KR101675601B1

KR101675601B1 - 메토트렉세이트 및 ｄｈｏｄｈ 억제제를 포함하는 조합물

Info

Publication number: KR101675601B1
Application number: KR1020107027084A
Authority: KR
Inventors: 마리나 누리아 고데사르트; 라란차 마리아 필라르 피츠쿠에타
Original assignee: 알미랄, 에스.에이.
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2016-11-11
Also published as: ME02903B; EP2296663B1; DK2296663T3; IL209267A0; ES2641168T3; TW201000103A; UY31897A1; PL2296663T3; TWI440462B; EA020193B1; MY155249A; CN102065866B; SG10201609515RA; CA2728976C; PT2296663T; BRPI0909995A2; CO6321267A2; WO2009153043A1; AU2009259625B2; RS56584B1

Abstract

(a) 메토트렉세이트 및 (b) 비간독성 DHODH 억제제를 포함하는 조성물.

Description

메토트렉세이트 및 ＤＨＯＤＨ 억제제를 포함하는 조합물 {COMBINATIONS COMPRISING METHOTREXATE AND DHODH INHIBITORS}

본 발명은 메토트렉세이트와 DHODH 억제제의 새로운 조합물에 관한 것이다. 이들 조합물은, 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염병과 같이, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해서 및/또는 메토트렉세이트로 개선될 수 있는 공지된 질병 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.

메토트렉세이트 (MTX; Methotrexate) 는 퓨린 대사의 다수의 세포내 경로에 영향을 미치는 대사길항물질 및 면역조절자이다. 이것은 류마티스관절염 (RA) 의 징후 및 증상을 감소시키는데 뿐 아니라 방사선 손상을 지연 또는 중지시키는데 유효하다. MTX 는, 이의 효능, 투여의 용이함, 및 비교적 저렴한 비용으로 인해, RA 를 앓고 있는 대부분의 환자에게 최전선의 경구 치료법이 되어 왔었다. MTX 에 불완전하게 응답하는 이들 환자에게는 이것 외에 또 다른 DMARD (disease modifying anti-rheumatic drug; 질병 개선 항류마티스 약제) 가 첨가되고 있다. 그리하여, MTX 와의 조합 치료가 임상 진료에서 더욱 빈번해지고 있다.

레플루노마이드 (Leflunomide) 가 이러한 DMARD 의 한 예이다. 이것은 1998 년 9 월에 RA 에서의 사용이 승인되었다. 이것은 질병의 징후 및 증상을 감소시키고, 구조적 손상 (X-선에서의 미란 및 관절 공간 협착으로 확인됨) 을 억제하고 신체 기능을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다.

메토트렉세이트는 세포 대사의 퓨린 경로에서 주로 작용하는 것으로 여겨지는 반면, 레플루노마이드는 피리미딘 경로에 영향을 미친다. 두 약물에 의해 영향을 받는 다양한 세포내 경로를 고려해 보면, 레플루노마이드와 메토트렉세이트의 조합물은 생화학적 상조 효과의 가능성을 갖추었다. 실제로, 두 제제의 조합물이 상당한 임상 개선을 도모했다는 점이 보고되어 있다 (예, Weinblatt ME et al. "Pharmacokinetics, safety , and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis ". Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1322-8 및 Kremer JM et al. " Concomitant Leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate". Ann. Intern. Med., 2002; 137, 726-733 참고).

불행하게도, 메토트렉세이트 및 레플루노마이드 양자 모두는 심각한 부작용, 특히 간독성이 있다. 메토트렉세이트는 장기간 사용 후에 치명적인 간 손상, 예컨대 섬유증 및 경화증을 야기할 수 있다. 간 효소 증가는 메토트렉세이트로 치료하는 동안 빈번히 나타난다. 그러므로, MTX 를 복용하고 있는 환자들을, 특히 MTX 를 기타 DMARD 와 병용하는 경우에는, 규칙적이면서 주의 깊게 모니터링해야 한다.

가장 일반적으로 보고된 레플루노마이드의 부작용에는 설사, 소화불량, 발진, 탈모, 고혈압 및 간 효소 상승이 포함된다. 간독성 가능성은 관계가 특수하여, 간 기능의 혈액 실험을 비롯한 정규 실험실 시험을 이러한 약물을 복용하고 있는 모든 환자들에게 수행해야만 한다. 상당한 간 장애, 또는 B 형 또는 C 형 간염 감염의 전조가 있는 환자에게는 레플루노마이드 사용을 권하지 않는다.

임상 시험에 따르면, 간 표지자 증가 (트랜스아미나아제 수준으로 측정함) 를 경험한 환자들의 숫자는, MTX 단독군보다 레플루노마이드 + MTX 군에서 특히 더 높다. 레플루노마이드에 대한 제품 정보는, 메토트렉세이트와의 조합에 대해서, 이러한 조합 치료가 부가적으로, 또는 심지어 상조적으로 간독성을 초래할 수 있다는 점을 기반으로 하여 경고한다.

레플루노마이드, 특히 이것의 활성 대사산물인 테리플루노마이드 (Teriflunomide) 의 간독성을 담당하는 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 간독성이 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 의 억제제로서의 이의 활성에 기인하는 것으로 여겨졌었다. 따라서, 간 독성을 DHODH-억제제의 작용 메카니즘에서 직접 유래된 부작용으로 동정해 왔고, 이러한 부류의 화합물의 발달은 저지되었었다.

본 출원인은 보편적인 생각과는 반대로, DHODH 의 억제가 레플루노마이드에 의해 발생된 간 손상에 책임이 없으며 오히려 DHODH 억제제가 메토트렉세이트와의 조합에 특히 적합하다는 점을 이제 알아냈다.

DHODH 의 억제로 면역억제 및 항증식 효과를 낸다는 것이 공지되어 있다. 그리하여, DHODH 억제제가 자가면역, 염증성 및 증식성 질병, 예컨대 RA 의 치료에서 면역억제제 및 항증식제로서 사용될 수 있을 것이다.

본 발명은 DHODH 의 억제가 간독성과 연관이 없기 때문에, 결과적으로 간독성의 가능성이 전혀 없는 DHODH 억제제는, RA 치료에서 통상적으로 많이 사용되는 최전선의 약물인 MTX 와의 유리한 조합능으로 인해, 이러한 질병들의 치료에 있어서 중요한 기여도를 차지한다는 놀라운 발견을 기반으로 한다.

본 출원인은 마우스에서의 간독성 평가의 생체내 모델을 개발해왔는데, 이때 시험 화합물은 간 노출을 극대화하도록 복강 경로로 투여한다. 이 모델에서, 레플루노마이드의 활성 대사물질인 테리플루노마이드는, 혈장 내 트랜스아미나아제 및 빌리루빈 (bilirrubin) 농도의 현저한 증가를 나타내는 반면, DHODH 억제제는 동일한 모델에서 이의 관절염에 대한 효능은 유지시키면서 혈장 내 간 표지자의 어떠한 증가도 나타내지 않았다.

따라서, 본 발명은 (a) 메토트렉세이트 및 (b) DHODH 억제제, 특히 비(非)간독성 DHODH 억제제를 포함하는 조합 제품에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, DHODH 억제제는 레플루노마이드 또는 이의 임의의 활성 대사산물 이외의 것이다.

가장 바람직하게는, DHODH 억제제 (b) 는 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-옥시드이다:

[식 중,

·기 G¹ 중 하나는 질소 원자 또는 기 CR^c를 나타내고, 나머지 하나는 기 CR^c 를 나타냄;

·G² 는 질소 원자 또는 기 CR^d 를 나타냄;

·R¹ 는 수소 원자, 할로겐 원자; 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알킬기; 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기를 나타냄;

·R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기; 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알킬기; 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기; 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기로부터 선택되는 기를 나타냄;

·R^a, R^b 및 R^c 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자; 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알킬기; 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기로부터 선택되는 기를 나타냄;

·R^d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기; 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알킬기; 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기; 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₃ _-8 시클로알콕시기로부터 선택되는 기를 나타냄;

·기 G³ 및 G⁴ 중 하나는 질소 원자이고, 나머지 하나는 CH 기임;

·M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온임;

단, 기 R^a 및 R^b 중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내고, G² 는 기 CR^d 인 경우에는, R^d 는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₁ _-4 알콕시기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₃ _-8 시클로알콕시기로부터 선택되는 기를 나타냄].

본원에서 사용된 바, 용어 알킬은 임의 치환되는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4 의 탄화수소 라디칼을 포괄한다. 알킬기의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.

그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼을 들 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 알콕시는 임의 치환되는, 선형 또는 분지형의 각탄소수가 1 내지 4 인 옥시-함유 라디칼을 포괄한다. 알콕시기의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.

그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 라디칼을 들 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 시클로알킬은 포화 카르보시클릭 라디칼을 포괄하며, 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬 라디칼은 통상 탄소수가 3 내지 8 이다.

그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다. 시클로알킬 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다. 시클로알킬기의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.

본원에 사용된 바, 용어 시클로알콕시는 포화 옥시-함유 카르보시클릭 라디칼을 포괄하며, 달리 언급되지 않는 한 시클로알콕시 라디칼은 통상 탄소수가 3 내지 8 이다.

그 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 들 수 있다. 시클로알콕시 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다. 시클로알콕시기의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.

본원에 사용된 바, 본 발명의 일반 구조에 존재하는, 원자, 라디칼, 잔기 (moiety), 사슬 또는 사이클 중 일부는 "임의 치환된다". 이것은 이들 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클이 비치환이거나, 또는 임의의 위치에서, 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있어, 그에 따라 비치환된 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클에 결합된 수소 원자는 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 잔기, 사슬 또는 사이클로 대체되는 것을 의미한다. 두 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 브롬 또는 불소를 포괄한다. 용어 할로가 접두사로 사용된 경우에도 동일한 의미를 갖는다.

M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온일 수 있다. M 이 약학적으로 허용가능한 양이온인 경우, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물은 대안적으로 하기 화학식 (I*) 로 나타낼 수 있다:

.

본원에서 사용된 바, 용어 약학적으로 허용가능한 양이온은, 무기성 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리토 양이온 (Ca² ⁺, Mg² ⁺), 및 당업계에 공지된 기타 약학적으로 허용가능한 무기성 양이온 (Zn² ⁺, Al³ ⁺) 과 유기성 양이온, 예를 들어 암모늄 이온 (즉, NH₄ ⁺) 및 치환 암모늄 이온, 예컨대 NH₃R¹⁺, NH₂(R¹)₂ ⁺, NH(R¹)₃ ⁺ 및 N(R¹)₄ ⁺ (식 중, 각 R¹ 은 독립적으로 페닐기, 벤질기, C₁ _-4 알킬 및 C₃ _-8 시클로알킬로부터 선택됨) 모두를 포괄한다.

일부 적합한 치환 암모늄 이온의 예는 EtNH₃ ⁺, Et₂NH₂ ⁺, Et₃NH⁺, (C₆H₁₁)₂NH₂ ⁺, CH₃CH₂CH₂CH₂NH₃ ⁺, PhCH₂NH₃ ⁺ 및 (Ph)(PhCH₂)NH₂ ⁺ 이다. 일반 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺ 이다.

전형적으로, M 은 수소 원자, 또는 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺ 로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 양이온이다. M 이 수소 원자, 또는 Li⁺, Na⁺ 및 K⁺ 로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 양이온인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 M 은 수소 원자 또는 Li⁺ 이고, 가장 바람직하게는 M 이 수소 원자인 경우이다.

화학식 (I) 의 M 이 +1 초과의 전하를 갖는 약학적으로 허용가능한 양이온인 경우에는, 추가의 음이온이 화합물의 전기적 중성을 유지하기 위해 존재한다. 상대음이온 (counteranion) 은 하기에 정의된 음이온 X- 일 수 있거나, 또는 상기 화학식 (I*) 에 나타낸 음이온일 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 산은 무기산류, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 이인산 (diphosphoric acid), 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산류, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산 (시클람산) 또는 p-톨루엔술폰산 모두가 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기에는, 알칼리금속 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속 (예컨대 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 포함된다.

본 발명에 따른 기타 바람직한 염은, N 원자의 양 전하와 등가의 음이온 (X-) 이 결합한 4차 암모늄 화합물이다. X- 는 각종 광물 산의 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기 산의 음이온, 예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 더욱 바람직하게는 X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.

본원에서 사용된 바, N-옥시드는 편리한 산화제를 이용하여, 분자 내 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성한다.

전형적으로, R¹ 은 수소, 브롬 및 불소 원자, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, G³ 은 질소 원자를 나타내고, G⁴ 는 기 CH 를 나타낸다.

전형적으로, G³ 은 기 CH 를 나타내고, G⁴ 는 질소 원자를 나타낸다.

전형적으로, G¹ 은 기 CR^c 를 나타낸다.

전형적으로, 각각의 R^c 은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 및 C_1-3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, G² 는 기 CR^d 를 나타낸다.

전형적으로, R^d 은 히드록시, C₁ _-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C_3-4시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, C₁ _-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C₃ _-4시클로알콕시기이다.

전형적으로, R^a 은 불소 원자, 메틸기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, R^b 는 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, R² 는 수소 원자 및 할로겐 원자, 바람직하게는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전형적으로, 두 기 G¹ 는 C(R^c) 기를 나타내고, G² 는 C(R^d) 기를 나타내고, 바람직하게 G² 는 C(OH), C(OMe) 및 C(OEt) 로부터 선택되는 기이고; R^a 는 불소 원자, R^b 는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R¹ 은 수소, 브롬 및 불소 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 두 기 G¹ 는 CH 기를 나타내고, G² 는 C(OMe) 및 C(OEt) 로부터 선택되는 기이고; R^a 는 불소 원자이고, R^b 는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R¹ 은 수소, 브롬 및 불소 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, R^c 은 수소 원자이고, R^d 은 히드록시 또는 C₁ _-3 알콕시기이고, 및 R² 는 수소 원자이고; 바람직하게는 R^c 은 수소 원자이고, R^d 는 C₁ _-3 알콕시이고, 및 R² 는 수소 원자이다.

바람직하게는, G³ 은 질소 원자를 나타내고, G⁴ 는 기 CH 를 나타내고, 및 R^b 는 불소 원자이며, G³ 은 기 CH 를 나타내고, G⁴ 는 질소 원자를 나타내는 화합물이다.

더욱 바람직하게, 두 기 G¹ 는 C(R^c) 기를 나타내고, G² 는 C(R^d) 기를 나타내고, R^a 은 불소 원자이고, R^b 는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹ 는 수소, 브롬 및 불소 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R^c 는 수소 원자이고, R^d 는 C₁ _-3 알콕시 및 C₃ _-4 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R² 는 수소 원자이다. 특히 바람직한 것은 G³ 이 질소 원자를 나타내고, G⁴ 는 기 CH 를 나타내고, 및 R^b 은 불소 원자인 화합물, 및 G³ 은 기 CH 를 나타내고, G⁴ 는 질소 원자를 나타내는 화합물이다.

바람직하게는, DHODH 억제제는 하기 목록 중 하나이다:

1. 2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2. 2-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

3. 2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

4. 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

5. 2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

6. 2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

7. 2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

8. 2-(2',3-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

9. 2-(2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

10. 2-(3-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

11. 2-(3-클로로-3'-에톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

12. 2-(3-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

13. 2-(3-클로로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

14. 2-(3'-(디플루오로메톡시)-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

15. 2-(3'-시클로부톡시-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

16. 2-(3-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

17. 2-(3'-시클로부톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

18. 2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

19. 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

20. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

21. 리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일아미노) 이소니코티네이트;

22. 리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

23. 리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

24. 리튬 3-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

25. 2-(3'-에톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

26. 2-(5-플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

27. 2-(2',3-디플루오로-5'-이소프로폭시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

28. 2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

29. 2-(3,5 -디플루오로-3'-히드록시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

30. 5-브로모-2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

31. 5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

32. 5-브로모-2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

33. 2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

34. 5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

35. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

36. 2-(3'-에톡시-5-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

37. 2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

38. 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

39. 5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

40. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산;

41. 5-브로모-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

42. 5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

43. 2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

44. 5-시클로프로필-2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

45. 2-(2',3,5-트리플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

46. 2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

47. 2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

48. 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

49. 5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

50. 2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산;

51. 5-클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

52. 5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

53. 2-(2,3,5-트리플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

54. 2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산;

55. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

56. 2-(3,5-디플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

57. 2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

58. 5-클로로-2-(3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

59. 5-클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

60. 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

61. 2-(3,5-디플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

62. 3-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)이소니코틴산;

또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드.

더욱 바람직하게는, DHODH 억제제는 하기 중 하나이다:

2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)이소니코티네이트;

2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산;

2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산;

2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산;

2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산;

또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드.

가장 바람직하게는, DHODH 억제제는 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산, 2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드이다.

바람직하게, 활성 성분 (a) 및 (b) 는 단일의 약학적 조성물의 일부를 형성한다.

(c) 하기로부터 선택되는 또 다른 화합물을 추가로 포함하는, 상술한 바와 같은 조합물이 추가 제공된다:

(i) 항-TNF-알파 단클론 항체, 예컨대 인플릭시마브 (Infliximab), 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol), 골리무마브 (Golimumab), 아달리무마브 (Adalimumab) 및 AME-527 (Applied Molecular Evolution);

(ii) TNF-알파 안타고니스트, 예컨대 에타네르셉트 (Etanercept), 레네르셉트 (Lenercept), 오네르셉트 (Onercept) 및 페그수네르셉트 (Pegsunercept);

(iii) 칼시뉴린 (Calcineurin) (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크로리무스 (Tacrolimus) 및 ISA-247 (Isotechnika);

(iv) IL-1 수용체 안타고니스트, 예컨대 아나킨라 (Anakinra) 및 AMG-719 (Amgen);

(v) 항-CD20 단클론 항체, 예컨대 리툭시마브 (Rituximab), 오파투무마브 (Ofatumumab), 오크레리주마브 (Ocrelizumab) 및 TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals);

(vi) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen), ARRY-797 (Array Biopharma), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드 (Doramapimod), PS-540446 (BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두, GlaxoSmithKline), KC-706 (Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (모두, Leo), SC-80036, SD-06 (모두, Pfizer), RWJ-67657 (R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (모두, Roche), AVE-9940 (Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (모두, Scios), TA-5493 (Tanabe Seiyaku), 및 VX-745 및 VX-702 (모두, Vertex) ;

(vii) NF-카파B (NFKB) 활성 억제제, 예컨대 술파살라진 (Sulfasalazine) 및 이구라티모드 (Iguratimod);

(viii) 디히드로폴레이트 리덕타아제 (DHFR) 억제제, 예컨대 아미노프테린 (Aminopterin) 및 CH-1504 (Chelsea);

(ix) 자누스 키나아제 (Janus kinase; JAK) 억제제, 예컨대 CP-690, 550 (Pfizer) 및 INCB-18424 (Incyte);

(x) MEK 억제제 (예컨대, ARRY-162, Array);

(xi) 스핀고신-1 포스페이트 수용체 아고니스트, 예컨대 핀고리모드 (fingolimod; Novartis);

(xii) 인터페론 베타 1a, 예컨대 Avonex (Biogen Idec), CinnoVex (CinnaGen) 및 Rebif (Merck Serono), 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 Betaferon (Schering) 및 Betaseron (Berlex) 를 포함하는 인터페론;

(xiii) 면역조절자, 예컨대 BG-12 (푸마르산 유도체) (Biogen Idec/Fumapharm AG);

(xiv) 아데노신 아미노피드롤라아제 억제제, 예컨대 클라드리빈 (Cladribine) (Merck Serono).

본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병태 또는 질병의 치료에 동시, 개별 또는 순차적 사용되는 약제의 제조를 위한, (a) 메토트렉세이트 및 (b) 본 발명의 DHODH 억제제의 용도를 추가로 제공한다.

DHODH 억제가 역할을 하는 질병 또는 장애에는 비제한적으로 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염병이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 자가면역 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 류마티스관절염, 건선 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다발성 소아 특발성 관절염, 염증성 창자병, 예컨대 궤양대장염 및 크론병, 라이터 증후군, 섬유근육통 및 제 1 형 당뇨병이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천식, COPD, 호흡곤란증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편대숙주병, 만성 사코이드증, 이식 거부, 접촉피부염, 아토피성 피부염, 알레르기비염, 알레르기결막염, 베체트 증후군, 염증성 눈 상태, 예컨대 결막염 및 포도막염이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 파괴성 골 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 골다공증, 골관절염 및 다발골수종-관련 골 장애가 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 악성 종양 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 난소 및 뇌 암이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 혈관형성-관련 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관종, 안구 혈관신생, 황반변성 또는 당뇨망막병증이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 바이러스성 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HIV 감염, 간염 및 사이토메갈로바이러스 감염이 포함된다.

예방 또는 치료될 수 있는 감염병에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 시겔라증 및 말라리아와 같은 기타 원충 감염이 포함된다.

바람직하게도, 병태 또는 질병은 류마티스관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 사코이드증으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 병태 또는 질병은 류마티스관절염, 건선 관절염 또는 건선이다. 더욱 바람직하게는 류마티스관절염이다.

또한, (a) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1a 또는 인터페론 베타 1b, 및 (b) 본 발명의 DHODH 억제제, 바람직하게는 화학식 (I) 의 DHODH 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다.

또한, (a) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1a 또는 인터페론 베타 1b, 및 (b) 본 발명의 DHODH 억제제, 바람직하게는 화학식 (I) 의 DHODH 억제제를 포함하는 조합물의, 다발경화증의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용하는 약제 제조에 있어서의 용도가 제공된다.

또한, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병을 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용하기 위한 조합된 제제로서의 (a) 메토트렉세이트 및 (b) 본 발명의 DHODH 억제제를 포함하는 제품도 제공된다. 상기 제품은 임의로는 추가로 상기에 정의된 활성 화합물 (c) 를 포함할 수 있다.

또한, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병을 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한 (a) 메토트렉세이트와 조합되어 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 설명서와 함께 (b) 본 발명의 DHODH 억제제를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 상기 키트는 임의로는 추가로 상기에 정의된 바와 같은 활성 화합물 (c) 를 포함할 수 있다.

나아가, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되는 (a) 메토트렉세이트 및 (b) 본 발명의 DHODH 억제제를 포함하는 패키지가 제공된다. 상기 패키지는 임의로는 추가로 상기에 정의한 바와 같은 활성 화합물 (c) 를 포함한다.

또한, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병의 치료를 위해 (a) 메토트렉세이트와 조합되어 사용되도록 약제의 제조에 있어서의 (b) 본 발명의 DHODH 억제제의 용도가 제공된다.

또한, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병의 치료를 위해 (b) 본 발명의 DHODH 억제제와 조합되어 사용되도록 약제의 제조에 있어서의 (a) 메토트렉세이트의 용도가 제공된다.

또한, 메토트렉세이트 (a) 는 투여에서 0.015 내지 3 mg/kg/주(week)의 메토트렉세이트 투여를 포함하는 투여량 요법으로 하며, DHODH 억제제 (b) 는 투여에서 0.03 내지 30 mg/kg/일(day)의 DHODH 억제제의 투여를 포함하는 투여량 요법으로 하는 상기에 정의된 바와 같은 용도가 제공된다.

전형적으로, 상기 약제는 간독성으로 악화될 수 있는 상태 또는 간 장애를 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자 치료에 사용되기 위한 것이다. 더욱 전형적으로는, 상기 인간 또는 동물 환자는 간 섬유증, 간염 (전형적으로 간염 A 내지 G), 경화증 (전형적으로 알코올중독으로 야기됨) 또는 간암을 앓고 있다.

본 발명의 한 구현예에서, 조합물, 제품, 부분들의 키트 또는 패키지는 (b) 본 발명의 DHODH 억제제, 및 (a) 메토트렉세이트를 단독의 활성 성분으로서 포함한다.

본 발명의 DHODH 억제제가 간의 부작용을 감소시킨다는 점이 본 발명의 발견이다. 따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같이 간독성으로 악화될 수 있는 상태 또는 간 장애를 앓고 있거나 또는 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자에서, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하는 약제 제조에 있어서, 상기에 정의된 본 발명의 DHODH 억제제의 용도를 제공한다.

또한, 상기에 정의한 바와 같은 병태 또는 질병을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 인간 또는 동물 환자에 치료적 유효량의 (a) 메토트렉세이트 및 (b) 상기에 정의된 DHODH 억제제를 동시, 개별 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법에서는 (a) 메토트렉세이트 및 (b) DHODH 억제제가 단독 활성 성분이다.

또한, 상기에 정의된 바와 같은 병태 또는 질병을 앓고 있거나, 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 인간 또는 동물 환자는 상기에 정의된 바와 같이 간독성으로 악화될 수 있는 상태 또는 간 장애를 앓고 있거나, 또는 이에 걸리기 쉽고, 상기 방법은 상기 인간 또는 동물 환자에게 치료적 유효량의 상기에서 정의된 DHODH 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

또한, 상기에서 정의한 병태 또는 질병 치료에 사용되는 상기에서 정의된 조합물이 제공된다.

또한, 상기에서 정의된 병태 또는 질병을 앓고 있거나, 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자를 치료하는데 사용되는 상기에서 정의한 바와 같은 DHODH 억제제가 제공되는데, 이때 상기 인간 또는 동물 환자는 상기에서 정의된 바와 같이 간독성으로 악화될 수 있는 상태 또는 간 장애를 앓고 있거나, 또는 이에 걸리기 쉽다.

본 발명의 조합물에서의 활성 화합물은 치료 대상 장애의 성질에 따라 임의의 적당한 경로로, 예컨대 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 제어 방출 제제, 속붕해 (fast-dissolving) 제제, 등으로); 국소적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 스프레이 또는 에어로졸, 등으로); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로) 투여가능하다.

조합물에서의 활성 화합물은, 동일 약학 조성물에서 함께, 또는 개별, 동시, 병합 (concomitant) 또는 순차 투여를 목적으로 한 상이한 조성물 중에서 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 조합물은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 약학 업계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조가능하다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조합물은 각각 소정량의 상기 활성 성분을 함유한 캡슐, 카세 (cachet) 또는 정제 등의 개별적 단위체로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비(非)-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 지제 (electuary) 또는 페이스트 (paste) 로 존재할 수도 있다.

시럽 제형물은 일반적으로 향미- 또는 착색제가 함유된 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.

상기 조합물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형물의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 그러한 담체의 예로서는 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 들 수 있다.

정제는, 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는, 분말 또는 과립 등의 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 적당한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 상기 정제는, 내부의 활성 성분이 느리게 방출되거나 또는 제어 방출되도록 하기 위해, 임의로 코팅 또는 스코어링 (scoring) 될 수 있다.

상기 조합물이 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 중에 상기 언급한 담체를 사용하는 등의 어떠한 일상적인 캡슐화도 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일 등, 분산액 또는 현탁액의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 고려될 수 있으며, 이들을 연질 젤라틴 캡슐에 혼입시킨다.

조합물은 흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물의 형태일 수 있따. 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 예를 들어 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일 등의 블리스터 (blister) 에 존재할 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스 및 락토오스 또는 전분 등의 적당한 분말 기제 (담체 물질) 를 함유한다. 락토오스를 이용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료상의 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수도 있다.

흡입용 제형물의 패키징은 적합한 흡입기 장치, 예컨대 Novolizer ?SD2FL 또는 Genuair ? (이들은 하기 특허 출원에 기술되어 있다: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 03/061742) 를 이용하여 실시될 수 있다.

조합물은 비강 전달용 조성물 형태일 수 있다. 비강 전달을 위한 전형적인 조성물에는, 흡입에 대해 상기 언급한 것들이 있으며, 나아가, 임의로는 비강 펌프로 투여가능한 완충제, 항균제, 장력 조절제 (tonicity modifying agent) 및 점도 조절제 등의 통상의 부형제와 조합된, 물 등의 비활성 비히클 (vehicle) 중의 용액 또는 현탁액의 형태의 비(非)-가압 조성물이 있다.

전형적인 피부 및 경피 제형물은 통상의 수성 또는 비(非)-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약제 함유 첩부제, 패치 (patch) 또는 멤브레인 (membrane) 의 형태이다.

바람직하게는 상기 조합물은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량식 에어로졸 투여량으로 존재한다.

치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성 성분의 양은 물론, 특정 활성 성분, 투여 경로, 치료중인 대상, 및 치료중인 특정 장애 또는 질환에 따라 상이할 것이다.

전형적으로 조합물 내 모든 활성제는 동시에 또는 매우 근접한 시간에 투여된다. 다르게는, 1 또는 2 가지의 활성제를 오전에 복용하고, 나머지(들)를 그 날 중의 더 늦은 시간에 복용할 수 있다. 또는, 또 다른 시나리오로서, 1 또는 2 가지의 활성제를 1 일 2 회 복용하고, 나머지(들)를, 상기 1 일 2 회 복용하는 것 중 하나와 동시에, 또는 별개로, 1 일 1 회 복용할 수 있다. 바람직한 것은 활성제들 중 적어도 2 가지, 더욱 바람직하게는 전부를 동시에 함께 복용하는 것일 것이다. 바람직한 것은, 적어도 2 가지, 더욱 바람직하게는 전 활성제를 부가혼합물로서 투여하는 것일 것이다.

바람직하게는 본 발명의 약물 조합물은, 투여에 있어서, (i) 0.015 내지 3 mg/kg/주의 메토트렉세이트, 더욱 바람직하게는 0.07 내지 0.7 mg/kg/주의 메토트렉세이트 및 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.35 mg/kg/주의 메토트렉세이트, 및 (ii) 0.03 내지 30 mg/kg/일의 DHODH 억제제, 더욱 바람직하게는 0.07 내지 14 mg/일의 DHODH 억제제 및 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.3 mg/kg/일의 DHODH 억제제의 투여를 포함하는 투여량 요법으로 하는 것이다.

실시예

실시예 1 - 인간 DHODH 억제 활성도 검정

DHODH 활성 및 이의 억제를, DCIP (2,6-디클로로페놀-인도페놀) 로 색원체 환원을 이용하여 연구하였다. 기질 산화 (디히드로오로테이트, L-DHO) 뿐 아니라, 보조기질 환원 (보조효소 Q, CoQ) 은 색원체 환원과 짝을 이루어, 그리하여 효소 활성 결과로서 600 nm 에서의 색원체 흡광도는 감퇴된다.

효소 추출물 (8 ㎕, ~1.5 ㎍ 읜 인간 단백질) 을 96-웰 플레이트에서 인큐베이션했다. 검정 (assay) 혼합물 (200 ㎕) 에는, 200 μM CoQD, 100 μM L-DHO, 120 μM DCIP (검정 버퍼 (100 mM HEPES pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 트리톤 X-100) 중) 및 2 ㎕ 의 시험 화합물이 포함된다. 화합물을 DMSO 중에서 스톡 농도를 1 mM 으로 하여 용해하고, 10 μM 내지 1 pM 의 상이한 농도로 시험하여, IC₅₀ (50% 의 억제에 요구되는 억제제 농도) 를 산출했다.

효소를 첨가하여 반응을 개시한 다음 10 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 표준 기기 (Spectramax) 를 이용해 600 nm 에서 흡광도 감소 계측에 의한 DCIP 환원을 측정하였다.

모든 반응은 2세트로 실시하였고, 각 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 측정하는 그래프를 ABase 소프트웨어를 이용해 제도하였다.

표 1 은 본 발명의 일부 화합물 (상기에 나타낸 목록의 화합물) 의 인간 DHODH 억제 검정에서 활성도를 나타내는데, 이는 이들 화합물이 강력한 DHODH 억제제임을 보인다.

표 1

실시예 2 - 감소된 간독성

급성 간독성 검정을, Swiss 마우스에서 실시했다. 동물에 비히클, 또는100 mg/kg 의 테리플루노마이드 또는 본 발명의 화합물 (상기에 나타낸 목록의 화합물) 을 복강내 경로로 단일 투여했다. 24 시간 후, 동물을 희생시키고, 간 표지자 AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제), ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라아제) 및 BIL (총 빌리루빈) 의 혈장 내 수준을 측정했다.

표 2:

100 mg / kg 의 화합물, 100 mg / kg 테리플루노마이드 또는 비히클의 투여 후 마우스의 간 표지자의 혈장 수준 ( IU : 국제 단위).

표 2 에서 분명하게 알 수 있듯이, 테리플루노마이드-처리된 마우스는 비히클-처리된 마우스와 비교시 3 가지의 간 표지자에 있어서 현저한 증가를 보였는데, 이는 높은 간독성을 명백히 나타내며, 반면에 본 발명에 따른 DHODH 억제제는 측정된 어느 매개변수에서도 상당한 증가를 야기하지 않았다.

실시예 3: 본 발명의 조합 제품의 애쥬번트 -유도된 관절염에서의 효능 검정

DHODH 억제제 화합물의 효과를, 래트 애쥬번트-유도 관절염 모델 (AIA) 에서 규명된 질병 (치유 프로토콜) 이 있는 동물로 메토트렉세이트 (0.05 mg/Kg/일) 과 조합하여 시험했다. 즉, 완전 프로인트 애쥬번트 (Complete Freund Adjuvant ;CFA) 를 Wistar 래트의 왼쪽의 뒷발바닥에 주입하고, 10 일 후, 두 뒷발의 팽윤을 체적변동유량계로 측정했다. 두 발에서의 유사한 정도의 염증을 보이는 래트를 무작위로 처리군 (군 당 n =7) 으로 뽑았다. 화합물을 10 일 동안 하루에 1 회 경구 투여하고, 발 체적을 매 2 일마다 21 일째까지 측정했다.

표 3. 화합물 A (3 mg / Kg / day ), 메토트렉세이트 (0.05 mg / Kg / day ) 및 이들의 조합물의 관절염 래트에서 발 염증 억제에 대한 효과

결과를, 유도 후 10 일째부터 제 21 일을 포함하는 기간에서 오른발 체적의 곡선하면적 (AUC) 으로서 측정된 평균 염증 억제로 표시한다. 모든 군의 억제% 는 비히클-처리된 래트의 값과 비교하여 산출하였다. 결과는 두 독립된 실험 (각각 군 당 5 내지 6 마리의 동물이 존재함) 의 평균치이다.

표 3 의 결과는, 본 발명의 화합물 A 가 래트에서 실험 관절염에 의해 야기된 염증을 억제한다는 것을 보인다. 더욱이, MTX 와 화합물 A 의 공동-투여로 화합물 A 단독으로 하는 것보다 효능이 증가했는데 (34%), 이는 MTX 로 치료된 환자에 상기 화합물의 투여 실행성을 나타낸다.

표 4: 관절염 래트에서 발 염증의 억제에 대한 테리플루노마이드 (3 mg / Kg /일), 메토트렉세이트 (0.05 mg / Kg /일) 및 이들의 조합물의 효과

결과를, 유도 후 10 일째부터 제 21 일을 포함하는 기간에서 오른발 체적의 곡선하면적 (AUC) 으로서 측정된 평균 염증 억제로 표시한다. 모든 군의 억제% 는 비히클-처리된 래트의 값과 비교하여 산출하였다. 결과는 6 마리 동물을 이용하는 하나의 실험의 평균이다.

MTX 와 테리플루노마이드의 공동 투여로, 테리플루노마이드 단독에 비해 효능이 증가했다 (9%).

상기 실험 결과로부터, 본 발명의 DHODH 억제제 화합물은 (예컨대, 테리플루노마이드), 단독으로도, MTX 와 조합해서도 항관절염 효과를 나타내나, 분명하게도 간독성 가능성은 줄여, 본 발명의 조합물, 즉 (a) MTX 와 (b) 본 발명의 DHODH 억제제가 안전성 프로파일 관점에서 볼 때 더 매력이 있게 만든다는 결론을 도출할 수 있다.

Claims

(a) 메토트렉세이트 및 (b) 비간독성 DHODH 억제제를 포함하는 조합물로서, DHODH 억제제가 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드인, 류마티스관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 사코이드증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태 또는 질병을 치료하는데 사용되기 위한 조합물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분 (a) 및 (b) 가 단일의 약학적 조성물의 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 조합물.
류마티스관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 사코이드증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태 또는 질병을 앓고 있거나 또는 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제품으로서, (a) 메토트렉세이트 및 (b) 제 1 항에서 정의된 바와 같은 DHODH 억제제를 포함하는 제품.
류마티스관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 사코이드증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태 또는 질병을 앓고 있거나 또는 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자의 치료를 위한, (a) 메토트렉세이트와 조합되어 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 설명서와 함께 (b) 제 1 항에서 정의된 바와 같은 DHODH 억제제를 포함하는 부분들의 키트.
류마티스관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 사코이드증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태 또는 질병의 치료에 있어서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (b) 제 1 항에서 정의된 바와 같은 DHODH 억제제 및 (a) 메토트렉세이트를 포함하는 패키지.
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