MX2012004662A - Metodos de administracion de una terapia con pirfenidona. - Google Patents

Metodos de administracion de una terapia con pirfenidona.

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MX2012004662A
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MX
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pirfenidone
cyp1a2
patient
inhibitor
day
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MX2012004662A
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Williamson Ziegler Bradford
Javier Szwarcberg
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Abstract

Métodos que comprenden evitar las interacciones adversas de otras drogas con fluvoxamina y pirfenidona u otro inhibidor moderado a fuerte de las enzimas CYP.

Description

MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN DE UNA TERAPIA CON PIRFENIDONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con métodos de administración mejorados de una terapia con pirfenidona que comprende evitar las interacciones adversas con otras drogas con fluvoxamina, un inhibidor fuerte de CYP1A2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pirfenidona es una molécula pequeña con un peso molecular de 185.23 daltons cuyo nombre químico es 5-metil-l-fenil-2- ( 1H) -piridona . La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas y se ha investigado por sus beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de diversas condiciones fibróti-cas. Su uso está aprobado en Japón para el tratamiento de fi-brosis pulmonar idiopática (IPF) bajo el nombre comercial Pi-respa®.
Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por diversas isoformas de la proteína citocromo P450 (CYP) [Véase el Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licen-sing División , Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Minis-try of Health Labour and Welfare, 16 de septiembre, 2008). Específicamente, había diversas isoformas del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1) en las etapas más tem-pranas del metabolismo oxidativo de pirfenidona.
La fluvoxamina pertenece a una clase de fármacos terapéuticos conocida como inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninas (SSRI) . Los SSRI son un grupo de antide-presivos con efectos farmacológicos similares, pero con diferentes estructuras químicas. La fluvoxamina ha sido aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , y se ha pres-cripto para tratar depresión mayor y otros trastornos de an-siedad, tales como trastorno de pánico y trastorno de estrés post-traumático [McClellan et al., (Drugs, octubre de 2000) . "Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Management of Adults with Anxiety Disorders". Adis Drug Evaluation 60 (4) : 925-954] . Además de la fluvoxamina, otros SSRI disponi-bles clínicamente comprenden citalopram, fluoxetina, paroxe-tina y sertralina. La eliminación de estos compuestos lipofí-licos tiene lugar predominantemente mediante oxidación catalizada por CYP en el hígado. Los SSRI tienen el potencial de inhibición de las enzimas CYP [Brosen, The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors . Clin Invest 71(12) : 1002-1009, 1993] . Jeppesen et al. Informaron que la fluvoxamina es un potente inhibidor de CYP1A2 en humanos in vivo [Jeppesen et al., Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine , fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 51: 73-78, 1996]. Se ha demostrado asimismo que la fluvoxamina es un inhibidor muy potente de CYP1A2 in vitro [Brosen et al., Fluvoxamine is a po-tent inhibitor of cytochrome P4501A2. Biochem Pharmacol 45: 1211-1214, 1993; Rasmussen et al., Selective serotonin reuptake inhibitors and theophylline metabolism in human liv-er microsomes: potent inhibition by fluvoxamine . Br J Clin Pharmacol 39: 151-159, 1995].
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención divulgada en la presente se basa en el descubrimiento de una interacción adversa de drogas entre pirfenidona y fluvoxamina.
La invención se relaciona en general con usos y métodos mejorados de administración de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, y con métodos para preparar o envasar medicamentos con pirfenidona, recipientes, envases y conjuntos de elementos. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, el paciente puede sufrir de fi-brosis pulmonar idiopática (IPF) y el medicamento es para el tratamiento de IPF. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona administrada puede ser una dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg por dia. En cualquiera de los aspectos de la in-vención, la dosificación diaria se puede administrar en dosis divididas tres veces por día o dos veces por día o, como alternativa, se administra como una dosis única una vez por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la pirfe-nidona se puede administrar con el alimento. Por ejemplo, la dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg de pirfenidona por día se puede administrar de la siguiente manera: 801 mg ingeridos tres veces por día, con el alimento.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administración de fluvoxamina aunque el paciente necesite una terapia con fluvoxamina.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración de fluvoxamina para evitar una interacción adversa de drogas y administrar una cantidad terapéu-ticamente eficaz de pirfenidona. En una forma de realización, el paciente necesita y por consiguiente se le está administrando fluvoxamina, y la fluvoxamina se discontinúa de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfeni-dona. En otra forma de realización, la fluvoxamina se discon-tinúa dentro de al menos 3 días a 1 mes antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona . Este periodo de tiempo permite, por ejemplo, el tiempo adecuado para la disminución y el retiro sin efectos adversos. En un ejemplo, en un método de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con IPF, la invención provee una mejora que comprende evitar o discontinuar la administración de fluvoxamina y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.
Según se usa en la presente, una interacción adversa de drogas puede incluir depuración reducida de pirfenidona, el potencial de una depuración "educida de pirfenidona, mayor exposición a pirfenidona o el potencial de una mayor exposición a pirfenidona.
Por consiguiente, un aspecto de la invención provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque dicho tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante (o la co-administración) de fluvoxa-mina. En algunas formas de realización, se evita, contraindica o discontinúa el uso concomitante de fluvoxamina, con el fin de evitar una depuración reducida de pirfenidona, o el potencial de una depuración reducida de pirfenidona. En algu-ñas formas de realización, se evita, contraindica o discon-tinúa el uso concomitante de fluvoxamina, con el fin de evitar una mayor exposición a pirfenidona, o el potencial de una mayor exposición a pirfenidona. La administración de pirfeni-dona en pacientes que usan de manera concomitante o a quienes se les está administrando fluvoxamina da como resultado un incremento de aproximadamente 6 veces en la exposición a pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente. Por ejemplo, el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz administrada puede ser de 2400 ó 2403 mg por día.
De manera similar, un aspecto adicional de la invención provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque dicho tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante (o la co-administración) de fluvoxamina. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento o "uso de pirfenidona" en el tratamiento de un paciente, se aplica a este aspecto de la invención que provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento. Por ejemplo, el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz administrada puede ser de 2400 ó 2403 mg por día.
Según se usa en la presente, se entiende que el "uso concomitante" se refiere indistintamente a una administración concurrente o a una co-administración . Por consiguiente, se considera que los términos abarcan la administración simultánea, o en diferentes tiempos, y por la misma ruta o por rutas diferentes, siempre que los dos agentes se administren de ma-ñera tal que permita que ambos agentes afectarán el cuerpo al mismo tiempo. Por ejemplo, el uso concomitante se puede referir a una medicación administrada de manera concomitante, ya sea si fue prescripta por el mismo profesional o por uno diferente, o para la misma indicación o para una indicación di-férente.
En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inhibidor de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inhibidor fuerte de CYP1A2 o con un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con fluvoxamina. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que está evitando el uso concomitante de fluvoxamina, por ejemplo porque está contra-indicado el uso concomitante de pirfenidona con fluvoxamina . En algunas formas de realización, el paciente es un paciente a quien se le administró o a quien se le está administrando un inhibidor fuerte de CYP1A2, o un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2, por ejemplo fluvoxamina. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que ha discontinuado el uso de un inhibidor fuerte de CYP1A2, o de un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2 antes del comienzo de una terapia con pirfenidona con el fin de evitar una depuración reducida (o mayor exposición a) pirfenidona, o el potencial de una depuración reducida de (o mayor exposición a) pirfenidona. En a] ganas fu -im..-- de realización, el paciente y un paciente que ha discontinuado el uso de fluvoxamina antes del comienzo de una terapia con pirfenidona con el fin de evitar una depuración reducida de pirfenidona, o el potencial de una depuración reducida de pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que ha discontinuado el uso de fluvoxamina antes del comienzo de una terapia con pir-fenidorid con el fin a? evitar una mayor exposición a pirfeni-dona, o el potencial de una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que ha discontinuado la administración del inhibidor fuerte de CYP1A2, o inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2, por ejem-pío, fluvoxamina, dentro de 1 mes, o dentro de 2 semanas, an-tes de comenzar una terapia con pirfenidona, o de manera concurrente con el comienzo de una terapia con pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee la caracterización de los pacientes que serán tratados con pirfenidona.
En aún otros aspectos, se provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita una terapia con fluvoxamina, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es con fluvoxamina. En un aspecto, la terapia alternativa que no es con fluvoxamina comprende una droga que no es un inhibidor fuerte o moderado a fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . Preferentemente, dicha droga no es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19. En algunos ejemplos, la droga alternativa se selecciona del grupo que consiste de Citalo-pram (Celexa) , Escitalopram (Lexapro) , Fluoxetina (Prozac, Prozac semanal) , Paroxetina (Paxil, Paxil CR, Pexeva) y/o Sertralina (Zoloft) .
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y recomen-darle o avisarle al paciente cualquiera entre uno, dos, tres o más de lo siguiente: (a) avisarle al paciente que se debería evitar o discontinuar la fluvoxamina, (b) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19, puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona, (c) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona, (d) avisarle al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina, (e) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento promedio de 6 veces en la exposición a pirfenidona y/o (f) avisarle al paciente que los inhibidores fuertes de CYP1A2 deberían usarse con precaución en los pacientes que reciben pirfenidona debido al potencial de una depuración reducida de pirfenidona.
En algunas formas de realización, el método incluye además avisarle al paciente que la co-administración de pir-fenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento del doble en el pico de concentración en suero promedio de pirfenidona (Cmáx) . En aún otras formas de realización, el método también incluye evitar la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2 o discontinuar la administración de un in-hibidor fuerte de CYP1A2.
En algunas formas de realización, se provee un método para reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores.
En algunas formas de realización, se provee un método para mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores.
En algunas formas de realización, se provee un método para reducir la interacción adversa de drogas en el tratamiento con pirfenidona en un paciente, que comprende adminis-trar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores.
Por consiguiente, en algunas formas de realización, se evita, contraindica o discontinúa el uso concomitante de fluvoxamina con el fin de: (a) evitar una alteración del perfil del efecto terapéutico de pirfenidona, y/o (b) evitar una alteración del perfil de reacciones adversas de pirfenidona y/o (c) evitar una mayor exposición o el potencial de una mayor exposición y/o (d) evitar la depuración reducida o el potencial de una depuración reducida y/o (e) evitar el incremento promedio de 6 veces en la exposición a pirfenidona con la administración concomitante de fluvoxamina y/o (f) evitar el incremento promedio del doble en el pico de concentración en suero promedio de pirfenidona (Cmáx) con la administración concomitante de fluvoxamina y/o (g) reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona y/o (h) mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona y/o (i) reducir la interacción adversa de drogas asociadas con el tratamiento con pirfenidona.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un gráfico de puntos simétrico de estimaciones del AUC0-8 por día de estudio: los circuios indican fumadores, los triángulos indican no fumadores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La pirfenidona es un agente anti-fibrótico activo por vía oral. Los resultados de los experimentos in vitro indicaron que la pirfenidona es metabolizada primariamente por CYP1A2 (48% aproximadamente), con la contribución múltiples CYP adicionales (cada una <13%) (es decir, 1A1, 2?ß, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4 , 3A5, 4A11 y 2 ) . La administración oral de pirfenidona da como resultado la formación de cuatro metabolitos, 5 hidroximetil-pirfenidona, 5-carboxi-pirfenidona , ' -hidroxi-pirfenidona y el metabolito 5 O-acilglucurónido de la 5-carboxi-pirfenidona . En humanos, solamente hay pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona en plasma en cantidades significativas; ninguno de los demás metaboli-tos aparecen en cantidades suficientes como para permitir un análisis PK. No hay metabolitos únicos de humanos.
La fluvoxamina es un potente inhibidor de CYP1A2 y CYP2C19, y un inhibidor moderado de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 [Hemeryck et al., Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Cytochrome P-450 Mediated Drug-Drug Interactions : An Update.
Current Drug Metabolism 3(1) : 13-37, 2002] .
La invención divulgada en la presente se basa en el descubrimiento de una interacción adversa de drogas entre pirfe-nidona y fluvoxamina. Las interacciones adversas con otras drogas representas un 3-5% de las reacciones adversas con drogas en el hospital que se pueden prevenir y constituyen una contribución importante en la cantidad de visitas a las guardias y de las admisiones en hospitales [Leape LL et al., JAMA 1995; 274(1) : 35-43; Raschetti R et al. Eur J Clin Phar-macol 1999; 54(12) : 959-963] .
Los datos informados en la presente muestran que la coadministración de pirfenidona con fluvoxamina dio como resultado un incremento promedio de 6 veces en la exposición (AUC, o área bajo la curva) a pirfenidona. También dio como resul-tado un incremento promedio del doble en la Cmáx, la concentración máxima media en plasma. Dependiendo de las circunstancias, los lineamientos de la FDA sugieren que existe una interacción droga-droga cuando las comparaciones indican una exposición sistémica del doble o más para una droga cuando se administra en combinación con la segunda droga, en comparación con la administración de dicha droga solamente. FDA Pre-liminary Concept Paper, "Drug Interaction Studies - Study De-sign, Data Analysis, and Implications for Dosing and Label-ing", 1 de octubre, 2004.
Definiciones El término "cantidad terapéuticamente eficaz", según se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar, aliviar o prevenir la enfermedad o condición identificada, o para exhibir un efecto terapéutico, profiláctico o inhibidor detectable. El efecto se puede detectar, por ejemplo, mediante una mejora en la condición clínica o mediante una reducción de los síntomas. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, del tamaño y. del estado de salud del sujeto; de la naturaleza y la extensión de la condición; y del fármaco terapéutico o la combinación de fármacos terapéuticos seleccionados para la administración. Cuando una droga ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) , una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la dosificación aprobada por la FDA o su contraparte, una agencia extranjera, para el tratamiento de la enfermedad o condición identificada.
Según se usa en la presente, un paciente "que necesita de una terapia con pirfenidona" es un paciente que se beneficiaría con la administración de pirfenidona. El paciente puede sufrir de cualquier enfermedad o condición para la cual puede ser de utilidad una terapia con pirfenidona en el ali-vio de sus síntomas. Dichas enfermedades o condiciones inclu-yen fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de cerebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético, adherencias post-quirúrgicas, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, escleroderma , síndrome de Her-mansky-Pudlak, neurofibromatosis, mal de Alzheimer, retino-patía diabética y/o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reu-matoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock en-dotóxico; sepsis Gram-negativa ; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigellosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroidi-tis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gas-tritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica autoin-mune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia ; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; fibrosis renal; ne-fropatía diabética; síndrome de intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular y lesión isquémica; traumatismo neural; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington; mal de Parkinson; dolor agudo y crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgi-ca; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishma-niasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; tenosino-vitis; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco inter-vertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporo-sis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer incluyendo, pero en un sentido no limitativo, carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma ma-ligno, cáncer gástrico y cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de inj erto-versus-huésped; y enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, lupus y fibro-mialgia; SIDA y otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndro-me respiratorio agudo severo (SARS) y citomegalovirus ; y diabetes mellitus. Además, los métodos de las formas de realización se pueden usar para tratar trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas), in-cluyendo leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, raieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal ; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos y semejantes; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular , cefalea, dolor por el cáncer, dolor dental, y dolor por artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endoperóxi-do sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; enfermedades por protozoarios .
Según se usa en la presente, se considera que un paciente que necesita de una "terapia con fluvoxamina" es un paciente que necesita de una "terapia con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI)". Dichos pacientes incluyen pacientes que sufren de un trastorno de ansiedad so-cial (fobia social), un trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , depresión, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno de estrés post-traumático .
Para las enzimas CYP, la FDA generalmente define un "in-hibidor fuerte" como aquel que causó un incremento de > 5 ve-ees en los valores de AUC en plasma o más de un 80% de disminución en la depuración de los sustratos de CYP (no limitado a sustratos sensibles a CYP) en las evaluaciones clínicas. La FDA generalmente define un "inhibidor moderado" como aquel que causó un incremento > 2 pero < 5 en los valores de AUC o un 50-80% de disminución en la depuración de sustratos sensibles a CYP cuando el inhibidor se administraba a la dosis más alta aprobada y en los intervalos de dosificación más cortes en evaluaciones clínicas.
Inhibidores y sustratos de CYP En cualquiera de las formas de realización , descritas en la presente, incluyendo pero en un sentido no limitativo, el suministro de pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente, el uso de pirfenidona en la elaboración de un medi-camento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y los métodos de tratamiento que comprenden recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis de manera descendente, envases y conjuntos de elementos y/o los métodos para preparar o envasar pirfenidona, la pir-fenidona, usos, métodos, envases, conjuntos de elementos, recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis, no sólo se aplicarán a fluvoxamina sino también a cualquier otra droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19 (o una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 que también tenga efectos inhibidores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A4]), tal como fluvoxamina. Las formas de realización también se pueden aplicar a cualquier otra droga que sea un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 , CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6. Las formas de realización también se pueden aplicar a cualquier otra droga que sea un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP que metaboliza pirfenidona, p.ej. seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2.
Como aún otras alternativas, en cualquiera de las formas de realización que se describen en la presente, incluyendo pero en un sentido no limitativo, la pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente, el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y métodos de tratamiento que comprenden recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis de manera descendente, envases y conjuntos de elementos y/o los métodos para preparar o envasar pirfenidona, la pirfenidona, usos, métodos, envases, conjun-tos de elementos, recomendaciones, advertencias, discontinua-ción o titulación de dosis, no sólo se aplican a fluvoxamina sino también a cualquier otra droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 o un sustrato para CYP1A2.
CYP1A2 metaboliza muchas de las drogas usadas comúnmente incluyendo teofilina, imipramina, propranolol y clozapina. Estas drogas se conocen comúnmente como "sustratos" para CYP1A2. Otros sustratos para CYP1A2 incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetominofeno, amitriptilina, cafeína, clordiazepoxido, cinacalcet, clomipramina , clopidogrel, ci-clobenzaprina, desipramina, diazepam, duloxetina, erlotinib, estradiol, flutamida, haloperidol, levobupivacaína, metadona, mirtazapina, naproxeno, nortriptilina, olanzapina, ondan-setrón, ramelteón, riluzol, ropinirol, ropivacaína, tacrina, tizanidina, verapamxl y warfarina.
Los inhibidores de CYP1A2 incluyen fluvoxamina, cimeti-dina, amiodarona, equinácea, enoxacina, norfloxacina , anticonceptivos orales, tacrina, ticlopidina y muchos antibióticos de fluoroquinolona . Los inhibidores moderados de CYP1A2 incluyen ciprofloxacina , mexiletina, propafenona y zileutón. Otros inhibidores de CYP1A2 incluyen atazanavir, citalopram, claritromicina, dilitiazem, eritromicina, etinil estradiol, isoniazida, ketoconazol, metoxsaleno, ácido nalidíxico, nore-tindrona, omeprazol, paroxetina, tipranavir y troleandomici-na. Otros inhibidores de CYP1A2 incluyen aciclovir, cafeína, famotidina, flutamida, jugo de pomelo, lidocaina, lomefloxa-cina, moclobemida, ofloxacina, perfenazina, fenacetina, pro-pafenona, ropinirol, tocainida y verapamil.
Los inhibidores de CYP3A4 incluyen amiodarona, cimetidi-na, ciprofloxacina, delavirdina, fluvoxamina, miconazol y vo-riconazol (VFEND) . Los inhibidores fuertes de CYP3A4 incluyen atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketocona-zol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitro-micina. Los inhibidores moderados de CYP3A4 incluyen amprena-vir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosam-prenavir, jugo de pomelo y verapamil. Otros inhibidores de CYP3A4 incluyen acitretina, ciclosporina , danazol, dietildi-tiocarbamato, efavirenz, etinil estradiol, fluoxetina, gesto-deno, imatinib, isoniazida, metronidazol , metilpredisolona, mifepristona, nicardipina, nifedipina, noretindrona, nor-floxacina, norfluoxetina, oxiconazol, granada, prednisona, quinina, ranolazina, roxitromicina, sertralina, Synercid, troleandomicina, zafirlukast y zileutón. Otros inhibidores de CYP3A4 incluyen doxiciclina, equinácea y enoxacina.
Los inhibidores de CYP2C9 incluyen cimetidina, delavirdina, efavirenz, fenofibrato (Tricor) , fluoxetina, fluvasta-tina, fluvoxamina, isoniazida, ketoconazol, leflunomida, mo-dafinilo, sertralina, voriconazol (VFEND) y zafirlukast (Ac-colate) . Los inhibidores moderados de CYP2C9 incluyen amioda-roña, fluconazol y oxandrolona. Otros inhibidores de CYP2C9 incluyen atazanavir, cloranfenicol, clopidogrel, cotrimoxa-zol, arándano, disulfiram, fluorouracilo, gemfibrozil , gink-go, imatinib, itraconazol, lovastatina, metronidazol , omepra-zol, paroxetina, sulfonamidas , triclopidina y tipranavir. Otros inhibidores de CYP2C9 incluyen anastrazol, fenilbutazo-na, sulfametoxazol , sulfafenazol, tamoxifeno, tenipósido, ácido valproico y 5-fluorouracilo .
Los inhibidores de CYP2D6 incluyen amiodarona, bupro-pión, celecoxib, clorfeniramina , cimetidina, cinacalcet, ci-talopram, clomipramina, desipramina, difenhidramina, halofan-trina, haloperidol, metadona, mociobemida, propafenona, rito-navir, sertralina y tioridazina. Los inhibidores fuertes de CYP2D6 incluyen fluoxetina, paroxetina y quinidina, en tanto los inhibidores moderados de CYP2D6 incluyen duloxetina y terbinafina. Otros inhibidores de CYP2D6 incluyen cloroquina, cocaína, darifenacina, escitalopram, flufenazina, hidroxiclo-roquina, imatinib, levomepromazina, norfluoxetina, perfenazi-na, granada, propoxifeno, propranolol, quinacrina, ranitidi-na, ranolazina y tipranavir. Otros inhibidores de CYP2D6 incluyen amitriptilina, clorpromazina, doxepina, fluvoxamina, hidrastis, hidroxizina, imipramina, metoclopramida, pimozida y ticlopidina (Ticlid) .
Los inhibidores de CYP2C19 incluyen delavirdina, efavi-renz, esomeprazol, felbamato, fluconazol, fluoxetina, flu-voxamina, indometacina, isoniazida (INH), modafinilo (Provi-gil), oxcarbazepina, ticlopidina, topiramato y voriconazol (VFEND) . Un inhibidor fuerte de CYP2C19 es el omeprazol. Otros inhibidores de CYP2C19 incluyen citalopram, fluvastati-na, ketoconazol, lansoprazol, letrozol, paroxetina, sertrali-na, telmisartán y tipranavir. Otros inhibidores de CYP2C19 incluyen artemisinina , cloranfenicol y anticonceptivos orales .
Los inhibidores de CYP2B6 incluyen clopidogrel (Plavix) , efavirenz, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, memantina, nelfinavir, anticonceptivos orales, paroxetina, ritonavir, tiotepa y ticlopidina (Ticlid) .
Evitar o discontinuar la administración de una droga pa-ra evitar interacciones adversas con otras drogas para pírfe-nidona Según se usa en la presente, se contempla que el término "evitar" y formas del mismo es una alternativa de los términos abstener, desistir, prescindir y refrenar, y formas de los mismos. En algunos casos, los términos alternativos serán equivalentes. Por ejemplo, "evitar" significa "abstenerse de". Merriam-Nebster Online Dictionary, lia ed., 24 de noviembre de 2009. Según se usa en la presente, se contempla que el término "discontinuar" y formas del mismo es una al-ternativa de los términos cesar, detener, suspender y dejar. En los métodos que se describen en la presente, los pasos de evitar y/o discontinuar se pueden conducir antes de la terapia con pirfenidona. Por ejemplo, una administración próxima o inminente de pirfenidona puede ser la causa más cercana para los pasos de evitar y/o discontinuar. A modo de otro ejemplo, la administración concurrente de pirfenidona puede ser la causa más cercana para pasos de discontinuar y/o evitar adicionales .
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar o contraindicar la administración de un inhibidor de CYP1A2. En algunas formas de realización, el inhibidor de CYP1A2 es un inhibidor fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el inhibidor de CYP1A2 es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el inhibidor de CYP1A2 es una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 (o. una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 que también tiene efectos inhibi-dores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A4 ] ) , o una droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6. En algunas formas de realización, la droga es fluvoxamina.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar o contraindicar la administración de un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar o contraindicar la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un pa-cíente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar o contraindicar la administración de un sustrato de CYP1A2.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración de una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 (o una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A4 ] ) para evitar una interacción adversa de drogas, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En algunas formas de realización, la droga que se discontinuará es una droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6. En algunas formas de realización, la droga es fluvoxamina.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración de una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C18 , CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2 para evitar una interacción adversa de drogas, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración de una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 para evitar una interacción adversa de drogas, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con prifenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración de una droga que es un inhibidor de CYP1A2, por ejemplo un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2.
En un ejemplo, en un método de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con IPF, la invención provee una mejora que comprende evitar, contraindicar o discontinuar la administración de la droga que es un inhibidor de CYP y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.
En algunas formas de realización, la droga que es un inhibidor de CYP se discontinúa de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. En otras formas de realización, la droga que es un inhibidor de CYP se discontinúa dentro de al menos 3 días a 1 mes antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. Este periodo de tiempo permite, por ejemplo, el tiempo adecuado para la disminución y el retiro sin efectos adversos.
Por consiguiente, un aspecto de la invención provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante (o la co-administración) de un inhibidor fuerte de CYP1A2; o un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2; o una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4; o una droga que es un inhibi-dor fuerte de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A ] ; o una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 , CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5 , CYP4A11 y/o CYP4F2; o fluvoxamina (denominados en su conjunto "inhibidores de CYP1A2") . En algunas formas de realización, el uso concomitante del inhibidor de CYP1A2 se evita, contraindica o discontinúa, con el fin de evitar una depuración reducida de pirfenidona, o el potencial de una depuración reducida de pirfenidona. En algunas formas de realización, el uso concomitante del inhibidor de CYP1A2 se evita, contraindica o discontinúa, con el fin de evitar una mayor exposición a pirfenidona, o el potencial de una ma-yor exposición a pirfenidona. La administración de pirfenidona en pacientes que usan de manera concomitante, o a quienes se les está administrando, fluvoxamina da como resultado un incremento de aproximadamente 6 veces en la exposición a pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente. Por ej . , el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz admi-nistrada puede ser de 2400 ó 2403 mg por dia.
De manera similar, un aspecto adicional de la invención provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque dicho tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante (o la co-administración) de un inhibidor de CYP1A2. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento o "uso de pirfenidona" en el tratamiento de un paciente, se aplica a este aspecto de la invención que provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento. Por ej . , el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz administrada puede ser de 2400 ó 2403 mg por dia .
En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inhibidor de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inhibidor fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4; o una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A4 ] . En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con fluvoxami-na. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que está evitando el uso concomitante del inhibidor de CYP1A2, por ejemplo porque el uso concomitante de pirfenidona con el inhibidor de CYP1A2 está contraindicado o debe admi-nistrarse con precaución. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente a quien se le administró o a quien se le administra un inhibidor de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que está discontinuando el uso del inhibidor de CYP1A2 antes de comenzar una terapia con pirfenidona con el fin de evitar una depuración reducida (o mayor exposición a) pirfenidona, o el potencial de una depuración reducida de (o mayor exposición a) pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que está discontinuando la administración del inhibi-dor de CYP1A2, dentro de 1 mes o dentro de 2 semanas, antes de comenzar una terapia con pirfenidona, o de manera concurrente con el comienzo de una terapia con pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee la caracterización de los pacientes que serán tratados con pirfenidona.
En algunas formas de realización, el uso concomitante del inhibidor de CYP1A2 se evita, contraindica o discontinúa con el fin de: (a) evitar una alteración del perfil del efecto terapéutico de pirfenidona, y/o (b) evitar una alteración del perfil de reacciones ad-versas de pirfenidona y/o (c) evitar una mayor exposición o el potencial de una mayor exposición y/o (d) evitar la depuración reducida o el potencial de una depuración reducida y/o (e) evitar el incremento promedio de 6 veces en la exposición a pirfenidona con la administración concomitante de fluvoxamina y/o (f) evitar el incremento promedio del doble en el pico de concentración en suero promedio de pirfenidona (Cmáx) con la administración concomitante de fluvoxamina y/o (g) reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona y/o (h) mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona y/o (i) reducir la interacción adversa de drogas asociadas con el tratamiento con pirfenidona.
En algunas formas de realización en las cuales se discontinúa fluvoxamina para evitar una interacción adversa de drogas, la fluvoxamina se discontinúa dentro de al menos 3 dias antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, la fluvoxamina se discontinúa dentro de al menos 4 dias o al menos 5 dias o al menos 6 dias o al menos 7 dias (o una semana) o al menos 8 dias o al menos 9 dias o al menos 10 dias o al menos 11 dias o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días o al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, la discontinuación de la fluvoxamina no es anterior a un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana antes de comenzar una terapia con pirfenidona. Preferentemente, se deja tiempo suficiente para la disminución y/o el retiro de una terapia con fluvoxamina.
En algunas formas de realización en las cuales la droga que está siendo discontinuada es un inhibidor de CYP, la droga se discontinúa dentro de al menos 3 días antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, la droga que es un inhibidor de CYP se discontinúa dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al me-nos 6 días o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 días o al menos 9 días o al menos 10 días o al menos 11 días o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días o al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, la droga que es un inhibidor de CYP no se discontinúa antes que un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana antes de comenzar una terapia con pirfenidona. Preferentemente, se deja tiempo suficiente para la dis-minución y/o el retiro de la droga con la discontinuación.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración del sustrato de CYP1A2 para evi-tar una interacción adversa de drogas y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En algunas formas de realización, la droga que es un sustrato de CYP1A2 se discontinúa de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. En otras formas de realización, la droga que es un sustrato de CYP1A2 se discontinúa dentro de al menos 3 días a 1 mes antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. Este período de tiempo permite, por ejemplo, el tiempo adecuado para la disminución y el retiro sin efectos adversos.
En algunas formas de realización en las cuales se discontinúa un sustrato de CYP1A2 para evitar una interacción adversa de drogas, el sustrato de CYP1A2 se discontinúa dentro de al menos 3 días antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, el sustrato de CYP1A2 se discontinúa dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al menos 6 dias o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 dias o al menos 9 dias o al menos 10 dias o al menos 11 dias o al menos 12 dias o al menos 13 dias o al menos 14 dias (o dos semanas) o al menos 15 dias o al menos 16 dias o al menos 17 dias o al menos 18 dias o al menos 19 dias o al menos 20 dias o al menos 21 dias (o tres semanas) o al menos 22 dias o al menos 23 dias o al menos 24 dias o al menos 25 dias o al menos 26 dias o al menos 27 dias o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, no se discontinúa el sustrato de CYP1A2 antes que un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana antes de comenzar una terapia con pirfenidona. Preferentemente, se deja tiempo suficiente para la disminución y/o el retiro del sustrato de CYP1A2 terapia.
Selección de una droga alternativa para su administra-ción de manera concurrente con una terapia con pirfenidona En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita de una terapia con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6 , CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4 , CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2.
En otra forma de realización, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita de una terapia con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y/o CYP2D6, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4, CYP2B6 y/o CYP2D6.
En algunas formas de realización, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que nece-sita de una terapia con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 , que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternati-va que no es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A .
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita de una terapia con una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es un inhibidor fuerte de CYP1A2.
En aún otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita de una terapia con una droga que es un sustrato de CYP1A2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es un sustrato de de CYP1A2.
Mejora de la administración de pir enidona mediante recomendaciones o advertencias al paciente Se puede mejorar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados-fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9 , CYP2C19 y/o CYP3A4 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxa-mina puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados-fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 , CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4 , CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2, puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con una droga que es un sustrato de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona.
En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento de 6 veces en la exposición a pirfenidona.
En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la pirfenidona debería usarse con precaución en pacientes que toman una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4.
En algunas formas de realización, se le avisa al pacien-te que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 , CYP2B6 y/o CYP2D6. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la pirfenidona debería usarse con precaución en pacientes que toman una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9 , CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y/o CYP2D6.
Modificaciones de la dosis y dosificación En diversas formas de realización, se provee un método de administración de pirfenidona y fluvoxamina concurrente, en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuti-camente eficaz de fluvoxamina y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma fluvoxamina. En algunos aspectos, dicha menor dosificación de pirfenidona es menor que 2400 mg/día. Por ejemplo, dicha dosificación disminuida es de aproximadamente 2136 mg por día, 1869 mg por día, 1602 mg por día, 1335 mg por día o 1068 mg por día (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cápsulas por día, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) . En algunas formas de realización, al paciente ya se le está admi-nistrando fluvoxamina. En otras formas de realización, al pa-cíente ya se le está administrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se disminuye antes de la administración de fluvoxamina.
En otros aspectos, se provee un método de administración de pirfenidona y una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que, consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2 de manera concurrente, en donde al pacien-te se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la droga que es un inhibidor de CYP y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma dicha droga que es un inhibidor de CYP. En algunos aspectos, dicha menor dosificación de pirfenidona es menor que 2400 mg/día. Por ejemplo, dicha dosificación disminuida es de aproximadamente 2136 mg por día, 1869 mg por día, 1602 mg por día, 1335 mg por día o 1068 mg por día (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cápsulas por día, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) . En algunas formas de realización, al paciente ya se le está administrando la droga que es un inhibidor de CYP. En otras formas de realización, al paciente ya se le está administrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se disminuye antes de la administración de la droga que es un inhibí-dor de CYP.
En otros aspectos, se provee un método de administración de pirfenidona y una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 de manera concurrente, en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la droga que es un inhibidor de CYP y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma dicha droga que es un in-hibidor de CYP. En aspectos relacionados, se provee un método de administración de pirfenidona y una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y/o CYP2D6 de manera concurrente, en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la droga que es un inhibidor de CYP y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma dicha droga que es un inhibidor de CYP. En algunos aspectos, dicha menor dosificación de pirfenidona es menor que 2400 mg/dia. Por ejemplo, dicha dosificación disminuida es de aproximadamente 2136 mg por día, 1869 mg por día, 1602 mg por día, 1335 mg por día o 1068 mg por día (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cápsulas por día, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) . En algunas formas de realización, al paciente ya se le está administrando la droga que es un inhibidor de CYP. En otras formas de realización, al paciente ya se le está administrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se dismi-nuye antes de la administración de la droga que es un inhibidor de CYP.
En aún otros aspectos, se provee un método de administración de pirfenidona y un inhibidor fuerte de CYP1A2 de manera concurrente, en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor fuerte de CYP1A2 y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma el inhibidor fuerte de CYP1A2. En algunos aspectos, dicha menor dosificación de pirfenidona es menor que 2400 mg/dia. Por ejemplo, dicha dosifi-cación disminuida es de aproximadamente 2136 mg por día, 1869 mg por día, 1602 mg por día, 1335 mg por día o 1068 mg por día (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cápsulas por dia, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) . En algunas formas de realización, al paciente ya se le está administran-do un inhibidor fuerte de CYP1A2. En otras formas de realización, al paciente ya se le está administrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se disminuye antes de la administración del inhibidor fuerte de CYP1A2.
En diversas formas de realización, se provee un método de administración de pirfenidona y un sustrato de CYP1A2 de manera concurrente, en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz del sustrato de CYP1A2 y una dosificación de pirfenidona que es menor con relación a un paciente que no toma el sustrato de CYP1A2. En algunos aspectos, dicha menor dosificación de pirfenidona es menor que 2400 mg/dia. Por ejemplo, dicha dosificación disminuida es de aproximadamente 2136 mg por dia, 1869 mg por día, 1602 mg por dia, 1335 mg por dia o 1068 mg por dia (por ejemplo, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cápsulas por dia, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) . En algunas formas de realización, al paciente ya se le está administrando un sustrato de CYP1A2. En otras formas de realización, al paciente ya se le está ad-ministrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se disminuye antes de la administración del sustrato de CYP1A2.
En algunas formas de realización, la cantidad de pirfenidona administrada es 2400 ó 2403 mg/dia. La pirfenidona se puede administrar en dosis que comprenden una cantidad total de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2400 mg por dia. La dosificación se puede dividir en dos o tres dosis en el transcurso del dia o se puede administrar como una sola dosis diaria. Las cantidades especificas de la cantidad dia-ria total del fármaco terapéutico contemplada para los métodos divulgados incluyen aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 267 mg, aproximada-mente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 534 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1068 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1335 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1869 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2136 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2350 mg y aproximadamente 2400 mg.
Como alternativa, las dosificaciones de pirfenidona se pueden administrar como una dosis medida en mg/kg. Se contemplan dosis en mg/kg de los fármacos terapéuticos que incluyen entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 40 mg/kg. Los rangos de dosis específicos en mg/kg incluyen entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg, y entre aproxímadamente 15 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg.
En una forma de realización, la cantidad de dosificación de pirfenidona se toma con un alimento. En otra forma de realización, se le instruye al paciente administrar la dosificación de pirfenidona con un alimento.
En algunas formas de realización, se provee un método de administración de un SSRI a un paciente que necesita al mismo, donde la mejora comprende discontinuar la administración de fluvoxamina, por ejemplo, de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona, y opcionalmente la administración de un SSRI que no es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y una enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende ti-tular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de fluvoxamina al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/dia o aproximadamente 250 mg/dia o aproximadamente 267 mg/dia 0 aproximadamente 300 mg/dia o aproximadamente 350 mg/dia o aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/dia 0 aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/dia o aproximadamente 600 mg/dia o aproximadamente 650 mg/dia o aproximadamente 700 mg/dia o aproximadamente 750 mg/dia o aproximadamente 800 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 1600 mg/día o 1602 mg/dia) o aproximadamente 850 mg/dia o aproximadamente 900 mg/dia o aproximadamente 950 mg/dia o aproximadamente 1000 mg/dia o aproximadamente 1050 mg/dia o aproximadamente 1100 mg/dia o aproximadamente 1150 mg/dia o aproximadamente 1200 mg/dia o apro imadamente 1250 mg/dia o aproximadamente 1300 mg/dia o aproximadamente 1350 mg/dia o aproximadamente 1400 mg/dia o aproximadamente 1450 mg/dia o aproximadamente 1500 mg/dia o aproximadamente 1600 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg/dia o 801 mg/dia) o más.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C181 CYP2C19, CYP2D6 , CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2 al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 100 mg/dia. En otras formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 150 mg/dia o aproximadamente 200 mg/dia o aproximadamente 250 mg/dia o aproximadamente 267 mg/dia o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/dia o aproximadamente 400 mg/dia o aproximadamente 450 mg/dia o aproximadamente 500 mg/dia o aproximadamente 550 mg/dia o aproximadamente 600 mg/dia o aproximadamente 650 mg/dia o aproximadamente 700 mg/dia o aproximadamente 750 mg/dia o aproximadamente 800 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 1 600 mg/dia o 1602 mg/dia) o aproximadamente 850 mg/dia o aproxi-madamente 900 mg/dia o aproximadamente 950 mg/dia o aproxima-damente 1000 mg/dia o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/dia o aproximadamente 1150 mg/dia o aproximadamente 1200 mg/dia o aproximadamente 1250 mg/dia o aproximadamente 1300 mg/dia o aproximadamente 1350 mg/dia o aproxima-damente 1400 mg/dia o aproximadamente 1450 mg/dia o aproximadamente 1500 mg/dia o aproximadamente 1600 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg/dia o 801 mg/dia) o más.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la co-administración de una droga que es un inhibidor moderado-fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y/o CYP2D6 al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 100 mg/dia. En otras formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 150 mg/dia o aproximadamente 200 mg/dia o aproximadamente 250 mg/dia o aproximadamente 267 mg/dia o aproximadamente 300 mg/dia o aproximadamente 350 mg/dia o aproximadamente 400 mg/dia o aproximadamente 450 mg/dia o aproximadamente 500 mg/dia o aproximadamente 550 mg/dia o aproximadamente 600 mg/dia o aproximadamente 650 mg/dia o aproximadamente 700 mg/dia o aproximadamente 750 mg/dia o aproximadamente 800 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 1600 mg/dia o 1602 mg/dia) o aproximadamente 850 mg/dia o aproximadamente 900 mg/dia o aproximadamente 950 mg/dia o aproximadamente 1000 mg/dia o aproximadamente 1050 mg/dia o aproximadamente 1100 mg/dia o aproximadamente 1150 mg/dia o aproximadamente 1200 mg/dia o aproximadamente 1250 mg/dia o aproximadamente 1300 mg/dia o aproximadamente 1350 mg/dia o aproximadamente 1400 mg/dia o aproximadamente 1450 mg/dia o aproximadamente 1500 mg/dia o aproximadamente 1600 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg/dia o 801 mg/dia) o más.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende ti-tular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de un inhibidor fuerte de CYP1A2 al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/día o aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 267 mg/día o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/día o aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/día o aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/día o aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 650 mg/día o aproximadamente 700 mg/día o aproximadamente 750 mg/día o aproximadamente 800 mg/día (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 1600 mg/día o 1602 mg/día) o aproximadamente 850 mg/día o aproximadamente 900 mg/día o aproximadamente 950 mg/día o aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/día o aproximadamente 1150 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 1250 mg/día o aproximadamente 1300 mg/día o aproximadamente 1350 mg/día o aproximadamente 1400 mg/día o aproximadamente 1450 mg/día o aproximadamente 1500 mg/día o aproxima-damente 1600 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproxi-madamente 800 mg/día o 801 mg/dia) o más.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de un sustrato de CYP1A2 al paciente no da como resultado una mayor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se reduce en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/día o aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 267 mg/día o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/día 0 aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/día o aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/día o aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 650 mg/día o aproximadamente 700 mg/día o aproximadamente 750 mg/día o aproximadamente 800 mg/día (h.asta una dosis diaria total de aproximadamente 1600 mg/día o 1602 mg/día) o aproximadamente 850 mg/día o aproximadamente 900 mg/día o aproximadamente 950 mg/día o aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/día o aproximadamente 1150 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 1250 mg/día o aproximadamente 1300 mg/día o aproximadamente 1350 mg/día o aproximadamente 1400 mg/dia o aproximadamente 1450 mg/dia o aproximadamente 1500 mg/dia o aproximadamente 1600 mg/dia (hasta una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg/dia o 801 mg/dia) o más.
En algunas formas de realización, se provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que recibe una terapia con fluvoxamina, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de fluvoxamina y administrar al paciente una dosificación diaria de pirfenidona que es menor que 2400 mg o 2403 mg por dia, por ejemplo 1600 mg o 1602 mg por dia. En algunas formas de realización, la dosificación de pirfenidona se disminuye antes de la administración de fluvoxamina. De manera similar, en cualquiera de las formas de realización anteriores con re-lación a otros inhibidores de CYP o sustratos de CYP, la dosificación diaria de pirfenidona que es menor que 2400 mg o 2403 mg por dia, por ejemplo de 1600 mg o 1602 mg por dia.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende ti-tular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera descendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de fluvoxamina al paciente no da como resulta-do una mayor exposición a pirfenidona. Se comprenderá que, en 5 tales formas de realización que comprenden la titulación de dosis de manera descendente, con la discontinuación de flu-voxamina, la dosificación se vuelve a titular hasta alcanzar una dosis que no sea menor que 2400 o 2403 mg/dia. Como se indicó anteriormente, en cualquiera de las formas de realización que se describen en la presente, incluyendo, pero en un sentido no limitativo, la discontinuación o titulación de dosis de manera descendente, los envases y conjuntos de elementos y/o los métodos para preparar o envasar pirfenidona, la pirfenidona, usos, métodos, envases, conjuntos de elementos, recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis, no sólo se aplican a fluvoxamina sino también a (a) cualquier otra droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19, o (b) una droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores sobre otras isozimas CYP [2C9, 2C19 y/o 3A4 ] ) o (c) cualquier otra droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6, o (d) cualquier otra droga que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP que metaboliza pirfenidona, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2, o (e) cualquier otra droga que es un inhibidor fuerte de CYP1A2 o (f) cualquier otra droga que es un sustrato para CYP1A2.
Envases, conjuntos de elementos , métodos de envasado y métodos de suministro En otro aspecto, se provee un envase o conjunto de elementos que comprende pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, y un prospecto en el envase, una etiqueta en el envase, instrucciones u otras rotulaciones incluyendo cualquiera entre uno, dos, tres o más de la siguiente información o recomendaciones : (a) se debería evitar o discontinuar el uso de fluvoxamina, (b) la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19, puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona, (c) la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona, (d) está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina, (e) la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento promedio de 6 veces en la exposición a pirfenidona y/o (f) los inhibidores fuertes de CYP1A2 deberían usarse con precaución en los pacientes que reciben pirfenidona debi-do al potencial de una depuración reducida de pirfenidona.
En algunas formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento del doble en el pico de concentración en suero promedio de pirfenidona (Cmáx) .
En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la coadministración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2 CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11 y/o CYP4F2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfe-nidona. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la co-administración de pirfe-nidona con drogas que son inhibidores fuertes de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la co-administración de pirfenidona con drogas que son sustratos de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona.
En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se deberían evitar o discontinuar, o están contraindicadas, o deberían usarse con precaución, las drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19. En aún otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se debería evitar o discontinuar, o está contraindicada, o debería usarse con precaución, la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se deberían evitar o discontinuar, o están contraindicadas, o deberían usarse con precaución, las drogas que son sustratos de CYP1A2.
El prospecto, la etiqueta en el envase, las instruccio-nes u otras rotulaciones pueden comprender además instrucciones para el tratamiento de IPF por administración de pirfenidona, por ejemplo, a una dosificación de 2400 mg o 2403 mg por día .
En un aspecto relacionado, la invención provee un método para preparar o envasar un medicamento de pirfenidona que comprende envasar la pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, junto con un prospecto o etiqueta en el envase o instrucciones que incluyen cualquiera entre una, dos, tres o más de las informaciones o recomendaciones anteriores.
En algunas formas de realización, se divulga un método de tratamiento de IPF que comprende proveer, comercializar o suministrar cualquiera de los conjuntos de elementos divulgados en la presente a un hospital, médico o paciente.
En algunas formas de realización, un se provee conjunto de elementos que comprende fluvoxamina y un prospecto, etiqueta en el envase, instrucciones u otra forma de rotulación, que comprende cualquiera entre una, dos, tres o más de las siguientes advertencias: está contraindicado el uso de fluvoxamina y pirfenidona (b) está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina y/o (c) la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento promedio de 6 veces en la exposición a pirfenidona . (d) la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento promedio del doble en la concentración pico en suero de pirfenidona.
En algunas formas de realización, se provee un método de tratamiento de un paciente que necesita de fluvoxamina que comprende proveer o suministrar cualquiera de los conjuntos de elementos divulgados en la presente que comprenden flu-voxamina a un hospital, médico o paciente.
En aspectos relacionados, la invención provee un método de administración de un SSRI a un paciente que necesita al mismo, donde la mejora comprende discontinuar la administración de fluvoxamina, por ejemplo, de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona, y opcional-mente administrar un SSRI que no es un inhibidor moderado a fuerte de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2C19.
La invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan formas de realización ejem-piares de la invención. Sin embargo, no deberían considerarse limitativos del alcance de la invención. Todas las citas indicadas en toda la divulgación se incorporan expresamente en la presente a modo de referencia.
Ejemplos Ejemplo 1 Se condujo un estudio de fase 1 de etiqueta abierta para determinar los impactos de fluvoxamina sobre la farmacociné-tica y seguridad de pirfenidona en sujetos saludables.
Diseño del estudio. El estudio fue un estudio de fase 1, de etiqueta abierta, de grupos paralelos en sujetos saludables. Se enrolaron cincuenta y cuatro sujetos en dos grupos que consistieron de 27 sujetos que eran fumadores (Grupo 1) y 27 sujetos que no eran fumadores (Grupo 2). El hábito de fu-mar induce actividad CYP1A2. Cada grupo (fumadores y no fumadores) debería incluir un mínimo de nueve mujeres y nueve hombres, y se intentó enrolar cantidades iguales de cada sexo en cada grupo. Cada sujeto debía recibir una sola dosis de 801 mg de pirfenidona los días 1 y 11. La dosificación con fluvoxamina comenzó el día 2 y se tituló hasta la dosis final de acuerdo con el siguiente programa: • Días 2 - 4: 50 mg de fluvoxamina a la hora de acostarse Días 5 - 7: 50 mg de fluvoxamina dos veces por día (por la mañana y a la hora de acostarse) ß Días 8 - 11: 50 mg de fluvoxamina por la mañana y 100 mg a la hora de acostarse Todos los análisis farmacocinéticos (PK) se condujeron usando los métodos de PK poblacional empleando la maximiza-ción de esperanza paramétrica de Monte-Cario implementada en el programa de software libre S ADAPT 1.5.6 (Bauer et al., AAPS Journal 9(1) : E60-83, 2007) . El modelo estructural para el análisis se obtuvo de un análisis PK poblacional prelimi-nar. Este modelo de PK poblacional se ajustó para los datos de concentración-tiempo en plasma de pirfenidona y 5 carboxi-pirfenidona de los dias 1 y 11 por separado. Una vez definido el modelo final de PK poblacional, se generaron estimaciones de AUC0-8 por simulación de los perfiles PK plasmáticos y se compararon por las diferencias estadísticamente significativas entre días (para evaluar el efecto de la coadministración de fluvoxamina) y entre grupos (para evaluar el efecto del estado del hábito de fumar) .
Como punto final primario del estudio, se evaluaron las diferencias de las estimaciones de AUC0-8 para pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona entre los días 1 y 11, y entre fumadores y no fumadores para determinar su significancia. El análisis del efecto de fluvoxamina (es decir, el día 1 versus el día 11) se efectuó usando los criterios de la FDA de bioequi-valencia para datos apareados (FDA 2003) . Se usó la relación de los valores de AUC0-8 del día 11 y del día 1 para evaluar la interacción entre el estado del hábito de fumar y la coadministración de fluvoxamina. Si había otras características objeto (tales como tamaño corporal o edad) que también esta-ban asociadas con la relación de AUC0-8 del día 11 con el del día 1, también se evaluó la significancia de estas covaria-bles . La significancia de las diferencias en las estimaciones de AUC0-8 de pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona el día 1 en fumadores y no fumadores se evaluó usando regresión lineal multivariable con el fin de tener en cuenta los efectos de otras covariables significativas.
Resultados farmacocinéticos . Se incluyeron cincuenta y uno de los 54 sujetos enrolados en el estudio en los análisis PK. Se eliminaron tres sujetos de los análisis PK ya que no cumplían con el requerimiento especificado por el protocolo de un cumplimiento adecuado con el régimen de dosificación de fluvoxarnina . Dos sujetos discontinuaron el estudio tempranamente debido a eventos adversos y un sujeto solamente ingirió el 73% de la dosis de fluvoxamina requerida por el protocolo. Los 51 sujetos tenían el complemento complete de muestras PK disponibles para el análisis. Cada sujeto tenía dos perfiles de cada día: uno para pirfenidona y uno para 5-carboxi-pirfenidona. Había un total de 1224 muestras (12 por sujeto por día) ; cada muestra fue evaluada por pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona para un total de 2448 concentraciones.
Se obtuvo un ajuste robusto de los datos usando el modelo estructural de PK poblacional. En general, los ajustes de los datos eran excelentes: el 98% de los perfiles individua-les mostraron valores r2 superiores a 0.9 y no habla una tendencia sistemática en los ajustes.
En resumen de las estadísticas de AUC0-8 estratificado según día de estudio se muestra en la Tabla 1. Se proveen gráficos de densidad de puntos simétricos de los valores de AUC0-8 para pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona versus día de estudio, identificados por el estado del hábito de fumar, en la Figura 1. La co-administración de fluvoxamina dio como re¬ sultado un incremento significativo en el valor de AUC0-8 de pirfenidona (p < 0.00001). No se observó un efecto estadísti¬ camente significativo de la co-administración de fluvoxamina sobre el valor de AUC0-8 de 5-carboxi-pirfenidona .
Tabla 1 Comparación de AUCo-8 entre los días de estudio = 51) AUC0-8 = área bajo la curva de concentración-tiempo desde tiempo cero hasta infinito; DE - desviación estándar.
También había una gran diferencia aparente en las estimaciones de Cmáx de pre- y post-fluvoxamina ; Cmáx de la pir-fenidona era mayor después de la administración .de fluvoxami-na en tanto Cmáx de 5-carboxi-pirfenidona era menor después de la administ ación de fluvoxamina. La media (IC del 95%) para la relación de Cmáx el día 11 y Cmáx del día 1 era de 2.09 (1.94 - 2.25) para pirfenidona y de 0.369 (0.349 -0.390) para 5-carboxi-pirfenidona .
El resumen estadístico de la relación del valor de AUC0-8 el día 11 y el valor de AUC0-8 el día 1, estratificado según el estado del hábito de fumar, se muestra en la Tabla 2. Si bien eran afectados ambos fumadores y no fumadores por la co-administración de fluvoxamina, los fumadores parecían presentar un incremento más pronunciado en la exposición a pirfenidona, como lo evidencia la mayor relación del valor de AUC del dia 11 y del día 1. Dado que habia un desequilibrio en la demografía entre fumadores y no fumadores (los fumadores eran más jóvenes, más pesados y predominantemente hombres), el impacto de estas variables sobre la relación del valor de AUC0-8 de pirfenidona del día 11 y el valor de AUC0-8 del día 1 fue evaluado usando una regresión lineal múlti-pie. Al usar eliminación retrógrada (el valor p para eliminación = 0.10), el estado del hábito de fumar era el único pre-dictor significativo de la relación entre el valor de Aü*C0-8 de pirfenidona del día 11 y el valor de AUC0-8 del día 1; el tamaño corporal, el sexo y la edad no eran significativos.
Tabla 2 Comparación de la relación de valor de AUCo-oo del dia 11 y el valor de AUCo-a> del día L según el es- tado del hábito de fumar Estado del 5-carboxi- hábito Estadística Pirfenidona pirfenidona de fumar N 26 26 FumadoMedia (DE) 7.32 (2.12) 1.12 (0.0951) res Mediana (25a - 7.07 (6.12 1.13 (1.04 - 75a) 8.25) 1.19) N 25 25 No fuMedia (DE) 4.13 (1.15) 1.05 (0.114) madores Mediana (25a - 3.99 (3.26 - 1.03 (0.978 - 75a) 4.68) 1.11) AÜCo-co = área bajo la curva de concentración-tiempo desde tiempo cero hasta infinito; DE = desviación estándar .
En resumen, el diseño y la ejecución de este estudio permitió un análisis robusto e informativo de los efectos de la inhibición de CYP1A2 sobre la farmacocinética de pirfeni¬ dona. La administración del potente inhibidor de CYP fluvoxa- mina dio como resultado una interacción significativa de dro¬ gas y una exposición a pirfenidona marcadamente incrementada.
Los fumadores experimentaron una exposición significativamen- te menor a la pirfenidona (en la ausencia de interacción de drogas) presumiblemente debido a los efectos inductores del hábito de fumar.
La co-administración de fluvoxamina dio como resultado una interacción de drogas significativa de modo que la expo-sición (AUCO-00) a la pirfenidona era, en promedio, casi 6 veces mayor después de diez días de dosificación con fluvoxami-na. Los sujetos también experimentaron , en promedio, un incremento del doble en Cmáx después de la administración de fluvoxamina.
Aunque la presente invención se ha descrito en términos de diversas formas de realización y ejemplos, se comprenderá que el especialista en el arte puede idear diversas variaciones y mejoras.
Los ejemplos de formas de realización de la invención incluyen : 1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque dicho tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante de fluvoxamina. 2. El uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o discontinuar el uso concomitante de fluvoxamina. 3. La pirfenidona del párrafo 1 o el uso del párrafo 2, en donde el paciente es un paciente que está evitando el uso concomitante de fluvoxamina porque está contraindicado el uso concomitante de pirfenidona con fluvoxamina. 4. La pirfenidona del párrafo 1 o el uso del párrafo 2, en donde el paciente es un paciente que ha discontinuado el uso de fluvoxamina antes del comienzo de una terapia con pirfenidona con el fin de evitar una depuración reducida [o mayor exposición] de pirfenidona. 5. Pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos 1 a 3, en donde se contraindica o evita la administración de fluvoxamina al paciente con el fin de evitar una depuración reducida [o mayor exposición] de pirfenidona. 6. La pirfenidona o el uso del párrafo 4, en donde el paciente ha discontinuado la administración de fluvoxamina dentro de 1 mes antes de comenzar una terapia con pirfenidona . 7. La pirfenidona o el uso del párrafo 4, en donde el paciente ha discontinuado la administración de fluvoxamina dentro de las 2 semanas antes de comenzar una terapia con pirfenidona . 8. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos 1 a 7, en donde el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopá-tica, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de ce-rebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético, ad-herencias post-quirúrgicas , cirrosis hepática, enfermedad fibrótica . renal , enfermedad fibrótica vascular, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis , mal de Alz-heimer, retinopatía diabética o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico; sepsis Gram-negativa; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; Shigellosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma; ti-roiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica au-toinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda o crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome de intestino irritable; pire-sis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; traumatismo neural; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington; mal de Parkinson; dolor agudo o crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica o conjuntivi-tis alérgica; hipertrofia cardiaca , insuficiencia cardiaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sino-vitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; te-nosinovitis; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco intervertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteopo-rosis o trastornos óseos relacionados con mielorna múltiple; cáncer, incluyendo pero en un sentido no limitativo carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico, o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de in erto-versus-huésped; o enfermedades autoinmu-nes, tales como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndrome respi-ratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes me-llitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas), leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo car-cinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, cefalea, dolor por el cáncer, do-lor dental o dolor por artritis; trastornos angiogénicos in-cluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular o hemangioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endo-peróxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia, o dolor); hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; o enfermedades por protozoarios . 9. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos 1 a 7, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . 10. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos 1 a 9, en donde la pirfenidona se administra a una total dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. 11. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párra-fos 1 a 10, en donde cada dosis de pirfenidona administrada comprende 801 mg. 12. La pirfenidona o el uso del párrafo 11, en donde la pirfenidona será administrada al paciente tres veces por día, con un alimento.
Otros ejemplos de formas de realización de la invención incluyen : 1A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administración de fluvoxamina . 2A. El método del párrafo Ia, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática (IPF). 3A. El método del párrafo Ia, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es una dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg por dia. 4A. El método del párrafo 1A, en donde se administran 800 ó 801 mg de pirfenidona al paciente tres veces por día, con un alimento. 5A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende discontinuar la administración de fluvoxamina para evitar una interacción adversa de drogas y administrar al paciente una cantidad terapéu icamente eficaz de pirfenidona. 6A. El método del párrafo 5A, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . 7A. El método del párrafo 5A, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es una dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. 8A. El método del párrafo 5A, en donde se administran 800 ó 801 mg de pirfenidona al paciente tres veces por día, con un alimento. 9A. El método del párrafo 5a, en donde la fluvoxamina se discontinúa dentro de 1 mes antes de comenzar una terapia con pirfenidona. 10A. El método del párrafo 5a, en donde la fluvoxamina se discontinúa dentro de las 2 semanas antes de comenzar una terapia con pirfenidona. 11A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y cualquiera entre uno o más de lo siguiente: (a) avisarle al paciente que se deberla evitar o discon-tinuar la fluvoxamina, (b) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona , (c) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de pirfenidona, (d) avisarle al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina, (e) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento de 6 veces en la exposición a pirfenidona, o (f) avisarle al paciente que los inhibidores fuertes de CYP1A2 deberían usarse con precaución en los pacientes que reciben pirfenidona debido al potencial de una depuración reducida de pirfenidona. 12A. El método del párrafo 11A, en donde se le avisa al paciente que se debería evitar o discontinuar la fluvoxamina. 13A. El método del párrafo 11A, en donde se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con drogas que son inhibidores moderados a fuertes de ambos CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste dé CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. 14A. El método del párrafo 11A, en donde se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxa-mina puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de las reacciones adversas de pirfenidona. 15A. El método del párrafo 11A en donde se le avisa al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes bajo tratamiento con fluvoxamina. 16A. El método del párrafo 11A, en donde se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento de 6 veces en la exposición a pirfenidona. 17A. El método del párrafo 16A, que además comprende avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio como resultado un incremento del doble en el pico de concentración en suero promedio de pirfenidona (Cmáx) . 18A. El método del párrafo 11A, en donde se le avisa al paciente que los inhibidores fuertes de CYP1A2 deberían usarse con precaución en los pacientes que reciben pirfenidona debido al potencial de una depuración reducida de pirfenidona . 19A. El método del párrafo 18A, que además comprende evitar la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2. 20A. El método del párrafo 18A, que además comprende discontinuar la administración de un inhibidor fuerte de CYP1A2.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES :
1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque dicho tratamiento comprende (a) evitar, contraindicar, discontinuar o usar con precaución la administración concomitante o la co-administración de un inhibidor de cito-cromo P450 1A2 (CYP1A2) que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos (i) citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y (ii) otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6, o (b) usar con precaución la pirfenidona en pacientes que reciben un inhibidor fuerte de CYP1A2 o (c) usar con precaución de un inhibidor fuerte de CYP1A2 en pacientes que reciben pirfenidona.
2. Uso de pirfenidona en la preparación de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende (a) evitar, contraindicar, discontinuar o usar con precaución la administración concomitante o la co-administración de un inhibidor del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos (i) citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y (ii) otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6 , o (b) usar con precaución la pirfenidona en los pacientes que reciben un inhibidor fuerte de CYP1A2 o (c) usar con precaución un inhibi-dor fuerte de CYP1A2 en los pacientes que reciben pirfenidona .
3. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar una cantidad eficaz de pirfenidona, y (a) evitar, contraindicar, discontinuar o usar con precaución un inhibidor del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) que es un inhibidor moderado a fuerte de ambos (i) citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y (ii) otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6 o (b) usar con precaución la pirfenidona en pacientes que reciben un inhibidor fuerte de CYP1A2 o (c) usar con precaución un inhibidor fuerte de CYP1A2 en pacientes que reciben pirfenidona.
4. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el inhibidor de CYP1A2 es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2 y otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP2D6.
5. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el inhibidor de CYP1A2 es un inhibidor fuerte de CYP1A2.
6. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de CYP1A2 se discontinúa antes de comenzar una terapia con pirfenidona pa-ra evitar una interacción adversa de drogas con pirfenidona, o para evitar una depuración reducida de pirfenidona.
7. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el inhibidor de CYP1A2 se discontinúa dentro de 1 mes antes de comenzar una terapia con pirfenidona.
8. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el inhibidor de CYP1A2 se discontinúa dentro de las 2 semanas antes de comenzar una terapia con pirfenidona .
9. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde se evita un inhibidor de CYP1A2 durante una terapia con pirfenidona.
10. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el paciente necesita una terapia con un inhibidor de CYP1A2.
11. La pirfenidona, el uso o el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el inhibidor de CYP1A2 se usa con precaución.
12. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-11, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática ( IPF) .
13. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopáti-ca, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de cerebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético , adherencias post-quirúrgicas , cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis , mal de Alz-heimer, retinopatía diabética, o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico; sepsis Gram-negativa ; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigellosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma; ti-roiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica au-toinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia ; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda o crónica; fibrosis renal; nefropatia diabética; síndrome de intestino irritable; pire-sis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; traumatismo neural; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington; mal de Parkinson; dolor agudo o crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sino-vitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; te-nosinovitis; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco intervertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteopo-rosis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer, incluyendo pero en un sentido no limitativo carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de in erto-versus-huésped; o enfermedades autoinmu-nes, tales como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes me-llitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas), leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma me-tastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, cefalea, dolor por el cáncer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular o hemangioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endo-peróxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor) ; hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; o enfermedades por protozoarios .
14. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la pirfenidona se administra a una dosificación diaria total de al menos 1800 mg .
15. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicacio-nes 1 a 13, en donde la pirfenidona se administra a una dosificación diaria total de aproximadamente 2400 mg o 2403 mg.
16. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde se administran 800 ú 801 mg de pirfeni-dona al paciente tres veces por dia, con un alimento.
17. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el inhibidor de CYP1A2 es fluvoxamina .
18. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el inhibidor de CYP1A2 es ciprofloxaci-na, amiodarona o propafenona.
19. La pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el inhibidor de CYP1A2 es jugo de pomelo.
20. Un envase o kit que comprende (a) pirfenidona, op-cionalmente en un contenedor, y (b) un complemento del envase, etiqueta del envase, instrucciones u otro etiquetado que comprende evitar, contraindicar, discontinuar la administración concomitante o la co-administración o usar con precaución (1) un inhibidor fuerte de CYP1A2, o (2) un inhibidor moderado a fuerte de ambos (i) CYP1A2 y (ii) otra enzima CYP seleccionada del grupo que consiste de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y/o CYP2D6, opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las reivindicaciones 1-19.
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