JP5507551B2

JP5507551B2 - メトトレキセートおよびｄｈｏｄｈインヒビターを含んでなる組合せ

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Publication number: JP5507551B2
Application number: JP2011513952A
Authority: JP
Inventors: ヌリア・ゴデッサルト・マリナ; マリア・ピラル・ピスクエタ・ラランサ
Original assignee: Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2029-06-18
Also published as: TWI440462B; CN102065866B; ZA201008041B; JP2011524392A; AU2009259625A1; TW201000103A; HUE036639T2; ES2641168T3; EA020193B1; DK2296663T3; MX2010013409A; PT2296663T; EP2296663A1; CN102065866A; EP2135610A1; NZ589089A; MY155249A; IL209267A0; CL2010001359A1; UA114388C2

Description

本発明はメトトレキセートとＤＨＯＤＨインヒビターとの新規組合せに関する。これらの組合せは、メトトレキセートにより、および／またはジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害により改善し得る疾患および障害、例えば、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、破壊性骨障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患、および感染症などの処置、予防または抑制に有用である。

メトトレキセート（ＭＴＸ）はプリン代謝の多くの細胞内経路に影響する代謝拮抗剤であり、免疫調節剤である。このものは慢性関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症候の低下、並びにエックス線画像上の損傷の遅延または停止に有効である。その効力、投与し易さ、および比較的低価格であることのために、ＭＴＸは殆どのＲＡ患者にとって第１選択経口療法となっている。ＭＴＸへの応答が不完全な患者の場合には、別のＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）をその上に加える。従って、ＭＴＸとの組合せ療法は臨床診療において益々頻度が高くなっている。

レフルノミドはかかるＤＭＡＲＤの一例である。そのＲＡでの使用は、１９９８年９月に承認された。このものは当該疾患の徴候および症候を減退させ、構造的損傷（Ｘ線的侵食および関節空隙狭窄により証明）を阻害すること、および身体機能を改善することが示されている。テリフルノミド（Teriflunomide）はレフルノミドの活性代謝産物である。

メトトレキセートは細胞性代謝のプリン経路に主として作用すると考えられているが、他方、レフルノミドはピリミジン経路に影響する。両薬物が影響する多様な細胞内経路を考慮すると、レフルノミドとメトトレキセートの組合せには生化学的相乗作用の可能性がある。事実、両薬剤の組合せはかなりの臨床的改善に導いたと報告されている（参照例：Weinblatt ME et al. “Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis”. （活性慢性関節リウマチの患者におけるメトトレキセートとレフルノミドとの組合せ処置の薬物動力学、安全性、および有効性）Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1322-8 and Kremer JM et al. “Concomitant Leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate”（持続的メトトレキセート投与中の活性慢性関節リウマチ患者における併用レフルノミド治療）. Ann. Intern. Med., 2002; 137, 726-733）。

残念ながら、メトトレキセートもレフルノミドも共に重篤な副作用、特に肝毒性を有する。メトトレキセートは長期の使用後、線維症および硬変症などの致死的な肝臓損傷を引き起す。メトトレキセートによる処置の間にはしばしば肝臓酵素の増加が見られる。従って、ＭＴＸの投与を受けている患者、特に、ＭＴＸと他のＤＭＡＲＤ類とを組合わせた場合、規則的な注意深いモニターを行うことが必須である。

レフルノミドについて報告されている最も多い有害事象は、下痢、消化不良、皮疹、脱毛、高血圧および肝酵素上昇を含む。肝毒性の可能性は特に因果関係のあるものであり、この治療を受けているすべての患者には、肝機能の血液検査を含む定期的な臨床検査を実施しなければならない。レフルノミドは、Ｂ型もしくはＣ型肝炎または顕著な肝臓障害が証明されている患者では使用が推奨されない。

臨床治験によると、肝マーカーの増加（トランスアミナーゼのレベルとして測定）を経験している患者数は、ＭＴＸ単独投与群よりも、レフルノミドおよびＭＴＸ両方の投与群において顕著に高いことが報告されている。レフルノミドに対する製品情報は、かかる併用療法が相加的またはさらには相乗的肝毒性を導き得るという理由で、メトトレキセートとの組合わせに対して警告を出している。

レフルノミド、特にその活性代謝産物であるテリフルノミドの肝毒性の原因となるメカニズムは未知であるが、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）のインヒビターとしてのその活性にあるとされてきた。肝臓の毒性はＤＨＯＤＨインヒビターの作用メカニズムに直接由来する有害作用と同一であるとされており、これがこの化合物群の開発を阻害してきた。

この度、我々は、一般に信じられていることとは異なって、ＤＨＯＤＨの阻害がレフルノミドによって生じる肝臓損傷の原因ではないこと、またＤＨＯＤＨインヒビターがメトトレキセートとの組合わせに特に適していることを見出した。

ＤＨＯＤＨの阻害は免疫抑制作用と抗増殖作用を生じることが知られている。ＤＨＯＤＨインヒビターは、それ故、ＲＡのような自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患の処置に、免疫抑制剤として、また抗増殖剤として使用し得る。

我々の発明は、ＤＨＯＤＨの阻害が肝毒性に繋がるものではなく、従って、肝毒性の可能性のないＤＨＯＤＨインヒビターが、ＲＡ処置において第１選択薬として最も汎用されているＭＴＸと有利に組合わせることができるために、これらの疾患の処置に重要な貢献を果たすという驚くべき発見に基づくものである。

我々はマウスにおける肝毒性評価のインビボモデルを開発した；このモデルにおいては試験化合物を腹腔内ルートにより投与して肝臓との接触を最大とする。このモデルにおいて、レフルノミドの活性代謝産物であるテリフルノミドは、血漿中のトランスアミナーゼおよびビリルビンの劇的上昇を示したが、一方、ＤＨＯＤＨインヒビターは同じモデルにおいて、関節炎での有効性を維持しながらも、血漿肝マーカーのいずれにおいても上昇を示すことはない。

このように、本発明は（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）ＤＨＯＤＨインヒビター、特に、非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターを含有してなる組合せ製品を目的とする。

好適な実施態様において、ＤＨＯＤＨインヒビターは、レフルノミドまたはその活性代謝産物の何れでもない。

最も好ましくは、該ＤＨＯＤＨインヒビター（ｂ）は、式（Ｉ）：

［式中、
・基Ｇ^１の一方は窒素原子または基ＣＲ^ｃを表し、他方は基ＣＲ^ｃを表す；
・Ｇ^２は窒素原子または基ＣＲ^ｄを表す；
・Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_３−８シクロアルキル基（該シクロアルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される基を表す；

・Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_３−８シクロアルキル基（該シクロアルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される基を表す；

・Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される基を表す；

・Ｒ^ｄは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_３−８シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される基を表す；
・Ｇ^３およびＧ^４の一方は窒素原子であり、他方はＣＨ基である；
・Ｍは水素原子または薬学的に許容されるカチオンである；

ただし、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの少なくとも一方が水素原子を表し、Ｇ^２が基ＣＲ^ｄである場合、Ｒ^ｄはＣ_１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）、およびＣ_３−８シクロアルコキシ基（該シクロアルコシキ基は選択肢として、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい）から選択される基を表す］
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩およびＮ−オキシドである。

本明細書にて使用する場合、アルキルという用語は、１個ないし４個の炭素原子を有する選択肢として置換基を有し得る直鎖または分枝の炭化水素基を包含する。該アルキル基上の好適な置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。

本明細書にて使用する場合、アルコキシという用語は、それぞれ１個ないし４個の炭素原子を有する選択肢として置換基を有しうる直鎖または分枝のオキシ含有基を包含する。該アルコキシ基上の好適な置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

本明細書にて使用する場合、シクロアルキルという用語は、飽和の炭素環状基を包含し、他に特定しない限り、シクロアルキル基は典型的に３個ないし８個の炭素原子を有する。
その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロアルキル基が２個以上の置換基を担持する場合、該置換基は同一であっても、異なっていてもよい。該シクロアルキル基上の好適な置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。

本明細書にて使用する場合、シクロアルコキシという用語は、飽和のオキシ含有炭素環状基を包含し、他に特定しない限り、シクロアルコキシ基は典型的に３個ないし８個の炭素原子を有する。
その例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシである。シクロアルコキシ基が２個以上の置換基を担持する場合、該置換基は同一であっても、異なっていてもよい。該シクロアルコキシ基上の好適な置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。

本明細書にて使用する場合、本発明の一般構造式に存在する原子、基、部分、鎖または環の一部のものは「選択肢として置換基を有し得る」。このことは、これらの原子、基、部分、鎖または環が未置換であってもよく、または１個以上の、例えば、１個、２個、３個もしくは４個の置換基がいずれかの位置で置換していてもよいことを意味し、その場合、未置換の原子、基、部分、鎖または環に結合する水素原子は化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環と置換わる。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一であっても、異なっていてもよい。

本明細書にて使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含し、特に、フッ素、塩素または臭素原子であり、最も好ましくは、臭素またはフッ素である。接頭辞として使用する場合のハロという用語も同じ意味を有する。

Ｍは水素原子であるか、または薬学的に許容されるカチオンであってもよい。Ｍが薬学的に許容されるカチオンである場合、式（Ｉ）で表される化合物は、代わりの式として下記式（Ｉ^＊）で表すこともできる。

本明細書にて使用する場合、薬学的に許容されるカチオンという用語は、無機カチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋）、アルカリ土類カチオン（Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋）および当該技術分野にて既知の他の薬学的に許容される無機カチオン（Ｚｎ^２＋、Ａｌ^３＋）、および有機カチオン、例えば、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）および置換基を有するアンモニウムイオン、例えば、ＮＨ_３Ｒ^１＋、ＮＨ_２（Ｒ^１）_２ ^＋、ＮＨ（Ｒ^１）_３ ^＋およびＮ（Ｒ^１）_４ ^＋（ただし、各Ｒ^１は独立して、フェニル基、ベンジル基、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される）を包含する。

一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、ＥｔＮＨ_３ ^＋、Ｅｔ_２ＮＨ_２ ^＋、Ｅｔ_３ＮＨ^＋、（Ｃ_６Ｈ_１１）_２ＮＨ_２ ^＋、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、ＰｈＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋および（Ｐｈ）（ＰｈＣＨ_２）ＮＨ_２ ^＋である。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

典型的には、Ｍは水素原子であるか、またはＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋から選択される薬学的に許容されるカチオンである。Ｍは水素原子であるか、またはＬｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋から選択される薬学的に許容されるカチオンであることが好適である。より好ましくは、Ｍが水素原子またはＬｉ^＋であり、最も好適なのは、Ｍが水素原子の場合である。

式（Ｉ）のＭが＋１よりも大きな電荷を有する薬学的に許容されるカチオンである場合、さらなるアニオンは該化合物の電気的中性を維持するために存在する。該対イオンは下記定義のアニオンＸ−であるか、または上記式（Ｉ^＊）に表されたアニオンであってもよい。

本明細書にて使用する場合、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸など、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸）またはｐ−トルエンスルホン酸）などの両方である。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環状アミン類である。

本発明による他の好適な塩は四級アンモニウム化合物であり、等価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の陽性電荷と会合した化合物である。Ｘ−は、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの種々鉱酸のアニオン、または、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸のアニオンでよい。Ｘ−は、好ましくは、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩またはトリフルオロ酢酸塩から選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩酸塩、臭素酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である。

本明細書にて使用する場合、Ｎ−オキシドは該分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから常套の酸化剤を使用して形成する。
典型的に、Ｒ^１は、水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群より選択される。

典型的に、Ｇ^３は窒素原子を表し、Ｇ^４が基ＣＨを表す。
典型的に、Ｇ^３は基ＣＨを表し、Ｇ^４が窒素原子を表す。
典型的に、Ｇ^１は基ＣＲ^ｃを表す。
典型的に、各Ｒ^ｃは独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子およびＣ_１−３アルキル基からなる群より選択される。
典型的に、Ｇ^２は基ＣＲ^ｄを表す。

典型的に、Ｒ^ｄは、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ_３−４シクロアルコキシ基からなる群より選択される。好ましくは、Ｃ_１−３アルコキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびＣ_３−４シクロアルコキシ基。

典型的に、Ｒ^ａは、フッ素原子、メチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される。
典型的に、Ｒ^ｂは、水素原子、フッ素原子および塩素原子からなる群より選択される。
典型的に、Ｒ^２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群、好ましくは、水素原子およびフッ素原子から選択される。

典型的に、基Ｇ^１は共にＣ（Ｒ^ｃ）基を表し、Ｇ^２はＣ（Ｒ^ｄ）基を表し、好ましくは、Ｇ^２は、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基である；Ｒ^ａはフッ素原子であり、Ｒ^ｂは水素原子およびフッ素原子からなる群より選択され、そしてＲ^１は水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群より選択される。好ましくは、Ｇ^１は共にＣＨ基を表し、Ｇ^２はＣ（ＯＭｅ）およびＣ（ＯＥｔ）から選択される基である；Ｒ^ａがフッ素原子であり、Ｒ^ｂが水素原子およびフッ素原子からなる群より選択され、そしてＲ^１が水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群より選択される。

好ましくは、Ｒ^ｃは水素原子であり、Ｒ^ｄはヒドロキシまたはＣ_１−３アルコキシ基であり、そしてＲ^２は水素原子である；好ましくは、Ｒ^ｃが水素原子であり、Ｒ^ｄがＣ_１−３アルコキシ基であり、そしてＲ^２は水素原子である。

好ましくは、Ｇ^３は窒素原子を表し、Ｇ^４は基ＣＨを表し、そしてＲ^ｂはフッ素原子を表す；およびＧ^３が基ＣＨを表し、Ｇ^４が窒素原子を表す化合物。

より好ましくは、基Ｇ^１は共にＣ（Ｒ^ｃ）基を表し、Ｇ^２はＣ（Ｒ^d）基を表し、Ｒ^ａはフッ素原子を表し、Ｒ^ｂは水素原子およびフッ素原子からなる群より選択され、そしてＲ^１が水素、臭素およびフッ素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基からなる群より選択される；好ましくは、Ｒ^ｃが水素原子であり、Ｒ^ｄがＣ_１−３アルコキシおよびＣ_３−４シクロアルコキシ基からなる群より選択され、そしてＲ^２は水素原子である。特に好ましいのは、Ｇ^３が窒素原子を表し、Ｇ^４が基ＣＨを表し、またＲ^ｂがフッ素原子である化合物、およびＧ^３が基ＣＨを表し、Ｇ^４が窒素原子を表す化合物である。

好ましくは、ＤＨＯＤＨインヒビターは以下のリストの１化合物である：
１.２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２.２−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３.２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４.２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５.２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
６.２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
７.２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
８.２−（２’，３−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
９.２−（２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１０.２−（３−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１１.２−（３−クロロ−３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１２.２−（３−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１３.２−（３−クロロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１４.２−（３’−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１５.２−（３’−シクロブトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１６.２−（３−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１７.２−（３’−シクロブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１８.２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
１９.２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２０.２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２１.３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
２２.３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
２３.３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
２４.３−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
２５.２−（３’−エトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２６.２−（５−フルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２７.２−（２’，３−ジフルオロ−５’−イソプロポキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２８.２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
２９.２−（３，５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３０.５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３１.５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３２.５−ブロモ−２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３３.２−（３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
３４.５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３５.２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
３６.２−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３７.２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３８.２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
３９.５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４０.２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸；
４１.５−ブロモ−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４２.５−シクロプロピル−２−（３’−エトキシ−２，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４３.２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
４４.５−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４５.２−（２’，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４６.２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４７.２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４８.２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
４９.５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５０.２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸；
５１.５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５２.５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５３.２−（２，３，５−トリフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５４.２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸；
５５.２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５６.２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５７.２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５８.５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５９.５−クロロ−２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
６０.２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
６１.２−（３，５−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
６２.３−（３’−シクロプロポキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸；
または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。

より好ましくは、該ＤＨＯＤＨインヒビターは以下の化合物の１つである：
２−（３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
３−（３’−エトキシ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
３−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
３−（３’−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）イソニコチン酸リチウム；
２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
５−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−エチルニコチン酸；
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルニコチン酸；
２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；
または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。

最も好ましいＤＨＯＤＨインヒビターは、２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸；２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸；もしくは５−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドである。
好ましくは、有効成分（ａ）および（ｂ）は、単一の医薬組成物の一部を形成する。

さらに提供されるのは、上記の組合せであって、（ｃ）以下から選択されるもう１種の化合物をさらに含んでなる組合せである：
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ（Infliximab）、セルトリズマブペゴール（Certolizumab pegol）、ゴリムマブ（Golimumab）、アダリムマブ（Adalimumab）およびＡＭＥ−５２７（アプライド・モレキュラー・エボリューションから）；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト、例えば、エタネルセプト、レネルセプト（Lenercept）、オネルセプト（Onercept）およびペグスネルセプト（Pegsunercept）；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビター、例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびＩＳＡ−２４７（イソテクニカ（Isotechnika）から）；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ（Anakinra）およびＡＭＧ−７１９（アムジェンから）；

（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ、オファツムマブ（Ofatumumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）およびＴＲＵ−０１５（トルビオン・ファルマシューティカルス（Trubion Pharmaceuticals）から）；
（vi）ｐ３８インヒビター、例えば、ＡＭＧ−５４８（アムジェンから）、ＡＲＲＹ−７９７（アレイ・バイオファーマから）、エディシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（Doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳから）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（すべてグラクソスミスクラインから）、ＫＣ−７０６（ケミア（Kemia）から）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（すべてレオから）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（すべてファイザーから）、ＲＷＪ−６７６５７（Ｒ.Ｗ.ジョンソンから）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（すべてロシュから）、ＡＶＥ−９９４０（アベンティスから）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（すべてサイオスから）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬から）、およびＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（すべてバーテックス（Vertex）から）；

（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビター、例えば、スルファサラジンおよびイグラチモド（Iguratimod）；
（viii）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビター、例えば、アミノプテリンおよびＣＨ−１５０４（チェルシー（Chelsea）から）；
（ix）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、例えば、ＣＰ−６９０，５５０（ファイザーから）、およびＩＮＣＢ−１８４２４（インサイト（Incyte）から）；
（ｘ）ＭＥＫインヒビター、例えば、ＡＲＲＹ−１６２（アレイから）；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド（fingolimod）（ノバルティスから）；
（xii）インターフェロンベータ−１ａからなるインターフェロン類、例えば、アボネックス（バイオジェン・イデックから）、シンノベックス（CinnoVex）（シンナジェン（CinnaGen）から）およびレビフ（Rebif）（メルクセルノから）、およびインターフェロンベータ１ｂ、例えば、ベタフェロン（シェリングから）、およびベタセロン（Betaseron）（ベルレックス（Berlex）から）；
（xiii）免疫調節剤、例えば、ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（バイオジェン・イデック／フマファームＡＧ（Fumapharm AG）から）；
（xiv）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビター、例えば、クラドリビン（メルクセルノから）。

さらに本発明は、ジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状または疾患の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用する医薬の製造のための（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターの使用を提供する。

ＤＨＯＤＨ阻害が役割を果たす疾患または障害は、限定されるものではなく、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、破壊性骨障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患、および感染症を含む。

予防または処置し得る自己免疫疾患は、限定されるものではないが、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、多関節性若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、ライター症候群、線維性筋肉痛およびＩ型糖尿病を含む。

予防または処置し得る免疫性および炎症性疾患は、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵臓炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、炎症性眼症状（結膜炎およびブドウ膜炎など）を含む。

予防または処置し得る破壊性骨障害は、限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨関節症、および多発性骨髄腫関連骨障害を含む。
予防または処置し得る悪性新生物疾患は、限定されるものではないが、前立腺癌、卵巣癌および脳腫瘍を含む。

予防または処置し得る血管形成関連障害は、限定されるものではないが、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症である。
予防または処置し得るウイルス性疾患は、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染、肝炎およびサイトメガロウイルス感染を含む。

予防または処置し得る感染症は、限定されるものではないが、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、細菌性赤痢およびその他の原虫感染症（マラリアなど）を含む。

好ましくは、該病理学的症状または疾患は、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される。より好ましくは、該病理学的症状または疾患は、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎または乾癬である。最も好ましくは、リウマチ様関節炎を含む。

さらに提供されるのは、（ａ）インターフェロンベータ１ａまたはインターフェロンベータ１ｂなどのインターフェロン類、および（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビター、好ましくは、式（Ｉ）のＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなる組合せである。

さらに提供されるのは、（ａ）インターフェロンベータ１ａまたはインターフェロンベータ１ｂなどのインターフェロン類、および（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビター、好ましくは、式（Ｉ）のＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなる組合せの使用であって、多発性硬化症の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用する医薬の製造のための使用である。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性のあるヒトもしくは動物の患者の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用する組合わせ製剤としての、（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなる製品である。当該製品は選択肢としてさらに上記定義の活性化合物（ｃ）を含んでいてもよい。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性のあるヒトもしくは動物の患者の処置に、（ａ）メトトレキセートと組合わせて同時に、別個に、または連続的に使用するための、説明書と共に、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなるパーツのキットである。当該キットは選択肢としてさらに上記定義の活性化合物（ｃ）を含んでいてもよい。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用するための、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターおよび（ａ）メトトレキセートを含んでなる包装品である。当該包装品は選択肢としてさらに上記定義の活性化合物（ｃ）を含んでいてもよい。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患の処置のために、（ａ）メトトレキセートと組合わせて使用する、医薬の製造のための（ｂ）本発明ＤＨＯＤＨインヒビターの使用である。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患の処置のために、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターと組合わせて使用する、医薬の製造のための（ａ）メトトレキセートの使用である。

さらに提供されるのは、該メトトレキセート（ａ）が０.０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセートを投与することを含む投与計画で投与するものであり、該ＤＨＯＤＨインヒビター（ｂ）が０.０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビターを投与することを含む投与計画で投与するものである上記定義の使用である。

典型的に、該医薬は、肝毒性により悪化する可能性のある肝障害もしくは症状に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者の処置に使用するものである。さらなる典型的には、当該ヒトまたは動物の患者は、肝線維症、肝炎（典型的にはＡ型ないしＧ型肝炎）、肝硬変（典型的にはアルコール中毒を原因とする）または肝癌に罹患している患者である。

本発明の一実施態様において、該組合わせ、製品、パーツのキット、または包装品は、唯一活性に関わる成分として、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターおよび（ａ）メトトレキセートを含有してなる。

本発明のＤＨＯＤＨインヒビターが肝臓に対する副作用を低下させたという事実は、本発明の知見である。それ故、本発明はまた、上記定義の肝毒性により悪化する可能性のある肝障害もしくは症状に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者における上記定義の病理学的症状もしくは疾患の処置または予防に使用する医薬の製造における、上記定義の本発明ＤＨＯＤＨインヒビターの使用をも提供する。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者を処置する方法であって、該方法は（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）上記定義のＤＨＯＤＨインヒビターの治療有効量を当該ヒトもしくは動物の患者に、同時に、別個に、または連続的に投与することからなる方法である。好ましくは、当該方法においては、（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）ＤＨＯＤＨインヒビターが唯一活性に関わる成分である。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者を処置する方法であって、該ヒトもしくは動物の患者が、上記定義の肝毒性により悪化する可能性のある肝障害もしくは症状に罹患しているか、または罹患し易い患者であり、当該方法が上記定義のＤＨＯＤＨインヒビターの治療有効量を当該ヒトもしくは動物の患者に投与することからなる方法である。

さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状または疾患の処理に使用する上記定義の組合わせである。
さらに提供されるのは、上記定義の病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者の処置に使用する上記定義のＤＨＯＤＨインヒビターであって、その場合の該ヒトもしくは動物の患者が、上記定義の肝毒性により悪化する可能性のある肝障害もしくは症状に罹患しているか、または罹患し易い患者であるＤＨＯＤＨインヒビターである。

本発明の組合わせにおける活性化合物は、処置すべき障害の性質に応じて、適切な経路、例えば、経口的に（シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤などとして）、局所的に（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエーロゾルなどとして）、注射により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）または吸入（乾燥末、溶液、懸濁液などとして）により投与し得る。

該組合わせにおける活性化合物は、別個の、同時の、付随的または連続的投与を企図した同じ医薬組成物として、または異なる組成物として、同一もしくは異なる経路で共に投与することができる。
本発明の組合わせは、簡便には、単位投与形態にて提供可能であり、製剤学の技術分野で周知の方法により調製し得る。

経口投与に適する本発明の組合わせは、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして提供可能であり、それぞれが既定量の有効成分を含有する。また、該有効成分はボーラス、舐剤またはパスタ剤としても提供し得る。

シロップ製剤は一般に、液状担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンもしくは水中の該化合物もしくは塩を、芳香剤もしくは着色剤と共に含む懸濁液または溶液から構成される。

該組合わせが錠剤の形状である場合は、固形製剤を調製するために常套的に使用される医薬担体を使用し得る。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースである。

錠剤は選択肢として１種以上の補助成分と共に圧縮するか、または成形することにより作製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械により、粉末または顆粒など流動性形状の有効成分を、選択肢として結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑化もしくは表面活性化もしくは分散化剤と混合して圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を適当な機械中、成形することにより作製し得る。該錠剤は選択肢としてコーティングを施すか、または割線を入れててよく、そしてその中の有効成分に徐放性または制御放出性を付与するように製剤化してもよい。

該組合わせがカプセルの形状である場合、例えば、上記の担体を用いて、ハードゼラチンカプセルに常套的に充填するのが適当である。該組成物がソフトゼラチンカプセルの形状である場合、分散液または懸濁液を調製するために常套的に使用される医薬担体、例えば、水性ガム類、セルロース、ケイ酸塩または油などを考慮し、ソフトゼラチンカプセルに充填するとよい。

該組合わせは、吸入により肺に局所送達する乾燥粉末組成物の形状であってもよい。乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹入器にて使用するために、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジとして、または例えば、積層したアルミニウムフォイルのＰＴＰ包装として提供し得る。製剤は一般に、本発明化合物の吸入用粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤（担体物質）を含有する。ラクトースの使用が好適である。各カプセルまたはカートリッジは一般に、治療有効成分を２μｇないし１５０μｇを含有する。あるいは、該有効成分は賦形剤なしで提供してもよい。

吸入用製剤の包装は、ノボライザー（Novolizer；登録商標）ＳＤ２ＦＬまたはゲニュエアー（Genuair；登録商標）（これらは以下の特許出願に記載されている：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２）などの適当な吸入装置を使用することにより実施し得る。

該組合わせは鼻腔送達用組成物の形状であってもよい。鼻腔送達用の典型的な組成物は吸入用の上記のものを包含し、さらに、水などの不活性媒体中、選択肢として鼻用ポンブにより投与し得る常套の添加剤、例えば、緩衝剤、抗微生物剤、調性調節剤および粘性調節剤などと組合わせた、溶液または懸濁液の形状の非圧縮性組成物である。

典型的な皮膚用製剤および経皮製剤は、常套の水性媒体または非水性媒体、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはパスタ剤からなるか、または薬剤添加硬膏剤、貼付剤またはメンブレンなどの形状である。
好ましくは、該組合わせは患者が単回投与剤として投与し得るように、単位投与形状、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エーロゾル投与剤の形状である。

治療効果を達成するために必要とされる各有効成分の量は、勿論、特定の有効成分、投与経路、処置中の対象、および処置すべき特定の障害または疾患により変わり得よう。

典型的に、組合わせにおける活性剤はすべて同時に、または非常に近い時間内に投与する。あるいは、１種または２種の活性剤を朝に服用し、他をその日の後半に服用してもよい。または別のシナリオでは、１種または２種の活性剤を一日２回服用し、他のものを一日１回服用とし、一日２回投与の１回を同時に、または別々に服用する。好ましくは、活性剤の少なくとも２種は同時に、またより好ましくはすべてを同時に共に服用する。好ましくは、活性剤の少なくとも２種を、より好ましくはすべてを１つの混合物として服用する。

好ましくは、本発明の薬物組合わせは、（ｉ）０.０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセート、より好ましくは、０.０７ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセート、最も好ましくは０.１５ないし０.３５ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセート、および（ii）０.０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビター、より好ましくは０.０７ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビター、そして最も好ましくは０.１５ないし０.３ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビターの投与からなる投薬量処方計画としての投与のためのものである。

実施例１：ヒトＤＨＯＤＨ活性阻害アッセイ
ＤＨＯＤＨ活性およびその阻害は、ＤＣＩＰ（２，６−ジクロロフェノール−インドフェノール）による色素原還元アッセイにより検討した。基質酸化（ジヒドロオロト酸、Ｌ−ＤＨＯ）並びに補基質還元（補酵素Ｑ、ＣｏＱ）は、色素原還元と連結させる；従って、酵素活性は６００ｎｍの色素原吸収を喪失することとなる。

酵素抽出物（８μｌ、〜１.５μｇのヒトタンパク質）を９６穴プレート中でインキュベートした。アッセイ混合物（２００μｌ）は、アッセイバッファー（１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８.０；１５０ｍＭ−ＮａＣｌ；１０％グリセロール；０.０５％トリトンＸ−１００）中、２００μＭ−ＣｏＱＤ、１００μＭ−Ｌ−ＤＨＯ、１２０μＭ−ＤＣＩＰ；および試験化合物２μｌを含有していた。該化合物はＤＭＳＯ中に、１ｍＭの保存濃度で溶解し、１０μＭから１ｐＭまで変化する異なる濃度で試験して、ＩＣ_５０（５０％の阻害に必要なインヒビターの濃度）を計算した。

反応は該酵素を加えることにより開始し、次いで、室温で１０分間インキュベートし、標準機器（スペクトルマックス）を用いて６００ｎｍでの吸光度の低下を算定することにより、ＤＣＩＰ還元を測定した。
反応はすべて二重測定で実施し、各化合物のＩＣ_５０値を決定するグラフはＡＢアーゼソフトウエアを用いてプロットした。

表１は、本発明の一部の化合物（先に示したリストからの化合物）についてのヒトＤＨＯＤＨ阻害アッセイにおける活性を示し、これらの化合物が強力なＤＨＯＤＨインヒビターであることを示している。

表１

実施例２：肝毒性低下
急性肝毒性アッセイをスイスマウスにて実施した。動物には、媒体、または１００ｍｇ／ｋｇのテリフルノミドまたは本発明化合物（先に示したリストからの化合物）を腹腔内経路により単回投与した。２４時間後、動物を殺し、血漿中の肝マーカーＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ転移酵素）、ＡＬＴ（アラニンアミノ転移酵素）およびＢＩＬ（総ビリルビン）のレベルを測定した。

表2：該化合物１００ｍｇ／ｋｇ、テリフルノミド１００ｍｇ／ｋｇまたは媒体の投与後のマウスの肝マーカーの血漿レベル（ＩＵ：国際単位）

表２から明瞭に分かるように、テリフルノミド処置マウスは媒体処置マウスに比較して、３種の肝臓マーカーの劇的な上昇を示し、明らかに高い肝毒性を示唆したが、一方、本発明によるＤＨＯＤＨインヒビターは測定したパラメータのいずれにおいても有意な上昇を起こさなかった。

実施例３：アジュバント誘発関節炎における本発明組合わせ製品の有効性アッセイ
ＤＨＯＤＨインヒビター化合物の作用について、疾患（治療プロトコール）の確立した動物ラットのアジュバント誘発関節炎モデル（ＡＩＡ）において、メトトレキセート（０.０５ｍｇ／ｋｇ／日）との組合わせで試験した。簡単に説明すると、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）をウイスターラットの左後肢足蹠に注射し、１０日後に２本の後足の腫脹を体積変化測定計により測定した。両足の炎症の程度が同程度であるラットを処置群（１群あたりｎ＝７）に無作為抽出した。化合物を１日１回１０日間経口投与し、足の体積を２日ごとに２１日目まで測定した。

表３：関節炎ラットにおける足炎症の阻害に対する化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ／日）、メトトレキセート（０.０５ｍｇ／ｋｇ／日）およびそれらの組合わせの効果
結果は誘発後１０日目から２１日目の期間の右足の体積の曲線下面積（ＡＵＣ）として測定した炎症の平均阻害として表す。１群ごとの阻害率は媒体処理ラットからの値に対して計算した。結果は１群５〜６匹それぞれの２回の独立した実験の平均である。

表３の結果は、本発明化合物がラットにおける実験関節炎を原因とする炎症を阻害することを示す。さらに、ＭＴＸと化合物Ａの同時投与が化合物Ａ単独よりも有効性を増大（３４％）させ、従って、ＭＴＸで処置した患者に該化合物を投与することの実行可能性を示唆した。

表４：
関節炎ラットにおける足炎症の阻害に対するテリフルノミド（３ｍｇ／ｋｇ／日）、メトトレキセート（０.０５ｍｇ／ｋｇ／日）およびそれらの組合わせの効果
結果は誘発後１０日目から２１日目の期間の右足の体積の曲線下面積（ＡＵＣ）として測定した炎症の平均阻害として表す。１群ごとの阻害率は媒体処理ラットからの値に対して計算した。結果は動物６匹での１回の実験の平均である。

ＭＴＸとテリフルノミドの同時投与はテリフルノミド単独よりも有効性を増大（９％）させた。

この実験結果から結論し得ることは、本発明のＤＨＯＤＨインヒビター化合物が単独で、さらにはＭＴＸとの組合わせにおいて、テリフルノミドと同様の抗関節炎作用を示すが、明らかなことは肝毒性の可能性を低下させたことであり、本発明の組合わせ、すなわち、（ａ）ＭＴＸと（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨインヒビターとの組合わせを、安全性側面の観点からもより魅力的なものとすることである。

Claims

肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状または疾患の処置に使用する医薬用組合わせ製品であって、（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターを含む医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の医薬用組合わせ製品。
当該有効成分（ａ）および（ｂ）が単一の医薬組成物の一部を形成することを特徴とする請求項１〜５いずれか１項に記載の医薬用組合わせ製品。
さらに（ｃ）以下の化合物から選択されるさらなる化合物を含んでなる請求項１〜６いずれか１項に記載の医薬用組合わせ製品：
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビター；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（vi）ｐ３８インヒビター；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビター；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビター；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター；
（ｘ）ＭＥＫインヒビター；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト；
（xv）インターフェロンベータ１ａおよびインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；
（xvi）免疫調節剤；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビター。
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体が、インフリキシマブ（Infliximab）、セルトリズマブペゴール（Certolizumab pegol）、ゴリムマブ（Golimumab）、アダリムマブ（Adalimumab）およびＡＭＥ−５２７（アプライド・モレキュラー・エボリューションから）から選択され；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニストが、エタネルセプト、レネルセプト（Lenercept）、オネルセプト（Onercept）およびペグスネルセプト（Pegsunercept）から選択され；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビターが、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびＩＳＡ−２４７（イソテクニカ（Isotechnika）から）から選択され；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラ（Anakinra）およびＡＭＧ−７１９（アムジェンから）から選択され；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ（Ofatumumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）およびＴＲＵ−０１５（トルビオン・ファルマシューティカルス（Trubion Pharmaceuticals）から）から選択され；
（vi）ｐ３８インヒビターが、ＡＭＧ−５４８（アムジェンから）、ＡＲＲＹ−７９７（アレイ・バイオファーマから）、エディシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（Doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳから）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（すべてグラクソスミスクラインから）、ＫＣ−７０６（ケミア（Kemia）から）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（すべてレオから）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（すべてファイザーから）、ＲＷＪ−６７６５７（Ｒ.Ｗ.ジョンソンから）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（すべてロシュから）、ＡＶＥ−９９４０（アベンティスから）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（すべてサイオスから）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬から）、およびＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（すべてバーテックス（Vertex）から）から選択され；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビターが、スルファサラジンおよびイグラチモド（Iguratimod）から選択され；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビターが、アミノプテリンおよびＣＨ−１５０４（チェルシー（Chelsea）から）から選択され；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターが、ＣＰ−６９０，５５０（ファイザーから）、およびＩＮＣＢ−１８４２４（インサイト（Incyte）から）から選択され；
（ｘ）ＭＥＫインヒビターが、ＡＲＲＹ−１６２（アレイから）であり；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド（fingolimod）（ノバルティスから）であり；
（xv）インターフェロンベータ−１ａが、アボネックス（バイオジェン・イデックから）、シンノベックス（CinnoVex）（シンナジェン（CinnaGen）から）およびレビフ（Rebif）（メルクセルノから）から選択され、インターフェロンベータ１ｂが、ベタフェロン（シェリングから）、およびベタセロン（Betaseron）（ベルレックス（Berlex）から）から選択され；
（xvi）免疫調節剤が、ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（バイオジェン・イデック／フマファームＡＧ（Fumapharm AG）から）であり；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビターが、クラドリビン（メルクセルノから）である、
請求項７に記載の医薬用組合わせ製品。
肝毒性により悪化する当該症状が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である請求項１〜８いずれか１項に記載の医薬用組合わせ製品。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項１〜９いずれか１項に記載の医薬用組合わせ製品。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状または疾患の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用する医薬の製造のための、（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターの使用。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項１１記載の使用。
肝毒性により悪化する当該症状が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である請求項１１または１２に記載の使用。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者であって、ジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性のあるヒトもしくは動物の患者の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用する組合わせ製剤としての、（ａ）メトトレキセートおよび（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなる製品。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項１４記載の製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１４または１５に記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１４または１５に記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１４または１５に記載の医薬用組合わせ製品。
当該ＤＨＯＤＨインヒビターが２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１４または１５に記載の医薬用組合わせ製品。
当該有効成分（ａ）および（ｂ）が単一の医薬組成物の一部を形成することを特徴とする請求項１４〜１９いずれか１項に記載の医薬用組合わせ製品。
さらに（ｃ）以下の化合物から選択されるさらなる化合物を含んでなる請求項１４〜２０いずれか１項に記載の製品：
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビター；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（vi）ｐ３８インヒビター；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビター；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビター；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター；
（ｘ）ＭＥＫインヒビター；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト；
（xv）インターフェロンベータ１ａおよびインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；
（xvi）免疫調節剤；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビター。
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体が、インフリキシマブ（Infliximab）、セルトリズマブペゴール（Certolizumab pegol）、ゴリムマブ（Golimumab）、アダリムマブ（Adalimumab）およびＡＭＥ−５２７（アプライド・モレキュラー・エボリューションから）から選択され；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニストが、エタネルセプト、レネルセプト（Lenercept）、オネルセプト（Onercept）およびペグスネルセプト（Pegsunercept）から選択され；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビターが、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびＩＳＡ−２４７（イソテクニカ（Isotechnika）から）から選択され；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラ（Anakinra）およびＡＭＧ−７１９（アムジェンから）から選択され；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ（Ofatumumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）およびＴＲＵ−０１５（トルビオン・ファルマシューティカルス（Trubion Pharmaceuticals）から）から選択され；
（vi）ｐ３８インヒビターが、ＡＭＧ−５４８（アムジェンから）、ＡＲＲＹ−７９７（アレイ・バイオファーマから）、エディシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（Doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳから）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（すべてグラクソスミスクラインから）、ＫＣ−７０６（ケミア（Kemia）から）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（すべてレオから）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（すべてファイザーから）、ＲＷＪ−６７６５７（Ｒ.Ｗ.ジョンソンから）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（すべてロシュから）、ＡＶＥ−９９４０（アベンティスから）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（すべてサイオスから）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬から）、およびＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（すべてバーテックス（Vertex）から）から選択され；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビターが、スルファサラジンおよびイグラチモド（Iguratimod）から選択され；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビターが、アミノプテリンおよびＣＨ−１５０４（チェルシー（Chelsea）から）から選択され；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターが、ＣＰ−６９０，５５０（ファイザーから）、およびＩＮＣＢ−１８４２４（インサイト（Incyte）から）から選択され；
（ｘ）ＭＥＫインヒビターが、ＡＲＲＹ−１６２（アレイから）であり；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド（fingolimod）（ノバルティスから）であり；
（xv）インターフェロンベータ−１ａが、アボネックス（バイオジェン・イデックから）、シンノベックス（CinnoVex）（シンナジェン（CinnaGen）から）およびレビフ（Rebif）（メルクセルノから）から選択され、インターフェロンベータ１ｂが、ベタフェロン（シェリングから）、およびベタセロン（Betaseron）（ベルレックス（Berlex）から）から選択され；
（xvi）免疫調節剤が、ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（バイオジェン・イデック／フマファームＡＧ（Fumapharm AG）から）であり；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビターが、クラドリビン（メルクセルノから）である、
請求項２１に記載の製品。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者であって、ジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性のあるヒトもしくは動物の患者の処置に、（ａ）メトトレキセートと組合わせて同時に、別個に、または連続的に使用するための、説明書と共に、（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターを含んでなるパーツのキット。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項２３記載のキット。
さらに（ｃ）以下の化合物から選択されるさらなる化合物を含んでなる請求項２３または２４記載のキット：
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビター；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（vi）ｐ３８インヒビター；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビター；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビター；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター；
（ｘ）ＭＥＫインヒビター；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト；
（xv）インターフェロンベータ１ａおよびインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；
（xvi）免疫調節剤；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビター。
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体が、インフリキシマブ（Infliximab）、セルトリズマブペゴール（Certolizumab pegol）、ゴリムマブ（Golimumab）、アダリムマブ（Adalimumab）およびＡＭＥ−５２７（アプライド・モレキュラー・エボリューションから）から選択され；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニストが、エタネルセプト、レネルセプト（Lenercept）、オネルセプト（Onercept）およびペグスネルセプト（Pegsunercept）から選択され；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビターが、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびＩＳＡ−２４７（イソテクニカ（Isotechnika）から）から選択され；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラ（Anakinra）およびＡＭＧ−７１９（アムジェンから）から選択され；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ（Ofatumumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）およびＴＲＵ−０１５（トルビオン・ファルマシューティカルス（Trubion Pharmaceuticals）から）から選択され；
（vi）ｐ３８インヒビターが、ＡＭＧ−５４８（アムジェンから）、ＡＲＲＹ−７９７（アレイ・バイオファーマから）、エディシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（Doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳから）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（すべてグラクソスミスクラインから）、ＫＣ−７０６（ケミア（Kemia）から）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（すべてレオから）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（すべてファイザーから）、ＲＷＪ−６７６５７（Ｒ.Ｗ.ジョンソンから）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（すべてロシュから）、ＡＶＥ−９９４０（アベンティスから）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（すべてサイオスから）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬から）、およびＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（すべてバーテックス（Vertex）から）から選択され；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビターが、スルファサラジンおよびイグラチモド（Iguratimod）から選択され；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビターが、アミノプテリンおよびＣＨ−１５０４（チェルシー（Chelsea）から）から選択され；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターが、ＣＰ−６９０，５５０（ファイザーから）、およびＩＮＣＢ−１８４２４（インサイト（Incyte）から）から選択され；
（ｘ）ＭＥＫインヒビターが、ＡＲＲＹ−１６２（アレイから）であり；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド（fingolimod）（ノバルティスから）であり；
（xv）インターフェロンベータ−１ａが、アボネックス（バイオジェン・イデックから）、シンノベックス（CinnoVex）（シンナジェン（CinnaGen）から）およびレビフ（Rebif）（メルクセルノから）から選択され、インターフェロンベータ１ｂが、ベタフェロン（シェリングから）、およびベタセロン（Betaseron）（ベルレックス（Berlex）から）から選択され；
（xvi）免疫調節剤が、ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（バイオジェン・イデック／フマファームＡＧ（Fumapharm AG）から）であり；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビターが、クラドリビン（メルクセルノから）である、
請求項２５記載のキット。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患の処置に、同時に、別個に、または連続的に使用するための、（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターおよび（ａ）メトトレキセートを含んでなる包装品。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項２７記載の包装品。
さらに（ｃ）以下の化合物から選択されるさらなる化合物を含んでなる請求項２７または２８記載の包装品：
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビター；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（vi）ｐ３８インヒビター；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビター；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビター；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター；
（ｘ）ＭＥＫインヒビター；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト；
（xv）インターフェロンベータ１ａおよびインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；
（xvi）免疫調節剤；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビター。
（ｉ）抗−ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体が、インフリキシマブ（Infliximab）、セルトリズマブペゴール（Certolizumab pegol）、ゴリムマブ（Golimumab）、アダリムマブ（Adalimumab）およびＡＭＥ−５２７（アプライド・モレキュラー・エボリューションから）から選択され；
（ii）ＴＮＦ−アルファアンタゴニストが、エタネルセプト、レネルセプト（Lenercept）、オネルセプト（Onercept）およびペグスネルセプト（Pegsunercept）から選択され；
（iii）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）インヒビター／ＩＮＳ発現インヒビターが、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびＩＳＡ−２４７（イソテクニカ（Isotechnika）から）から選択され；
（iv）ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラ（Anakinra）およびＡＭＧ−７１９（アムジェンから）から選択され；
（ｖ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ（Ofatumumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）およびＴＲＵ−０１５（トルビオン・ファルマシューティカルス（Trubion Pharmaceuticals）から）から選択され；
（vi）ｐ３８インヒビターが、ＡＭＧ−５４８（アムジェンから）、ＡＲＲＹ−７９７（アレイ・バイオファーマから）、エディシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（Doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６（ＢＭＳから）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（すべてグラクソスミスクラインから）、ＫＣ−７０６（ケミア（Kemia）から）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（すべてレオから）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（すべてファイザーから）、ＲＷＪ−６７６５７（Ｒ.Ｗ.ジョンソンから）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（すべてロシュから）、ＡＶＥ−９９４０（アベンティスから）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（すべてサイオスから）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬から）、およびＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（すべてバーテックス（Vertex）から）から選択され；
（vii）ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化インヒビターが、スルファサラジンおよびイグラチモド（Iguratimod）から選択され；
（viii）別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）インヒビターが、アミノプテリンおよびＣＨ−１５０４（チェルシー（Chelsea）から）から選択され；
（ix）ジャヌスキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターが、ＣＰ−６９０，５５０（ファイザーから）、およびＩＮＣＢ−１８４２４（インサイト（Incyte）から）から選択され；
（ｘ）ＭＥＫインヒビターが、ＡＲＲＹ−１６２（アレイから）であり；
（xi）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド（fingolimod）（ノバルティスから）であり；
（xv）インターフェロンベータ−１ａが、アボネックス（バイオジェン・イデックから）、シンノベックス（CinnoVex）（シンナジェン（CinnaGen）から）およびレビフ（Rebif）（メルクセルノから）から選択され、インターフェロンベータ１ｂが、ベタフェロン（シェリングから）、およびベタセロン（Betaseron）（ベルレックス（Berlex）から）から選択され；
（xvi）免疫調節剤が、ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（バイオジェン・イデック／フマファームＡＧ（Fumapharm AG）から）であり；
（xvii）アデノシンアミノヒドラーゼインヒビターが、クラドリビン（メルクセルノから）である、
請求項２９記載の包装品。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患の処置のために、（ａ）メトトレキセートと組合わせて使用する、医薬の製造のための（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターの使用。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項３１記載の使用。
肝毒性により悪化する当該症状が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である請求項３１または３２記載の使用。
当該メトトレキセート（ａ）が０.０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセートを投与することを含む投与計画で投与するものであり、該ＤＨＯＤＨインヒビター（ｂ）が０.０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビターを投与することを含む投与計画で投与するものである請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患しているヒトもしくは動物の患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患の処置のために、（ｂ）２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターと組合わせて使用する、医薬の製造のための（ａ）メトトレキセートの使用。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項３５記載の使用。
肝毒性により悪化する当該症状が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である請求項３５または３６に記載の使用。
当該メトトレキセート（ａ）が０.０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキセートを投与することを含む投与計画で投与するものであり、該ＤＨＯＤＨインヒビター（ｂ）が０.０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨインヒビターを投与することを含む投与計画で投与するものである請求項３５〜３７いずれか１項に記載の使用。
ジヒドロオロト酸脱水素酵素の阻害により寛解させ得る病理学的症状もしくは疾患に罹患しているか、または罹患し易いヒトもしくは動物の患者の処置にメトトレキセートと組み合わせて使用する医薬の製造における、２−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、２−（３’−シクロプロポキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸および２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）−５−メチルニコチン酸ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択される非肝毒性ＤＨＯＤＨインヒビターの使用であって、当該ヒトもしくは動物の患者が、肝毒性により悪化する肝障害もしくは症状に罹患している患者である、使用。
当該病理学的症状または疾患が、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される請求項３９記載の使用。
肝毒性により悪化する当該症状が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝癌である請求項３９または４０記載の使用。