BR112012013155A2 - terapia de pirfenidona e indutores de citocromo p450 - Google Patents

Abstract

TERAPIA DE PIRFENIDONA E INDUTORES DE CITOCROMO P450 A presente invenção se refere a método envolvendo evitar interações de drogas adversas com pirfenidona e indutores de CYP, tal como fumo.

Description

, 1/46 : TERAPIA DE PIRFENIDONA E INDUTORES DE CITOCROMO P450 ã CAMPO DA INVENÇÃO A invenção se refere a métodos aperfeiçoados para administrar terapia de pirfenidona, envolvendo efetividade aumentada de pirfenidona evitando indutores de proteínas de citocromo P450 (CYP) que metabolizam pirfenidona. Mais especificamente, a invenção se refere aos métodos de administrar terapia de pirfenidona envolvendo evitar indutores de CYP1A2.

FUNDAMENTOS Pirfenidona é uma molécula de droga pequena cujo nome químico é 5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona. Ela é uma molécula sintética não peptídeo com um peso molecular de 185,23 daltons. Seus elementos químicos são expressos como C12H11NO, e sua estrutura e síntese são conhecidas. Pirfenidona é produzida comercialmente e está sendo avaliada clinicamente como uma droga anti-fibrótica de amplo espectro. Pirfenidona tem propriedades anti- fibróticas através de: expressão reduzida de TGF-fê, expressão reduzida de TNF-q, expressão reduzida de PDGF, e expressão reduzida de colágeno.

Pirfenidona está sendo investigada para benefícios terapêuticos a pacientes que sofrem de condições de fibrose como fibrose pulmonar associada com Síndrome de Hermansky- Pudlak (HPS) e fibrose pulmonar idiopática (IPF). Pirfenidona ainda está sendo investigada para uma capacidade farmacológica para prevenir ou remover tecido de cicatriz excessivo encontrado na fibrose associado com tecidos “danificados incluindo os de pulmão, pele, articulações, rins, glândulas "prostáticas e fígado.

Pesquisas clínicas e básicas publicadas e não publicadas i sugerem que pirfenidona pode de forma segura reduzir ou inibir o aumento progressivo de lesões fibróticas, e prevenir a formação de novas lesões fibróticas após danos teciduais.

Como uma droga investigacional, pirfenidona é fornecida nas formas de comprimido e cápsula principalmente para administração oral. Várias formulações foram testadas e adaptadas em estudos clínicos e outras pesquisas e experimentos. As reações adversas mais comuns ou eventos associados com a terapia de pirfenidona (>10%) são náusea, exantema, dispepsia, tontura, vômitos, e reação de fotossensibilidade, e anorexia. Muitos destes efeitos podem interferir com as atividades diárias e qualidade de vida. Estes efeitos parecem estar relacionados a dose. As reações adversas associadas com a terapia de pirfenidona são exacerbadas quando a pirfenidona é administrada em doses maiores. Em comparação com os estudos realizados para determinar os efeitos de terapia de pirfenidona em pacientes, relativamente pouco foi conhecido sobre os efeitos de pirfenidona quando usada em combinação com outros terapêuticos.

Pirfenidona mostrou ser metabolizada por isoformas da proteína P450 de citocromo (CYP) (Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, 16 de setembro de 2008). Especificamente, várias isoformas de CYP (CYPIA2, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) foram envolvidas nos primeiros estágios do metabolismo oxidativo de Pirfenidona.

A atividade de CYPs em pacientes que fumam é significativamente reduzida sobre os duplicados que não fumam.

SUMÁRIO A invenção divulgada neste documento baseia-se na descoberta de uma reação adversa (exposição reduzida de pirfenidona) em pacientes tomando pirfenidona que também fumam. A invenção se refere, de modo geral, a métodos aperfeiçoados para a administração de pirfenidona a um paciente que necessita de terapia de pirfenidona e aos métodos de preparação ou embalagem de medicamentos de pirfenidona, recipientes, embalagens e kits. Em qualquer um dos aspectos ou modalidades, o paciente pode ter fibrose pulmonar idiopática (IFP) e o medicamento é para o tratamento da IFP. Em qualquer um dos aspectos Ou modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona que está sendo administrada pode ser uma dosagem diária de pelo menos 1800 mg, 2400 mg ou 2403 mg por dia. Em qualquer dos aspectos da invenção, a dosagem diária pode ser administrada em doses divididas, três vezes ao dia, ou duas vezes por dia, Ou como alternativa é administrada em uma dose única uma vez ao dia. Em qualquer dos aspectos da invenção, pirfenidona pode ser administrada com alimentos. Por exemplo, a dosagem diária de 2400 mg ou 2403mg de pirfenidona por dia pode ser administrada da seguinte forma: 800mg ou 801 mg tomados três vezes ao dia, com alimentos. Em alguns aspectos, a invenção fornece um método para administrar terapia de pirfenidona para um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona (por exemplo, um paciente com IPF), envolvendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona e evitando uso ou administração de um indutor de um citocromo P450 (CYP) que metabolize pirfenidona (“indutor de CYP”). Em alguns casos, o uso ou a administração de indutor de CYP é evitado por pelo menos 2,5 horas após a administração de pirfenidona. Em vários casos, o CYP que metaboliza pirfenidona é citocromo P450 1A2 (CYPIA2). Em algumas modalidades, o indutor de CYP é um indutor forte de CYP1A2. A indução de atividade de CYPIA2 foi relatada como uma consequência de fumo, fatores da dieta, várias drogas, hepatite crônica e exposição a bifenis polibrominados e 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. Landi et al. IARC Sci Publ. 1999;(148):173-95. Além disso, ou em alternativa ao fumo, os indutores de CYP a serem descontinuados Ou evitados podem ser selecionados do grupo que consiste em carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, moricizina, omeprazol, rifampina, e ritonavir. Os indutores de CYP a serem descontinuados ou evitados podem adicionalmente ou alternativamente ser alimentos grelhados e/ou vegetais crucíferos. Os indutores de CYP a serem descontinuados ou evitados podem adicionalmente ou alternativamente ser selecionados do grupo que consiste em fenobarbital, fenitoína, primidona e erva de São João.

Em outros aspectos, a invenção fornece um método para administrar terapia de pirfenidona um paciente que necessita de terapia de pirfenidona, compreendendo uso ou administração em descontinuação de um indutor de CYP que metabolize pirfenidona, por exemplo, um indutor de CYP1IA2 forte, para evitar uma interação de droga adversa (por j exemplo, ou para evitar a exposição reduzida a pirfenidona) e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona.

Em uma modalidade, o paciente descontinua o uso ou administração de um indutor de CYP simultânea com o início da administração de pirfenidona.

Em outra modalidade, o uso ou administração de indutor de CYP é descontinuado dentro de pelo menos 3 dias a 4 semanas antes ou depois de iniciar a terapia de pirfenidona.

Este período de tempo pode, por exemplo, permitir um tempo adequado para estreitar e retirar sem efeitos adversos, se dito estreitamento é útil para o indutor de CYP.

Em um exemplo, em um método para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona um paciente com IPF, a invenção fornece uma melhoria que compreende evitar ou interromper a administração de um indutor de CYP que metabolize pirfenidona e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona.

Em algumas modalidades, quando o paciente é um fumante (por exemplo, não parou de fumar), o paciente evitar fumar por pelo menos

2,5 horas após a administração de pirfenidona.

Em algumas modalidades, o paciente é um fumante que está descontinuando o fumo.

Em várias modalidades, o método ou uso ainda compreende administrar ao paciente fumante uma terapia de substituição de nicotina ou outra terapia para interromper o fumo.

A terapia de substituição de nicotina pode compreender um ou mais adesivos de nicotina, uma goma de nicotina, uma pastilha de nicotina, um spray nasal de nicotina, e um inalador de nicotina.

O método pode adicionalmente ou alternativamente compreender administrar cloridrato de bupropriona (Zybanº?) ou varencilina (Chantixº). Assim, um aspecto da invenção fornece pirfenidona para o uso no tratamento de um paciente que necessita de terapia de pirfenidona, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende evitar, descontinuar, ou contra-indicar, O uso concomitante ou a coadministração de um indutor forte de citocrono P450 1A2 (CYPIA2). O uso concomitante Ou coadministração é evitada, descontinuado ou contra- indicado, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona, ou o potencial para exposição reduzida a pirfenidona. A administração de pirfenidona em pacientes que concomitantemente fumam resulta em uma redução de 50% de exposição a pirfenidona (AUC,-“m), em média, comparado aos pacientes que não fumam. Entende-se que qualquer dos aspectos ou modalidades ou exemplos aqui descritos em relação aos métodos de tratamento aplicam-se a este aspecto da invenção que fornecer pirfenidona para uso no tratamento de um paciente. Por exemplo, oO paciente pode ser um paciente com IPF, e a quantidade terapeuticamente eficaz administrada pode ser pelo menos 1800 mg, 2400 ou 2403 mg por dia. Como outro exemplo, o indutor forte de CYP1A2 pode ser qualquer um conhecido na técnica ou qualquer um dos indutores fortes de CYPI1A2 descritos aqui.

Da mesma forma, outro aspecto relacionado da invenção fornece o uso de pirfenidona na fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente que necessita de terapia de pirfenidona, caracterizado em que O tratamento “compreende evitar, descontinuar ou contra- indicar o uso concomitante ou a coadministração de um indutor forte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar a exposição reduzida a pirfenidona. Deve ser entendido que um dos aspectos ou modalidades ou exemplos aqui descritos em relação aos métodos de tratamento se aplicam a este aspecto da invenção que prevê ouso de pirfenidona na fabricação de um medicamento. Por exemplo, o paciente pode ser um paciente com IPF e a quantidade terapeuticamente efetiva administrada pode ser pelo menos 1800 mg, ou, mais especificamente 2400 ou 2403 mg por dia. Como outro exemplo, o indutor forte de CYPIA2 pode ser qualquer conhecido na técnica ou qualquer um dos indutores fortes de CYPI1A?2 descritos aqui.

Conforme usado aqui, "uso concomitante" deve ser entendido de modo permutável com administração simultânea ou a coadministração. Assim, os termos são compreendidos para abranger a administração simultaneamente ou em momentos diferentes e pela mesma via ou por diferentes vias, contanto que os dois agentes são dados de uma forma que permite que os dois agentes estejam afetando O corpo ao mesmo tempo. Por exemplo, o uso concomitante pode se referir a uma medicação concomitantemente administrada, se prescrita pelo mesmo ou um profissional diferente, ou para a mesma ou uma indicação diferente. Em algumas modalidades, Oo paciente é um paciente que necessita de terapia com um indutor de CYP1A2, por exemplo, um indutor forte de CYPIA2. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente que foi ou é um fumante. Em algumas modalidades, o paciente que foi um fumante imediatamente antes do início da administração de pirfenidona. Em algumas modalidades, O paciente que necessita de terapia de pirfenidona é um paciente que evita Oo uso concomitante ou coadministração de um indutor forte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2). Em algumas modalidades, o paciente é um paciente que foi ou é um fumante, e o paciente que está evitando fumar quando usa pirfenidona. Em algumas modalidades, o paciente que necessita de terapia de pirfenidona é um fumante que está parando de fumar para evitar a exposição reduzida a pirfenidona. Em modalidades exemplares, O paciente descontinua o fumo dentro de 4 semanas antes da administração de pirfenidona, ou junto com o início da administração de pirfenidona. É entendido que qualquer um dos aspectos ou modalidades ou exemplos descritos aqui com relação aos métodos de tratamento aplicam este aspecto da invenção que fornece para caracterização dos pacientes a serem tratados com pirfenidona.

Ainda em outros aspectos, um método para administrar terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade de pirfenidona compreende administrar uma quantidade efetiva de pirfenidona ao paciente, e qualquer um, dois, três ou mais dos seguintes: (a) aconselhar o paciente que indutores do CYP que metabolizam pirfenidona devem ser evitados ou descontinuados ou que os indutores do CYP que metabolizam pirfenidona são contra-indicados; (b) aconselhar o paciente que o fumo deve ser evitado ou descontinuado; (c) aconselhar o paciente de que a coadministração de pirfenidona com um indutor CYP que metaboliza pirfenidona pode alterar o efeito terapêutico de pirfenidona; (dA) aconselhar o paciente que a administração de pirfenidona em pacientes que fumam resulta de uma | diminuição de 50% na exposição de pirfenidona comparados aos pacientes que não fumam, e (e) aconselhar o paciente que fumar pode resultar em diminuição da exposição a pirfenidona devido ao potencial que fumar em induzir o metabolismo da CYP1A2.

Para o paciente que fuma, o método pode ainda compreender aconselhar o paciente a considerar a terapia de substituição da nicotina no lugar de fumar e/ou encorajar o paciente a parar de fumar antes do tratamento com pirfenidona.

Em algumas modalidades, um método de reduzir a toxicidade de tratamento de pirfenidona de um paciente é fornecido compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona para o paciente e aconselhar o paciente sobre qualquer um dos conselhos precedentes.

Em algumas modalidades, um método de melhorar a segurança do tratamento de pirfenidona um paciente é fornecido compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona para o paciente e aconselhar o paciente sobre qualquer um dos conselhos precedentes.

Em algumas modalidades, um método de reduzir a interação de droga adversa com o tratamento com pirfenidona um paciente (por exemplo, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona) é fornecido compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona para O paciente e aconselhar o paciente sobre qualquer um dos conselhos precedentes.

Assim, em algumas modalidades, a utilização ] concomitante ou coadministração de indutores fortes de CYP1A2 é evitada, descontinuada, ou contra-indicada para (a) evitar o potencial para oO efeito terapêutico alterado de pirfenidona, e/ou (b) evitar a exposição reduzida ou potencial de exposição reduzida, e/ou (c) reduzir a toxicidade do tratamento de pirfenidona, e/ou (Ad) melhorar a segurança do tratamento de pirfenidona, e/ou (e) reduzir a interação adversa associada ao tratamento com pirfenidona. Em algumas modalidades, o fumo é evitado, descontinuado, ou contra-indicado, a fim de evitar a diminuição de 50% na exposição de pirfenidona em comparação com os pacientes que não fumam.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A Figura 1 mostra um gráfico de pontos simétricos de estimativas de AUCº... do dia do estudo - círculos indicam fumantes, triângulos indicam não fumantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA Pirfenidona é um agente anti-fibrótico oralmente ativo. Resultados de experimentos in vitro indicaram que pirfenidona é principalmente metabolizada pelo CYPIA2 (aproximadamente 48%) com vários outros CYPs contribuindo bem como (cada <13%) (ou seja, 1A1l, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2Cl9, 2D6, 2E1l, 292, 3A4, 3A5, 4Al1l, e 4F2). A administração oral de pirfenidona resulta na formação de quatro metabólitos, 5 hidroximetil-pirfenidona, 5 carbóxi-

pirfenidona, 4'-hidroxi-pirfenidona, e o metabólito 5 O- acil glicuronídeo de 5 carbóxi-pirfenidona. Nos seres humanos, apenas pirfenidona e S5-carbóxi-pirfenidona estão presentes no plasma em quantidades significativas; nenhum dos outros metabólitos ocorre em quantidades suficientes para permitir a análise farmacocinética. Não existem metabólitos humanos únicos.

os termos “quantidade terapeuticamente eficaz," conforme usado aqui, refere-se a uma quantidade de um composto suficiente para tratar, amenizar, Ou prevenir a doença identificada ou condição, ou por apresentar um efeito terapêutico, profilático ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado através de, por exemplo, uma melhoria da situação clínica, ou a redução nos sintomas. A quantidade precisa eficaz para um sujeito dependerá do peso corporal do sujeito, o tamanho, e saúde, a natureza e extensão da condição; e o medicamento ou combinação de medicamentos selecionados para administração. Como usado aqui, um paciente “em necessidade de terapia de pirfenidona” é um paciente que poderia se beneficiar da administração de pirfenidona. O paciente pode estar sofrendo de qualquer doença ou condição para a qual terapia de pirfenidona pode ser útil em amenizar os sintomas. Tais doenças ou condições incluem infarto de coronário ou miocárdio, fibrilação atrial, infarto cerebral, fibrose miocardíaca, fibrose musculoesquelética, aderências pós-cirúrgicas, cirrose hepática, doença fibrótica renal, doença vascular fibrótica, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatose, doença de Alzheimer, retinopatia diabética ou lesões de pele, fibrose de linfonodo associada com HIV, doença pulmonar obstrutiva

' crônica (COPD), fibrose pulmonar inflamatória, artrite reumatóide; espondilite reumatóide; oOsteoartrite; gota,

outras condições artríticas; sepse; choque séptico; choque endotóxico; sepse gram-negativa; síndrome de choque tóxico;

síndrome de dor miofacial (MPS); Shigelose; asma; síndrome do desconforto respiratório adulto; doença inflamatória intestinal; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; escleroderma; tireoidite crônica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite autoimune; miastenia grave; anemia hemolítica autoimune; neutropenia autoimune; trombocitopenia; fibrose = pancreática; hepatite ativa crônica incluindo fibrose hepática; doença renal aguda ou crônica; fibrose renal;

nefropatia diabética; síndrome do intestino irritável;

pirexia; reestenose; malária cerebral; acidente vascular cerebral ou lesão isquêmica; trauma neural; doença de

Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda ou crônica; alergias, incluindo rinite alérgica ou conjuntivite alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca crônica; síndrome coronariana aguda; caquexia;

malária; hanseníase; leishmaniose; doença de Lyme; síndorme de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite;

tendinite; tenosinovite; síndrome de disco intervertebral herniado, rompido ou em prolapso; osteopetrose; trombose;

silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção Óssea,

tal como osteoporose ou distúrbios ósseos relacionados a mieloma múltiplo; câncer incluindo, mas não limitado a carcinona de mama metastático, carcinoma colorretal,

melanoma maligno, câncer gástrico ou câncer de pulmão de células não pequenas; reação enxerto versus hospedeiro; ou doenças autoimunes, tal como esclerose múltipla, lúpus ou fibromialgia; AIDS ou outras doenças virais, tal como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, vírus da gripe, Síndrome Respiratória Aguda Severa (SARS) ou citomegalovírus; ou diabetes mellitus. Além disso, os métodos das modalidades podem ser usados para tratar distúrbios proliferativos (incluindo ambas as hiperplasias benignas ou malignas), leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático, mieloma múltiplo, câncer de mama incluindo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorretal, melanoma maligno; câncer gástrico; câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC); metástases ósseas; distúrbios de dor, incluindo dor neuromuscular, dor de cabeça, dor de câncer, dor dentária ou dor de artrite; distúrbios angiogênicos incluindo angiogênese de tumor sólido, neovascularização ocular ou hemangioma infantil; condições associadas a vias de sinalização de ciclo-oxigenase ou lipo-oxigenase, incluindo condições associadas com prostaglandina- endoperóxido sintase-2 (incluindo edema, febre, analgesia ou dor); hipóxia de órgão; agregação de plaqueta induzida por trombina; ou doenças protozoárias. Como usado aqui, o termo “evitar” e formas dos mesmos são contemplados por ter as alternativas dos termos abster, desistir, reprimir, e conter, e formas dos mesmos. Como usado aqui, o termo “descontinuar” e formas das mesmas são contempladas por ter como alternativas os termos cessar, parar, suspender e largar.

Preferencialmente, um indutor de CYP que metaboliza pirfenidona ou um indutor forte de CYP1A2 é um que diminui valores de AUC plasmática de pirfenidona por 30% ou mais. Um indutor forte de CYP que metaboliza pirfenidona, por exemplo, um indutor forte de CYP1A2, é de preferência um que diminui os valores de AUC plasmática de pirfenidona por 50% ou mais.

Em algumas modalidades, o efeito de um indutor de CYP sobre o metabolismo de pirfenidona em um paciente individual é normalizada com base na área de superfície corporal do paciente (BSA). BSA pode ser calculada utilizando a altura de um paciente e peso. Em modalidades específicas, o efeito normalizado do indutor CYP é pelo menos 30% ou pelo menos 50% de diminuição em valores AUC de pirfenidona.

Indutores de CYP Em qualquer uma das modalidades descritas aqui, incluindo entre outras pirfenidona para utilização no tratamento de um paciente, o uso de pirfenidona na produção de um medicamento para o tratamento de um paciente em necessidade de terapia de pirfenidona, métodos de tratamento envolvendo a aconselhamento, avisos, descontinuação ou titulação de dose para baixo, os pacotes e kits, e/ou os métodos de preparação ou empacotamento de pirfenidona, a pirfenidona, usos, métodos, pacotes, kits, conselhos, advertências, descontinuação ou titulação da dose aplicar não somente ao fumo, mas também para qualquer outra atividade ou droga que induz uma CYP que metaboliza pirfenidona, incluindo CYPIA2. O indutor da CYP pode ser carnes grelhadas ou vegetais crucíferos. Adicionalmente ou alternativamente, o indutor CYP pode ser um ou mais de fenobarbital, fenitoína, primidona, ou erva de São João. | Adicionalmente ou alternativamente, o indutor CYP pode ser um ou mais de carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, moricizina, omeprazol, rifampicina, ou ritonavir.

Evitar, descontinuar ou contra-indicar administração de um indutor CYP para evitar interações adversas de drogas com pirfenidona (por exemplo, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona) Em alguns aspectos, a invenção proporciona um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente com necessidade de terapia pirfenidona ou pirfenidona para utilização no tratamento de um paciente com necessidade de terapia pirfenidona (por exemplo, um paciente com IPF), envolvendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona, e evitar o uso ou administração (por exemplo, a utilização concomitante ou coadministração) de um indutor de CYP que metaboliza pirfenidona (por exemplo, CYP1A2). Em algumas modalidades, o indutor CYP é fumo (por exemplo, a inalação de fumaça da queima de material orgânico, em particular de tabaco ou maconha), como o resultado de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos que estão contidos em dita fumaça.

Em outros aspectos, a invenção fornece um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente com necessidade de terapia pirfenidona, ou pirfenidona para utilização no tratamento de um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona, compreendendo a interrupção de administração (por exemplo, a coadministração) de uma droga que é um indutor de CYPIA2 para evitar uma interação adversa de droga (por exemplo, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona), e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona.

Em um exemplo, em um método de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona a um paciente com IPF, ou pirfenidona para utilização no tratamento de um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona, a invenção proporciona uma melhoria que compreende evitar ou descontinuar a administração (por exemplo, uso ou coadministração concomitante) de um indutor de CYP e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona.

Em algumas modalidades, o indutor de CYP é descontinuado concomitante com a administração inicial de pirfenidona. Em outras modalidades, o indutor de CYP é descontinuado dentro de pelo menos 3 dias antes do início da terapia pirfenidona. Em outras modalidades, o indutor de CYP pode ser descontinuado dentro de pelo menos 4 semanas antes do início da terapia pirfenidona. Em outra modalidade, o indutor de CYP é descontinuado dentro de pelo menos 3 dias antes do início da terapia pirfenidona, opcionalmente até 4 semanas após o início de terapia de pirfenidona. Estes períodos de tempo, por exemplo, pode permitir um tempo suficiente para estreitamento e retirada sem efeitos adversos.

Em modalidades em que o indutor de CYP é descontinuado para evitar uma interação adversa de droga (por exemplo, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona), o indutor de CYP de preferência é descontinuado dentro de pelo menos 3 dias antes do início da terapia de pirfenidona. Em várias modalidades, o indutor CYP é descontinuado em pelo menos 4 dias, ou pelo menos 5 dias, ou pelo menos 6 dias, ou pelo menos 7 dias (ou uma semana), ou pelo menos 8 dias, ou pelo menos 9 dias, ou pelo menos 10 dias, ou pelo menos 11 dias, ou pelo menos 12 dias, ou pelo menos 13 dias, ou pelo menos 14 dias (ou duas semanas), ou pelo menos 15 dias, ou pelo menos 16 dias, ou pelo menos 17 dias, ou pelo menos 18 dias, ou pelo menos 19 dias, ou de pelo menos 20 dias, ou de pelo menos 21 dias (ou três semanas), ou pelo menos 22 dias, ou pelo menos 23 dias, ou pelo menos 24 dias, ou pelo menos 25 dias, ou pelo menos 26 dias, ou pelo menos 27 dias, ou de pelo menos 28 dias (ou quatro semanas), ou pelo menos 29 dias, ou de pelo menos 30 dias, ou de pelo menos um mês antes do início de terapia de pirfenidona. Em algumas modalidades, O indutor de CYP é descontinuado não antes do que um mês, 3 semanas, 2 semanas ou 1 semana antes de iniciar a terapia de pirfenidona. De preferência, tempo suficiente é permitido para estreitamento e /ou retirada do indutor de CYP.

Em modalidades em que o indutor de CYP não pode ser ou não é interrompido antes da terapia de pirfenidona, O indutor de CYP é, de preferência descontinuado dentro de pelo menos 3 dias após o início de terapia de pirfenidona. Em várias modalidades, o indutor de CYP é descontinuado em pelo menos 4 dias, ou pelo menos 5 dias, ou pelo menos 6 dias, ou pelo menos 7 dias (ou uma semana), ou pelo menos 8 dias, ou pelo menos 9 dias, ou pelo menos 10 dias, ou pelo menos 11 dias, ou pelo menos 12 dias, ou pelo menos 13 dias, ou pelo menos 14 dias (ou duas semanas), ou pelo menos 15 dias, ou pelo menos 16 dias, ou pelo menos 17 dias, ou pelo menos 18 dias, ou pelo menos 19 dias, ou de pelo menos 20 dias, ou de pelo menos 21 dias (ou três semanas), ou pelo menos 22 dias, ou pelo menos 23 dias, ou pelo menos 24 dias, ou pelo menos 25 dias, ou pelo menos 26 dias, ou pelo menos 27 dias, ou de pelo menos 28 dias (ou quatro semanas), ou pelo menos 29 dias, ou de pelo menos 30 dias, ou de pelo menos um mês antes do início de terapia de pirfenidona. Em algumas modalidades, o indutor de CYP é descontinuado não posterior a um mês, 3 semanas, 2 semanas ou1l semana antes de iniciar a terapia de pirfenidona.

Em modalidades em que O paciente descontinua o fumo para evitar uma interação adversa de droga (por exemplo, para evitar a exposição reduzida a pirfenidona), o indutor de CYP de preferência é descontinuado dentro de pelo menos 3 dias antes do início da terapia de pirfenidona. Em várias modalidades, o paciente descontinua o fumo em pelo menos 4 dias, ou pelo menos 5 dias, ou pelo menos 6 dias, ou pelo menos 7 dias (ou uma semana), ou pelo menos 8 dias, ou pelo menos 9 dias, ou pelo menos 10 dias, ou pelo menos 11 dias, ou pelo menos 12 dias, ou pelo menos 13 dias, ou pelo menos 14 dias (ou duas semanas), ou pelo menos 15 dias, ou pelo menos 16 dias, ou pelo menos 17 dias, ou pelo menos 18 dias, ou pelo menos 19 dias, ou de pelo menos 20 dias, ou de pelo menos 21 dias (ou três semanas), ou pelo menos 22 dias, ou pelo menos 23 dias, ou pelo menos 24 dias, ou pelo menos 25 dias, ou pelo menos 26 dias, ou pelo menos 27 dias, ou de pelo menos 28 dias (ou quatro semanas), ou pelo menos 29 dias, ou de pelo menos 30 dias, ou de pelo menos um mês antes do início de terapia de pirfenidona. Em algumas modalidades, o paciente descontinua o fumo não antes do que um mês, 3 semanas, 2 Í semanas ou 1 semana antes de iniciar a terapia de pirfenidona. De preferência, o tempo suficiente é permitido para estreitamento e /ou retirada do fumo.

Em modalidades em que oO paciente não pode ou não interrompe o fumo antes da terapia de pirfenidona, o fumo de preferência é descontinuada dentro de pelo menos 3 dias após o início da terapia pirfenidona. Em várias modalidades, O paciente descontinua o fumo em pelo menos 4 dias, ou pelo menos 5 dias, ou pelo menos 6 dias, ou pelo menos 7 dias (ou uma semana), ou pelo menos 8 dias, ou pelo menos 9 dias, ou pelo menos 10 dias, ou pelo menos 11 dias, ou pelo menos 12 dias, ou pelo menos 13 dias, ou pelo menos 14 dias (ou duas semanas), ou pelo menos 15 dias, ou pelo menos 16 dias, ou pelo menos 17 dias, ou pelo menos 18 dias, ou pelo menos 19 dias, ou de pelo menos 20 dias, ou de pelo menos 21 dias (ou três semanas), ou pelo menos 22 dias, ou pelo menos 23 dias, ou pelo menos 24 dias, ou pelo menos 25 dias, ou pelo menos 26 dias, ou pelo menos 27 dias, ou de pelo menos 28 dias (ou quatro semanas), ou pelo menos 29 dias, ou de pelo menos 30 dias, ou de pelo menos um mês antes do início de terapia de pirfenidona. Em algumas modalidades, o paciente descontinua o fumo não depois do que um mês, 3 semanas, 2 semanas ou 1 semana antes de iniciar a terapia de pirfenidona.

O paciente preferencialmente evita o uso de indutor de CYP para permitir tempo suficiente para a dose completa de pirfenidona substancialmente seja absorvida pelo corpo do paciente. Pirfenidona tem uma meia-vida sérica em humanos de cerca de 2 a 3 horas. Assim, o paciente, de preferência evita o uso do indutor de CYP, por exemplo, por pelo menos ' 2,5 horas após a administração do pirfenidona. O paciente pode também evitar a utilização do indutor de CYP durante pelo menos 3 horas, pelo menos 3,5 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 4,5 horas, ou de pelo menos 5 horas após a administração de pirfenidona. Por exemplo, em modalidades em que o doente é um fumante, oO paciente pode evitar fumar por pelo menos 2,5 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 3,5 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 4,5 horas, ou de pelo menos 5 horas após a administração de pirfenidona. De modo semelhante, o paciente preferencialmente evita o uso de indutor de CYP por pelo menos 1, 2, 3 ou 4 meias-vidas séricas do indutor de CYP antes do uso de pirfenidona.

Seleção de uma droga ou terapia alternativa para administrar concomitantemente com terapia de pirfenidona Em alguns aspectos, a invenção fornece um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona e com necessidade de terapia com uma droga que é um indutor CYP, como um indutor de CYP1A2, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona ao paciente, e administrar uma terapia alternativa que não é um indutor de CYP.

Em outros aspectos, a invenção fornece um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente que fuma e em necessidade de terapia de pirfenidona, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona para Oo paciente, e administração de uma terapia para parar de fumar, por exemplo, terapia de substituição da nicotina . A terapia de substituição de nicotina pode ser qualquer fonte de nicotina e pode incluir um adesivo de nicotina, uma goma de nicotina, uma pastilha de nicotina, um spray nasal de nicotina, e um inalador de nicotina. Adicionalmente ou alternativamente, o método pode incluir a administração de uma droga para auxiliar na cessação de fumar. Exemplos não limitantes de drogas para deixar de fumar incluem, entre outras, cloridrato de bupropiona (Zybanº) ou vareniclina (Chantixº).

Melhorar a administração da pirfenidona, aconselhando ou alertando o paciente A administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona a um paciente com necessidade de terapia pirfenidona pode ser melhorada. Em algumas modalidades, o paciente é aconselhado que a coadministração de pirfenidona com um indutor de CYP que metaboliza pirfenidona pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em algumas modalidades, o paciente é aconselhado que a administração de pirfenidona e fumar pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona).

Em algumas modalidades, o paciente é aconselhado que a coadministração de pirfenidona com uma droga que é indutora de CYPIA2 pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em algumas modalidades, oO paciente é aconselhado que a coadministração de pirfenidona com um indutor de CYP1A2 pode alterar o efeito terapêutico ' ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em algumas modalidades, o paciente é aconselhado que o uso de pirfenidona em pacientes que fumam pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em algumas modalidades, o paciente é aconselhado que o uso de pirfenidona em pacientes que fumam resultou ou pode resultar em uma diminuição de 50% na exposição a pirfenidona.

Modificações de dosagem e dose Em várias modalidades, um método de administração de pirfenidona e um indutor da CYP que metaboliza pirfenidona (por exemplo, CYP1A2) são fornecidos, em que ao paciente é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz do indutor e uma dosagem de pirfenidona que é aumentada em relação a um paciente não tomando o indutor.

Em alguns aspectos, tal dosagem aumentada de pirfenidona é maior do que 2400 mg/dia.

Por exemplo, o aumento da dose é de cerca de 2670 mg por dia, 2937 mg por dia, 3204 mg por dia, 3471 mg por dia, ou 3738 mg por dia (por exemplo, 10, 11, 12, 13, ou 14 cápsulas por dia, onde cada cápsula é de aproximadamente 267 mg), ou superior.

Em outro exemplo, a dosagem é aumentada de cerca de 2400 mg ou 2403 mg por dia até cerca de 4800 mg ou 4806 mg por dia.

Em algumas modalidades, o paciente já está recebendo o indutor de CYP.

Em outras modalidades, o paciente já recebendo pirfenidona.

Em modalidades relacionadas, a dosagem de pirfenidona é aumentada antes da administração do indutor de CYP.

Em modalidades em que oO paciente evita ou descontinua a utilização do indutor CYP, de preferência a quantidade de pirfenidona a ser administrada é de pelo menos 1800 mg, ou 2400 ou 2403 mg/dia. Pirfenidona pode ser dosada em uma quantidade total de cerca de 2400 mg a cerca de 3800 mg ou 4800 mg por dia. A dosagem pode ser dividida em duas ou três doses durante o dia ou administrada em uma dose única diária. Quantidades específicas da quantidade diária total da terapêutica contemplada para os métodos divulgados incluem cerca de 2400 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2550 mg, cerca de 2600 mg, cerca de 2650 mg, cerca de 2670 mg, cerca de 2700 mg, cerca de 2750 mg, cerca de 2800 mg, cerca de 2850 mg, cerca de 2900 mg, cerca de 2937 mg, cerca de 2950 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 3050 mg, cerca de 3100 mg, cerca de 3150 mg, cerca de 3200 mg, cerca de 3204 mg, cerca de 3250 mg, cerca de 3300 mg, cerca de 3350 mg, cerca de 3400 mg, cerca de 3450 mg, cerca de 3471 mg, cerca de 3500 mg, cerca de 3550 mg, cerca de 3600 mg, cerca de 3650 mg, cerca de 3700 mg, cerca de 3738 mg, cerca de 3750 mg, e cerca 3800 mg.

As dosagens de pirfenidona podem alternativamente ser administradas como uma dose medida em mg/kg. Doses contempladas mg/kg dos medicamentos divulgadas incluem cerca de 1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg. Intervalos específicos de doses em mg/kg incluem cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 30 mg/kg e cerca de 15 mg/kg a cerca de 25 mg/kg. Outros intervalos específicos de doses incluem cerca de 1 mg/kg a cerca de 35 mg/kg. Doses específicas contempladas incluem cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 11 mg/kg, cerca de 12 mg/kg, cerca de 13 mg/kg, cerca de 14 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 16 mg/kg, cerca de 17 mg/kg, cerca de 18 mg/kg, cerca de 19 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 21 mg/kg, cerca de 22 mg/kg, cerca de 23 mg/kg, cerca de 24 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 26 mg/kg, cerca de 27 mg/kg, cerca de 28 mg/kg, cerca de 29 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 31 mg/kg, cerca de 32 mg/kg, cerca de 33 mg/kg, cerca de 34 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 36 mg/kg, cerca de 37 mg/kg, cerca de 38 mg/kg, cerca de 39 mg/kg, cerca de 40 mg/kg.

Em um aspecto de uma utilização ou método aqui descritos, uma quantidade de dosagem de pirfenidona é tomada com alimentos. Em outro aspecto, O paciente é instruído a administrar a dosagem de pirfenidona com alimentos.

Em algumas modalidades, um método de otimizar a terapia pirfenidona é fornecido compreendendo titulação da dosagem de pirfenidona administrada a um paciente para cima em relação a uma dosagem previamente administrada no paciente, em que a coadministração de um indutor de CYP que metaboliza pirfenidona ao paciente não resulta em uma diminuição na exposição a pirfenidona. Em algumas modalidades, a dose é aumentada em cerca de 100 mg/dia. Em outras modalidades, a dose é aumentada em cerca de 150 mg/dia, ou cerca de 200 mg/dia, ou cerca de 250 mg/dia, ou cerca de 267 mg/dia, ou cerca de 300 mg/dia, ou cerca de

350 mg/dia, ou cerca de 400 mg/dia, ou cerca de 450 mg/dia, ou cerca de 500 mg/dia, ou cerca de 550 mg/dia, ou cerca de 600 mg/dia, ou cerca de 650 mg/dia, ou cerca de 700 mg/dia, ou cerca de 750 mg/dia, ou cerca de 800 mg/dia, ou cerca de 850 mg/dia, ou cerca de 900 mg/dia, ou cerca de 950 mg/dia, ou cerca de 1000 mg/dia, ou cerca de 1050 mg/dia, ou cerca de 1100 mg/dia, ou cerca de 1150 mg/dia, ou cerca de 1200 mg/dia, ou cerca de 1250 mg/dia, ou cerca de 1300 mg/dia, ou cerca de 1350 mg/dia, ou cerca de 1400 mg/dia, ou cerca de 1450 mg/dia, ou cerca de 1500 mg/dia, ou cerca de 1600 mg/dia, ou cerca de 1650 mg/dia, ou cerca de 1700 mg/dia, ou cerca de 1750 mg/dia, ou cerca de 1800 mg/dia, ou cerca de 1850 mg/dia, ou cerca de 1900 mg/dia, ou cerca de 1950 mg/dia, ou cerca de 2000 mg/dia, ou cerca de 2050 mg/dia, Ou cerca de 2100 mg/dia, ou cerca de 2150 mg/dia, ou cerca de 2200 mg/dia, ou cerca de 2250 mg/dia, ou cerca de 2300 mg/dia, ou cerca de 2350 mg/dia, ou cerca de 2400 mg/dia ou mais. Por exemplo, a dosagem é aumentada em cerca de 2400 mg ou 2403 mg por dia até cerca de 4800 mg ou 4806 mg por dia. Como outro exemplo, a dosagem é aumentada de cerca de 1800 mg por dia até cerca de 3600 mg por dia.

Em algumas modalidades, um método de otimizar a terapia de pirfenidona é fornecido compreendendo titulação da dosagem de pirfenidona administrada a um paciente para cima em relação a uma dosagem previamente administrada no paciente, em que a coadministração de uma droga que é indutora de CYPIA2 ao paciente não resulta em uma diminuição na exposição a pirfenidona. Em algumas modalidades, a dose é aumentada em cerca de 100 mg/dia. Em outras modalidades, a dose é aumentada em cerca de 150 mg/dia, ou cerca de 200 mg/dia, ou cerca de 250 mg/dia, ou cerca de 267 mg/dia, ou cerca de 300 mg/dia, ou cerca de 350 mg/dia, ou cerca de 400 mg/dia, ou cerca de 450 mg/dia, ou cerca de 500 mg/dia, ou cerca de 550 mg/dia, ou cerca de 600 mg/dia, ou cerca de 650 mg/dia, ou cerca de 700 mg/dia, ou cerca de 750 mg/dia, ou cerca de 800 mg/dia, ou cerca de 850 mg/dia, ou cerca de 900 mg/dia, ou cerca de 950 mg/dia, ou cerca de 1000 mg/dia, ou cerca de 1050 mg/dia, Ou cerca de 1100 mg/dia, ou cerca de 1150 mg/dia, ou cerca de 1200 mg/dia, ou cerca de 1250 mg/dia, ou cerca de 1300 mg/dia, ou cerca de 1350 mg/dia, ou cerca de 1400 mg/dia, Ou cerca de 1450 mg/dia, Ou cerca de 1500 mg/dia, ou cerca de 1600 mg/dia, ou cerca de 1650 mg/dia, ou cerca de 1700 mg/dia, ou cerca de 1750 mg/dia, ou cerca de 1800 mg/dia, ou cerca de 1850 mg/dia, ou cerca de 1900 mg/dia, ou cerca de 1950 mg/dia, ou cerca de 2000 mg/dia, ou cerca de 2050 mg/dia, ou cerca de 2100 mg/dia, ou cerca de 2150 mg/dia, ou cerca de 2200 mg/dia, Ou cerca de 2250 mg/dia, ou cerca de 2300 mg/dia, ou cerca de 2350 mg/dia, ou cerca de 2400 mg/dia ou mais, por exemplo, a dosagem é aumentada de cerca de 2400 mg ou 2403 mg por dia a cerca de 4800 mg ou 4806 mg por dia.

Como outro exemplo, a dosagem é aumentada de cerca de

1800 mg por dia até cerca de 3600 mg por dia.

Em algumas modalidades, um método de otimizar a terapia de pirfenidona é fornecido compreendendo titulação da dosagem de pirfenidona administrada a um paciente para cima em relação a uma dosagem previamente administrada no paciente, em que a coadministração de um indutor de CYP1A2 ao paciente não resulta em uma diminuição na exposição a pirfenidona.

Em algumas modalidades, a dose é aumentada em cerca de 100 mg/dia.

Em outras modalidades, a dose é aumentada em cerca de 150 mg/dia, ou cerca de 200 mg/dia, ou cerca de 250 mg/dia, ou cerca de 267 mg/dia, ou cerca de 300 mg/dia, ou cerca de 350 mg/dia, ou cerca de 400 mg/dia, ou cerca de 450 mg/dia, ou cerca de 500 mg/dia, ou cerca de 550 mg/dia, ou cerca de 600 mg/dia, ou cerca de 650 mg/dia, ou cerca de 700 mg/dia, ou cerca de 750 mg/dia, ou cerca de 800 mg/dia, ou cerca de 850 mg/dia, ou cerca de 900 mg/dia, ou cerca de 950 mg/dia, ou cerca de 1000 mg/dia, Ou cerca de 1050 mg/dia, ou cerca de 1100 mg/dia, ou cerca de 1150 mg/dia, ou cerca de 1200 mg/dia, ou cerca de 1250 mg/dia, ou cerca de 1300 mg/dia, ou cerca de 1350 mg/dia, ou cerca de 1400 mg/dia, ou cerca de 1450 mg/dia, ou cerca de 1500 mg/dia, ou cerca de 1600 mg/dia, ou cerca de 1650 mg/dia, Ou cerca de 1700 mg/dia, ou cerca de 1750 mg/dia, ou cerca de 1800 mg/dia, ou cerca de 1850 mg/dia, ou cerca de 1900 mg/dia, ou cerca de 1950 mg/dia, ou cerca de 2000 mg/dia, ou cerca de 2050 mg/dia, ou cerca de 2100 mg/dia, ou cerca de 2150 mg/dia, ou cerca de 2200 mg/dia, ou cerca de 2250 mg/dia, ou cerca de 2300 mg/dia, ou cerca de 2350 mg/dia, ou cerca de 2400 mg/dia ou mais.

Por exemplo, a dosagem é aumentada em cerca de 2400 mg ou 2403 mg por dia até cerca de 4800 mg ou 4806 mg por dia.

Como outro exemplo, a dosagem é aumentada de cerca de 1800 mg por dia até cerca de 3600 mg por dia.

Pacotes, kits, métodos de embalagem, e métodos de entrega Em outro aspecto, um pacote ou kit é fornecido compreendendo pirfenidona, opcionalmente em um recipiente, e um inserto de embalagem, rótulo da embalagem, instruções ou outra rotulagem incluindo qualquer uma, duas, três ou mais das seguintes informações ou recomendações:

(a) aconselhar o paciente que indutores fortes de CYP que metabolizam pirfenidona devem ser evitados ou descontinuados;

(b) aconselhar o paciente que o fumo deve ser evitado ou descontinuado;

(c) aconselhar o paciente de que a coadministração de pirfenidona com um indutor CYP que metaboliza pirfenidona pode alterar o efeito terapêutico de pirfenidona;

(d) aconselhar o paciente que a administração de pirfenidona em pacientes que fumam resulta de uma diminuição de 50% na exposição de pirfenidona comparados aos pacientes que não fumam, e

(e) aconselhar o paciente que fumar pode resultar em diminuição da exposição a pirfenidona devido ao potencial que fumar em induzir o metabolismo da CYP1IA2. Em algumas modalidades, a informação ou recomendação pode incluir que a coadministração de pirfenidona com indutores de CYP que metaboliza pirfenidona pode alterar Oo efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em outras modalidades, a informação ou recomendação pode incluir que a coadministração de pirfenidona a um paciente que fuma pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em outras modalidades, a informação ou recomendação pode incluir que a coadministração de pirfenidona com indutores de CYP1A2 pode alterar o efeito terapêutico ou perfil de reações adversas de pirfenidona (por exemplo, pode reduzir a exposição a pirfenidona). Em outras modalidades, as informações ou a recomendação podem incluir que drogas que são indutoras de CYP1A2 devem ser evitadas.

Em outras modalidades, as informações ou a recomendação podem incluir que drogas que são indutoras de CYPIA2 devem ser descontinuadas.

É entendido que evitar e/ou descontinuar por um fabricante, distribuidor ou vendedor de pirfenidona pode ser uma contra-indicação.

Em outras modalidades, as informações ou a recomendação podem incluir que drogas que são indutoras de CYPIA2 devem ser usadas com precaução.

Ainda em outras modalidades, as informações ou a recomendação podem ser qualquer uma dos regimes para titulação de dosagem de pirfenidona administrada a um paciente para cima em relação à dosagem anteriormente administrada no paciente, conforme descrito acima.

O inserto de embalagem, oO rótulo da embalagem, instruções ou outra rotulagem podem ainda compreender diretrizes para o tratamento de IPF por administração de pirfenidona, por exemplo, a uma dosagem de pelo menos 1800 mg, ou 2400 mg ou 2403 mg por dia.

Em aspecto relacionado, a invenção proporciona um método de preparação ou de embalagem de um medicamento de pirfenidona compreendendo embalagem de pirfenidona, opcionalmente em um recipiente, juntamente com um inserto de embalagen ou instruções de rótulo de embalagem, incluindo qualquer um, dois, três ou mais das informações que precede ou recomendações.

Em algumas modalidades, um método de tratamento de IPF

. é divulgado que compreende fornecer, vender ou entregar os kits de aqui divulgados para um hospital, médico, ou paciente. A invenção será mais completamente entendida por referência aos exemplos seguintes que detalham modalidades exemplares da invenção. Eles não devem, no entanto, ser interpretados como limitante do escopo da invenção. Todas as citações ao longo da divulgação são aqui expressamente incorporadas como referência.

EXEMPLOS Um estudo Fase 1 aberto foi realizado para determinar os impactos de um inibidor forte de CYPIA2 e um indutor de CYPIA2 na farmacocinética e segurança de pirfenidona em indivíduos saudáveis.

Desenho do Estudo. O estudo foi um estudo Fase 1, aberto, de grupo paralelo desenhado para investigar o impacto da inibição e indução de CYPIA?2 sobre àa farmacocinética e segurança de pirfenidona em indivíduos saudáveis. Cinquenta e quatro sujeitos foram incluídos em dois grupos, consistindo de 27 sujeitos que eram fumantes (Grupo 1) e 27 sujeitos que eram não fumantes (Grupo 2). Cada grupo (fumantes e não fumantes) incluiu um mínimo de nove mulheres e nove homens, e tentou-se incluir números iguais de cada sexo em cada grupo. Cada sujeito tinha que receber uma dose única de 801 mg de pirfenidona nos Dias 1 e 11. Fluvoxamina foi iniciada no Dia 2 e titulada para a dose final de acordo com o seguinte esquema: . Dias 2 - 4: fluvoxamina 50 mg ao deitar.

.º Dias 5 - 7: fluvoxamina 50 mg duas vezes ao dia (de manhã e na hora de deitar).

. . Dias 8 - 11: fluvoxamina 50 mg de manhã e 100 mg ao deitar. Todas as análises farmacocinéticas (PK) foram realizadas utilizando métodos de população PK usando maximização de expectativa paramétrica de Monte-Carlo como implementado no programa de software open-source S ADAPT

1.5.6 (Bauer et al, AAPS Journal9 (1):. E60-83, 2007) . O modelo estrutural para a análise foi obtido a partir de uma análise preliminar população PK. Este modelo de população PK estava apto para dados de concentração plasmática-tempo de pirfenidona e 5 carbóxi-pirfenidona concentração dos Dias 1 e 11 separadamente. Uma vez que um modelo de população PK final foi definido, estimativas de AUC,.. foram geradas através da simulação de perfis de PK plasmáticos e comparados estatisticamente para diferenças significativas entre os dias (para testar o efeito da coadministração de fluvoxamina) e entre os grupos (para testar o efeito de fumar) .

Como o ponto final do estudo, as diferenças na estimativa de AUC,.. em pirfenidona e 5 carboxi pirfenidona entre os Dias 1 e 11 e entre fumantes e não fumantes foram testadas para significância. A análise do efeito da fluvoxamina (isto é, Dia 1 versus Dia 11) foi analisada utilizando os critérios da FDA para a bioequivalência para dados emparelhados (FDA 2003). A proporção de AUC,.. no Dia 11 para aquela no Dia 1 foi utilizada para testar a interação entre o estado de fumar e coadministração de fluvoxamina. Se outras características dos sujeitos (como o tamanho corporal ou idade) foram também associados com a razão de AUco-» no Dia 11 àquela no Dia 1, a significância

. destas covariáveis também foi testada. A significância das diferenças em estimativas de AUco.. de pirfenidona e 5- carboxi-pirfenidona no Dia 1 em fumantes e não fumantes foi testada usando regressão linear multivariável, a fim de ter em conta os efeitos de outras co-variáveis significativas.

Resultados farmacocinéticos. Cinquenta e um dos 54 sujeitos incluídos no estudo foram incluídos na análise de PK. Três indivíduos foram retirados das análises PK uma vez que não cumpriram a exigência especificada no protocolo para a adesão adequada ao regime de dosagem de fluvoxamina. Dois sujeitos descontinuaram o estudo precocemente devido a eventos adversos, e um sujeito só teve 73% da dose de fluvoxamina requerida pelo protocolo. Todos os 51 sujeitos tiveram o complemento total de amostras PK disponíveis para análise. Cada sujeito tinha dois perfis em cada dia: um para pirfenidona e um para 5 pirfenidona carboxi. Houve um total de 1224 amostras (12 por sujeito por dia), sendo cada amostra foi avaliada para pirfenidona e 5 carbóxi- pirfenidona para um total de 2448 concentrações.

Um ajuste robusto para os dados foi obtido utilizando o modelo estrutural de população PK. Em geral, os ajustes dos dados foram excelentes: 98% dos perfis individuais tinham valores rº acima de 0,9 e não houve erro sistemático nos ajustes.

As estatísticas resumidas de AUC,-. estratificadas por dia de estudo são fornecidas na Tabela 1. Gráficos de densidade de pontos simétricos de pirfenidona e 5 carboxi pirfenidona valores de AUCº. versus dia do estudo, identificados por estado de fumante, são fornecidos na Figura 2.7.2-3. A coadministração de fluvoxamina resultou

: em um aumento significativo na AUC,.. de pirfenidona (p < 0,00001). Não houve efeito estatisticamente significativo de coadministração de fluvoxamina em AUC,...de 5 carbóxi pirfenidona Tabela 1 Comparação de AUC,-. Entre os Dias do Estudo (n=51) Dia do Estudo Estatística AUCy-.. (mgehr/L) JIRANAAS joana Pirfenidona* |Pirfenidona”? Baal ota a [E 1: Pré- Mediana (25º [34,7 (21,4 -|/26,9 (22,0 - Fluvoxamina mal [E a EE RES] 11: Pós- Mediana (25º | 167 (126 —/ 29,4 (25,4 - Fluvoxamina *º valor-p < 0,00001 (teste t pareado). ” valor-p = 0,168 (teste t pareado). AUCº-. = área sob a curva de tempo e concentração do tempo zero até o infinito; SD = desvio padrão.

Houve ainda uma grande diferença aparente em estimativas de Cha, pré- e pós -fluvoxamina; a Cha, de pirfenidona foi maior após a administração de fluvoxamina enquanto que Crax de 5 carboxi pirfenidona foi inferior após a administração de fluvoxamina. A média (95%CI) para a N proporção de Chaxno Dia 11 para à Cnax no Dia 1 foi de 2,09 (1,94-2,25) para pirfenidona e 0,369 (0,349-0,390) para 5- carbóxi-pirfenidona.

As estatísticas resumidas da razão entre a AUCº.. no Dia 11 para a AUC,.. no Dia 1, estratificada por estado de fumante, são fornecidos na Tabela 2. Embora ambos fumantes e não fumantes foram afetados pela coadministração de

: fluvoxamina, os fumantes parecem ter um aumento mais pronunciado na exposição a pirfenidona, como evidenciado pela maior proporção de AUC do Dia 11 ao Dia 1. Dado que houve um desequilíbrio na demografia entre fumantes e não fumantes (fumantes eram mais jovens, mais pesados e predominantemente do sexo masculino), o impacto dessas variáveis sobre a proporção de AUC,.. de pirfenidona no Dia 11 para AUC,.. no Dia 1 foi testada por meio de regressão linear múltipla.

Usando eliminação de para trás (valor-p para remover =0,10), o estado de fumo foi o único previsor da proporção de AUC,-. pirfenidona no Dia 11 para AUC,º-. no Dia 1; tamanho corporal, sexo, e idade não foram significativos.

Tabela 2 Comparação da Proporção de AUC,.. do Dia 11 para AUCºo-. do Dia 1 por Estado de Fumo Estado de Estatística Pirfenidona 5-Carbóxi- fumo Pirfenidona Média (SD) 7,32 (2,12) 1,12 (0,0951) Fumantes Mediana (25º [7,07 (6,12 —- 1,13 (1,04 - - 75 º) 8,25) 1,19) N 25 25 Não- Média (SD) 4,13 (1,15) 1,05 (0,114) fumantes Mediana (25º | 3,99 (3,26 —-/ 1,03 (0,978 - - 75 º) 4,68) 1,11) AUCºo-. = área sob a curva de tempo e concentração do tempo zero até o infinito; SD = desvio padrão.

A relação entre estado de fumo e exposição a pirfenidona e 5 carboxi pirfenidona foram avaliados usando

. as estimativas de AUC,-. do Dia Day 1. Devido à um alto grau de correlação entre BSA e outras variáveis demográficas (sexo, depuração de creatinina (mL/min) (CLcr), idade) e a plausibilidade farmacológica de uma relação entre exposição e tamanho corporal, AUCº.. foi primeiro normalizada para área de superfície corporal antes da aplicação de regressão linear múltipla.

O estado de fumo foi o único previsor significativo da variabilidade na AUC,. de pirfenidona e normalizada a BSA.

O estado de fumo teve um efeito pronunciado em que previa-se que fumantes teriam uma queda de - 50% em AUC,.. após a contabilização de diferenças de BSA.

Para AUC,.. 5 carboxi-pirfenidona, os únicos previsores significativos foram idade e CLcr.

Em resumo, oO desenho e a execução deste estudo permitiram uma análise robusta e informativa dos efeitos da inibição CYP1IA2 e /ou indução sobre a farmacocinética de pirfenidona.

Administração do potente inibidor de CYP fluvoxamina resultou em uma interação de droga significativa e da exposição de pirfenidona marcadamente aumentada.

Os fumantes foram propensos a experimentar significativamente menor exposição a pirfenidona (na ausência da interação de droga), presumivelmente devido aos efeitos indutivos de fumar.

A coadministração de fluvoxamina resultou em uma interação de droga significativa de modo que a exposição (AUCo-.) para pirfenidona foi, em média, quase 6 vezes maior após dez dias de tratamento com fluvoxamina.

Os sujeitos experimentaram também, em média, um aumento de duas vezes na Cnax após a administração de fluvoxamina.

A administração de pirfenidona para pacientes que

: fumam resultou numa diminuição significativa na exposição (AUCº-.) para pirfenidona, e foi, em média, cerca de 50% a exposição de pirfenidona em pacientes que não fumam.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de várias modalidades e exemplos, entende-se que variações e melhorias ocorrerão aos especialistas na técnica. Portanto, apenas as limitações, como aparecem nas reivindicações devem ser colocadas sobre a invenção. Exemplos de modalidades da invenção incluem

1. Um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente que dele necessite que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona e evitando a utilização ou a administração de uma forte indutor de um citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona.

2. O método do parágrafo 1, em que Oo forte indutor de CYP é evitado por pelo menos 2,5 horas após a administração de pirfenidona.

3. O método do parágrafo 2, em que O paciente é um fumante e evita fumar por, pelo menos, 2,5 horas após a administração de pirfenidona.

4. Um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade deste, em que oO paciente está recebendo um indutor de um citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona, compreendendo o uso descontinuação ou a administração do indutor de um citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona para evitar uma reação adversa e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona.

5. O método do parágrafo 4, em que o indutor de CYP

. é descontinuado antes da administração de pirfenidona.

6. O método do parágrafo 5, em que o indutor de CYP é descontinuado dentro de 4 semanas antes da administração de pirfenidona.

7. O método do parágrafo 4, em que o indutor de CYP é descontinuado junto com a administração de pirfenidona.

8. O método do parágrafo 1 a 4, em que O paciente é um fumante, compreendendo descontinuar o fumo.

9. O método do parágrafo 8, ainda compreendendo administrar uma terapia de substituição de nicotina ao paciente.

10. O método do parágrafo 9, em que a terapia de substituição da nicotina compreende um ou mais de um adesivo de nicotina, uma goma de nicotina, uma pastilha de nicotina, um spray nasal de nicotina, e um inalador de nicotina.

11. O método do parágrafo 8, compreendendo ainda a administração ao paciente de cloridrato de bupropiona (Zyban) ou vareniclina (Chantix).

12. Um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade deste, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona, e qualquer um ou mais dos seguintes: (a) aconselhar o paciente que indutores fortes de um citocromo P450 (CYP) que metabolizam pirfenidona devem ser evitados ou descontinuados; (b) aconselhar o paciente que o fumo deve ser evitado ou descontinuado; (c) aconselhar o paciente de que a coadministração de

D pirfenidona com um indutor de CYP que metaboliza pirfenidona "pode alterar o efeito terapêutico de pirfenidona; (Ad) aconselhar o paciente que a administração de pirfenidona em pacientes que fumam resulta de uma diminuição de 50% na exposição de pirfenidona comparados aos pacientes que não fumam, e (e) aconselhar o paciente que fumar pode resultar em diminuição da exposição a pirfenidona devido ao potencial que fumar em induzir o metabolismo da CYPI1A2.

13. O método do parágrafo 12, em que O paciente é fumante e que compreende ainda aconselhar o paciente a considerar a terapia de reposição de nicotina no lugar de fumar.

14. O método de qualquer um dos parágrafos 12-13, que compreende ainda os pacientes que fumam incentivando a parar de fumar antes do tratamento com pirfenidona.

15. O método de qualquer um dos parágrafos 1-14, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona é uma dose diária total de cerca de 2400 mg.

16. O método de qualquer um dos parágrafos 1-15, em que a pirfenidona é administrada três vezes por dia, numa dose diária total de cerca de 2400 mg.

17. O método de qualquer um dos parágrafos 1-16, em que o CYP compreende CYP1A2.

18. O método de qualquer um dos parágrafos 1-17, em que o paciente sofre de fibrose idiopática (IPF).

19. O método de qualquer um dos parágrafos 1-18, em que a pirfenidona é coadministrada com alimentos.

20. O método de qualquer um dos parágrafos 1-19, em

. que o indutor de um citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona é um ou mais de carbamazepina, alimento grelhado, fumaça de cigarro, vegetais crucíferas, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, fumaça de maconha, moricizina, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, ritonavir, fumo e erva de São João.

Outros exemplos de modalidade da invenção incluem: 1a.

Um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade deste, em que o paciente é fumante, compreendendo descontinuar o fumo para evitar uma reação adversa e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona. 2A.

O método do parágrafo 1A, em que oO paciente descontinua o fumo dentro de 4 semanas antes da administração de pirfenidona. 3A.

O método do parágrafo 1A, em que oO paciente descontinua O fumo junto com a administração de pirfenidona. 4A.

O método do parágrafo 1A, compreendendo a descontinuação do fumo para evitar uma reação adversa da droga que é a exposição diminuída a pirfenidona. 5A.

O método do parágrafo 1A, ainda compreendendo aconselhar o paciente que a administração de pirfenidona em pacientes que fumam resulta de uma diminuição de 50% na exposição de pirfenidona comparados aos pacientes que não fumam, e 6A.

O método do parágrafo 1A, em que O paciente tem fibrose pulmonar idiopática. 7A.

O método do parágrafo 1A, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona é 2400 mg ou 2403 mg

. por dia. 8A. Um método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente que dele necessite que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona e evitar a utilização ou a administração de um forte indutor de um citocromo P450 1A2 (CYP1IA2) para evitar uma reação adversa à droga.

9A. O método do parágrafo 8A, compreendendo o evitar uso ou administração de um forte indutor de CYPIA2, para evitar uma reação adversa, que é exposição reduzida a pirfenidona.

10A. O método do parágrafo 8A, em que O paciente é fumante e evita fumar ao usar pirfenidona.

11A. O método do parágrafo 8A, em que O paciente tem fibrose pulmonar idiopática.

12A. O método do parágrafo 8A, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona é 2400 mg ou 2403 mg por dia.

13A. Un método de administração de terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade deste, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona, e qualquer um ou mais dos seguintes: (a) aconselhar o paciente que indutores de um citocromo P450 (CYP) (CYP1A2) devem ser evitados ou descontinuados; (b) aconselhar o paciente que o fumo deve ser evitado quando se usa pirfenidona devido ao potencial de fumar para induzir metabolismo de CYPIA2, resultando em exposição

É diminuída de pirfenidona; (c) aconselhar o paciente que o fumo deve ser descontinuado antes do tratamento com pirfenidona; (dA) aconselhar o paciente que a administração de pirfenidona em pacientes que fumam resulta de uma diminuição de 50% na exposição de pirfenidona comparados aos pacientes que não fumam, e (e) aconselhar o paciente que fumar pode resultar em diminuição da exposição a pirfenidona devido ao potencial que fumar em induzir o metabolismo da CYP1A2. 14A.

O método do parágrafo 13A, compreende ainda encorajar os pacientes que fumam para parar de fumar antes do tratamento com pirfenidona. 15A.

O método do parágrafo 13A, expediente (a), que compreende aconselhar o paciente que indutores fortes de um CYP1A2 devem ser evitados ou interrompidos. 16A.

O método do parágrafo 13A, em que o indutor de um CYP1A2 é um ou mais de carbamazepina, alimento grelhado, fumaça de cigarro, vegetais crucíferas, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, fumaça de maconha, moricizina, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, ritonavir, fumo e erva de São João. 17A.

O método do parágrafo 16A, em que o indutor de CYP1IA2 é selecionado a partir do grupo consistindo de carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, moricizina, omeprazol, rifampicina, ritonavir e fumo. 18A.

O método do parágrafo16A, onde o indutor CYPIA2 é selecionado do grupo consistindo de carbamazepina, lansoprazol, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, primidona,

. rifampicina, ritonavir, fumo e erva de São João. 19A. O método do parágrafo 13A, em que o paciente em necessidade de terapia de pirfenidona é tratado para fibrose pulmonar idiopática. 20A. O método do parágrafo 13A, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona é 2400 mg ou 2403 mg por dia. Ainda outros exemplos de modalidade da invenção incluem 1B. Pirfenidona para utilização no tratamento de um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende evitar ou descontinuar a utilização concomitante ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar a exposição reduzida para pirfenidona.

2B. O uso de pirfenidona na produção de um medicamento para tratar um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona, caracterizado pelo fato de que oO tratamento compreende evitar ou descontinuar a utilização concomitante ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYPIA2) para evitar a exposição reduzida a pirfenidona.

3B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 2B, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende evitar uso concomitante ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYP1A2).

4B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 2B, em que O paciente está evitando o uso concomitante ou coadministração de um forte indutor de i citocromo P450 1A2 (CYP1A2).

5B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 2B em que O paciente é um fumante que está descontinuando fumar para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

6B. A pirfenidona ou o uso do parágrafo 5B, em que O paciente está descontinuando o fumo dentro de 4 semanas antes da administração de pirfenidona.

7B. A pirfenidona ou o uso do parágrafo 5B, em que O paciente está descontinuando o fumo junto com o início da administração de pirfenidona.

8B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 2B em que o paciente é um fumante e evita fumar quando está usando a pirfenidona.

9B. A pirfenidona ou o uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 4B, em que O indutor de um CYPIA2 é um ou mais de carbamazepina, alimento grelhado, fumaça de cigarro, vegetais crucíferas, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansprazol, fumaça de maconha, moricizina, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, ritonavir, fumo e erva de São João.

10B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 9B em que O paciente sofre de uma doença selecionada de fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doenças pulmonares autoimunes, hipertrofia benigna da próstata, infarto de coronário ou miocárdio, fibrilação atrial, infarto cerebral, fibrose miocardíaca, fibrose musculoesquelética, aderências — pós-cirúrgicas, cirrose hepática, doença fibrótica renal, doença vascular

ER fibrótica, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatose, doença de Alzheimer, retinopatia diabética ou lesões de pele, fibrose de linfonodo associada com HIV, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose pulmonar inflamatória, artrite reumatóide; espondilite reumatóide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; sepse; choque séptico; choque endotóxico; sepse gram-negativa; síndrome de choque tóxico; síndrome de dor miofacial (MPS); Shigelose; asma; síndrome do desconforto respiratório adulto; doença inflamatória intestinal; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; escleroderma; tireoidite crônica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite autoimune; miastenia grave; anemia hemolítica autoimune; neutropenia autoimune;

trombocitopenia; fibrose pancreática; hepatite ativa crônica incluindo fibrose hepática; doença renal aguda ou crônica; fibrose renal; nefropatia diabética; síndrome do intestino irritável; pirexia; reestenose; malária cerebral; acidente vascular cerebral ou lesão isquêmica; trauma neural; doença de Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda ou crônica; alergias, incluindo rinite alérgica ou conjuntivite alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca crônica; síndrome coronariana aguda; caquexia; malária; hanseníase;

leishmaniose; doença de Lyme; síndorme de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenosinovite; síndrome de disco intervertebral herniado, rompido ou em prolapso; osteopetrose; trombose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção Óssea, tal como osteoporose ou distúrbios ósseos relacionados a mieloma

' múltiplo; câncer incluindo, mas não limitado a carcinoma de mama metastático, carcinoma colorretal, melanoma maligno, câncer gástrico ou câncer de pulmão de células não pequenas; reação enxerto versus hospedeiro; Ou doenças autoimunes, tal como esclerose múltipla, lúpus ou fibromialgia; AIDS ou outras doenças virais, tal como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, vírus da gripe, Síndroma Respiratória Aguda Severa (SARS) ou citomegalovírus; ou diabetes mellitus, distúrbios proliferativos (incluindo ambas as hiperplasias benignas ou malignas), leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático, mieloma múltiplo, câncer de mama incluindo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorretal, melanoma maligno; câncer gástrico; câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ; metástases Ósseas; distúrbios de dor, incluindo dor neuromuscular, dor de cabeça, dor de câncer, dor dentária ou dor de artrite; distúrbios angiogênicos incluindo angiogênese de tumor sólido, neovascularização ocular ou hemangioma infantil; condições associadas a vias de sinalização de ciclo-oxigenase ou lipo-oxigenase, incluindo condições associadas com prostaglandina-endoperóxido sintase-2 (incluindo edema, febre, analgesia ou dor); hipóxia de órgão; agregação de plaqueta induzida por trombina; ou doenças protozoárias.

11B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 10B em que O paciente tem fibrose pulmonar idiopática. 12B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 11B em que a pirfenidona é administrada em

. uma dosagem total de 2400 mg ou 2403 mg por dia. 13B. A pirfenidona ou uso de qualquer um dos parágrafos 1B a 12B, em que cada dose de pirfenidona administrada é 801 mg.

14B. Pirfenidona para uso no tratamento de um paciente com necessidade de terapia de pirfenidona, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende administrar pirfenidona ao paciente e contra-indicar, evitar Ou descontinuar um forte indutor de citocrono P450 1A2 (CYP1A2) para evitar a exposição reduzida para pirfenidona.

15B. Um pacote ou kit compreendendo (a) pirfenidona, opcionalmente em um recipiente, e (b) um inserto de embalagem, um rótulo da embalagem, instruções ou outra rotulagem compreendendo contra-indicar, evitar ou descontinuar o uso ou coadministração de um indutor forte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2), e opcionalmente de acordo com qualquer uma das modalidades dos parágrafos 1B-14B ou como descrito em qualquer lugar acima.

Claims (18)

: REIVINDICAÇÕES

1. Pirfenidona para uso em tratamento de um paciente necessitando de terapia de pirfenidona, caracterizada pelo fato de que o tratamento compreende evitar ou descontinuar uso concomitante ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

2. Uso de pirfenidona caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar um paciente necessitando de terapia de pirfenidona, em que o tratamento compreende evitar ou descontinuar uso concomitante Ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

3. Método para administrar terapia de pirfenidona a um paciente em necessidade da mesma, caracterizado por compreender —* administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirfenidona e evitar Ou descontinuar um forte indutor de citocrono P450 1A2 (CYP1A2) para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

4. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado(a) por compreender evitar uso concomitante ou coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYPI1A2).

5. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado(a) por compreender descontinuar um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYPIA2) antes ou concomitantemente com terapia de pirfenidona de partida para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

6. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer

. uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado(a) pelo fato de que o paciente é um fumante que está descontinuando o fumo para evitar exposição reduzida a pirfenidona.

7. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado(a) pelo fato de que oO paciente está descontinuando o fumo dentro de 4 semanas antes da administração de pirfenidona.

8. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado(a) pelo fato de que o paciente está descontinuando o fumo concomitantemente com o início de administração de pirfenidona.

9. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado(a) pelo fato de que o paciente é um fumante e evita fumar quando usando pirfenidona.

10. Pirfenidona, uso ou O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 OU 5, caracterizado(a) pelo fato de que o indutor de um CYP1A2 é rifampina.

11. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 caracterizado(a) pelo fato de que Oo paciente tem fibrose pulmonar idiopática.

12. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado(a) pelo fato de que o paciente sofre de uma doença selecionada de fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doenças pulmonares autoimunes, hipertrofia benigna da próstata, infarto de coronário ou miocárdio, fibrilação atrial,

. infarto cerebral, fibrose miocardíaca, fibrose musculoesquelética, aderências pós-cirúrgicas, cirrose hepática, doença fibrótica renal, doença vascular fibrótica, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak,

neurofibromatose, doença de Alzheimer, retinopatia diabética ou lesões de pele, fibrose de linfonodo associada com HIV, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose pulmonar inflamatória, artrite reumatóide; espondilite reumatóide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; sepse; choque séptico; choque endotóxico; sepse gram-negativa; síndrome de choque tóxico; síndrome de dor miofacial (MPS); Shigelose; asma; síndrome do desconforto respiratório adulto; doença inflamatória intestinal; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; escleroderma; tireoidite crônica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite autoimune; miastenia grave; anemia hemolítica autoimune; neutropenia autoimune; trombocitopenia; fibrose pancreática; hepatite ativa crônica incluindo fibrose hepática; doença renal aguda ou crônica; fibrose renal; nefropatia diabética; síndrome do intestino irritável; pirexia; reestenose; malária cerebral; acidente vascular cerebral ou lesão isquêmica; trauma neural; doença de Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda ou crônica; alergias, incluindo rinite alérgica ou conjuntivite alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca crônica; síndrome coronariana aguda; caquexia; malária; hanseníase; leishmaniose; doença de Lyme; síndorme de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite;

tenosinovite; síndrome de disco intervertebral herniado,

e rompido ou em prolapso; osteopetrose; trombose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção óssea, tal como osteoporose ou distúrbios ósseos relacionados a mieloma múltiplo; câncer incluindo, mas não limitado a carcinoma de mama metastático, carcinoma colorretal, melanoma maligno, câncer gástrico ou câncer de pulmão de células não pequenas; reação enxerto versus hospedeiro; ou doenças autoimunes, tal como esclerose múltipla, lúpus ou fibromialgia; AIDS ou outras doenças virais, tal como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, vírus da gripe, Síndroma Respiratória Aguda Severa (SARS) ou citomegalovírus; ou diabetes mellitus, distúrbios proliferativos (incluindo ambas as hiperplasias benignas ou malignas), leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático, mieloma múltiplo, câncer de mama incluindo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorretal, melanoma maligno; câncer gástrico; câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ; metástases ósseas; distúrbios de dor, incluindo dor neuromuscular, dor de cabeça, dor de câncer, dor dentária ou dor de artrite; distúrbios angiogênicos incluindo angiogênese de tumor sólido, neovascularização ocular ou hemangioma infantil; condições associadas a vias de sinalização de ciclo-oxigenase ou lipo-oxigenase, incluindo condições associadas com prostaglandina-endoperóxido sintase-2 (incluindo edema, febre, analgesia ou dor); hipóxia de órgão; agregação de plaqueta induzida por trombina; ou doenças protozoárias.

13. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou

> 12, caracterizado(a) pelo fato de que a pirfenidona é administrada a uma dosagem diária total de pelo menos 1800 mg.

14. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado(a) pelo fato de que a pirfenidona é administrada a uma dosagem diária total de 2400 mg ou 2403 mg.

15. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou l4, caracterizado(a) pelo fato de que cada dose de pirfenidona administrada é de 801 mg.

16. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 Ou 15, caracterizado(a) pelo fato de que a pirfenidona é administrada três vezes ao dia.

17. Pirfenidona, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizado(a) pelo fato de que a pirfenidona é administrada com alimento.

18. Pacote ou kit, caracterizado por compreender (a) pirfenidona, opcionalmente em um recipiente, e (b) um inserto de embalagem, rótulo de embalagem, instruções ou outra rotulagem compreendendo evitar ou descontinuar o uso concomitante ou a coadministração de um forte indutor de citocromo P450 1A2 (CYPIA2) e, opcionalmente, de acordo com qualquer uma das modalidades das reivindicações 1 a 17.