

15 para diferencias estadísticamente significativas entre dias (para verificar el efecto de la coadministración de fluvoxamina) y entre grupos (para verificar el efecto del consumo de tabaco).

[0056] Como punto final principal del estudio, las diferencias en las estimaciones de AUCa-DO en pirfenidona y 5 carboxi-pirfenidona entre los días 1 y 11, Y entre fumadores y no fumadores 20 fueron evaluados en cuanto a su importancia. El análisis del efecto de fluvoxamina (es decir, Día 1 frente a Día 11) se analizó usando los criterios de la FDA para la bioequivalencia para datos apareados (FDA 2003). La relación de AUCo-ca del Día 11 a la del Día 1 se utilizó para verificar la interacción entre el consumo de tabaco y la coadministración de fluvoxamina. Si otras características del sujeto (como el tamaño corporal o edad) estaban también asociadas

25 con la relación de AUCo-ca del Día 11 a la del Día 1, la importancia de estas covariables también fue verificada. La importancia de las diferencias en las estimaciones de AUCo-oo en pirfenidona y 5-carboxy-pirfenidona en el Día 1 en fumadores y no fumadores fue verificada mediante una regresión lineal multivariable con el fin de tener en cuenta los efectos de otras covariables significativas.

[0057] Resultados Farmacocinéticos. Cincuenta y uno de los 54 sujetos incluídos en el estudio se incluyeron en los análisis PK. Tres sujetos fueron retirados del análisis PK ya que no cumplían con el requisito especificado en el protocolo para la adecuada conformidad con el régimen de dosificación de fluvoxamina. Dos sujetos abandonaron el estudio antes de tiempo 35 debido a sucesos adversos, y un sujeto sólo tomó 73% de la dosis de fluvoxamina requerida por el protocolo. Todas las muestras de PK de los 51 sujetos estaban disponibles para análisis. Cada sujeto tenía dos perfiles cada dla: uno para pirfenidona y otro para 5-carboxipirfenidona. Hubo un total de 1224 muestras (12 por sujeto y por día); en cada muestra se

analizó la pirfenidona y 5-carboxi pirfenidona para un total de 2.448 concentraciones

[0058] Se obtuvo una adaptación rigurosa a los datos usando el modelo estructural farmacocinético poblacional. En general, los ajustes de los datos fueron excelentes: 98% de los 5

perfiles individuales tenían valores de ¡-2 superiores a 0,9 y no hubo sesgo sistemático en los ajustes.

[0059] El resumen estadístico de AUCo-oo estratificado por jornada de estudio se presenta en la Tabla 1. Los diagramas de densidad de puntos simétricos de valores AUCo-oo de pirfenidona y

10 5-carboxi-pirfenidona respecto a día de estudio, identificados por estado de hábito de fumar, se proporcionan en la figura 2.7.2-3. La administración conjunta de fluvoxamina dio lugar a un aumento significativo en la AUCa _00 de la pirfenidona (p <0,00001). No hubo un efecto estadísticamente significativo de la administración conjunta de fluvoxamina en la AUCo-OO.de 5carboxi-pirfenidona.

Tabla 1 Comparación de AUCo-oo entre días de estudio (n =51)

Día de Estudio

Estadística AUCo-~(mg·hr/L)

Pirfenidonaa

5-Carboxi-Pirfenidonab

1: Pre. Fluvoxamina

Media (DE) Mediana (25a -75a) 34,9 (16,9) 34,7 (21,4-45,9) 29,3 (8,22) 26,9 (22,0-33,7)

11 : Post. Fluvoxamina

Media (DE) Mediana (25a -75a) 171(47,7) 167 (126-206) 31,7 (8,96) 29,4 (25,4-36,5)

a Valor p < 0,00001 (ensayo t pareado) b Valor p = 0,168 (ensayo t pareado) AUCo-oo =área bajo la curva concentración-tiempo desde tiempo cero a infinito; DE=desviación estándar

[0060] También hubo una gran diferencia aparente en las estimaciones de Cmax pre y postfluvoxamina; la Cmax de pirfenidona fue mayor después de la administración de fluvoxamina, mientras que la Cmax de 5-carboxi-pirfenidona fue menor después de la administración de

fluvoxamina. La media (95% CI) para la relación de Cmax del Día 11 con la Cmax del Día 1 fue de 2,09 (1,94 -. 2,25) para pirfenidona y 0,369 (0,349 -0,390) para 5-carboxi-pirfenidona.

[0061] El resumen estadístico de la relación entre el AUCo-oo del Día 11 con el AUCa _00 del Día

5 1, estratificado por el estado de hábito de fumar, se presenta en la Tabla 2. Mientras que tanto fumadores como no fumadores se vieron afectados por la coadministración de fluvoxamina, los fumadores parecieron tener un aumento más pronunciado en la exposición a la pirfenidona, como lo demuestra el mayor índice de AUCa del Día 11 respecto al Día 1.Teniendo en cuenta que había un desequilibrio en las características demográficas entre fumadores y no fumadores

10 (los fumadores eran más jóvenes, más pesados y hombres en su mayoría), el impacto de estas variables en la relación de AUCo-oo del Día 11 con AUCa del Día 1 de la pirfenidona fue _00 verificado mediante regresión lineal múltiple. Utilizando eliminación regresiva (valor-p para la eliminación =0,10), el consumo de tabaco fue el único predictor significativo de la relación de AUCo-oo del Día 11 con la AUCo-oo del Día 1 de la pirfenidona; el tamaño corporal, el sexo y la

15 edad no fueron significativos.

Tabla 2 Comparación de la relación entre AUCo-oo del Día 11 y AUCo-oo del Día 1 por estado

de hábito de fumar.

Hábito de fumar Estadística Pirfenidona 5-carboxypirfenidona

Fumadores

N Media (DE) Mediana (25a-75a) 26 7,32 (2,12) 7,07 (6,12-8,25) 26 1,12 (0,0951) 1,13 (1,04-1,19)

No Fumadores

N Media (DE) Mediana (25a-75a) 25 4,13 (1,15) 3,99 (3,26-4,68) 25 1,05 (0,114) 1,03 (0,976-1,11)

AUCa-oo área bajo la curva concentración-tiempo desde tiempo cero hasta infinito; DE =desviación estándar.

[0062] En resumen, el diseño y la ejecución de este estudio permitieron un análisis riguroso e informativo de los efectos de la inhibición de CYP1A2 sobre la farmacocinética de la pirfenidona. La administración del inhibidor potente de CYP, fluvoxamina, dio lugar a una 25 interacción medicamentosa significativa y a un marcado aumento en la exposición a la pirfenidona. Los fumadores fueron propensos a experimentar una exposición significativamente

menor a la pirfenidona (en ausencia de interacción con medicamentos), presumiblemente debido a los efectos inductivos del hábito de fumar.

[0063] La co-administración de fluvoxamina dió lugar a una interacción significativa de medicamentos de forma que la exposición (AUCo-oo) a la pirfenidona fue, en promedio, casi 6 veces superior tras diez días de dosificación con fluvoxamina. Los sujetos experimentaron también, en promedio, un aumento de dos veces en la Cmax después de la administración de fluvoxamina. [0064] Aunque la presente invención ha sido descrita en términos de diversas realizaciones y ejemplos, se entiende que se ocurrirán variaciones y mejoras a los expertos en la técnica. Por lo tanto, sólo limitaciones tales como las que aparecen en las reivindicaciones deberán aplicarse a la invención.

Claims (15)

1. Reivindicaciones

   1.

   Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque el tratamiento comprende evitar,contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

2. 2.

   El uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

3. 3.

   La pirfenidona para el uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el paciente es un paciente que evita el uso concomitante de fluvoxamina ya que el uso concomitante de pirfenidona con fluvoxamina está contraindicado.

4. 4.

   La pirfenidona para el uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2 en donde el paciente es un paciente que ha suspendido el uso de fluvoxamina antes del inicio de la terapia con pirfenidona con el fin de evitar una eliminación reducida de o una exposición aumentada a la pirfenidona.

5. 5.

   Pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde está contraindicada o se evita la administración de fluvoxamina al paciente con el fin de evitar una eliminación reducida de o una exposición aumentada a la pirfenidona.

6. 6.

   La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 4, en donde el paciente ha suspendido la administración de fluvoxamina 1 mes antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona.

7. 7.

   La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 4, en donde el paciente h suspendido la administración de fluvoxamina 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona.

8. 8.

   La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia benigna de próstata, infarto coronario o infarto de miocardio, fibrilación auricular, infarto cerebral, fibrosis miocárdica, fibrosis músculo-esquelética, adherencias postquirúrgicas, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, esclerodermia, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética, o lesiones en la piel, fibrosis en los ganglios linfáticos asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico; sepsis por gram-negativos; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS); shigelosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; glomerulonefritis; esclerodermia; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica

   autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome del intestino irritable; pirosis; reestenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o crónico, alergias, incluyendo rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardiaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiters; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o múltiples trastornos óseos relacionados con mieloma; cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico, o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto contra huésped; o enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; sida u otras enfermedades virales como Herpes Zoster, herpes simple I o 11 , virus de la gripe, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias benignas y malignas), leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo el carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorectal; mela noma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metástasis óseas; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental, o dolor de artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular, o hemangioma infantil; afecciones asociadas con las vías de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, incluyendo afecciones asociadas con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia, o dolor); hipoxia de órgano, agregación plaquetaria inducida por trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

9. 9.

   La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

10. 10.

    La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la pirfenidona es administrada en una dosis total diaria de 1800 mg al día.

11. 11 . La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la pirfenidona es administrada en una dosis total diaria de 2400 mg o 2403 mg por día.

12. 12.

    La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11, en donde cada dosis de pirfenidona administrada es 801 mg.

13. 13.

    La pirfenidona para uso o el uso de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la pirferidona es para administración al paciente tres veces al día.

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