PT2296663T - Combinações compreendendo metotrexato e inibidores de dhodh - Google Patents
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Description
DESCRigÁO
"COMBINAQÓES COMPREENDENDO METOTREXATO E INIBIDORES DE DHODH" A presente invengáo relaciona-se com novas combinagóes de metotrexato com inibidores de DHODH. Estas combinagóes sao úteis no tratamento, prevengáo ou supressao de doengas e distúrbios que se sabe serem suscetíveis a melhoria com metotrexato e/ou por inibigáo da dihidroorotato desidrogenase, tais como doengas autoimunes, doengas imunes e inflamatorias, distúrbios ósseos destrutivos, doengas neoplásicas malignas, distúrbios relacionados com angiogénese, doengas viráis e doengas infecciosas.
ANTECEDENTES DA INVENQAO 0 metotrexato (MTX) é um antimetabolito e imunomodulador que afeta muitas vías intracelulares do metabolismo da purina. É eficaz na redugáo de sinais e síntomas de artrite reumatoide (AR), assim como a reduzir ou parar danos radiográficos. Devido a sua eficácia, facilidade de administragáo e custo relativamente baixo, o MTX tornou-se a terapia oral de primeira linha para a maioria dos doentes com AR. Nos doentes que tém urna resposta incompleta ao MTX, outro DMARD (fármaco antirreumático modificador da doenga) é adicionado para além dele. Assim, a terapia de combinagáo com MTX é cada vez mais frequente na prática clínica. A Leflunomida é um exemplo de um DMARD. Foi aprovada em Setembro de 1998 para uso em AR. Mostrou reduzir os sinais e síntomas da doenga, inibir danos estruturais (evidenciados por erosbes no raio-X e estreitamento do espago articular) e melhorar a fungao física. A teriflunomida é o metabolito ativo da Leflunomida.
Pensa-se que o metotrexato atua principalmente ñas vías da purina do metabolismo celular, enquanto que a Leflunomida afeta as vías da pirimidina. Dadas as diversas vías intracelulares atetadas por ambos os fármacos, a combinagao de Leflunomida e metotrexato tem o potencial de sinergia bioquímica. De facto, foi reportado que a combinagao de ambos os agentes conduziu a melhoria clínica considerável (ver por exemplo, Weinblatt ME et al. "Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis". Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1322-8 e Kremer JM et al. "Concomítant Leflunomide therapy in patients with acfive rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate". Ann. Intern. Med., 2002; 137, 726-733).
Infelizmente, tanto o metotrexato como a leflunomida tém efeitos adversos graves, em particular hepatotoxicidade. O metotrexato pode causar lesoes hepáticas fatais tais como fibrose e cirrose após uso prolongado. Aumentos das enzimas hepáticas sao frequentemente observados durante o tratamento como metotrexato. Portanto, monitorizagáo regular e cuidadosa dos doentes a tomar MTX é essencial, particularmente quando MTX é combinado com outros DMARDs.
Os efeitos adversos relatados mais comuns da Leflunomida incluem diarreia, dispepsia, erupgáo cutánea, perda de cábelo, hipertensáo e enzimas hepáticas elevadas. O potencial de hepatotoxicidade é de especial releváncia e testes laboratoriais regulares, incluindo análises sanguíneas da fungao hepática, tém de ser realizados em todos os doentes a tomar esta medicagáo. A Leflunomida nao é recomendada para uso em doentes com evidencia de infegáo por hepatite B ou C ou insuficiencia hepática significativa.
Ensaios clínicos reportaram que o número de doentes que experienciaram um aumento nos marcadores hepáticos (medidos como os níveis de transaminases) é significativamente maior no grupo da Leflunomida com MTX do que no grupo só com MTX. A informagáo do produto para a Leflunomida adverte contra a combinagáo com metotrexato com base no facto de que essa terapia de combinagáo pode conduzir a hepatotoxicidade aditiva ou mesmo sinergística. 0 mecanismo responsável pela hepatotoxicidade da leflunomida, e em particular do seu metabolito ativo, terif lunomida, nao é conhecido, mas foi atribuido á sua atividade como inibidor da dihidroorotato desidrogenase (DHODH). Portanto, a toxicidade hepática foi identificada como um efeito adverso derivado diretamente do mecanismo de agáo dos inibidores da DHODH, o que tem prejudicado o desenvolvimento desta classe de compostos.
DESCRIQAO DA INVENQAO
Verificámos agora, contrariamente á ideia geral, que a inibigáo de DHODH nao é responsável pelas lesóes hepáticas produzidas pela leflunomida e que os inibidores de DHODH sao particularmente adequados para combinagáo com metotrexato.
Sabe-se que a inibigáo de DHODH produz efeitos imunossupressores e antiproliferativos. Inibidores de DHODH podem portanto ser usados como imunossupressores e como antiproliferativos no tratamento de doengas autoimunes, inflamatorias e proliferativas, como AR. A nossa invengáo baseia-se na descoberta surpreendente de que a inibigáo de DHODH nao está ligada a hepatotoxicidade e, consequentemente, inibidores de DHODH desprovidos de potencial hepatotóxico representam urna contribuigáo importante para o tratamento destas doengas, gragas á sua capacidade de combinagáo vantajosa com MTX, o fármaco de primeira ünha mais comummente usado no tratamento de AR. Nós desenvolvemos um modelo in vivo de avaliagao da hepatotoxicidade em ratos, no qual os compostos de teste sao administrados por via intraperitoneal para maximizar a exposigáo hepática. Neste modelo, a Teriflunomida, o metabolito ativo da Leflunomida, mostrou um aumento drástico nos niveis de transaminases e bilirrubina no plasma, enquanto que os inibidores de DHODH nao apresentaram um aumento de qualquer um dos marcadores plasmáticos no mesmo modelo, mantendo ao mesmo tempo a sua eficácia na artrite.
Assim, a presente invengáo é dirigida a um produto de combinagáo que compreende (a) metotrexato e (b) e um inibidor de DHODH que é ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico, ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico, ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico ou ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico, ou um seu sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável.
Conforme aquí usado, o termo sal farmacéuticamente aceitável engloba sais com um ácido ou base farmacéuticamente aceitável. Ácidos farmacéuticamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgánicos, por exemplo ácido cloridrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromidrico, iodidrico e nítrico como ácidos orgánicos, por exemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succinico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenossulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) ou ácido p-toluenosulfónico. Bases farmacéuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metáis alcalinos (por exemplo, sodio ou potássio) e de metáis alcalinoterrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgánicas, por exemplo aminas de alquilo, aminas de arilalquilo e aminas heterocíclicas.
Outros sais preferidos de acordo com a invengáo sao compostos de amonio quaternário em que um equivalente de um aniáo (X-) é associado á carga positiva do átomo de N. X- pode ser um aniáo de vários ácidos minerais tais como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, fosfato ou um aniáo de um ácido orgánico tal como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. X- é preferencialmente um aniáo selecionado a partir de cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente X- é cloro, bromo, trifluoroacetato ou metanosulfonato.
Conforme aquí usado, um N-óxido é formado a partir das aminas ou iminas básicas terciárias presentes na molécula, usando um agente oxidante conveniente.
Preferencialmente os compostos ativos (a) e (b) formam parte de urna só composigáo farmacéutica. É adicionalmente fornecida urna combinagáo como descrito acima que compreende adicionalmente (c) outro composto selecionado a partir de: (i) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution; (ii) Antagonistas de TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept; (iii) Inibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inibidores da Expressáo de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika; (iv) Antagonistas do Recetor IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 da Amgen; (v) Anticorpos monoclonais Anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 da Trubion
Farmacéuticos; (vi) Inibidores de p38 tais como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma) , Edisilato de clormetiazole, Doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da
Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Scios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku) , e VX-745 e VX-702 (todos da Vertex); (vii) Inibidores da Ativagáo de NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazina e Iguratimod; (viii) Um inibidor da dihidrofolato redutase (DHFR) tal como Aminopterina e CH-1504 da Chelsea; (ix) inibidores da Janus quinase (JAK) , tais como CP-690, 550 da Pfizer e INCB-18424, da Incyte; (x) Inibidor de MEK, tal como ARRY-162 da Array; (xi) agonistas do recetor Esfingosina-1 fosfato, tais como fingolimod (Novartis); (xii) Interferóes compreendendo Interferáo beta la tal como Avonex da Biogen Idee, CinnoVex da CinnaGen e Rebif da Merck Serono, e Interferáo beta Ib tal como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex; (xiii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado do ácido fumárico) da Biogen Idec/Fumapharm AG; (xiv) inibidores da Adenosina aminohidrolase tais como Cladribina da Merck Serono. A presente invengáo fornece adicionalmente o uso de (a) metotrexato e (b) um inibidor de DHODH da invengáo para a preparagáo de um medicamento para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga selecionada a partir de artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
Preferencialmente a condigáo patológica ou doenga é artrite reumatoide, artrite psoriática ou psoriase. O mais preferencialmente é artrite reumatoide. É também fornecida urna combinagao compreendendo (a) Interferóes tais como Interferáo beta la ou Interferáo beta Ib, e (b) um inibidor de DHODH da invengáo, preferencialmente um inibidor de DHODH de fórmula (I). É também fornecido o uso de urna combinagáo compreendendo (a) Interferóes tais como Interferao beta la ou Interferáo beta Ib, e (b) um inibidor de DHODH da invengáo, preferencialmente um inibidor de DHODH de fórmula (I) para a preparagáo de um medicamento para uso simultáneo, separado ou sequencial para o tratamento de esclerose múltipla. É também fornecido um produto compreendendo (a) metotrexato e (b) um inibidor de DHODH da invengáo, como urna preparagáo combinada para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de um ser humano ou um doente animal que sofra ou se ja suscetivel a urna condigáo patolóqica ou doenga como definido acima. 0 referido produto pode opcionalmente compreender aínda um composto ativo (c) , como definido acima. É também fornecido um kit de partes compreendendo (b) um inibidor de DHODH da invengáo em conjunto com as instrugoes para uso simultáneo, separado ou sequencial em combinagáo com (a) metotrexato, para o tratamento de um ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetivel a urna condigáo patológica ou doenga como definido acima. 0 referido kit pode opcionalmente compreender ainda um composto ativo (c), como definido acima. É também fornecido um pacote compreendendo (b) um inibidor de DHODH da invengáo e (a) metotrexato, para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido acima. 0 referido pacote pode opcionalmente compreender ainda um composto ativo (c), como definido acima. É também fornecido o uso de (b) um inibidor de DHODH da invengáo para a preparagáo de um medicamento, para uso em combinagáo com (a) metotrexato, para o tratamento de urna condigao patológica ou doenga como definido acima. É também fornecido um uso de (a) metotrexato, para a preparagao de um medicamento, para uso em combinagáo com (b) um inibidor de DHODH da invengáo, para o tratamento de urna condigao patológica ou doenga como definido acima. É também fornecido um uso como definido acima em que o metotrexato (a) é para administragao num regime de dosagem que envolve a administragao de 0,015 até 3 mg/kg/semana de metotrexato e o inibidor de DHODH (b) é para administragao num regime de dosagem que envolve a administragao de 0,03 até 30 mg/kg/dia do inibidor de DHODH. Típicamente o medicamento é para uso no tratamento de um ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetível a insuficiéncia hepática ou urna condigao que seja agravada por hepatotoxicidade. Mais típicamente, o referido ser humano ou doente animal sofre de fibrose hepática, hepatite (típicamente hepatite A até G), cirrose (típicamente causada por alcoolismo) ou cancro do fígado.
Numa forma de realizagáo da presente invengáo, a combinagáo, o produto, o kit de partes ou o pacote compreendem (b) um inibidor de DHODH da invengáo, e (a) metotrexato, como o único componente ativo. O facto de que os inibidores de DHODH da invengáo reduziram os efeitos secundários hepáticos é urna descoberta da invengáo. Portanto, a presente invengáo também fornece o uso de um inibidor de DHODH da invengáo, como definido acima, no fabrico de um medicamento para uso no tratamento ou prevengáo de urna condigáo patológica ou doenga, como definido acima, num ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetivel a insuficiencia hepática ou urna condigáo que seja agravada por hepatotoxicidade, como definido acima. É também fornecida urna combinagáo como definido acima para uso no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido acima. É também fornecido um inibidor de DHODH como definido acima para uso no tratamento de um ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetivel a urna condigáo patológica ou doenga como definido acima, em que o ser humano ou o doente animal sofre ou é suscetivel a insuficiencia hepática ou a urna condigáo que seja agravada por hepatotoxicidade, como definido acima.
Os compostos ativos ñas combinagóes da invengáo podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza do distúrbio a ser tratado, por exemplo, por via oral (tal como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparagóes de libertagáo controlada, preparagóes de rápida dissolugáo, etc); por via tópica (como cremes, pomadas, logóes, sprays nasais ou aerossóis, etc); por injegáo (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalagáo (como um pó seco, urna solugáo, urna dispersáo, etc.).
Os compostos ativos na combinagáo podem ser administrados juntos na mesma composigáo farmacéutica ou em diferentes composigóes destinadas a administragáo separada, simultánea, concomitante ou sequencial pela mesma ou por vías diferentes.
As combinagóes da invengao podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
Combinagóes da presente invengao adequadas para administragao oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hostias ou comprimidos cada um contendo urna quantidade pré-determinada de componente ativo; como um pó ou granulos; como urna solugáo ou urna suspensao num liquido aquoso ou num liquido náo-aquoso; ou como urna emulsao liquida de óleo-em-água ou urna emulsao liquida de água-em-óleo. 0 componente ativo pode também ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta.
Urna formulagáo de xarope vai geralmente consistir numa suspensao ou solugáo do composto ou sal num transportador liquido, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água com agente aromatizante ou corante.
Quando a combinagao é na forma de um comprimido, qualquer transportador farmacéutico rotineiramente usado para preparar formulagóes sólidas pode ser usado. Exemplos desses transportadores incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose.
Um comprimido pode ser feito por compressáo ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo com urna máquina adequada o componente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou granulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, lubrificante, agente tensioativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de urna mistura do composto moido humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados com linhas e podem ser formulados de modo a fornecer libertagao lenta ou controlada do componente ativo neles contidos.
Quando a combinagáo é na forma de urna cápsula, qualquer encapsulagáo de rotina é adequada, por exemplo usando os transportadores acima mencionados numa cápsula de gelatina dura. Quando a composigáo é na forma de urna cápsula de gelatina mole qualquer transportador farmacéutico rotineiramente usado para preparar dispersóes ou suspensóes pode ser considerado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e sao incorporados numa cápsula de gelatina mole. A combinagáo pode ser na forma de urna composigáo de pó seco para administragáo tópica no pulmáo por inalagao. As composigóes de pó seco podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina ou blisters de, por exemplo, folha de aluminio laminada, para uso num inalador ou insuflador. As formulagóes geralmente contém urna mistura de pó para inalagao do composto da invengáo e urna base de pó adequada (substancia transportadora) tal como lactose ou amido. 0 uso de lactose é preferido. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter entre 2 yg e 150 yg de cada componente terapéuticamente ativo. Alternativamente, o(s) componente (s) ativo (s) podem ser apresentados sem excipientes. O embalamento da formulagao para inalagáo pode ser realizado usando aparelhos de inalagáo adequados tais como Novolizer ® SD2FL ou Genuair ® os quais sao descritos nos seguintes pedidos de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 03/061742. A combinagáo pode ser na forma de urna composigáo para aplicagáo nasal. Composigdes típicas para aplicagáo nasal incluem aquelas mencionadas acima para inalagáo e incluem aínda composigoes nao-pressurizadas na forma de urna solugáo ou suspensáo num veículo inerte tal como água opcionalmente em combinagao com excipientes convencionais tais como tampdes, antimicrobianos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadores da viscosidade que podem ser administrados por bomba nasal.
Formulagoes transdérmicas e dérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou náo-aquoso, por exemplo um creme, pomada, logáo ou pasta ou sao na forma de urna membrana, adesivo ou pensó medicamentoso.
Preferencialmente a combinagao é na forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou aerossol com doseador, de modo que o doente possa administrar urna dose única. A quantidade de cada agente ativo que é necessária para conseguir um efeito terapéutico vai, obviamente, variar com o agente ativo específico, a via de administragao, o individuo em tratamento e o distúrbio específico ou doenga a ser tratada. Típicamente todos os agentes ativos na combinagáo sao administrados ao mesmo tempo ou quase ao mesmo tempo. Alternativamente, um ou dois agentes ativos podem ser tomados de manhá e o(s) outro(s) mais tarde. Ou noutro cenário, um ou dois agentes ativos podem ser tomados duas vezes ao dia e o(s) outro(s) urna vez ao dia, na altura em que urna das duas doses por dia ocorre, ou separadamente. Preferencialmente pelo menos dois, e mais preferencialmente todos, os agentes ativos seriam tomados ao mesmo tempo. Preferencialmente, pelo menos dois, e mais preferencialmente todos os agentes ativos seriam administrados como urna mistura.
Preferencialmente a combinagáo de fármacos da invengáo é para administragáo como um regime de dosagem que envolve a administragáo de (i) 0,015 até 3 mg/kg/semana de metotrexato, mais preferencialmente 0,07 até 0,7 mg/kg/semana de metotrexato e o mais preferencialmente 0,15 até 0,35 mg/kg/semana de metotrexato, e (ii) 0,03 até 30 mg/kg/dia de inibidor de DHODH, mais preferencialmente 0,07 até 14 mg/dia de inibidor de DHODH e o mais preferencialmente 0,15 até 0,3 mg/kg/dia de inibidor de DHODH.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Ensaio de inibigáo da atividade da DHODH humana A atividade da DHODH e a sua inibigáo foram estudadas usando um ensaio de redugáo de cromogénio com DCIP (2, 6-diclorofenol-indofenol). A oxidagáo do substrato (Dihidrooratato, L-DHO), assim como a redugáo do cosubstrato (coenzima Q, CoQ) é acoplada á redugáo do cromogénio, pelo que a atividade enzimática resulta numa perda de absorváncia do cromogénio a 600 nm.
Os extratos de enzima (8 pL, ~1,5 pg de proteína humana) foram incubados em placas de 96 pogos. A mistura do ensaio (200 pL) continha 200 pM de CoQD, 100 pM de L-DHO, 120 pM de DCIP no tampao de ensaio (100 mM de HEPES pH 8,0, 150 mM de NaCl, 10% de Glicerol, 0,05% de Tritón X-100) e 2 pL do composto de teste. Os compostos foram dissolvidos em DMSO numa concentragáo de stock de 1 mM e testados a diferentes concentragoes variando desde 10 pM até 1 pM para calcular um IC50 (concentragáo de inibidor necessária para 50% de inibigáo). A reagáo foi iniciada adicionando a enzima e depois incubando durante 10 min á temperatura ambiente antes de medir a redugáo de DCIP por contagem da diminuigao na absorváncia a 600 nm usando aparelhos padrao (Spectramax).
Todas as reagoes foram realizadas em duplicado e gráficos, determinando os valores de IC50 para cada composto, foram desenhados usando o software ABase. A Tabela 1 mostra as atividades no ensaio de inibigáo da DHODH humana de alguns compostos da presente invengáo mostrando que estes compostos sao potentes inibidores de DHODH. TABELA 1
Exemplo 2 - hepatotoxicidade reduzida
Ensaios de hepatotoxicidade aguda foram realizados era ratos Swiss. Os animáis receberam urna administragáo única de um dos veiculos, ou 100 mg/kg de teriflunomida ou um composto da presente invengáo (compostos da lista indicada anteriormente) por via intraperitoneal. Vinte e quatro horas depois, os animáis foram sacrificados e os niveis dos marcadores hepáticos AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase) e BIL (bilirrubina total) no plasma foram determinados.
Tabela 2. Níveis plasmáticos dos marcadores hepáticos dos ratos após administragáo de 100 mg/kg do composto, 100 mg-kg de Teriflunomida ou veículo (UI; Unidades Internacionals)
Como se pode ver claramente na Tabela 2, os ratos tratados com Teriflunomida mostraram um dramático aumento dos tres marcadores hepáticos comparado com os ratos tratados com o veiculo, indicando claramente urna elevada hepatotoxicidade, enquanto que os inibidores de DHODH de acordo com a presente invengao nao causaram um aumento significativo em qualquer um dos parámetros medidos. EXEMPLO 3: Ensaio de eficácia em artrite induzida por adjuvante do produto de combinagáo da presente invengao. O efeito dos compostos inibidores de DHODH foram testados na combinagáo com metotrexato (0,05 mg/Kg/dia) no modelo de artrite induzida por adjuvante em ratazanas (AIA) em animáis com doenga estabelecida (protocolo curativo). Resumidamente, Adjuvante Completo de Freund (CFA) foi injetado na almofada plantar da pata traseira esquerda de ratazanas Wistar, e 10 dias depois o inchago das duas patas traseiras foi medido com um pletismómetro. As ratazanas que apresentaram um qrau de inflamagao semelhante ñas duas patas foram randomizadas em grupos de tratamento (n=7 por grupo). Os compostos foram administrados por via oral urna vez ao dia durante 10 dias e os volumes das patas foram determinados a cada dois dias até ao dia 21.
Tabela 3. Efeitos do composto A (3mg/Kg/dia), Metotrexato (0,05 mg/Kg/dia) e a sua combinagáo na inibigao da inflamagao das patas em ratazanas com artrite.
Os resultados sao expressos como a inibigao média da inflamagao medida como a área sob a curva (AUC) dos volumes da pata direita no periodo compreendido entre os dias 10 e 21 pós-indugáo. A percentagem de inibigao para cada grupo foi calculada versus valores das ratazanas tratadas com veiculo. Os resultados sao a média de duas experiencias independentes, cada urna como 5-6 animáis por grupo.
Os resultados da Tabela 3 mostram que o composto A da presente invengáo inibe a inflamagáo causada por artrite experimental em ratazanas. Para além disso, a coadministragáo de MTX e composto A resultou num aumento da eficácia (34 %) versus apenas composto A, indicando, portanto, a viabilidade de administrar o composto a doentes tratados com MTX.
Tabela 4: Efeitos da Teriflunomida (3mg/Kg/dia) , Metotrexato (0,05 mg/Kg/dia) e da sua combinagáo na inibigáo da inflamagáo das patas em ratazanas com artrite.
Os resultados sao expressos como a inibigáo média da inflamagáo medida como a área sob a curva (AUC) dos volumes das patas direitas no periodo compreendido entre os dias 10 e 21 pós-indugáo. A percentagem de inibigáo para cada grupo foi calculado versus os valores das ratazanas tratadas com veiculo. Os resultados sáo a média de urna experiencia com 6 animáis.
A coadministragáo de MTX e Teriflunomida resultou numa eficácia aumentada (9 %) versus Teriflunomida sozinha.
Dos resultados experimentáis, pode concluir-se que os compostos de inibidor de DHODH da presente invengáo mostram efeito antiartritico sozinhos assim como em combinagáo com MTX, como a teriflunomida, mas um potencial hepatotóxico claramente diminuido, tornando a combinagáo da presente invengáo, isto é, (a) MTX e (b) um inibidor de DHODH da invengáo, mais atrativa do ponto de vista do perfil de seguranga.
Claims (2)
- REIVINDICALES Urna combinagáo que compreende (a) metotrexato e (b) um inibidor de DHODH que é ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil- 4-ilamino)nicotínico, ácido 2-(3,5-difluoro-3' -metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico, ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico ou ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico ou um seu sal ou N-óxido farmacéuticamente aceitável. Metotrexato e um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1, para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga selecionada a partir de artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose. Um produto compreendendo (a) metotrexato e (b) um inibidor de DHODH como definido na reivindicagao 1, como urna preparagáo combinada para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de um ser humano ou um doente animal que sofra ou seja suscetível a urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo
- 2. Um kit de partes compreendendo (b) um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1 em conjunto com as instrugóes para uso simultáneo, separado ou sequencial em combinagáo com (a) metotrexato para o tratamento de um ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetível a urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo 2. Um pacote compreendendo (b) um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1 e (a) metotrexato, para uso simultáneo, separado ou sequencial no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo 2. Urna combinagáo de acordo com a reivindicagáo 1, um produto para uso de acordo com a reivindicagáo 3, um kit para uso de acordo com a reivindicagáo 4 ou um pacote para uso de acordo com a reivindicagáo 5, que compreende adicionalmente (c) outro composto selecionado a partir de: (i) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution; (ii) Antagonistas de TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept; (iii) Inibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inibidores da Expressáo de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika; (iv) Antagonistas do Recetor IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 da Amgen; (v) Anticorpos monoclonais anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 da Trubion Farmacéuticos; (vi) Inibidores de p38 tais como AMG-548 (da Amgen) , ARRY-797 (da Array Biopharma) , Edisilato de clormetiazole, Doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline) , KC-706 (da Kemia) , LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), R0-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Scios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku) e VX-745 e VX-702 (todos da Vertex); (vii) Inibidores da Ativagáo de NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazina e Iguratimod; (viii) Outro inibidor da dihidrofolato redutase (DHFR) tal como Aminopterina e CH-1504 da Chelsea; (ix) Inibidores da Janus quinase (JAK) , tais como CP-690, 550 da Pfizer e INCB-18424, da Incyte; (x) Inibidor de MEK, tal como ARRY-162 da Array; e (xi) Agonistas do recetor Esfingosina-1 fosfato, tais como fingolimod (Novartis); (xv) Interferóes compreendendo Interferáo beta 1 a tal como Avonex da Biogen Idee, CinnoVex da CinnaGen e Rebif da Merck Serono, e Interferáo beta 1 b tal como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex; (xvi) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado do ácido fumárico) da Biogen Idec/Fumapharm AG; (xvii) Inibidores da adenosina aminohidrolase tais como cladribina da Merck Serono. Um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1, para uso em combinagáo com metotrexato, para o tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo 2. Metotrexato para uso em combinagáo com um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1 para o tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo 2. Um inibidor de DHODH para uso de acordo com a reivindicagáo 7 ou metotrexato para uso de acordo com a reivindicagáo 8, em que o metotrexato (a) é para administragáo num regime de dosagem que envolve a administragáo de 0,015 até 3 mg/kg/semana de metotrexato e o inibidor de DHODH (b) é para administragáo num regime de dosagem que envolve a administragáo de 0,03 até 30 mg/kg/dia de inibidor de DHODH. Metotrexato e um inibidor de DHODH para uso, de acordo com a reivindicagáo 2, um inibidor de DHODH para uso, de acordo com a reivindicagáo 7 ou 9, ou metotrexato para uso, de acordo com a reivindicagáo 8 ou 9, em que o uso é no tratamento de um ser humano ou doente animal que sofra ou seja suscetivel a insuficiencia hepática ou urna condigáo que seja agravada por hepatotoxicidade, e em que a referida condigáo que seja agravada por hepatotoxicidade é fibrose hepática, hepatite, cirrose ou cancro do figado. Urna combinagáo de acordo com a reivindicagáo 1, para uso no tratamento de urna condigáo patológica ou doenga como definido na reivindicagáo 2. Um inibidor de DHODH como definido na reivindicagáo 1, para uso no tratamento de um ser humano ou doente animal que sofre ou é suscetivel a urna condigáo patológica ou doenga, como definido na reivindicagáo 2, em que o ser humano ou animal que sofre ou é suscetivel a insuficiencia hepática ou urna condigáo que seja agravada por hepatotoxicidade, como definido na reivindicagáo 10.
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