JPWO2006077801A1 - ミリセロン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)で示される化合物を過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて反応させることにより、式(II)で示される化合物を製造する方法。(式中、R1およびR1’は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルであり、R2は水素または低級アルキルである)
Description
本発明はミリセロン誘導体の製造方法に関する。特に、ミリセロールを酸化してミリセロンを製造する方法、得られたミリセロンをケタール化してケタールミリセロンを製造する方法に関する。
本発明に係るミリセロンおよびケタールミリセロンは下記式(A):
(ミリセロン:式中、XおよびYが一緒になって=Oを示す、ケタールミリセロン:上記式中、XおよびYが一緒になって−OCH2CH2O−を形成する)
で示される化合物(以下、化合物Aとする)であり、式(B):
(式中、RAは水素または代謝性エステル残基であり、RBは水素または−RC−Rdであり、Rcは−SO3−、−CH2COO−、−COCOO−または−COReCOO−(ここでReは、炭素数1〜6のアルキレンまたは炭素数2〜6のアルケニレンを表す)であり、Rdは水素または炭素数1〜6のアルキルを表す)
で示される化合物(以下、化合物Bとする)またはその製薬上許容される塩の中間体となり得る化合物である。
化合物Bは種々の循環器系疾患(例:高血圧、虚血性疾患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息、脳卒中、脳梗塞、脳浮腫等)の治療薬として有用であることが知られており(特許文献1および2参照)、その合成方法が特許文献3、4および非特許文献1等に記載されている。
従来、ミリセロンはメリアンサス コモサス(Melianthus comosus)の根皮から抽出により得られる27−オキシ−カフェオイルミリセロンをアルカリ加水分解する方法(非特許文献1参照)、オレアノ−ル酸を原料として合成する方法(特許文献3参照)、ミリセロール(上記式(A)においてXおよびYの一方が水素であり、他方がヒドロキシである化合物)を原料として合成する方法(特許文献2、5および非特許文献3参照)により得られている。しかし、天然物から抽出する方法は収率が低い、植物の産地により含量が一定しない等の問題点があり、大量供給は困難であった。また、化学的合成法においても、ミリセロールを原料とした場合に4工程、オレアノール酸を原料とした場合には11工程もの化学反応を必要とすることから非常に困難であった。従って、工業的製造に適した、より簡便なミリセロンまたはその誘導体の製造方法が求められていた。
で示される化合物(以下、化合物Aとする)であり、式(B):
で示される化合物(以下、化合物Bとする)またはその製薬上許容される塩の中間体となり得る化合物である。
化合物Bは種々の循環器系疾患(例:高血圧、虚血性疾患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息、脳卒中、脳梗塞、脳浮腫等)の治療薬として有用であることが知られており(特許文献1および2参照)、その合成方法が特許文献3、4および非特許文献1等に記載されている。
従来、ミリセロンはメリアンサス コモサス(Melianthus comosus)の根皮から抽出により得られる27−オキシ−カフェオイルミリセロンをアルカリ加水分解する方法(非特許文献1参照)、オレアノ−ル酸を原料として合成する方法(特許文献3参照)、ミリセロール(上記式(A)においてXおよびYの一方が水素であり、他方がヒドロキシである化合物)を原料として合成する方法(特許文献2、5および非特許文献3参照)により得られている。しかし、天然物から抽出する方法は収率が低い、植物の産地により含量が一定しない等の問題点があり、大量供給は困難であった。また、化学的合成法においても、ミリセロールを原料とした場合に4工程、オレアノール酸を原料とした場合には11工程もの化学反応を必要とすることから非常に困難であった。従って、工業的製造に適した、より簡便なミリセロンまたはその誘導体の製造方法が求められていた。
特許文献3、非特許文献2および3にはジョーンズ(Jones)試薬を用いてオレアノール酸を酸化する方法、特許文献2、5および非特許文献4にはジョーンズ試薬を用いて27−オキシ−アセチルミリセロールを酸化する方法が記載されている。また、特許文献6には、ポリマー化メチルアルキルチオエーテル試薬を用いたコーリー・キム(Corey−Kim)酸化によるオレアノール酸の酸化反応が記載されている。
しかし、これらのいずれにも、本発明のモリブデン酸を用いた方法については記載されていない。
特許文献3、4および非特許文献2には、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムを用いてケトアルデヒドをケタール化する方法並びにリチウムおよびアンモニアを用いてアルデヒド体をアルコールに還元する方法等が記載されている。さらに非特許文献2には、ミリセロンの副生成物としてアルデヒド体が得られた旨記載されている。
しかし、これらのいずれにも、本発明の脱水剤を用いた方法については記載されていない。
非特許文献5には、N,N−ジメチル−3−ケトシクロブタンカルボキサミドをエチレングリコール、オルトギ酸トリエチルおよびパラトルエンスルホン酸を用い、室温下で一晩反応させてケタール体が得られた旨開示されているが、本発明のケタールミリセロンがわずか数時間で製造できる点については記載も示唆もされていない。
しかし、これらのいずれにも、本発明のモリブデン酸を用いた方法については記載されていない。
特許文献3、4および非特許文献2には、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムを用いてケトアルデヒドをケタール化する方法並びにリチウムおよびアンモニアを用いてアルデヒド体をアルコールに還元する方法等が記載されている。さらに非特許文献2には、ミリセロンの副生成物としてアルデヒド体が得られた旨記載されている。
しかし、これらのいずれにも、本発明の脱水剤を用いた方法については記載されていない。
非特許文献5には、N,N−ジメチル−3−ケトシクロブタンカルボキサミドをエチレングリコール、オルトギ酸トリエチルおよびパラトルエンスルホン酸を用い、室温下で一晩反応させてケタール体が得られた旨開示されているが、本発明のケタールミリセロンがわずか数時間で製造できる点については記載も示唆もされていない。
医薬品として有用な化合物Bの中間体であるミリセロン誘導体の簡便な製造方法が要望されていた。
本発明は
(i)式(I):
(式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、R2は水素または低級アルキルである)
で示される化合物を過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて反応させることにより、式(II):
(式中、R1’は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、R2は上記と同義である)
で示される化合物を製造する方法、
(ii)3位のヒドロキシ基のみが選択的に酸化されることを特徴とする、上記(i)記載の方法、
(iii)以下の工程:
(1)上記(i)記載の式(I)で示される化合物を、過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化することにより式(II’):
(式中、R3はR1と同義であるかまたは当該基が酸化された基であり、R2は上記と同義である)
で示される化合物を得る工程および
(2)得られた式(II’)で示される化合物およびエチレングリコールを、脱水剤および酸存在下で反応させる工程、
を含むことを特徴とする、式(III):
(式中、R2およびR3は上記と同義である)
で示される化合物を製造する方法、
(iv)以下の工程:
(1)上記(i)記載の式(I)で示される化合物を、過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化することにより、上記(iii)記載の式(II’)で示される化合物を得る工程、
(2)得られた式(II’)で示される化合物およびエチレングリコールを脱水剤および酸存在下で反応させることにより、上記(iii)記載の式(III)で示される化合物を得る工程および
(3)得られた式(III)で示される化合物を還元剤で処理する工程、
を含むことを特徴とする、式(IV):
(式中、R1およびR2は上記と同義である)
で示される化合物を製造する方法、
(v)脱水剤がオルトギ酸トリエチルである、上記(iii)または(iv)記載の方法、
(vi)酸がパラトルエンスルホン酸である、上記(iii)〜(v)のいずれかに記載の方法、および
(vii)R1がヒドロキシで置換された低級アルキルである、上記(i)〜(vi)のいずれかに記載の方法
(viii)上記(vii)記載の方法を含む、式(B):
(式中、RAは水素または代謝性エステル残基であり、RBは水素または−RC−Rdであり、Rcは−SO3−、−CH2COO−、−COCOO−または−COReCOO−(ここでReは、炭素数1〜6のアルキレンまたは炭素数2〜6のアルケニレンを表す)であり、Rdは水素または炭素数1〜6のアルキルを表す)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはその溶媒和物の製造方法
を提供するものである。
(i)式(I):
で示される化合物を過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて反応させることにより、式(II):
で示される化合物を製造する方法、
(ii)3位のヒドロキシ基のみが選択的に酸化されることを特徴とする、上記(i)記載の方法、
(iii)以下の工程:
(1)上記(i)記載の式(I)で示される化合物を、過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化することにより式(II’):
で示される化合物を得る工程および
(2)得られた式(II’)で示される化合物およびエチレングリコールを、脱水剤および酸存在下で反応させる工程、
を含むことを特徴とする、式(III):
で示される化合物を製造する方法、
(iv)以下の工程:
(1)上記(i)記載の式(I)で示される化合物を、過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化することにより、上記(iii)記載の式(II’)で示される化合物を得る工程、
(2)得られた式(II’)で示される化合物およびエチレングリコールを脱水剤および酸存在下で反応させることにより、上記(iii)記載の式(III)で示される化合物を得る工程および
(3)得られた式(III)で示される化合物を還元剤で処理する工程、
を含むことを特徴とする、式(IV):
で示される化合物を製造する方法、
(v)脱水剤がオルトギ酸トリエチルである、上記(iii)または(iv)記載の方法、
(vi)酸がパラトルエンスルホン酸である、上記(iii)〜(v)のいずれかに記載の方法、および
(vii)R1がヒドロキシで置換された低級アルキルである、上記(i)〜(vi)のいずれかに記載の方法
(viii)上記(vii)記載の方法を含む、式(B):
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはその溶媒和物の製造方法
を提供するものである。
本発明方法によれば、モリブデン触媒および過酸化水素を用いてミリセロールが効率よくミリセロンに変換され、さらに脱水剤を用いて温和な条件下で短時間でケタールミリセロンを製造することができる。
本発明において、「低級アルキル」とは、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル等が挙げられる。
R1における「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、本発明方法の障害となり得ない基で置換された低級アルキルであれば特に制限されない。置換基としては例えばハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ等が挙げられる。好ましくはヒドロキシで置換された低級アルキルであり、特に好ましくはヒドロキシメチルである。R1’における「置換基を有していてもよい低級アルキル」は、上記R1における場合と同様である。好ましくはヒドロキシ、ホルミル、またはカルボキシで置換された低級アルキルであり、特に好ましくはヒドロキシメチルである。
R3における「当該基が酸化された基」とは、例えばR1がヒドロキシメチルである場合にはホルミルまたはカルボキシを包含し、R1がヒドロキシで置換された炭素数n(nは2以上)アルキルである場合にホルミルまたはカルボキシで置換された炭素数n−1のアルキルを包含する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する
「保護されていてもよいヒドロキシ」の保護基としては、アリール低級アルキル(トリフェニルメチル、ベンジル)、低級アルコキシ低級アルキル(メトキシメチル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル等)、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル(メトキシエトキシメチル等)、低級アルキルチオ低級アルキル(メチルチオメチル等)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル(ベンジルオキシメチル等)低級アルキルスルホニル、p−トルエンスルホニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」および「低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
R1における「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、本発明方法の障害となり得ない基で置換された低級アルキルであれば特に制限されない。置換基としては例えばハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ等が挙げられる。好ましくはヒドロキシで置換された低級アルキルであり、特に好ましくはヒドロキシメチルである。R1’における「置換基を有していてもよい低級アルキル」は、上記R1における場合と同様である。好ましくはヒドロキシ、ホルミル、またはカルボキシで置換された低級アルキルであり、特に好ましくはヒドロキシメチルである。
R3における「当該基が酸化された基」とは、例えばR1がヒドロキシメチルである場合にはホルミルまたはカルボキシを包含し、R1がヒドロキシで置換された炭素数n(nは2以上)アルキルである場合にホルミルまたはカルボキシで置換された炭素数n−1のアルキルを包含する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する
「保護されていてもよいヒドロキシ」の保護基としては、アリール低級アルキル(トリフェニルメチル、ベンジル)、低級アルコキシ低級アルキル(メトキシメチル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル等)、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル(メトキシエトキシメチル等)、低級アルキルチオ低級アルキル(メチルチオメチル等)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル(ベンジルオキシメチル等)低級アルキルスルホニル、p−トルエンスルホニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」および「低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「アシル」とは炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数4〜9、好ましくは炭素数4〜7の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含する。「アリールカルボニル」、「アリールオキシ」、「アリール低級アルキル」および「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」のアリール部分も同様である。
「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含する。「アリールカルボニル」、「アリールオキシ」、「アリール低級アルキル」および「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」のアリール部分も同様である。
以下に、本発明方法を詳細に説明する。
(式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、R2は水素または低級アルキルであり、R3はR1と同義または当該基が酸化された基であり、R1’は置換基を有していてもよい低級アルキルである。)
(第1工程)
化合物(I)を過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化反応に付し、化合物(II)または(II’)を得る。
化合物(II)におけるR1’はR1と同一または異なっていてもよい、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」である。すなわち、R1が酸化されずに維持された基であるか、またはR1が酸化されることにより形成された上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」である。
化合物(II’)はR3が「R1が酸化されずに維持された基」である化合物、「R1が酸化されることにより形成された基」である化合物、またはそれらの混合物のいずれであってもよい。
本工程は、溶媒および化合物(I)を含む溶液に過酸化水素、モリブデン触媒を順次添加することにより反応を進めることも可能であるが、予め過酸化水素およびモリブデン触媒を混合し、混合試薬を調整しておくと簡便に進めることができる。
過酸化水素は過酸化水素水を用いればよく、その濃度は通常使用される程度であれば特に限定されない。好ましくは5〜60重量%、さらに好ましくは8〜35重量%、さらに好ましくは30〜35重量%である。
過酸化水素は化合物(I)1モルに対し、1モル当量〜5モル当量、好ましくは1モル当量〜3モル当量使用すればよい。
モリブデン触媒は通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えばモリブデン酸アンモニウム、三酸化モリブデン、モリブデン酸、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸カルシウム、モリブデン酸ナトリウム、モリブデン酸リチウムおよびそれらの水和物が挙げられる。特にモリブデン酸アンモニウムまたはその水和物が好ましい。
モリブデン触媒の使用量は、モリブデン酸として化合物(I)1モルに対し、0.001モル当量〜5モル当量、好ましくは0.005モル当量〜3モル当量、さらに好ましくは0.01モル当量〜2モル当量、最も好ましくは0.01〜1モル当量である。
化合物(I)を過酸化水素およびモリブデン触媒を用いて酸化反応に付し、化合物(II)または(II’)を得る。
化合物(II)におけるR1’はR1と同一または異なっていてもよい、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」である。すなわち、R1が酸化されずに維持された基であるか、またはR1が酸化されることにより形成された上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」である。
化合物(II’)はR3が「R1が酸化されずに維持された基」である化合物、「R1が酸化されることにより形成された基」である化合物、またはそれらの混合物のいずれであってもよい。
本工程は、溶媒および化合物(I)を含む溶液に過酸化水素、モリブデン触媒を順次添加することにより反応を進めることも可能であるが、予め過酸化水素およびモリブデン触媒を混合し、混合試薬を調整しておくと簡便に進めることができる。
過酸化水素は過酸化水素水を用いればよく、その濃度は通常使用される程度であれば特に限定されない。好ましくは5〜60重量%、さらに好ましくは8〜35重量%、さらに好ましくは30〜35重量%である。
過酸化水素は化合物(I)1モルに対し、1モル当量〜5モル当量、好ましくは1モル当量〜3モル当量使用すればよい。
モリブデン触媒は通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えばモリブデン酸アンモニウム、三酸化モリブデン、モリブデン酸、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸カルシウム、モリブデン酸ナトリウム、モリブデン酸リチウムおよびそれらの水和物が挙げられる。特にモリブデン酸アンモニウムまたはその水和物が好ましい。
モリブデン触媒の使用量は、モリブデン酸として化合物(I)1モルに対し、0.001モル当量〜5モル当量、好ましくは0.005モル当量〜3モル当量、さらに好ましくは0.01モル当量〜2モル当量、最も好ましくは0.01〜1モル当量である。
本発明方法は、リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の存在下で行うことにより、さらに反応を好適に進めることが可能である。リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物は、反応系中に直接添加してもよく、上記混合試薬に添加してもよい。
リン酸塩としては、例えばリン酸二水素アンモニウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム(リン酸一ナトリウム)、リン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム(リン酸二ナトリウム)、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸ナトリウム、ペンタポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムそれらの水和物またはそれらの2種以上の混合物等が挙げられる。好ましくはリン酸二ナトリウム12水和物、リン酸一ナトリウム2水和物および水からなる緩衝液、リン酸水溶液、リン酸二ナトリウム水溶液、リン酸二ナトリウム12水和物またはリン酸三ナトリウム12水和物、リン酸二水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムである。
これらはリン酸塩として、または予め水溶液またはリン酸塩緩衝液を調製しておき、それを混合試薬調製時に添加すればよい。
反応系中、または混合試薬に添加するリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の量は、過酸化水素水の濃度、触媒およびリン酸塩の種類および混合試薬のpH等により異なる。例えば、モリブデン触媒1当量に対し0.5〜5モル当量、好ましくは0.7〜4.5モル当量程度となるように添加すればよい。
リン酸塩としては、例えばリン酸二水素アンモニウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム(リン酸一ナトリウム)、リン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム(リン酸二ナトリウム)、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸ナトリウム、ペンタポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムそれらの水和物またはそれらの2種以上の混合物等が挙げられる。好ましくはリン酸二ナトリウム12水和物、リン酸一ナトリウム2水和物および水からなる緩衝液、リン酸水溶液、リン酸二ナトリウム水溶液、リン酸二ナトリウム12水和物またはリン酸三ナトリウム12水和物、リン酸二水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムである。
これらはリン酸塩として、または予め水溶液またはリン酸塩緩衝液を調製しておき、それを混合試薬調製時に添加すればよい。
反応系中、または混合試薬に添加するリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の量は、過酸化水素水の濃度、触媒およびリン酸塩の種類および混合試薬のpH等により異なる。例えば、モリブデン触媒1当量に対し0.5〜5モル当量、好ましくは0.7〜4.5モル当量程度となるように添加すればよい。
予め調製される混合試薬のpHは特に限定されるものではないが、pHが1〜9の範囲内でればより好適に反応を進めることが可能となる。
混合試薬のpHの下限は好ましくは2.5であり、さらに好ましくは3であり、さらに好ましくは5であり、より好ましくは6であり、最も好ましくは6.5である。
混合試薬のpHの上限は好ましくは8.5であり、より好ましくは8であり、最も好ましくは7.5である。
混合試薬のpHの下限は好ましくは2.5であり、さらに好ましくは3であり、さらに好ましくは5であり、より好ましくは6であり、最も好ましくは6.5である。
混合試薬のpHの上限は好ましくは8.5であり、より好ましくは8であり、最も好ましくは7.5である。
上記の通り調製した混合試薬を、化合物(I)が溶媒に溶解した溶液に添加し、混合する。
溶媒は特に限定されず、トルエン、シクロヘキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等が使用可能であるが、特にアミド系溶媒が好ましい。アミド系溶媒とは、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、特にN,N−ジメチルアセトアミドが好ましい。
溶媒の量は特に限定されないが、化合物(I)1ミリモルに対し1ml〜10ml、好ましくは2ml〜4ml程度を使用すればよい。
混合試薬、溶媒および化合物(I)の混合物を、室温〜150℃、好ましくは約40℃〜約100℃で約1時間〜48時間、好ましくは約5時間〜20時間反応させることにより、化合物(II’)が得られる。
溶媒は特に限定されず、トルエン、シクロヘキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等が使用可能であるが、特にアミド系溶媒が好ましい。アミド系溶媒とは、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、特にN,N−ジメチルアセトアミドが好ましい。
溶媒の量は特に限定されないが、化合物(I)1ミリモルに対し1ml〜10ml、好ましくは2ml〜4ml程度を使用すればよい。
混合試薬、溶媒および化合物(I)の混合物を、室温〜150℃、好ましくは約40℃〜約100℃で約1時間〜48時間、好ましくは約5時間〜20時間反応させることにより、化合物(II’)が得られる。
反応が完了した後、必要であれば常法により、トルエン等の疎水性溶媒により生成物の抽出、L−アスコルビン酸等の還元剤により過剰の過酸化水素の還元、食塩水により塩析操作等を行ってもよい。
本発明の酸化方法によると、化合物(I)のR1が酸化され得る基(例えばヒドロキシ低級アルキル)である場合においても、他の酸化剤を用いた酸化反応と比較してR1が酸化されにくく、3位のヒドロキシ基のみが選択的に酸化されやすい。本発明者らの種々の検討により、ミリセロールの3位ヒドロキシ基の選択的酸化は非常に困難であることが判明したが、その中で本発明方法はミリセロールの3位選択的酸化方法として非常に有用である。
(第2工程)
化合物(II’)の3位オキソ基をケタール化する。
化合物(II’)およびエチレングリコールを、脱水剤および酸存在下、約0℃〜100℃、好ましくは室温付近で、約15分〜24時間、好ましくは約1時間〜5時間反応させ、化合物(III)を得る。
エチレングリコールは化合物(II’)に対し約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量を使用すればよい。
脱水剤は特に限定されず、通常使用されるものであればいずれでもよい。例えば、オルトギ酸トリメチル、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、アルミナまたはシリカゲル等が使用可能であり、特にオルトギ酸トリエチルが好ましい。脱水剤は化合物(II’)に対し、約1〜5モル当量、好ましくは約1〜3モル当量程度使用すればよい。
酸は特に限定されず、メタンスルホン酸、硫酸またはリン酸等が使用可能である。特にパラトルエンスルホン酸が好ましい。酸は化合物(II’)に対し、0.001〜0.3モル当量、好ましくは0.01〜0.05モル当量、さらに好ましくは触媒量程度を使用すればよい。
溶媒は特に限定されず、第1工程と同様のものを使用することができる。特に、第1工程において生成物の抽出操作に用いたトルエン等の疎水性溶媒を使用すれば、反応を連続的に行うことが可能となる。
化合物(II’)の3位オキソ基をケタール化する。
化合物(II’)およびエチレングリコールを、脱水剤および酸存在下、約0℃〜100℃、好ましくは室温付近で、約15分〜24時間、好ましくは約1時間〜5時間反応させ、化合物(III)を得る。
エチレングリコールは化合物(II’)に対し約1〜10モル当量、好ましくは約1〜5モル当量を使用すればよい。
脱水剤は特に限定されず、通常使用されるものであればいずれでもよい。例えば、オルトギ酸トリメチル、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、アルミナまたはシリカゲル等が使用可能であり、特にオルトギ酸トリエチルが好ましい。脱水剤は化合物(II’)に対し、約1〜5モル当量、好ましくは約1〜3モル当量程度使用すればよい。
酸は特に限定されず、メタンスルホン酸、硫酸またはリン酸等が使用可能である。特にパラトルエンスルホン酸が好ましい。酸は化合物(II’)に対し、0.001〜0.3モル当量、好ましくは0.01〜0.05モル当量、さらに好ましくは触媒量程度を使用すればよい。
溶媒は特に限定されず、第1工程と同様のものを使用することができる。特に、第1工程において生成物の抽出操作に用いたトルエン等の疎水性溶媒を使用すれば、反応を連続的に行うことが可能となる。
(第3工程)
化合物(I)のR1が第1工程により酸化された場合には、所望により還元反応に付すことができる。
還元反応は常法により行えばよい。例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたはRed−Al(登録商標、[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na)等の還元剤を使用することができる。
還元剤としてRed−Alを用いる場合には、化合物(III)にRed−Alを添加し、−20℃〜10℃、好ましくは−20℃〜−5℃付近で約15分〜10時間、好ましくは約1時間〜5時間程度反応させればよい。
溶媒は特に限定されないが、第2工程と同様のものを使用すれば反応を連続的に行うことが可能である。
還元反応終了後、所望により、トルエン等の疎水性溶媒による生成物の抽出操作、アセトン等による還元剤の後処理、硫酸等によるアルミニウム試薬の加水分解、食塩水等による塩析操作等を行ってもよい。
化合物(I)のR1が第1工程により酸化された場合には、所望により還元反応に付すことができる。
還元反応は常法により行えばよい。例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたはRed−Al(登録商標、[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na)等の還元剤を使用することができる。
還元剤としてRed−Alを用いる場合には、化合物(III)にRed−Alを添加し、−20℃〜10℃、好ましくは−20℃〜−5℃付近で約15分〜10時間、好ましくは約1時間〜5時間程度反応させればよい。
溶媒は特に限定されないが、第2工程と同様のものを使用すれば反応を連続的に行うことが可能である。
還元反応終了後、所望により、トルエン等の疎水性溶媒による生成物の抽出操作、アセトン等による還元剤の後処理、硫酸等によるアルミニウム試薬の加水分解、食塩水等による塩析操作等を行ってもよい。
こうして得られた化合物(IV)は、上記化合物Bの製造用中間体として使用することができる。以下に、R1がCH2OHである化合物(IV)を用いた場合の、RAが水素または低級アルキルである化合物Bの製造法を例示する。
(式中、R2およびRAは水素または低級アルキルであり、Rは低級アルキルであり、RBは水素または−RC−Rdであり、Rcは−SO3−、−CH2COO−、−COCOO−または−COReCOO−(ここでReは、炭素数1〜6のアルキレンまたは炭素数2〜6のアルケニレンを表す)であり、Rdは水素または炭素数1〜6のアルキルを表す)
本発明方法により得られた化合物(IV)に、化合物(V)を反応させて化合物(VI)を得る。次に化合物(VI)と化合物(VII)をホーナーエモンズ反応の反応条件下で縮合させればよい。
本発明方法により得られた化合物(IV)に、化合物(V)を反応させて化合物(VI)を得る。次に化合物(VI)と化合物(VII)をホーナーエモンズ反応の反応条件下で縮合させればよい。
以下に実施例および試験例を示すが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例中、各略語は以下の意味である。
CDI:1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMP:Dess−Martinペルヨージナン
PDC:重クロム酸ピリジニウム
p−TsOH:パラトルエンスルホン酸
Et:エチル
実施例中、各略語は以下の意味である。
CDI:1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMP:Dess−Martinペルヨージナン
PDC:重クロム酸ピリジニウム
p−TsOH:パラトルエンスルホン酸
Et:エチル
七モリブデン酸六アンモニウム四水和物784mg(0.635mmol)に水1.2mLを加えた後35%過酸化水素水188mg(1.90mmol)を加えて混合試薬を調製した。化合物(I−1)(300mg、0.635mmol)をDMA6mLに溶解させ40℃まで加熱し、上記混合試薬を滴下した。滴下終了後40℃で15時間反応させ、化合物(II−1)を得た。
過酸化水素およびモリブデン触媒以外の酸化剤を用い、化合物(I−1)の3位ヒドロキシ基の選択的酸化を種々検討した。
過酸化水素およびモリブデン触媒以外の酸化剤を用い、化合物(I−1)の3位ヒドロキシ基の選択的酸化を種々検討した。
比較例1
化合物(I−1)(300mg、0.635mmol)をDMA3.0mLに溶解させ、その後DMP594mg(1.4mmol)を添加し24℃で1時間反応させた。
比較例2
三酸化クロム76mg(0.762mmol)を水0.2mLと硫酸0.2gに溶解させ氷冷下ジョーンズ試薬を調整した。
化合物(I−1)(300mg、0.635mmol)をジクロロメタン2.4mL、アセトン2.4mL、DMA1.2mLに溶解させ、先に調整したジョーンズ試薬を−15℃滴下後、0℃で1時間反応させた。さらに先と同量のジョーンズ試薬を調整し、反応液に滴下し5℃以下でさらに5時間反応させた。
化合物(I−1)(300mg、0.635mmol)をDMA3.0mLに溶解させ、その後DMP594mg(1.4mmol)を添加し24℃で1時間反応させた。
比較例2
三酸化クロム76mg(0.762mmol)を水0.2mLと硫酸0.2gに溶解させ氷冷下ジョーンズ試薬を調整した。
化合物(I−1)(300mg、0.635mmol)をジクロロメタン2.4mL、アセトン2.4mL、DMA1.2mLに溶解させ、先に調整したジョーンズ試薬を−15℃滴下後、0℃で1時間反応させた。さらに先と同量のジョーンズ試薬を調整し、反応液に滴下し5℃以下でさらに5時間反応させた。
実施例1、2および比較例の結果を下記に示す。いずれの場合も単離せず反応液をHPLCにて定量することで収率を計算した。
*1:1時間反応後、ジョーンズ試薬 (1.2当量) を添加し、さらに5時間反応
ジョーンズ試薬:CrO3, H2SO4
*2:{II-1の収率/(II-1の収率+II-2の収率)}×100
*3:化合物(II-2)
ジョーンズ試薬:CrO3, H2SO4
*2:{II-1の収率/(II-1の収率+II-2の収率)}×100
*3:化合物(II-2)
本発明方法によると、他の酸化剤を用いた場合と比較して化合物(II−1)が高収率、高比率( (II-1)/(II-1)+(II-2) )で得られている。また、実施例2の結果から明らかなとおり、本発明方法によると長時間の反応に付しても化合物(II−2)に変化することなく、目的とする(II−1)が得られる。
化合物(I−1)(10g、21.2mmol)をDMA200mLに溶解させ45℃まで加熱し、上記混合試薬を約30分かけて滴下した。滴下終了後45℃で12時間反応させた後室温まで冷却し、沈殿物をろ過後、酢酸エチルを400mLおよび5%食塩水を200mL流入した。有機層を分離後、水層に酢酸エチル100mL流入し有機層を分離する。この有機層を先ほどの有機層を合わせた。その後2%亜硝酸ナトリウム水溶液200mLを流入し有機層を分離した。この有機層を5%食塩水200mLで洗浄した後、再度水200mLで洗浄を行った。
得られた有機層を濃縮し、酢酸エチル100mLおよびトルエン400mLを用いて溶媒をトルエンに置換した。濃縮液に窒素ガス気流下、エチレングリコール5.25g(84.8mmol)、オルトギ酸トリエチル4.71g(31.8mmol)パラトルエンスルホン酸一水和物0.27g(1.06mol)を加え25℃で3時間反応させた。反応終了後ピリジン0.84g(10.6mmol)を加え反応を止めた後、水100mLx2回にて、有機層を洗浄した。
この抽出液を脱水濃縮後、−15℃に冷却しRed−Al(登録商標、17.7mL、58.05mmol)を滴下した。滴下終了後−15〜−5℃で3時間反応させた。その後トルエン281mL、アセトン28mLおよび3%硫酸水溶液 300mLを流入した。有機層を3%硫酸水溶液 94mLで2回、5%食塩水187mLで3回洗浄した。抽出液を濃縮乾固し10.56gの化合物(III−1)を得た(87.6%:化合物(I−1)からの収率)。このうち9.03g(17.54mmol)相当を次工程に用いた。
化合物(III−1)(9.03g、17.54mmol)をDMF41mLに溶解しジエチルホスホノ酢酸7.56g(38.58mmol)をDMF13.5mLに溶解したものを滴下した。その後CDI(5.68g、35.07mmol)を加え70℃で3時間反応させた。反応終了後25℃まで冷却し酢酸エチル135mLを加え3.5%の塩酸水にてpHを約5に調整し、有機層を分取した。この有機層を40℃に保温しながら水道水72mLを加えて抽出した。水層は酢酸エチル45mLで抽出し有機層を合併して酢酸エチル90mLを加えた後、約90mLまで減圧濃縮し晶析させた。0〜5℃に冷却し、1時間攪拌させた後、溶かして化合物(VI−1)を白色結晶として得た。収量10.39g(72.4%:化合物(I−1)からの収率)
化合物(VI−1)(3.46g,5mmol)、化合物(VII−1)(1.50g,6mmol)をDMF(24.2mL)に懸濁させ−5℃以下に冷却した。5.6%水酸化リチウム水溶液(10.7g,25mmol)を滴下して3.5時間反応させ化合物(VIII−1)のDMF溶液を得た。次に5℃まで昇温後、35%塩酸(3.39g,32.5mmol)を加えて45℃で2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチル(44.6g)と水(33.5g)を加え10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを5.5付近へ調整した後、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層を水で洗浄後合併した。合併液を減圧濃縮して水分を除去した後、70℃で晶析させた。その後、アセトニトリル(14.9g)を加え、室温まで徐々に冷却した後、0℃まで冷却して1時間攪拌した。析出した黄色の固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄して化合物(B−1)を得た。収量2.97g(81.4%:化合物(VI−1)からの収率)。
本工程によれば、化合物(I−1)から化合物(VI−1)を得る工程までが連続化することが可能であり、非常に簡便に化合物(VI−1)を得ることが可能である。
本工程によれば、化合物(I−1)から化合物(VI−1)を得る工程までが連続化することが可能であり、非常に簡便に化合物(VI−1)を得ることが可能である。
化合物(III−2)
1H-NMR (CDCl3)(δ ppm): 0.788(s, 3H), 0.817(s, 3H), 0.835 (s, 3H), 0.883(s, 3H), 0.913 (s, 3H), 0.946 (s, 3H), 0.991 (br d, J=10Hz, 2H), 1.117(dd, J=0,3,9Hz), 1.14(m, 1H), 1.15(m, 1H), 1.191 (ddJ=13.5,4Hz), 1.26(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.46(m, 1H), 149(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.542(dt,J=13.5,4Hz), 1.58(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.78(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.874(br t, J=10Hz, 1H), 3.85-3.96(m, 4H), 5.857(br t, J=4Hz, 1H), 9.787(s, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : 16.06, 18.00, 18.44, 20.21, 20.23, 22.87, 23.05, 23.91, 24.13, 26.92,
30.78, 32.02, 32.95, 33.43, 35.20, 36.88, 37.51, 41.42, 41.68, 42.24, 43.30, 46.46, 49.42, 53.24, 58.82, 65.06, 113.12, 128.31, 136.60, 183.67, 207.13.
HRMS C32H48O5 m/z=513 [M+H]+, cal 513.3580 found 513.3583
1H-NMR (CDCl3)(δ ppm): 0.788(s, 3H), 0.817(s, 3H), 0.835 (s, 3H), 0.883(s, 3H), 0.913 (s, 3H), 0.946 (s, 3H), 0.991 (br d, J=10Hz, 2H), 1.117(dd, J=0,3,9Hz), 1.14(m, 1H), 1.15(m, 1H), 1.191 (ddJ=13.5,4Hz), 1.26(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.46(m, 1H), 149(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.542(dt,J=13.5,4Hz), 1.58(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.78(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.874(br t, J=10Hz, 1H), 3.85-3.96(m, 4H), 5.857(br t, J=4Hz, 1H), 9.787(s, 1H).
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本発明方法は、ミリセロンおよびそれを原料とする化合物の工業的製造法として有用である。
Claims (8)
- 3位のヒドロキシ基のみが選択的に酸化されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 脱水剤がオルトギ酸トリエチルである、請求項3または4記載の方法。
- 酸がパラトルエンスルホン酸である、請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
- R1がヒドロキシで置換された低級アルキルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
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-
2006
- 2006-01-17 JP JP2006553881A patent/JPWO2006077801A1/ja active Pending
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