TWI330642B - Method for producing triterpene - Google Patents

Description

1330642 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、@容、實施方式及圖式簡單說明） [發明所屬之技術領域] 本發明爲有關作爲內皮素受體拮抗劑等有用之三萜衍生 物，尤其如下式化合物、其鹽或溶劑合物（以下稱化合物（V)) 之製法。

[先前技術] 化合物（V)爲內皮素受體拮抗劑，可當作種種循環系統疾 病（例如高血壓、絕血性疾病、腦循環障礙、腎障礙、諸臟 器之循環不全、氣喘、中風、腦梗塞、腦浮腫等）之治療藥 (專利文獻1及2等）。又作爲其合成中間體之楊梅酮等魚 肝油酸衍生物之製法記載於專利文獻3。又用魚肝油酸之 化合物（V)之製法記載於非專利文獻1及2。但這些文獻之 製造須依製造中間體之單離、反應工程而用不同之試劑及 溶劑，又須用環境上有害之試劑等，故作爲工業製法未必 爲滿意之製法。 又在專利文獻4記載將羥基-2 -硝苄醛之硝基予以觸媒還 原成胺基之製法，但依此方法將醛基乙醯化來保護後還原。 1330642 專利文獻1 :國際公開w Ο 9 2 Μ 2 9 9 1號手冊 專利文獻2 :特開平7 - 5 3 4 8 4號公報’ 專利文獻3 :特開平7 - 3 1 6 1 8 8號公報 專利文獻4 :特開平7 - 1 0 1 9 5 6號公報 非專利文獻 1 : Organic Process Research & Development ，1999 年，3 卷，p.347-351 非專利文獻 2: Journal of Organic Chemistry，1997 年， 62 卷，p.960-966 [發明內容] · 故殷望開發將化合物（V)及其製造中間體以工業上更有 效率大量生產之製法。 [發明實施之最佳形態] 本發明人就化合物（V )之製法改良之結果，終於完成如下 本發明； (1) 一種化合物（V )、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

1330642 (式中R1及R2各自爲Cu烷基），包括 (工程1)令化合物（I)與化合物（π)在ΐι試劑（a)及有機溶劑 之存在下反應而得含化合物（III)之溶液， (工程2)在工程1所得之溶液中加鋰試劑（B)而得含化合物 (IV)之溶液， (工程3)在工程2所得之溶液中加酸。 (2 ) —種化合物（V )、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(式中R1及R2各自爲烷基），包括依序施行如下工程： (工程1)令化合物（I)、化合物（Π)及鋰試劑（A)溶在有機溶 劑， (工程2)加鋰試劑（Β)，及 (工程3 )加酸。 (3 )上述（1 )或（2 )之製法，將所得化合物（V )、其藥理容許 鹽或其溶劑合物予以單離。 (4) 上述（1)〜（3)之製法，其中鋰試劑（Α)爲氯化鋰或氫氧 化鋰，鋰試劑（Β )爲氫氧化鋰。 (5) 上述（1)〜（4)之製法，其中有機溶劑爲Ν，Ν·二甲基甲醯 胺。 (6 ) —種化合物（11 )、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 1330642 其特徵爲：

OH

OH

(VI) (VII)

C02R2 (ID (式中R1爲Cm烷基），包括 (工程1)令化合物（VI)在Pd-C之存在下還原而得化合物 (VII) 之溶液，及 (工程2 )在工程1所得之溶液中之化合物（V II)與化合物 (VIII) 反應。 (7) 上述（6)之製法，其中工程2在pHl〜7施行。 (8) 上述（6)之製法，其中工程2在N，N -二甲基苯胺之存在 下施行。 (9) —種化合物（V )、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(V) -9- 1330642 (式中…爲Cm烷基，R3爲Η* Cm烷基），包括 (工程1 )令化合物（I)與化合物（II')在鹼、有機溶劑及水之 存在下反應而得含化合物（I V )之溶液，及 (工程2 )在工程1所得之溶液中加酸。 (1 〇 ) —種化合物（V )、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(式中R1爲Cu烷基，R3爲14或Cm烷基），包括依序施 行： (工程1)令化合物（I)、化合物（ΙΓ)及鹼溶在有機溶劑及水 ，及 (工程2 )加酸。 (11) 上述（9)或（10)之製法，其中將化合物（V)、其藥理容許 鹽或其溶劑合物予以單離。 (12) 上述（9)〜（11)中任一項之製法，其中鹼爲氫氧化鋰、 氫氧化鈉或氫氧化鉀。 (1 3 ) —種如下式化合物（I - 1 )之結晶 1330642 化合物（Π)也可仿上述文獻之方法製造。 R1及R2各自包括直或分枝之Cu烷基，如甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己 基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基等。R1宜甲基、乙 基，尤宜乙基。R2宜甲基。 鋰試劑（A)可爲氯化鋰、溴化鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰等， 宜氯化鋰、氫氧化鋰，鋰試劑（A)之用量爲對化合物（I)用 約2.0〜10.0莫耳當量，宜約2.0〜3_0莫耳當量。 · 有機溶劑可爲N，N -二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲醚等，宜Ν，Ν -二甲基甲醯胺。 反應溫度無特定，通常爲約-2 0〜6 (TC ，宜約1 〇〜2 0 °C。 反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約6〜2 4小 時。 本反應必要時也可在鹼之存在下施行，鹼可爲DBU(1,8-二吖雙環[5.4.6]-7 -十一碳烯）、三甲胺、三乙胺、甲基吡 啶、普羅卡因、乙醇胺等。宜DBU。 籲 由本工程可得含化合物（I Π )之溶液。化合物（111)可一旦 單離，但宜不單離而供下一反應。 (工程2) 於工程1所得反應物中加鋰試劑（B )，也即在工程]所得 含化合物（Π I)之溶液中加鋰試劑（B )，得含化合物（I V )之溶 液。 鋰試劑（B)可爲氫氧化鋰、碳酸鋰等，宜氫氧化鋰，鋰試 -12- 1330642 劑（B )之用量爲對化合物（111)用約2 . 0〜1 0.0莫耳當量，宜 約2 · 0〜4 · 0莫耳當量。上述工程中，鋰試劑（A )與鋰試劑（Β ) 可相同或相異。 有機溶劑可爲Ν,Ν -二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲醚等，宜用與工程1相同之溶 劑，尤宜N , N -二甲基甲醯胺。 反應溫度無特定，通常爲約-4 0〜6 0°C ，宜約-1 〇〜〇 °C。 反應時間無特定，通常爲約〇 . 1〜1 〇小時，宜約〇 . 5〜2.0 小時。 由本工程可得化合物（I V )之溶液。化合物（I V )可一旦單 離，但宜不單離而供下一反應。 (工程3 ) 於工程2所得反應物中加酸，也即在工程2所得含化合 物（I V )之溶液中加酸而生成化合物（V )後，加有機溶劑（宜 乙酸乙酯）及水，依常法萃取、水洗、晶析等，宜以結晶單 離化合物（V )。 酸只要能將化合物（I V )之伸乙基二氧基部分脫保護則無 特定，可爲如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯 磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、草酸等，宜鹽 酸。酸之用量爲對化合物（IV)用約4.5〜15.0莫耳當量，宜 約7.0〜9.0莫耳當量。 反應溫度無特定，通常爲約〇〜8 0 °C ，宜約4 0〜5 0 °C。 反應時間無特定，通常爲約〇 . 1〜1 〇小時，宜約1 . 〇〜2.0 小時。 -1 3 - 1330642 由本工程可將各製造中間體宜不單離而從化合物（I)以 一罐反應得化合物（V)。又可將所用鹼及溶劑之種類統一， 故作爲工業製法非常有利。 [方法B] 將化合物（I)、化合物（ΙΓ)及鹼溶在有機溶劑及水之工程 及加酸之工程依序施行而得化合物（V)，也即化合物（I)與 化合物（ΙΓ)在鹼、有機溶劑及水之存在下反應而得含化合 物（IV)之溶液，將此予以上述方法A工程3，得化合物（V)。 在此R3之Cu烷基同前述R1及.R2。 所用鹼可爲氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，宜氫氧 化鋰。鹼之用量爲對化合物（I)用約2.0〜10.0莫耳當量， 宜約2.0〜5 . 0莫耳當量。 有機溶劑可爲N，N-二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲醚等，宜Ν,Ν -二甲基甲醯胺。 水之用量無特定，可如將驗以〇·1〜30 % (w/w)，宜1〜 10%(w/w)之濃度之水溶液反應。 反應溫度無特定，通常爲約-4 0〜6 0 °C ，宜約-1 0〜0 °C 。 反應時間無特定，通常爲約〇 . I〜1 〇小時，宜約〇 . 5〜4.0 小時。 依本法可在極短時間從化合物（I)直接製造化合物（I V )， 故作爲大量製法非常有利。 由本工程所得化合物（I V )予以上述工程3而得化合物（V ) 。必要時如上述依常法萃取、水洗、晶析等，宜以結晶單 離化合物（V )。 1330642 化合物（v)更可依習知之成鹽反應而轉換成其藥理容許 . 鹽。 . 化合物（V)之藥理容許鹽可爲由無機鹼、銨、有機鹼、鹼 性胺基酸等形成之鹽或分子內鹽。該無機鹼可爲如鈉、鉀 、鋰等鹼金屬及鈣、鎂等鹼土金屬；有機鹼可爲如三甲銨 胃

、三乙銨、甲基吡啶、普羅卡因、乙醇胺等。鹼牲胺基酸 I 可爲如離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、組胺酸等。化合物（V) 之鹽宜爲鹼金屬鹽（如2Na鹽、3Na鹽）。化合物（V)或其鹽 可爲水或醇等之溶劑合物。 · 作爲本發明之一態樣，說明上述從化合物（V I)得化合物 (II)之製法。 (工程1)將化合物（V)之硝基在Pd-C之存在下還原而得化 合物（V 11 )。 P d - C以重量比爲對化合物（V I)用約0.0 1〜0.2當量，宜 約0.05〜0.1當量。 所用溶劑可爲水、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲醇、 乙醇等，宜乙酸乙酯或乙腈。 ® 反應溫度無特定，通常爲約-1 〇〜6 0 °c ，宜約-5〜2 5 °c。 反應時間無特定，通常爲約〇 . 5〜1 0小時，宜約1 . 0〜5 . 0 小時。 依本法可不用環保上不佳之TiCl3等而施行還原反應， 又反應後Pd-c可回收再循環，故非常有利。 在化合物（VI)有鄰接硝基之醛基存在。如此有醛基存在 時，先將醛基保護後還原（參照專利文獻4 )，但在本工程可 -15- 1330642 未將醛基保護，僅將硝基選擇還原。 . _ 依本法可得含化合物（V 11)之溶液，化合物（V 11)可不經單 離而供下步反應，故作爲工業製法非常有利。 (工程2 ) 於工程1所得化合物（V 11)之胺基縮合化合物（V 111)而得 化合物（II)。化合物（VII)非常不安定 > 故該反應時，反應 液之pH調整非常重要。宜以乙酸、乙酸鈉等來調爲PH1 〜7，宜2〜5，使反應更有效率進行。又與溶液之2相系 反應來減少化合物（V 111)之用量。 φ 化合物（VIII)對化合物（VI)之用量比通常爲約0_ 8〜5.0 莫耳當量，宜約1.0〜1.5莫耳當量。 所用溶劑可爲水、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲醇、 乙醇等，宜乙酸乙酯。 反應溫度無特定，通常爲約〇〜4 0 °C ，宜約0〜1 5 °C。 反應時間無特定，通常爲約〇 . 1〜5 . 0小時，宜約0 . 5〜 I · 5小時。化合物（V 111)之R 2宜甲基。 化合物（II)之製法宜將工程1及2在有機溶劑連續施行 ® ，可比用T i C 13之水系中施行，可大大削減工程2中使用 之化合物（V 111)之用量。 (工程2另法） 又可將工程1所得化合物（V 11)及化合物化合物（V 111)在 鹼之存在下反應而得化合物（Π )。欲將化合物（11)以高產率 製造，又將副產物之生成量抑制爲少量，宜以N，N -二甲基 苯胺爲鹼 1330642 所用溶劑可爲水、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、 - 甲醇、乙醇等，宜乙腈。 ‘ . 反應溫度無特定，通常爲約-1 〇〜4 0 °C ，宜約-1 〇〜1 〇 °C。 反應時間無特定，通常爲約〇 . 1〜5 . 0小時，宜約0 . 5〜 1 . 5小時。 化合物（V 111)對化合物（V I)之用量比通常爲約0 . 8〜5 . 0 ' 莫耳當量，宜約1.0〜1.5莫耳當量。 本別法除能以高產率製造化合物（Π )之外，比用T i C 13之 水系中施行，可削減化合物（VIII)之用量之優點。 鲁 化合物（II)或鹽或溶劑合物可爲如前述化合物（V)者。 又本發明也提供上述化合物（I - 1 )之結晶。該結晶可爲以 如下繞射角度（2 Θ )之主峰之粉末X線繞射圖爲特徵： 2Θ = 5 .7 6 0 > 6.4 8 0 > 9.5 8 0，1 0.0 8 0 > 1 4.72 0 > 1 5.3 4 0 - 1 5.7 4 0 ，19.480 > 20.280(度） (X線繞射測定條件：CuKoi線1 .54A，管電壓40kV，管電 流 4 0mA) 上述各結晶保存安定性高，又高純度。在化合物（I)或其 ® 鹽之製造過程中，若將這些結晶單離，當作製造中間體使 用，則可省略柱層析等精製工程，故該結晶在化合物（I)之 工業生產上非常重要。 本發明更提供化合物（V )之精製方法。詳言之，從化合物 (V)之製造過程中混入內毒素時去除內毒素之方法。該去除 方法包括將以上述方法等所得之化合物（V)—旦溶在有機 溶劑而以水洗淨。 -1 7- 1330642 有機溶劑宜乙酸乙酯。 ， 在所用之水即使含數十〜數百EU/ml之內毒素也有充分 之精製效果。宜用精製水，尤其注射用蒸餾水。 將化合物（V )之有機溶劑之溶液用水洗淨，則混入化合物 (V)之內毒素向水層移動。本工程只1次操作雖也有相當精 製效果，然宜重複2次以上，則內毒素之含量比起初減少 至約1 %以下，尤宜至約〇 . 5 %以下。故本精製法適合將化 合物（V)或其鹽當作注射劑使用。 [實施方式] 以下舉實施例具體說明本發明，這些例爲使本發明更加 理解者而非限定本發明之範圍。實施例中所用簡寫如下·‘ DME:乙二醇二甲醚 AcOH :乙酸 DMF: N，N -二甲基甲醯胺 THF :四氫呋喃 參考例1化合物（3 )之合成

將（1)(18.2g，36.4mmol)懸浮在 DME(182ml)及乙酸 (1 8 _ 2 g )，注入2 5 %三氯化鈦水溶液（4 9.4 g，8 0 . 1 m m ο 1 )，加 熱至5 Ot反應1小時後，減壓濃縮至約1 2 0 g，加乙酸乙酯 (91ml)來自水（91ml)。分取有機層，濾除析出之固形物， 1330642 有機層以1 〇 %食鹽水（9 1 g )洗淨。水層以乙酸乙酯（9 1 m 1)萃 取，合倂有機層，減壓濃縮至4 4.2彡g，其中2 2 . 1 3 g加 D Μ E ( 6 8 . 3 m 1)及乙酸（3 . 3 g )，注入2 1 %亞硝酸鈉水溶液 (1 7 _ 8 5 g，5 4 · 3 m m ο 1)，在 2 5 ( + 1 0，- 5 ) °C 反應 1 小時後，注 入1 6 %氫氧化鈉水溶液（3 3 . 7 4 g )，在5 0 °C反應4小時。反 應爲維持Ρ Η 1 3以上，邊施行邊追加1 6 %氫氧化鈉水溶液 (1 6 %氫氧化鈉水溶液總量3 9.6 8 )。反應終了後，注入冷卻 2 5 °C之甲醇（5 4.6 m 1)來晶析，以7 %鹽酸（5 . 6 g )中和後，濾 取白色結晶化合物（3 ) 6 . 1 3 g，產率6 9 · 4 %。 參考例2 化合物（8 )之合成

(Ac:乙醯酯，Et:乙基） (1 )化合物（6 )之合成 -19- 1330642 將化合物（4)(8.0g，16.5mmol)懸浮在甲苯（56ml)，加乙 · 二醇（2.0g，33.0mmol)及對甲苯磺酸卩比Π定鹽（0.2g，0_8mmol) , ，以Dean-Stark阱邊除水邊1 1 0°C加熱回流。2小時後， 冷卻至9 0 °C ，追加乙二醇（1 · 〇 g，1 6 . 5 m m 〇丨），1 1 0 °C加熱回 流3小時，緩化合物（5 )之甲苯溶液。將此冷卻至7 0 °C，加 * [ftD定（5.2g，66_0mmol)。次加乙酐（5.1g，49.5mmol)及 4-二甲胺吐卩定（〇 . 6 g，5 . 0 m m ο 1)，在8 0 °C反應2小時後，冷卻 至室溫，注入甲醇1 2 8 m 1，在5 °C攪拌2小時後，過濾，以 冷甲醇2 4 m 1洗淨，得化合物（6 ) 8 · 3 g，產率8 8 %。 · (2)化合物（8)之合成 於-50°C 液氨 400ml 溶解金屬鋰（3.5g，498.6mmol)，以 1 小時滴加化合物（6 ) ( 4 7.0 g ’ 8 2.3 m m ο 1)之T H F溶液（4 0 0 m 1) 。在-5 0 °C反應1小時後，注入乙醇（2 3 6 m 1)，升溫去除氨 。在1 〇 °C注入自來水7 0 5 m 1，滴加7 %鹽酸5 4 5 g，在5〜1 0 °C 攪拌1小時。濾取結晶，以5 0 %乙腈水溶液及乙腈洗淨， 得化合物（7 )之未乾結晶4 2 . 6 g。 將所得未乾結晶中2 7 · 2 1 g及二甲磺醯乙酸（2 2.7 g， ® 115.6111111〇1)溶在01\4£(15〇1111)及乙酸乙酯（60〇1111)，減壓蒸 除水濃縮成約2 1 0 m 1，在室溫加1，1 1 -羰基-1 Η -咪唑（1 7.0 g ，1 0 5 . 1 m m ο 1)，在7 0 °C反應1小時後，在室溫加乙酸乙酯 4 5 0 ml 1商加3 · 5 %鹽酸，調爲p Η約5，加自來水2 3 m 1。分 取有機層，邊保溫4 0 °C，邊加自來水2 4 0 m 1來萃取，水層 以乙酸乙酯150ml萃取，合倂有機層，加乙酸乙酯300ml ，減壓濃縮至約3 0 0 m 1來晶析。冷卻至0 - 5 °C ，攪拌1小 -20- 1330642 時後，過濾，得白色結晶化合物（8 ) 2 2 . 8 g，產率6 3 %。 化合物（8 )結晶之粉末X線繞射圖樣在第1圖其主峰値如 下： (X線繞射測定條件：C u Κ α線1 . 5 4 A，管電壓4 0 k V，管電 流 4 0mA) 繞射角度（2 Θ，單位：度） 面間隔（d，單位：A) 5.760 6.480 9.580 10.080 14.720 15.340 15.740 19.480 20.280 15.33071 13.62882 9.22449 Φ 8.76802 6.01297 5.77131 5.62553 4.55309 4.37525 實施例1 化合物（9 )之合成

將化合物（13)(1.7g，lOmmol)溶在乙酸乙酯917ml)’加 1 0 % P d - C (含水 5 0 % ) ( 0.2 5 g )，在 1 5 - 2 0 °C 常壓氫化 5 · 5 小時 ，濾除觸媒，以乙酸乙酯8 m】洗淨。所得化合物（1 4 )之乙 酸乙酯溶液中冰冷下加乙酸鈉〇 · 8 g水溶液3 3 m 1及乙酸 -2 1- 1330642 二甲吡啶、三乙胺及碳酸鋰。與其他鹼相較，用N，N_一甲 苯胺時，目的化合物（9)產率高，類似物質也抑制至取低限。 鹼 HPLC 峰面積（％) ______ 產率（％) 化合物（9) 類似物質A 類似物質g_ 頻似物質c ----- —--- 0.6 40.7 無添加 69.6 3.1 6.2 ------- 57.9 N，N-二甲苯胺 66.7 咪唑 62.6 1.6 1.4 1.7 47.1 吡啶 26.9 47.3 3.7 13.8 2,6-二甲吡啶 38.9 2.0 2.5 14.2 36.6 Li2C03 54.9 16.6 ------* - 32.6 實施例4化合物（12)之合成

•23- 1330642 (方法 1 )將化合物（8 ) ( 1 2.6 g，1 8 · 2 m m ο 1)、化合物（9 ) ( 5 . 0 g ，20_0mmol)及氯化鋰（1.9g，45.5mmol)懸浮在 DMF 47.8g ，冷卻至l〇°C以下，力□ DBU(1，8 -二吖雙環[5.4.6]-7 -十一 碳烯）（6.9g，45.5mmol)，在室溫反應20小時，得化合物（10) 之D M F溶液。次冷卻至-5 °C，滴加4 %氫氧化鋰水溶液3 7.7 g ，在-5 °C攪拌1小時，得化合物（1 1 )之D M F溶液。次升至 3 5 °C 3 5 %鹽酸1 6 . 1 g，在4 5 °C攪拌1小時後，加乙酸乙酯 1 3 6 m 1及水1 2 0 g。分取水層，以乙酸乙酯萃取。將各有機 層以水洗淨，以5 %碳酸氫鈉水溶液萃取。分取水層，加乙 酸乙酯1 6 0 m 1，以7 %鹽酸調爲p Η約5。水層以乙酸乙酯 萃取，將各有機層水洗，合倂，減壓蒸除水，在7 (TC投入 化合物（1 2 )之種晶，攪拌1小時。晶析後，加乙腈5 2 g，徐 徐冷卻至室溫，攪拌2小時，濾取析出之黃色固體，以乙 腈洗淨，得化合物（1 2 ) 9.3 g，產率7 0 %。 (方法2 ) 將化合物（8 ) ( 2 5 . 2 0 g，3 6 · 4 m m ο 1)、化合物（9 ) (1_0.88§，43.7111«1〇1)懸浮在〇]^?176111卜加氫氧化鋰（3.82§ ，9 1 · 0 m m ο 1)，反應2 0小時，得化合物（1 0 )之D M F溶液。 次冷卻至-5 t，滴加3 %氫氧化鋰水溶液7 5 . 3 4 g，在-5 t攪 拌1小時，得化合物（1 1 )之D M F溶液。次升至3 5 °C ，力口 3 5 %鹽酸2 8 . 4 g，在4 5 °C攪拌1小時後，加乙酸乙酯8 9 m 1 及水240g來萃取。分取水層，以乙酸乙酯萃取，將各有機 層以水洗淨，以5 %碳酸氫鈉水溶液萃取。分取水層，加乙 酸乙酯3 2 0 m 1，以7 %鹽酸調爲p Η約5。水層以乙酸乙酯 萃取，將各有機層水洗，合倂。將此合併液之1 /4 (相當化 1330642 合物（8 ) 6 . 3 0 g，9 · 1 m m ο 1)減壓濃縮除水：在7 0 °C投入化合 物（1 2 )之種晶，攪拌1小時。晶析後，加乙腈2 6 g，徐徐冷 卻至室溫，攪拌2小時，濾取析出之黃色固體，以乙腈洗 淨，得化合物（1 2 ) 4 . 8 g，產率7 3 %。 實施例5 化合物（1 2 )之合成

OH

將化合物（8 ) ( 3 . 4 6 g，5 m m ο 1 )、化合物（9 ) ( 1 · 5 g，6 m m ο 1)懸 浮在D M F 2 4.2 g，冷卻至-5 °C以下，滴加5 . 6 %氫氧化鋰 (1 0.7 g，2 5 m m ο 1)，反應3 . 5小時，得化合物（1 1 )之D M F溶 液。次升至 5 °C 力□ 3 5 % 鹽酸（3 _ 3 9 g，3 2 _ 5 m m ο 1)，在 4 5 t 攪 拌2小時後，冷卻至室溫，加乙酸乙酯4 4 · 6 g及水3 3 . 5 g ，加1 0 %氫氧化鋰水溶液調爲約p Η 5 . 5。分取有機層，水 層以乙酸乙酯萃取。將各有機層水洗，合倂，減壓蒸除水 ，在7 0 °C晶析後，加乙腈1 4.9 g，徐徐冷卻至室溫後，冷 卻室〇 °C ，攪拌1小時，濾取析出之黃色固體，以乙腈洗 淨，得化合物（1 2 ) ( 2.9 7 g，產率8 1 . 4 %。 -25- 1330642 實施例ό - 化合物（9)代之以化合物（II1)之R3爲Η之化合物，鹼用 . 8 · 8 %氫氧化鈉水溶液（1 1 . 4 g，2 5 m m ο 1)，反應2小時之外， 仿實施例5反應，得化合物（1 2 ) 3 . 1 1 g，產率8 5 . 3 %。 實施例7 內毒素去除法 註：EU/ml乃示內毒素濃度 實施例4所得化合物（1 2 ) ( 1 . 8 g ) ( < 0.3 E U / m g )加至乙酸乙 酯（40ml)(<1.2EU/ml)及內毒素調整爲120EU/ml之蒸餾水 17ml(蒸餾水本身本來就無內毒素）來萃取（水層（120EU/ml) ® 。在有機層加注射用蒸餾水1 7 m 1 (無內毒素）來萃取（水層 6 E U / m 1)。更於有機層加注射用蒸餾水1 7 m 1來萃取（水層 0.6EU/ml)。將有機層濃縮，力□乙酸乙酯（25.5ml)(<1.2EU/ml) ，濃縮，在7 0 °C加乙腈乙酸（8 . 6 m 1) ( < 0 · 3 E U / m 1)，攪拌後 ，徐徐冷卻至室溫，濾取析出之黃色固體，以乙腈（3 1 m 1) (<0.3EU/ml)洗淨，得化合物（12)(1.5g)(<0.3EU/mg)。 [產業上利用可能性] 依本發明之製法，可工業上有效率製造作爲內皮素受體 ® 拮抗劑等有用之三萜衍生物。又本發明也提供可用以製造 該三萜衍生物之中間體之結晶。 [圖式簡單說明] 第1圖乃示參考例1所得化合物（5 )之粉末X線繞射圖。 縱軸乃示峰強度，橫軸乃示繞射角度（2Θ)。 -26-

Claims (1)

1330642 拾、申請專利範圍 .' 第92 1 063 50號「三萜衍生物之製法」專利案 (93¥1QM9曰修正） 1·—種化合物（V)、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(式中R1及R2各自爲C18院基）’包括 (工程1)令化合物（I)與化合物（II)在氫氧化鋰及有機溶劑 之存在下反應而得含化合物（III)之溶液的工程， (工程2)在工程1所得之溶液中加氫氧化鋰而得含化合 物（IV)之溶液的工程，及 (工程3)在工程2所得之溶液中加酸的工程。 1330642

(式中R1及R2各自爲C,_8烷基），包括依序施行如下工 程： (工程1)令化合物（I)、化合物（II)及氫氧化鋰溶在有機 溶劑， (工程2)加氫氧化鋰，及 (工程3 )加酸。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，將所得化合物（V) '其 藥理容許鹽或其溶劑合物予以單離。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中有機 溶劑爲N，N-二甲基甲醯胺。 5. —種化合物（II)、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

-2- 1330642 (式中R2爲C,_8烷基），包括 (工程1)令化合物（VI)在Pd-C之存在下，於有機溶劑中 還原而得含化合物（V 11)之溶液的工程，及 (工程2)使含在工程1所得之溶液中之化合物（VII)與化 合物（VIII)於有機溶劑中起反應的工程。 6. 如申請專利範圍第5項之製法，令相對於化合物（VI)計 爲1.0〜1.5莫耳當量之化合物（VIII)反應。 7. 如申請專利範圍第5項之製法，其中工程2在N，N-二 甲基苯胺之存在下施行。 8. —種化合物（V)、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(式中R1爲C丨.8烷基，R3爲H或Cy烷基），包括 (工程1 )令化合物（I)與化合物（I Γ )在鹼、有機溶劑及水 之存在下反應而得含化合物（IV)之溶液的工程，及 (工程2)在工程1所得之溶液中加酸的工程。 1330642 9.—種化合物（V)、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法， 其特徵爲：

(式中R1爲烷基，R3爲Η或Cy烷基），包括依 0 序施行： (工程1)令化合物（I)、化合物（ΙΓ)及鹼溶在有機溶劑及 水的工程，及 (工程2)加酸的工程。 10.如申請專利範圍第 8項之製法，其中將化合物（V)、 其藥理容許鹽或其溶劑合物予以單離。 1 1 ·如申請專利範圍第8至1 0項中任一項之製法，其中鹼 爲氫氧化鋰、氫氧化鈉或氬氧化鉀。 · 12. —種化合物（V)之製法，其特徵爲將如申請專利範圍第 1項記載之化合物（V)溶在有機溶劑後，用精製水洗淨 來從化合物（V)去除內毒素》 13. 如申請專利範圍第12項之製法，其中有機溶劑爲乙酸 乙酯。 14. 如申請專利範圍第12或13項之製法，其中精製水爲 實質上不含內毒素之注射用蒸餾水。