TWI354571B - Hollow fiber blood-processing device and method fo - Google Patents

Description

1354571 藉由a液i外光光增於22〇 i 35〇範圍内之最大吸收波長 而定。該標準吸光值定為0.1或以下。 日守至今曰’對於如何預防中空纖維血液處理裝置之中 二·截維因放射線滅g而受損之方法寥寥可數。舉例來說， 日本專利公開號JP200"_5A (專利文件1)揭示一種預 防中工.截維因輪射照射而受損的方法，該方法包括於施行 放射線滅菌法時，控制中空纖維水含量㈤，以及週遭大 氣之相對溼度$40%。而在日本專利公開號Jp2〇〇1_ 1701 67A(專利文件2)中，則揭示一種方法，包括使中空纖 、准保留。亥中空纖維總重量之丨〇〇%至水分，以及在血液 處理裝置中充填惰性氣體之步驟。另外，在曰本專利公告 遗Η5-50946(Β)中，揭示-種方法，包括在不透氣容器中 將血液處理裝置與脫氧劑一起密封，隨後將所得密封之容 器暴露在放射線下滅菌之步驟。 專利文件 1 : JP2000-288085A 專利文件 2 : JP2001-1701 67A 專利文件 3 : JP Η05-050946Β 【發明内容】 然而，將放射線滅菌法應用於中空纖維型血液處理裝 置時’先前技術之方法在放射線滅菌法之安排上具有某此 困難’因為其需要精確地控制中空纖維之水含量以及大氣 之相對溼度，或者使中空纖維保留水分以及以惰性氣體充 填血液處理裝置内部之程序。 另外一方面，已發現若將中空纖維型血液處理裝置與 316322 6 空纖維束所組成以及經密封於不透氣容器中，該方法包括 將中工纖維型血液處理裝置與釋水型之脫氧劑—起密封於 不透氣合益中，以及對保持在密封的不透氣容器中之該血 液處理裝置施行放射線滅菌之步驟。 於較佳具體實施例中，該中空纖維型血液處理裝置係 由含有親水性聚合物之聚碉類為主的樹脂所製成之中空纖 維束所組成。 當對含有中空纖维型血液處理裝置以及脫氧劑之不透 氣容器施行放射線滅菌時，較佳為該血液處理裝置之内部 以及谷内部無任何氧氣存在。為達此目❾，可將固定該 血液處理裝置之密封容器靜置一段時間，

吸收容器密封後殘存於其中之氧氣。 吏脫W 中空纖維型態之血液處理裝置可為乾燥型態。 放射線滅菌法可為伽瑪射線滅菌法。“ 在本發明_，「血液虛理驶罢 傻i Μ , 裒置」一般係指用來做為例如 / 、液過濾、血液透析過濾、血漿餾分離及血 漿提取之醫療裝置。 水名田刀離及血 「中空纖维型血液處理裝置」係指 種合成樹脂組成之稱為「中 名置d各 α^^甲二緘維」之多重細紗集結成束 :中4工纖維需具有能將血液 特質；同時亦應具有極佳之生物相容性 形性（ant ^ thr⑽bQgeni e〗tv^ d有抗血栓成 質包含天然的纖維素並乂Ά些要求之中空纖維材 、或，、何生物例如二醋酸纖維素 316322 8 1354571 • (ce luiose diacetate)、三醋酸纖維素(ce" triacetate);由親水性單體與疏水性單體 .高度聚合物；以及親水性聚合物盥 而成之 切”♦楓類為主的指 日 合2物質。然而，應注意’本發明不受 ；： 做出來之中空纖維且本發明可應料 而該裝置係由任何想要之材質的中空纖維所2裝置 一具體實施例中，該中空纖維型血液處理裝 置包括由含有親水性聚合物之繁碉 中六料⑽類為主的樹脂所製成之 f二，·減，.隹。違t楓類為主的類指 關。 的亀包含’例如聚楓以及聚 本發明中，親水性聚合物係一 ^ . ^ L tr'種存在於聚碉類為主的 枒月曰之中空纖維中之聚合物， ^ A , 立徒供该中空纖維親水性。 該親水性聚合物包含，例如， 兄八往 ΡγΡ)νχ U Μ, 7 . ♦乙烯咄咯烷酮（以下稱為 ΜΡ)以及聚乙二醇。苴中， 性而丄η土Η 之效力以及使用安全 而5 ’較乜之親水性聚合物為PVP。本發明所使用之親 水性聚合物之分子|為彳η η Λ ” 里為 1 0,000 至 1，200,000，較佳為， 50, 000 至 500, 〇〇〇。再者，^土士介 1土马 考軚么中空纖維中親水性聚合物 之含1約為中空纖維總重 重量％。市面上可料 ηΛ, 耨侍之PVP的貫例為PVPK-15、30、60、 90(ISP之商標名）。 、"該中空纖維係藉由將親水性聚合物混合入濃縮液中以 進订:方’糸1^後藉由乾式或濕式纺絲法將其紡成細紗。例 :中工I#可藉由τ列步驟予以製造··混合聚楓、親 t生♦ σ物及其⑼、在逐漸升高溫度之條件下，搜掉加 316322 9 .入添加劑以控制中空纖維 化之濃縮;^以為纺、轉 ^之孔洞大小俾製備成均質 物之纺絲濃縮液經由包括聚楓與親水性聚合 時經由噴嘴之t 又衣貝鳥之裱狀部位擠出至氣氛中同 性液體，或是产入γ #除如液恶石職等核心液體之親脂 +空纖維中之微孔。 ’、/成中二纖維以及形成 脂之：主的樹脂與親水性樹 二甲基亞楓以及Ν-甲甲基'2令各烧嗣、 组合使用，以似前述溶劑可單獨使用或 旦解度。在紡絲溶液中，較佳之溶劑含 里犯圍為35至75重量百分比。 月J l〜ij可與非溶劑之液體推合，言^ ^ ^ ^ 有溶解聚楓類為主的樹脂與親水性樹脂調整其溶j产=能 力。此種非溶解性溶劑包含，例如，多價醇類㈤㈣加 alC〇h〇i)像是單乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇以及丙三醇； 以及此等多價醇類之低碳數燒基㈣生物；這些非溶解性 溶劑可單獨使用或以二或多種材料組合使用。該非溶解性 溶劑添加至紡絲溶液時，較佳為織絲溶液之7至35重量百 分比之範圍内。 可控制微孔之孔洞大小之添加劑包含，例如，液態石 臘、異丙基肉豆蔻酯、空氣、氦氣以及氮氣。 將該織絲溶液擠出之氣體環境包含，但非限於，空氣、 氮氣、二氧化碳、氬氣及氦氣。一般，該氣體環境為空氣。 較佳地’血液處理裝置所使用之中空纖維之内徑範圍 3J6322 1354571 -(Τ'自1 〇〇至300微米。若内徑少於1 〇〇微米，則會誘使血 "IL通過中空織維之壓力流失增加’此會導致血液遭受損 傷，而引發紅血球崩解之危險。再者内部直徑少於1 〇 〇 微米者，可能會造成血液凝結’導致在中空部份形成血塊。 另一方面，若内部直徑超過3〇〇微米，中空纖維之中空部 分會因空間太大而無法維持中空形狀，繼而導致產出物減 少。除此之外，内部直徑超過3〇〇微米，應會相當程度地 減）中空纖維膜内部表面之剪切率（shearingrate)，繼而 使血液中蛋白質傾向聚集在内部表面上。較佳地，該中空 纖維具有之内徑範圍約自120至250微米之間。 二 該中空纖維薄膜之厚度較佳係於1〇至5〇微米之間。 更佳^中空纖維薄膜厚度為1〇至30微米之間。 可利用已知方法模組化上述中空纖維，例如， 方法:將約7_至12_片之中空纖二㈣ 工，截維束，將所得之中空纖維束插人 .封谷器之每—端；將多餘之與中空 ：二 以及於容器之：：二 纖維之二端呈開放狀態， 至於如此便完成中空纖維組件。 空纖維外，該血液處理裝置之JL仙& 料，例如，圓汽处— 〃、他，.且成材 ®同狀容器與封口材料，較佳係 被放射線損傷之材料。圓筒狀容器 材用^乎不* 酸酯與聚丙烯 一尘材枓列舉如聚碳 熱穩定性以及透明^土係使用聚碳酸酿，因其具有絕佳之 及透明度。封口材料之典型材料列舉如聚胺醋 316322 1354571 •如州他臟）' 環氧樹脂以切樹脂（sU _ resin), 但較佳係使用聚胺g旨，因其具有絕佳之生物相容性。 一本U t ’脫氧㈣或氧吸收物係以醫學標準保持於密 封谷為内，因此該脫氧劑應為不具毒性者。為了盡量減少 因放射線照射致使t空纖維受損，繼而產生萃取物，該脫 ^劑較佳係以釋水型之脫氧劑或氧吸收物，即吸收氧同 時，、釋出水。再者，該脫氧劑較佳含有一活性金屬作為主 要成份且具有以催化劑控制反應速率。典型活性金屬包 含’例如，鐵、鋅、銅與錫。然而，就消耗與脫除效率而 =，較佳為使用包括活性化之氧化鐵之脫氧劑。商業上可 獲得之釋水型脫氧劑列舉如SANS〇CUT (商標，

Fine Products，Co. Ltd )、AGELESS (氧吸收物之商標，

Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.)以及 TAMOTSU (氧吸收物之商標，〇jITAC c〇，LTD )。 可當作保持中空纖維型血液處理裝置及脫氧劑之密封 容器之不透氣材料，較佳係使用氧氣通透性為丨立方公分 /(平方公尺· 24h· atm)或以下之材料，以及水氣通透性為 5克/(平方公尺· 24h · atm)或以下之材料。這些不透氣材 料，包含，例如，具方向性或不具方向性之聚偏二氣乙烯 (polyvinyl idene chloride)、聚乙蝉醇、聚酿胺類以及聚 酯類之薄膜或薄片；經此等樹脂塗覆之薄膜或薄片；此等 溥膜之層合膜或薄片；聚酯/铭/聚乙稀之層合膜或薄片； 四層者’為聚乙烯對苯二曱酸酯（polyethylene 士6^卩1^&1&16)/聚乙烯/鋁/聚乙烯或尼龍/聚乙烯/鋁/聚 316322 12 丄354571 _乙烯之層合膜或薄片；金屬落 .例如沉積之㈣膜，以及，丄此」 積之金屬薄膜 對苯，龜，聚乙_乙稀 次尼月1/來乙加/!呂/聚乙烯組成之層合膜。 师 本&明中，「放射線滅菌法」，係指以 射線進行放射線滅菌之方法。射線h子 點：此滅菌法可應用於最终產。=囷法具有許多優 保存於密封容器中一但可在正常室待：菌之產品 法，便不需害怕材料可能發生：“：放射線減菌 4體既然不需害怕有害之殘餘物質例如有 法二線減菌法即為一種安全之滅菌方 无再者，该法易於控制滅菌之過程 下，對大量產品進行-連串滅菌。 L目同條件 伽瑪射線之放射線可在正常使用條 4〇阶下執行放射其足以滅菌，較佳為1〇至=5至 -般中空纖維型血液處理裝置可分為二種形式；亦 種為其尹安置有中空纖維束之容器其令埴 體’例如無菌水或蒸餾水 ’、、定 及一種其中為 柄為濕式」）之裝置，以 之裝置(以下稱為「乾式4維2容器其令並無填充液體 者會增加操作或運輸^佳為使用乾式。因為濕式 其在久天時：Γ:: 不便。除此之外，亦害怕 、' 仏冰。再者’使用濕式時’需準 水以充入容器^，致使難 如· σ…、囷 耗。除此之外，液處理裝置之生產消 田二，滅、准，·隹持在濕式條件下，則易滋生 3】6322 13 1354571 •’即使是在滅菌前，密封後之短暫時間，細菌滋生仍 .=彳令人恐懼之事。因此’濕式之產物需要任何冷藏設 ==纖維細菌之滋生。相較於濕式，乾式血:處 存心容ΓΓΓ述之問題存在，因乾式者並無任何液體 乾式血液處理裝置中，圓筒狀容器之内部（亦即，保持 =維之空間)係充滿氣體，而成份上並無任何限制存 穷封=右該氣體可為含有氧氣之大氣氣體，即使是正在 二==處理裳置之不透氣容器時。然而，當施行 :囷’日守’幸父佳係使經密封之容器與血液處理裝置 氣存在。可藉由在不透氣材料之密封容器中使 二滅相脫氧劑放置在—起而達成此目的。於㈣封之 …吸收氧之脫氧劑為一種釋水型之脫氧劑。-根據本發明，可彦+ m 物之中空纖维型血液處=二:=產生之萃取 氧劑安置於密封之不透氣材料容器内之 唯持在二—旦將血液處理裝置於施行放射線滅菌法前， 之ΪΓ狀態下’其可能產生具有最少從中空纖維產生 之卞取物之中空纖維型血液 玍 由含有親水性聚合物之聚楓類為’即使該中空纖維是 外，逐藉由利用釋水型之脫氧 二:曰：製成。除此之 中空纖維之萃取物之產生。 亦、可相當程度地減少從 時，=明當Μ空纖維所釋出之氧由釋水型稅氧劍吸收 "本發明能大幅度地改善血液處理裝置之貨架壽命’即 316322 14 1354571 受限於此。 [實施例] 實施例1 使用由含有PVP之聚醚碉製成之中空纖維，其内徑為 200微米且薄膜厚度為30微米，製備中空纖維型血液處理 裝置之步驟如下：藉由將約9600片中空纖維捆成中空纖維 束，並將該中空纖維束插入聚碳酸酯之圓筒狀容器内，注 入聚胺酷封口材料至圓筒狀容器之兩末端以將該兩末端密 封，將兩末端之部分中空纖維束與多餘封裝材料切除，使 兩末端之中空纖維呈現開放狀態，以及在容器之兩末端裝 上頂蓋，便完成乾式中空纖維型血液處理裝置。將該血液 處理裝置與氧吸收物，SANSOCUT (商標名，Ni ttetsu Fine Products, Co. Ltd.)—起放入由不透氣材料，亦即聚酯/ 鋁/聚乙烯之層合膜，製成之容器中。在大氣環境中將容器 密封之後，使容器靜置約24小時，以使密封於容器中之氧 吸收物能充分吸附氧，而使容器内部進入無氧狀態。之後， 將經密封之容器暴露於15 kGy之伽瑪射線下進行放射線滅 菌。 依照前述人工腎臟之認可標準，製備該經滅菌之中空 纖維型血液處理裝置中之中空纖維萃取物之測試溶液，然 後進行吸光值檢測。結果如表1所示。 比較例1 以實施例1之相同方式製備乾式之中空纖維型血液處 理裝置。將各裝置放入由聚酯/鋁/聚乙烯之層合膜製成之 16 316322 1354571 容器中而不使用任何氧吸收物。在大氣環境中將容 之後將I岔封之容器暴露於丨5 kGy之伽瑪射访 射線滅菌。 「浥仃敌 中：：述人工腎臟之認可標準’製備取自該經滅菌之 工·.: I血液處理裝置中之中空纖維萃取物之測試溶 液然後將该萃取物之測試溶液進行吸光值檢測。处 表1所示。 、·，°果如 表

(一般條件） 中空纖維型血液處理裝置之型式：乾式 中空纖維之材料：含有PVP之聚醚楓 中空纖維薄膜之厚度：30微米 中空纖維之内部直徑：200微米 伽瑪射線：15 kGy 不透氣容器之材質：聚酯/鋁/聚乙烯 在封後至放射線滅菌法實行時距：24小時 壯如表1所示，當由含有PVP之聚醚楓組成之血液處理 ^置，，填充在_封之*透氣容Ε中且進行放射線減 囷後，卒取物之測試溶液之吸光值為0. 285，並未符合上 4人工腎臟之認可準則。反之，於實施例丨之血液處理裝 316322 17

Claims (1)

1354571 第93128816號專利申請索 100年4月26曰修正替換頁 十、申請專利範圍： 1. 種中空纖維型血液處理裝置，包括中空纖維束，與脫 氧劑一起密封於不透氣容器中’以及進行放射線滅菌， 其特徵為該脫氧劑係一種釋水型之脫氧劑，其中，該中 二纖維係由包含親水性聚合物之聚楓類為主的樹脂所 製成。 2. 如申請專利範圍第1項之血液處理裝置，其中該血液處 理裳置之内部及該容器之内部係無氧狀態。 3·如申請專利範圍第1項之血液處理裝置，其中該血液處鲁 理裝置係乾式者。 4·如申請專利範圍第1項之血液處理裝置，其中該血液處 理裝置係藉由伽瑪射線進行放射線滅菌。 5. 如申凊專利範圍第i項之血液處理裝置，其中該親水性 聚合物係聚乙烯卩比P各炫酮。 6. —種包裝與減菌中空纖維型血液處理裝置之方法，其中 該中二纖雒型血液處理裝置包括中空纖維束且經密封籲 於不透氣办器中’該方法包括將中空纖維型血液處理裝 置與釋水型之脫氧劑一起密封於不透氣容器内，以及使· 該保持於經密封之不透氣容器内之該血液處理裝置進· 行放射線減菌之步驟。 7. 如申β月專利範圍第6項之方法，其中該中空纖維係由包 3親水!·生聚口物之聚楓類為主的樹脂所製成。 8. 如申β月專利乾圍第6項之方法，其中該放射線滅菌係於 β血液處理裝置與經密封之容器内部係處於無氧狀態 19 316322修正本 丄〕）4571

之條件下進行。 如申請專利範圍第6或第 褒置係乾式者。 7項之方法，其中該血液處理 1〇·如申請專利範圍第7項之方法，其 聚乙烯吡咯烷酮。 中該親水性聚合物係 11.如申請專利範圍第 脂係聚碉。 7項之方法，其中該聚碉類為主的樹 12.:申請專利範圍第7項之方法，其中該聚楓類為主的榇 脂係聚醚楓（P〇lyethersulf〇ne)。 13·如申請專利範圍第6或第？項之方法，其中放射線滅餐 法係伽瑪射線滅菌法。

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