MX2010013409A - Combinaciones que comprenden metotrexato e inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa (dhodh). - Google Patents

Abstract

Una combinación que comprende (a) metotrexato y (b) un inhibidor de DHODH no hepatotóxico.

Description

BINACIONES QUE COMPRENDEN METOTREXATO E INHIBIDO DIHIDROOROTATO DESHIDROGENASA (DHODH) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevas combinac rexato con inhibidores de dihidroorato deshidrogenasa combinaciones son útiles en el tratamiento, la pre presión de enfermedades y trastornos que se sabe ptibles de mejoría con metotrexato y/o por inhib roorotato deshidrogenasa, tales como las enf nmunes, las enfermedades inmunes e inflamatori ornos óseos destructivos, las enfermedades ne nas, los trastornos relacionados con la angiogéne medades víricas y las enfermedades infecciosas.

El metotrexato ( TX) es un antimetabolito e inmunor fecta a muchas de las vías intracelulares "del metab La leflunomida es un ejemplo de este el ? . Fue autorizado en setiembre de 1998 para AR . Se ha demostrado que reduce los si omas de la enfermedad, que inhibe e uctural (demostrado por las erosiones echamiento del espacio articular en rayos X ra la función física. La teri f lunomida bolito activo de la leflunomida.

Se cree que el metotrexato actúa princip e las vías del metabolismo celular de las p tras que la leflunomida afecta a las vías midinas . Dada la diversidad de vías- intrace tadas por ambos fármacos, la combinac unomida y metotrexato tiene el potenc rgia bioquímica. En efecto, se ha dado a la combinación de ambos agentes condujo a Desafortunadamente, tanto el metotrexato c nomida tienen importantes efectos advers cular, hepatotoxicidad. El metotrexato puede cau ico fatal tal como fibrosis o cirrosis tras ngado . Frecuentemente se observa elevación es de enzimas hepáticas durante el tratamie rexato. Por tanto, es esencial un seguimiento c gular de los pacientes que toman MTX, en pa o el MTX se combina con otros DMARD.

Los efectos adversos descritos más habitualmente nomida incluyen diarrea, dispepsia, sarpullid pelo, hipertensión y elevación de los niveles as hepáticas. La hepatotoxicidad potencial ial relevancia y deben efectuarse análisis clíni laridad, incluyendo análisis de sangre de la tica, en los pacientes que están tomando la med rexato basándose en que la terapia de combinaci cir a hepatotoxicidad aditiva o incluso sinérgica.

El mecanismo responsable de la hepatotoxicidad nomida, y en particular de su metabolito lunomida, es desconocido, pero se ha atribuido a su inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) . iclad hepática se ha identificado como un efecto tamenté derivado del mecanismo de acción de inhibi , que ha impedido el desarrollo de esta clase de compu Ahora se ha encontrado que, al contrario de la al, la inhibición de DHODH no es responsable del daño cido por la leflunomida y que los inhibidores de cularmente adecuados para su combinación con metotrexa Se sabe que la inhibición de DHODH produce osupresores y antiproliterativos . Por lo ta idores de DHODH podrían usarse como inmunosupresore Los autores de la invención han .desarrollado un model aluación de la hepatotoxicidad en ratones, en el estos de ensayo se administran por ruta intraperito iizar la exposición del hígado. En este mod lunomida, el metabolito activo de Leflunomida, ha mos ción espectacular en los niveles de transami rubina en plasma, mientras que los inhibidores de ran elevación de ninguno de los marcadores hepátic a en el mismo modelo, aunque mantienen su eficac tis .

Así, la presente invención se refiere a un pro nación que comprende (a) Metotrexato y (b) un inh , en particular un inhibidor de DHODH no hepatotóxico.

En una primera modalidad, el inhibidor de DHODH es di nomida o cualquier metabolito activo del mismo.

Lo más preferiblemente, el inhibidor de DHODH [ -uno de los grupos G1 representa un átomo de nit upo CRC y el otro representa un grupo CRC; -G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo C -R1 representa un grupo seleccionado de át geno, átomos de halógeno, grupos alquilo Ci_4 qu opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti cionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alquilo C3_8 que pueden estar opcionalmente sus 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de át eno y grupos hidroxi; -R2 representa un grupo seleccionado de át geno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, IO Ci_4 que pueden estar opcionalmente sustituido 3 sustituyentes seleccionados de átomos de ha s hidroxi, grupos alcoxi Ci_4 que puede nalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti cionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; -Rd representa un grupo seleccionado de at geno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, IO Ci_4 que pueden estar opcionalmente sustituido 3 sustituyentes seleccionados de átomos de ha s hidroxi, y grupos alcoxi Ci_4 que puede nalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti cionados de átomos de halógeno y grupos hi S cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcio ituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes selecció os de halógeno y grupos hidroxi ; -uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitróg es un grupo CH; s un átomo de hidrógeno o un catión farmacéut table ; Como se emplea en esta memoria el término alquil ales hidrocarbonados de 1 a 4 átomos de carbono, l icados, opcionalmente sustituidos. Sustituyentes pref rupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidro riblemente son átomos de halógeno.

Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-pro o, sec-butilo y tere-butilo.

Como se emplea en esta memoria el término alcox ales que contienen oxi, de 1 a 4 átomos de carbono, l icados, opcionalmente sustituidos. Sustituyentes pref rupos alcoxi son átomos de halógeno y grupos hidrox riblemente son átomos de halógeno.

Ejemplos incluyen los radicales metoxi, etoxi, n-pr XÍ, n-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Como se emplea en esta memoria, el término cicloalqui ales carbocíclicos saturados y, salvo indicación espe Como se emplea en esta memoria, el término cic a radicales carbocíclicos saturados que contiene indicación específica en contrario, un alcoxi típicamente tiene de 3 a 8 átomos de carb Ejemplos incluyen ciclopropiloxi , ciclob pentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi . Cu al cicloalcoxi soporta 2 o más sustituyent tuyentes pueden ser iguales o distintos. Susti ridos en los grupos cicloalcoxi son átomos de ha s hidroxi, y más preferiblemente son átomos de h Como se emplea en esta memoria, algunos de los ales, restos, cadenas o ciclos presentes cturas generales de la invención están "opcio tuidos". Esto significa que estos átomos, ra s, cadenas o ciclos pueden estar o bien sustitui tuidos en cualquier posición con uno o más, por rible bromo o flúor. El término halo cuando se jo tiene el mismo significado.

M puede ser un átomo de hidrógeno o un céuticamente aceptable. Cuando M es un céuticamente aceptable, el compuesto representad la (I) puede representarse alternativamente la (I*) siguiente.

(I*) Como se emplea en esta memoria, el término Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos a EtNH3+, Et2NH2+, Et3NH+, (C6Hn) 2NH2+ , CH3CH2C NH3+ y (Ph) (PhCH2)NH2+. Un ejemplo de un io rnario común es N(CH3)4+.

Típicamente, M es un átomo de hidrógeno o u céuticamente aceptable seleccionado de Li+, Na+, 2+ . Se prefiere que M sea un átomo de hidróge n farmacéuticamente aceptable seleccionado de Li Más preferiblemente M es un átomo de hidrógeno s preferido es cuando M es un átomo de hidrógeno Si M de fórmula (I) es un catión farmacéut able que tiene una carga mayor que +1, entonc ntes aniones adicionales para manten roneutralidad del compuesto. El anión contrar un anión X- como se define más adelante o un an presentado en la fórmula (I*) más arriba. nosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) nosulfónico . Bases farmacéuticamente ac yen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo io) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo sio) y bases orgánicas, por ejemplo, alqui lquilaminas y aminas heterocíclicas .

Otras sales preferidas de acuerdo con la inven estos de amonio cuaternario en los que un equiva ión (X-) se asocia con la carga positiva del áto uede ser un anión de diversos ácidos minerales ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, to, o un anión de un ácido orgánico tal como por to, maleato, fumarato, citrato, oxalato, su ato, maleato, mandelato, trifluoro osulfonato y p-toluenosulfonato . Preferiblement nión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, Típicamente, G3 representa un átomo de nitróge senta un grupo CH.

Típicamente, G3 representa un grupo CH y G4 repre de nitrógeno.

Típicamente, G1 representa un grupo CRC .

Típicamente, cada Rc se selecciona independiente grupos que consisten en átomos de hidrógeno, á , átomos de cloro y grupos alquilo Ci_3.

Típicamente, G2 representa un grupo CRd.

Típicamente, R se selecciona de los gru isten en hidroxi, grupos alcoxi Ci_3, 2 , 2 , 2 -triflu pos cicloalcoxi C3.4. Preferiblemente, grupos alc -trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3_4.

Típicamente, Ra se selecciona de los gru isten en átomos de flúor, grupos metilo y luorometoxi . geno y átomos de flúor y R1 se selecciona del g ste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, o, etilo y ciclopropilo, preferiblemente, a sentan grupos CH, G2 es un grupo seleccionado d Et) ; Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona d onsiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor ciona del grupo que consiste en átomos de hi y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo.

Preferiblemente, Rc es un átomo de hidrógeno, xi o un grupo alcoxi Ci_3 y R es un átomo de hi riblemente Rc es un átomo de hidrógeno, Rd es u R2 es un átomo de hidrógeno.

Preferiblemente, G3 representa un átomo de nitrógeno, G4 rep CH y es un átomo de flúor y los compuestos en donde G3 po CH, representa un átomo de nitrógeno.

Mas preferiblemente, ambos grupos representan grupos Preferiblemente, el inhibidor de DHODH es uno de la siguien 1. Ácido 2- (3 -fluoro-31 -metoxibi no) nicotínico; 2. Acido 2- (3 ' -etoxi-3-fluorobi no) nicotínico; 3. Ácido 2- (3-fluoro-3 '- (trifluorometoxi) bi no) nicotínico; 4. Ácido 2- (3 ' -etoxi-31 - (trifluorometoxi ) bi no) nicotínico ; 5. Ácido 2- (3 ' -metoxi-3 ' - (trifluorometoxi ) bi no) nicotínico; 6. Ácido 2- (2 , 5-difluoro-3 ' -metoxibi no) nicotínico; 7. Ácido 2- (3 ' -etoxi-2 , 5-difluorobi no) nicotínico ; 8. Ácido 2- (2 ' , 3-difluoro-3 ' -metoxibi 13. Ácido - 2- (3-cloro-31 -metoxibi no) nicotínico; 14. Ácido 2- (31 -difluorometoxi-3-fluorobi no) nicotínico; 15. Ácido 2- (3 ' -ciclobutoxi-3-fluorobi no) nicotínico; 16. Ácido 2- (3-fluoro-3 '-(2,2, 2 -trifluoroetoxi ) mino) nicotínico; 17. Ácido 2- (31 -ciclobutoxi-3 , 5-difluorobi no) nicotínico; 18. Ácido 2- (3 , 5-difluoro-31 - (trifluorometoxi) mino) nicotínico; 19. Ácido 2- (31 -etoxi-3 , 5-difluorobi no) nicotínico ; 20. Ácido 2 - (3 , 5-difluoro-3 ' -metoxibi no) nicotínico ; 26. Acido 2- (5-fluoro-2-metil-31 - (trifluorometcxi) ?)nicotínico; 27. Acido 2- (21 , 3-difluoro-5 ' -iscprcpQxi o)nicotínico; 28. Acido 2- (3-fluoro-3 ' -metoxibiferdl-4-i icotínico; 29. Acido 2- (3, 5-difluoro-3 ' - drcKibifenil-4-ilamino)m Acido 5-bromo-2- (3-fluoro-3 ??)nicotínico; 31. Ácido 5-bromo-2- (3, 5-difluoro-3 ??)nicotínico; 32. Ácido 5-bromo-2- (3-fluoro-31 - (trifluorometoxij 2- (3-fluoro-3 ' - (trifluorometoxi)bifeni1-4-i 34. Ácido 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-31 -metoxi 39. Ácido 5-ciclopropil-2- (3 ' -etoxi-3, 5-difluorob ??) nicotínico; 40. Ácido (3, 5-difluoro-3 ' -metoxibifeni1-4-icotínico; 41. Ácido 5-bromo-2- (31 -etoxi-2, 5-difluoro ??) nicotínico; 42. Ácido 5-ciclopropil-2- (3 ' -etoxi-2, 5-difluoro ??)nicotínico; 43. Ácido 2- (5-fluoro-31 -metoxi-2-metilbifenil-4-i nicotínico; 44. Ácido 5-ciclopropil-2- (5-fluoro-31 -metoxi-2-metiI no) nicotínico; 45. Ácido 2- (21 , 3 , 5-trifluoro-31 -metoxi no) nicotínico; 46. Ácido -cloro- 3 , 5 -difluorobi ino) nicotínico ; 52. Ácido 5-ciclopropil-2- (3 , 5-difl luorometoxi) bifenil -4 -ilamino) nicotínico; 53. Ácido 2- (2 , 3 , 5-trifluoro-31 -metoxibi no) nicotínico; 54. Ácido 2- (2 ' -cloro-3 , 5-difluorobifenil-4-ila propilnicotínico ; 55. Ácido 2 - { 3 , 5-difluoro-3 ' -metoxi - -metilbi no) nicotínico; 56. Ácido 2 - (3 , 5-difluoro-2 -m luorometoxi) bifenil -4 - ilamino) nicotínico ; 57. Ácido 2- (21 -cloro-3 , 5 -difluoro-2 -metilbi ino) nicotínico; 58. Ácido 5-cloro- ( -2- (3 , 5-difluorobi ino) nicotínico ; 59. Ácido 5-cloro-2- (2 ' -cloro-3 , 5-difluorobi ino) nicotínico; Ácido 2- (3 ' -etoxi-3 ' - (trifluorometoxi) o)nico ínico; Ácido 2- (31 -metoxi-3 * - (trifluorometoxi) o)nicotínico; Ácido 2- (3 * -etoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nico Ácido 2- (3 , 5-difluoro-3 ' -metoxibifenil-4-ilamino) nic 3- (31 -Etoxi-3-fluorobifeni1-4-ilamino) isonicotinato ; 3- (31 -Fluoro-3-metoxibifenil-4-ilamino) isonicotinato ; 3- (3 ' -Metoxi-3 ' - (trifluorometoxi) bifenil-4- o) nicotinato de litio; Ácido 2- (3-fluoro-3 ' -metoxibifenil-4-ilamino) -5-metilnico Ácido 5-bromo-2- (3, 5-difluoro-31 -metoxi ?)nicotínico; Ácido 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-3 ' -metoxi Ácido 2- (3 , 5-difluoro-2-metilbi no) nicotínico; Ácido 5-ciclopropil-2 - (2 , 5-difluoro-3 ' -metoxibi no) nicotínico; Ácido 5 -ciclopropil -2 - (3 , 5-difl luorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico; Ácido 2- (2 ' -cloro-3 , 5-difluorobifenil-4-ila propilnicotínico; Ácido 2- (2,3,5, 6 -tetrafluoro-3¦ -metoxibi no) nicotínico; o una sal o N-óxido farmacéuticamente acepta .

Lo más preferiblemente, el inhibidor de DHODH • -etoxi-3 , 5 -difluorobifenil -4 - ilamino) nicotínico, Además, se proporciona una combinación como se ha iormente que comprende además (c) otro cionado de: (i) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa tal ximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab plied Molecular Evolution; (ii) Antagonistas de TNF-alfa tales como Et cept, Onercept y Pegsunercept; (iii) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibi presión de INS tales como ciclosporina A, Tacrolim e Isotechnika; (iv) Antagonistas del receptor IL-1 tales como A 19 de Amgen; (v) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tale imab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de aceuticals ; (vii) Inhibidores de la activación de N ) tales como Sulfasalazina e Iguratimod; (viii) Un inhibidor de dihidrofolato reductas omo Aminopterina y CH-1504 de Chelsea; (ix) Inhibidores de Janus cinasa (JAK) , tales 550 de Pfizer y INCB-18424, de Incyte; (x) Inhibidor de MEK, tal como ARRY-162 de Arra (xi) Agonistas de los receptores de 1-fos gosina, tales como fingolimod (Novartis) ; (xii) Interferones que comprenden Interferon omo Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen MD Serono, e Interferon beta Ib tal como Beta ing y Betaseron de Berlex. (xiii) Inmunomoduladores tales como BG-12 ( cido fumárico) de Biogen Idec/Fumapharm AG; (xiv) Inhibidores de la adenosina aminoh medades autoinmunes , las enfermedades inm matorias, los trastornos óseos destructivo medades neoplásicas malignas, los tr ionados con la angiogénesis , las enfermedades v nfermedades infecciosas.

Las enfermedades autoinmunes que se pueden pr r incluyen, aunque sin quedar limitadas a las tis reumatoide, artritis psoriática, lupus eri mico, esclerosis múltiple, psoriasis, espo losante, granulomatosis de Wegener, artritis id il poliarticular, enfermedad intestinal inflámat colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sín r, fibromialgia y diabetes de tipo 1.

Enfermedades inmunes e inflamatorias que se nir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitad s, asma, EPOC, síndrome de dificultad respi Enfermedades neoplásicas malignas que se pueden tar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las r prostético, ovárico y cerebral.

Trastornos relacionados con la angiogénesis n prevenir o tratar incluyen, aunque sin ados a los mismos hemangiomas, neovascula r, degeneración macular o retinopatía diabética.

Enfermedades víricas que se pueden prevenir yen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, i IH, hepatitis e infección por citomegalovirus .

Enfermedades infecciosas que se pueden prevenir yen, aunque sin quedar limitadas a las icemia, choque séptico, choque endotóxico, septic -negativos, síndrome de choque tóxico, Shigel S infestaciones protozoicas tales como malaria.

Preferiblemente, el estado patológico o enfer (b) un inhibidor de DHODH de acuerdo con la i riblemente un inhibidor de DHODH de fórmula (I) .

También se proporciona el uso de una combina ende (a) Interferones tales como Interferon be ieron beta Ib, y (b) un inhibidor de DHODH de la invención, preferiblemente un inhibidor de la (I) para la preparación de un medicamento táneo, separado o secuencial en el tratamient rosis múltiple.

También se proporciona un producto que compr rexato y (b) un inhibidor de DHODH de la invenci ración combinada para uso simultáneo, sep ncial en el tratamiento de un paciente humano adece o es suceptible de padecer un estado pato medad de las definidas anteriormente. Opcionalm cto puede comprender además un compuesto act También se proporciona un envase que comprende idor de DHODH de la invención y (a) metotrexa imultáneo, separado o secuencial en el tratamien o patológico o enfermedad como se ha iormente. Opcionalmente , el envase puede co s un compuesto activo (c) , como se ha iormente .

También se proporciona un uso de (b) un inhi H de la invención para la. preparación camento, para uso en combinación co trexato, para el tratamiento de un estado pat fermedad como se ha definido anteriormente.

También se proporciona un uso de (a) metot la preparación de un medicamento, para inación con (b) un inhibidor de DHODH nción, para el tratamiento de un estado patol Típicamente el medicamento es para uso en el tra paciente humano o animal que padece o es suscep er insuficiencia hepática o un estado que se agr de hepatotoxicidad. Más típicamente, el pacient imal padece fibrosis hepática, hepatitis (típ itis A a G) , cirrosis (típicamente caus olismo) o cáncer de hígado.

En una modalidad de la presente invenci nación, el producto, el equipo o el envase compr nhibidor de DHODH de la invención, y (a) meto únicos componentes activos.

El hecho de que los inhibidores de DHODH de la i n menos efectos secundarios sobre el hígado zgo de la invención. Por lo tanto, la ción también proporciona el uso de un inhibidor a invención, como se ha definido anteriormente iormente, cuyo método comprende administrar d tánea, separada o secuencial al paciente humano antidad terapéuticamente eficaz de (a) metotrexa nhibidor de DHODH como se ha definido anteri riblemente en el método (a) metotrexato y idor de DHODH son los únicos componentes activos .

También se proporciona un método de tratamient nte humano o animal que padece o es suscept er un estado patológico o enfermedad como se ha iormente, donde el paciente humano o animal pad ptible de padecer insuficiencia hepática o un es agravaría por hepatotoxicidad como se ha iormente, cuyo método comprende administrar al o o animal una cantidad terapéuticamente efica idor de DHODH como se ha definido anteriormente .

También se proporciona una combinación como gravaría por hepatotoxicidad, como se ha iormente .

Los compuestos activos en las combinaciones ción se pueden administrar por cualquier ruta a diendo de la naturaleza del trastorno que se t por vía oral (como jarabes, comprimidos, c llas, preparaciones de liberación con raciones de disolución rápida, etc) ; por vía cremas, pomadas, lociones, atomizadores ña oles, etc) ; por inyección (subcutánea, intra muscular, intravenosa, etc. ) o por inhalaci seco, solución, dispersión, etc) .

Los compuestos activos en la combinación se istrar juntos en la misma composición farmacéut entes composiciones destinadas a la admini ada, simultánea, conjunta o secuencial por la mi diente activo; como polvo o granulado; como so nsión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso ión líquida de aceite en agua o emulsión líquida ceite. El ingrediente activo también se puede p bolo, electuario o pasta.

Una formulación en jarabe generalmente consistir nsión o solución del compuesto o sal en un do, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, a , glicerina o agua con agentes saborizantes o col Cuando la combinación está en forma de un compri usar cualquier vehículo farmacéutico rutina para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos ulos incluyen estearato de magnesio, talco, g arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y saca Se puede hacer una pastilla por prensado o nalmente con uno o más ingredientes auxilia rcionen liberación lenta o controlada del ing o en ellas contenido.

Cuando la combinación está en forma de cápsula, c sulacion rutinaria es adecuada, por ejemplo, us ulos mencionados anteriormente en una cápsula de . Cuando la composición está en forma de una cá ina blanda, se puede considerar cualquier céutico usado rutinariamente para preparar disper nsiones, por ejemplo, chicles acuosos, ce atos o aceites, y se incorporan en una cá ina blanda.

La combinación puede estar en forma de una com polvo seco para liberación tópica al pul lación. Las composiciones de polvo seco entarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos pio, gelatina o blíster de, por ejemplo, una El envase de la formulación para inhalación r a cabo usando dispositivos inhaladores ad como el Novolizer ® SD2FL o Genuair ®, que se s siguientes solicitudes de patentes: WO 97/00 0325 y WO 03/061742.

La combinación puede estar en forma de una com administración nasal. Las composiciones típic istración nasal incluyen las que se han menciona inhalación e incluyen adicionalmente composic rizadas en forma de una solución o suspensió ulo inerte tal como agua, opcionalmente en com excipientes convencionales tales como t icrobianos, agentes modificadores de la toni es modificadores de la viscosidad que se istrar por atomización nasal.

Las formulaciones dérmicas y transdérmicas diendo del ingrediente activo particular, la istración, el paciente en tratamiento y el tra medad particular que se trata.

Típicamente todos los agentes activos de la com dministran al mismo tiempo o casi al mismo nativamente , uno o dos ingredientes activos s por la mañana y el o los demás el mismo día má n otro escenario, uno o dos ingredientes act an tomar dos veces al día y el o los demás un ya sea en el mismo momento de una istraciones que se hacen dos veces al día, o to. Preferiblemente, al menos dos y más preferi los ingredientes activos se tomarían juntos o. Preferiblemente, al menos dos, y más preferi los infredientes activos se administrarían EJEMPLOS Ejemplo 1 - Ensayo de inhibición de la activ humana Se estudiaron la actividad de DHODH y su in o un ensayo de reducción de cromogeno con DC rofenol-indofenol) . La oxidación del droorotato, L-DHO) , así como la reducción del co- zima Q, CoQ) está acoplada a la reducción del er lo que la actividad enzimática da como resul da de absorbancia del cromogeno a 600 nm.

Los extractos enzimáticos (8 µ?, -1.5 ug de a) se incubaron en placas de 96 pocilios. La m o (200 µ?) contenía CoQD 200 µ?, L-DHO 100 µ?, DCI tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 8,0, NaCl 150 licerol, 0,05% de Tritón X-100) y 2 µ? de comp o . Los compuestos se disolvieron en DMSO Todas las reacciones se llevaron a cabo por dupl o el programa informático ABase se dibujaron eterminaban los valores de CI50 para cada compues La Tabla 1 muestra las actividades en el en ición de DHODH humana de algunos compuestos nte invención (compuestos de la lista amente) , lo que indica que estos compuestos son idores de DHODH.

TABLA 1 Compuesto No. CI50 hDHODH (n ) 2 200 6 88 13 150 17 90 19 19 Compuesto No. CI50 hDHODH (nM) 42 23 45 53 47 17 48 5 50 6 52 4 54 5 56 6 57 4 58 8 60 3 61 11 Ejemplo 2 - Hepatotoxicidad reducida Tabla 2 : Niveles plasmáticos de marcadores hepá es después de la administración de 100 mg esto, 100 mg/kg de Teriflunomida o vehícu des Internacionales) .

ALT AST BIL mpuesto No.

(UI/1) (UI/1) (mg/dl) 1 99 84 0. 2 35 57 0 3 52 83 0. 4 70 108 0. 19 60 92 0. 20 73 95 0 23 35 72 0 47 66 91 o. 48 44 95 0. 57 60 109 0, 0 Vehículo 55 78 0.

EJEMPLO 3: Ensayo de eficacia del prod inación de la presente invención en a cida por coadyuvante.

Se ensayó el efecto de los compuestos inhi DHODH en combinación con metotrexato g/día) en el modelo de artritis induci yuvantes en la rata (AIA) usando animales rmedad establecida (protocolo cur emente, se inyectó coadyuvante completo de en la zona plantar de la pata trasera iz ratas Wistar y 10 días más tarde se m amación de las dos patas traseras ismómetro. Las ratas que presentaban u lar de inflamación en ambas pat ribuyeron al azar en grupos de tratamien grupo) . Los compuestos se administraron or l periodo comprendido entre los días 1 ués de la inducción. Se calculó el porcen bición para cada grupo respecto de los las ratas tratadas con vehículo. Los res esentan la media de dos exper pendientes, cada uno con 5-6 animales por g % de inhibición de la Tratamiento inflamación (AUC) Pata derecha Compuesto A (3 41 g/Kg) MTX (0, 05 mg/Kg) 37 Compuesto A (3 55 g/Kg) + MTX (0,05 g/Kg) Tabla 4: Efectos de Teriflunomida (3mg/ rexato (0,05 mg/Kg/día) y su combinación s ición de la inflamación de las patas en ratas ar Los resultados se expresan como valor medio ición de la inflamación medida como el área (AUC) de los volúmenes de las patas derecha do comprendido entre los días 10 y 21 despué ción. Se calculó el porcentaje de inhibición p respecto de los valores para las ratas trat ulo. Los resultados representan la media imento con 6 animales.

% AUC Tratamiento inhibición Pata derecha Teriflunomida (3 56 De los datos experimentales se puede concluir estos inhibidores de DHODH de la presente i ran efecto antiartrítico en solitario así nación con MTX, al igual que teriflunomida, pero clara disminución de hepatotoxicidad potencial, combinación de la presente invención, esto es ( un inhibidor de DHODH de la presente invenci tiva desde el punto de vista de su perfil de seg Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Una combinación caracterizada porque compr rexato y (b) un inhibidor de DHODH no hepatotóxi 2. Una combinación caracterizada porque compr rexato y (b) un inhibidor de DHODH, donde el i HODH es distinto de Leflunomida o cualquier me o de la misma. 3. Una combinación de conformidad c ndicación 1 o 2, caracterizada porque el inhi (b) es un compuesto de fórmula (I) : cionados de átomos de halógeno y grupos hid s cicloalquilo C3_8 que pueden estar opcio tuidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccion s de halógeno y grupos hidroxi; -R2 representa un grupo seleccionado de át geno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, lo Ci_4 que pueden estar opcionalmente sustituido 3 sustituyentes seleccionados de átomos de na s hidroxi, grupos alcoxi Ci_4 que puede nalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti cionados de átomos de halógeno y grupos hi s cicloalquilo C3_8 que pueden estar opcio ituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes selecció s de halógeno y grupos hidroxi; -Ra, Rb y Rc independientemente representan cionados de átomos de hidrógeno, átomos de h s hidroxi , y grupos alcoxi Ci-4 que puede nalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti cionados de átomos de halógeno y grupos hid s cicloalcoxi C3_8 que pueden estar opcio tuidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccion s de halógeno y grupos hidroxi ; -uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de ni otro es un grupo CH; -M es un átomo de hidrógeno o un acéut icamente aceptable; con la condición de que, cuando al menos uno os Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno grupo CRd, entonces Rd representa un ccionado de grupos alcoxi Ci-4 que puede onalmente sustituidos con 1, 2 o 3 susti ccionados de átomos de halógeno y grupos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 át eno . 5. Una combinación de conformidad c ndicación 3 o 4, caracterizada porque R1 se se rupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo o, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo. 6. Una combinación de conformidad con cualq reivindicaciones 3 a 5, caracterizada po senta un átomo de nitrógeno y G4 representa un g 7. Una combinación de conformidad con cualq reivindicaciones 3 a 5, caracterizada po senta un grupo CH y G4 representa un átomo de nit 8. Una combinación de conformidad con cualq eivindicaciones 3 a 7, caracterizada porque ambo presentan un grupo CR°. 9. Una combinación de conformidad con cualq rupos que consisten en grupos h droxi, grupos a 2 , 2 -trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4. 12. Una combinación de conformidad c ndicación 11, caracterizada porque Rd se selec grupos que consisten en grupos alcoxi Ci_3, uoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4. 13. Una combinación de conformidad con cualq reivindicaciones 3 a 12, caracterizada porqu ciona de los grupos que consisten en átomos d s metilo y grupos trifluorometoxi . 14. Una combinación de conformidad c indicación 13, caracterizada porque Rb se selecc que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de s de cloro . 15. Una combinación de conformidad con cualq reivindicaciones 3 a 14, caracterizada porqu s de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecc que consiste en átomos de hidrógeno, bromo s metilo, etilo y ciclopropilo . 18. Una combinación de conformidad c ndicación 17, caracterizada porque G2 es u cionado de C(OH), C(OMe) y C(OEt). 19. Una combinación de conformidad con la reivin caracterizada porque G1 representa grupos CH y seleccionado de C(O e) y C(OEt). 20. Una combinación de conformidad con la reivin caracterizada porque Rc es un átomo de hidrógen ciona del grupo que consiste en alcoxi Ci_3 y cic y R2 es un átomo de hidrógeno. 21. Una combinación de conformidad con la reivin caracterizada porque Rd es un grupo hidroxi o i Ci- 3 . 25. Una combinación de conformidad c ndicación 3 o 4, caracterizada porque el inhi es uno de: Ácido 2- (3-fluoro-3 ' -metoxibifenil-4 -ilamino) nic Ácido 2- (3 ' -etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino) nico Ácido 2- (3-fluoro-31 - ( trifluorometoxi ) bi no) nicotínico; Ácido 2- (3 ' -etoxi-3 ' - (trifluorometoxi) bi no) nicotínico; Ácido 2- (31 -metoxi-31 - (trifluorometoxi) bi ino) nicotínico; Ácido 2- (2 , 5-difluoro-31 -metoxibi ino) nicotínico; Ácido 2- (3 ' -etoxi-2 , 5-difluorobi ino) nicotínico; Ácido 2- (21 , 3 -difluoro-31 -metoxibi Ácido 2- (31 -difluorometoxi -3 -fluorobi no) nicotínico; Ácido 2- (3 ' -ciclobutoxi-3-fluorobi no) nicotínico ; Ácido 2- { 3 -fluoro-3 '-(2,2, 2 -trifluoroetoxi ) bi no) nicotínico ; Ácido 2- (3 ' -ciclobutoxi -3 , 5 -difluorobi no) nicotínico ; Ácido 2 - (3 , 5-difluoro-31 - (trifluorometoxi ) bi no) nicotínico ; Ácido 2- (3 ' -etoxi-3 , 5 -difluorobi ino) nicotínico; Ácido 2 - (3 , 5-difluoro-31 -metoxibi ino) nicotínico ; 3- (31 -Etoxi-3 -fluorobifenil-4 -ilamino) isonicotin ; Ácido 2 - (2 ' , 3-dif luoro-51 -isopropoxibi amino) nicotínico; Ácido 2 - ( 3 - f 1 uo r o - 3 ' - me t o i b i f e ino) -5-metilnicotínico; Ácido 2- (3,5-difluoro-3' -hidroxibif e ino) nicotínico ; Ácido 5-bromo-2 - (3-fluoro- 31 -metoxibi amino) nicotínico; Ácido 5 - br orno - 2 - ( , 5 - di f 1 uo xibif enil - 4 - ilamino) nicotínico ; Ácido 5 - bromo - 2 - ( 3 - f luo fluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotín Ác ido 2 - ( 3 - f luo fluorometoxi) bifenil-4-ilamino) - 5 - lnicotínico; Ácido 5-ciclopropil-2- (3-fluo Ácido 5-ciclopropil-2 - (31 -etoxi-3 , 5-difluorobi ino) nicotínico ; Ácido 2- (3, 5-difluoro-3 ' -mtoxibifenil-4-i icotínico; Ácido 5-bromo-2- (3 ' -etoxi-2, 5-difluoro no)nicotínico; Ácido 5-ciclopropil-2- (31 -etoxi-2, 5-difluoro no)nicotínico; Ácido 2- {5-fluoro-31 -metoxi-2-metilbifenil-4-i nicotínico; Ácido 5-ciclopropil-2- (5-fluoro-3 ' -metoxi-2-metil no) nicotínico; Ácido 2- (21 , 3, 5-trifluoro-3 ' -metoxibifenil-4-ilamino)nic Ácido 2- (2 ' -cloro-3, 5-difluorobifeni1-4-ilamino)nicotínic Ácido 2- (31 -ciclopropoxi-3, 5-difluorcbifenil-4-ilamino)ni Ácido 2- (3 , 5-difluoro-2 -metilbi Ácido 2- (2,3, 5-trifluoro-31 -metoxibi no) nicotínico; Ácido 2- (2 ' -cloro-3 , 5-difluorobifenil-4 -ila propilnicotínico; Ácido 2- (3 , 5-difluoro-3 ' -metoxi-2-metilbi ino) nicotínico; Ácido 2- (3 , 5-difluoro-2-m fluorometoxi) bifenil- -ilamino) nicotínico; Ácido 2- (21 -cloro-3 ; 5-difluoro-2 -metilbi ino) nicotínico ; Ácido 5 -cloro- (-2- (3, 5 -difluorobi ino) nicotínico ; Ácido 5 -cloro- 2- (2 ' -cloro-3 , 5 -difluorobi ino) nicotínico; Ácido 2 - (2,3,5, 6 -tetrafluoro-31 -metoxibi ino) nicotínico; no) nicotínico o una sal o N-óxido farmacéut able del mismo. 27. Una combinación de conformidad c ndicación 3 o 4, caracterizada porque el inhi es ácido 2 - (3 , 5 -difluoro-31 -metoxibi no) nicotínico o una sal o N-óxido farmacéut able del mismo. 28. Una combinación de conformidad c ndicación 3 o 4, caracterizada porque el inhi es ácido 2- (3¦ -ciclopropoxi-3 , 5-difluorobi no) nicotínico o una sal o N-óxido farmacéut able del mismo. 29. Una combinación de conformidad c ndicación 3 o 4, caracterizada porque el inhi es ácido 2- (3, 5-difluoro-3 ' -metoxibifenil-4 -ila nicotínico o una sal o N-óxido farmacéut (i) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa tal ximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y A ed Molecular Evolution; (ii) Antagonistas de TNF-alfa tales como Et cept, Onercept y Pegsunercept; (iii) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibido sión de INS tales como ciclosporina A, Tacrolimus y I chnika; (iv) Antagonistas del receptor IL-1 tales como A 19 de Amgen; (v) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como R mumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceutical (vi) Inhibidores de p38 tales como AMG-548 (de Amge (de Array Biopharma) , edisilato de clormetiazol, Dor 0446 (de BMS) , SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-28 3, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline) , KC-706 (d (ix) Inhibidores de Janus cinasa (JAK) , tales com e Pfizer y INCB-18424, de Incyte; (x) Inhibidor de MEK, tal como ARRY-162 de Array; (xi) Agonistas de los receptores de 1-fosfato de esf como fingolimod (Novartis) ; (xii) Interferones que comprenden Interferón beta la x de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EM erferón beta Ib tal como Betaferon de Schering y Bet X; (xiii) Inmunomoduladores tales como BG-12 (deri fumárico) de Biogen Idec/Fumapharm AG; (xiv) Inhibidores de la adenosina aminohidrolasa t ibina de Merck Serono. 32. Uso de (a) metotrexato y (b) un inhibidor nformidad con cualquiera de las reivindicacione la preparación de un medicamento para uso sim 34. Un producto caracterizado porque compre rexato y (b) un inhibidor de DHODH de conforra uiera de las reivindicaciones 1 a 29, como pre nada para uso simultáneo, separado o secuencia miento de un paciente humano o animal que pad tible de padecer un estado patológico o enfer rmidad con la reivindicación 32 o 33. 35. Un producto de conformidad con la reivin caracterizado porque comprende además un c o (c) , de conformidad con la reivindicación 31. 36. Un kit caracterizado porque comprende idor de DHODH de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 29, junto con instrucciones ltáneo, separado o secuencial en combinación trexato para el tratamiento de un paciente al que padece o es suceptible de padecer u o patológico o enfermedad como se ha definid ndicación 32 o33. 39. Un envase de conformidad con la reivindica terizado porque comprende además un compuesto de conformidad con la reivindicación 31. 40. Uso de (b) un inhibidor de DHODH de conform uiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la pre un medicamento, para uso en combinación rexato, para el tratamiento de un estado pato medad como se ha definido en la reivindicación 3 41. Uso de (a) metotrexato en combinación con idor de DHODH de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 29 para el tratamiento de u ógico o enfermedad como se ha definido ndicación 32 o 33. 42. Uso de conformidad con la reivindicación e o es susceptible de padecer insuficiencia hepát o que se agravaría por hepatotoxicidad. 44. Uso de conformidad con la reivindicación 4 ndición que se agravaría por hepatotoxicidad es ica, hepatitis, cirrosis o cáncer de hígado. 45. Uso de un inhibidor de DHODH de conform uiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la fabric dicamento para uso en el tratamiento de un pacient mal que padece un estado patológico o enfermedad, efinido en la reivindicación 32 o 33, donde el o o animal padece o es suceptible de padecer insuf ica o un estado que se agravaría por hepatotoxici definido en la reivindicación 43 o 44. 46. Una combinación según cualquiera ndicaciones 1 a 31, caracterizada porque es para miento de un estado patplógico o enfermedad co