TWI329024B - Composition for skin, kit for skin and skin permeation enhancer - Google Patents

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1329024 入皮膚深部之離子電導入法（iontophoresis)(離子導入 · 器）、抑制飽和壓力型經皮傳入性（phonophoresis)(超音波導 入器）、脈衝光（IPL : Intense Pulsed Light ;閃蝶可見光）等 使抗壞血酸類衍生物更易於滲透皮膚之方法，但其問題是 須要特殊的機器。 另一方面’外用劑組成物中所含之經皮吸收促進劑有 如專利文獻5中揭示之二甲基亞楓、二曱基乙醯胺、曱基 癸院亞碉等’其他如專利文獻6中揭示與低級烧酿胺之組· 例如二甲基乙醯胺與乙醇、異丙醇、棕櫚酸異丙酯之組, =)’及如專利文獻7中揭示之2_吡咯烷酮與適當之油性物. 質，如直鏈脂肪酸及碳原子數2_6之醇與酯之組合。但此 等一般所知之經皮吸收促進劑均對皮膚有刺激性，而惟恐 引起皮膚發紅及水腫。 〜 (專利文獻1)特開第2000_351905號公報 (專利文獻2)特開第2000-143485號公報 (專利文獻3)特開第2002-53450號公報 (專利文獻4)特開第200^2^5號公報 # (專利文獻5)美國專利第3551554號說明書 (專利文獻6)美國專利第3472431號說明; (專利文獻7)美國專利第4017641號說明堂 [發明内容] θ 本發明之課題在提供户* AL ,一，、·. 壞企酸衍生物之安定性佳 作用強、對皮膚之刺激性低，且

315946 7 1329024 化’製成3-0-苯曱基-5,6-〇-異丙叉基抗壞血酸。再以該 · 3-0-笨曱基體為糖苷配基，經一般之糖基化反應而召-配糖 · 體化’即可製成2-〇-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-D-吡喃葡萄 糖基）-3-0-苯曱基-5,6-0-異丙叉基抗壞血酸。例如將 (2,3,4,6-四_〇-乙醯基_万_〇_0比喃葡萄糖基）碳酸酯（小村啟 東京工業大學博士論文，1977年）與3-0-苯曱基體，同時於 非極性溶劑中、或無溶劑下、在100至200。(：下加熱即可 製成。碳酸酯可使用烷類、鹵化烷類、或可取代之芳族碳 酸酷。或使用齒化（2,3,4,6-四-〇-乙醯基-卢-D-吼喃葡萄糖鲁 基）’再於氣仿或二氣曱烷等鹵化烴溶劑或苯、甲笨等芳族-· 烴溶劑中，於汞鹽或銀鹽存在下，加入脫水劑使反應以製 成（LodcTs Chemistry 〇f Carbon Compounds IF，320，1967,Elsvier)。 2-0-(2,3,4,6-四-〇_乙醯基^ _D_D比喃葡萄糖基）·3·〇_ 苯甲基-5,6·0-異丙叉基抗壞血酸之異丙叉基可經酸催化 劑水解以去除。例如··於3〇%至8〇%之乙酸水溶液中在 40至l〇(TC下加熱。或在丙酮或甲乙_中對甲苯續酸存鲁 在下，以至/jnL至回流溫度加熱。或於其中加入水後進行相 同之反應。 ^ 2 0-(2,3,4,6-四乙醯基-石-D-咄喃葡萄糖基）·3_〇_ 米甲基壞血酸之笨甲基體，可以以—般之氫化分解去除。 如·可於乙^或乙醇等質子性極性溶 乙酸乙醋等非極性溶劑中，以一[或二= 等作為催化劑’於氫存在下進行脫苯甲基化。 315946 1329024 此等脫保護基反應步驟亦可以反向操作。亦即在 2-〇-(2,3,4,6-四·〇·乙醯基比喃葡萄糖基）-3-0-苯甲 基-5,6-0-異丙又基抗壞血酸之脫苯甲基化反應後，亦可將 所得之2-〇-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基_点_]；)_吼喃葡萄糖 基）-5,6-0-異丙又基抗壞血酸經酸催化劑進行脫異丙又化。 如上述操作，即可製成上述中間體之2-〇-(2,3,4,6-四 -〇-乙酿基-点七_吡喃葡萄糖基）抗壞血酸。 “以下所述為使用上述中間體經化學合成2_〇·(万卩比 南勤萄糖基）抗壞血酸之方法。 一將2-〇-(2,3,4,6-四乙醯基j-D·吼喃葡萄糖基）抗 极血酸之^基㈣水解後，即可製成2_Q_(m南葡萄 :土）抗壞血g久。其中之驗可使用苛性鈉、苛性鉀等之水溶 液’或碳酸鉀、碳義、碳酸氫鉀、碳之 水溶液’甲醇納等醇金屬鹽。為了將原料2_0_二^^ 乙S&基/3-D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸溶解於此等溶劑 以f醇、乙醇等醇類之混合溶液。其反應溫度 i溫為最理想。反應液可經鹽酸、硫酸或陽離子 等中和。在使用鹽酸或硫酸之時，必須去除其中 但在陽離子交換樹脂之時，由於吸附納或鉀根， 再經脫鹽操作該經中和之反應液再經冷康乾燥或

=匕即可製成目的之化合物。亦可再 官柱層析精製。 j M 2 〇-(冷-D-D比喃葡萄糖基) 以下再敘述由枸杞萃取之含 抗壞血酸萃取物之製造方法。 315946 12 1329024 即將直接或以粉碎狀態之生果或乾果（枸把子）浸潰於 熱水或含水乙醇中，再將其固體分離後製成之萃取液減壓 濃或冷凍乾燥，亦或經喷霧乾燥後，即可製成含2_〇_(冷-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸之萃取物。浸漬時乙醇之濃度為 10〇/。至95%’浸潰日數以3至7日為佳。枸抱子萃取物中 之〇(冷D-卩比喃葡甸糖基）抗壞血酸含量為0.86至 1.2%’可再以以下之方法製成提高其中含量之組成物。即 $枸杞子萃取物溶於蒸餾水中，或加入對原料5至5〇倍 量’或更好為8至1G倍量之蒸館水稀釋浸潰之溶液後，再 通過Dow化學公司製造之商品〇〇職卜划灿⑽& Hass 公司製造之商品Amberlite IRA_4〇〇等強鹼性陰離子交換 樹脂吸收該物質。再經水充份洗淨後，再溶 或畫。该分畫再經減壓濃縮 叫=乾無處理’去除其中之乙酸，即可製成2·〇仏& 比喃葡萄糖基）抗壞血酸含量約3〇_5〇%之組成物。 以下再說明以酵素法製造含2·〇·(ρ· 抗壞血酸組成物之方法。 江南葡甸糖基) 經特意檢討市售酵素劑之製成，發現纖維分解酶「小 」、泛纖分解酶BR(養樂多藥品工 榮物產）、纖維分解酶（Sigma公司）、/ f急共 公司一从 J；厶·葡甸糖酶（東洋紡 糖穿義轉移^ _公司）酵素劑具有万-葡萄 作中使用之糖轉移酵素，只要為可 ;各万_葡萄糖苔基之化合物血^ ^ ^ ^ 轉移a出0 ^ 〃 、3抗心血酸溶液，經糖 _D-咄喃葡萄糖基）抗壞血酸者即可，對其 315946 13 1329024 來源、種類並無限定，但由其收率之雙觀點方面，則以來 二=一屬之纖維分解酶劑、來自杏仁之^葡萄糖 ★轉移酶反應中之纖維二糖及抗壞血酸之濃度盡可能 南’以0.3M及G.2M程度較佳。酵素基質之纖維二糖 以使用其他含/5-㈣糖：g:基之化合物，例如纖維素 基纖維料高分子g聚糖與適#之水賴之組合。各酵 經固疋化成酵素反應器亦可高效生產2_〇_(石_d_吡喃葡 糖基）抗壞血酸。另-方面，反為轉移反應之受體之抗壞金 酸’由反應中之安定性、轉移收率之觀點，係以游離抗壞 血酸較佳，但亦可以生產抗壞血酸之鹼金屬鹽或鹼土金 鹽等抗壞血酸鹽或其混合物。 其他亦發現異抗壞血酸之自由體及異抗壞金酸鹽亦同 樣可作為轉移反應之受體。因此，糖轉移反應中可^目的 使用抗壞血酸及抗壞血酸之魅物，但—般除游離抗壞灰 酸外亦可因應需要適當地使用抗壞金酸鈉、抗壞血酸約等。 酵素之反應可在ρΗ2-8範圍下進行，但考慮酵素之最 適pH，以保持在ΡΗ4·6較佳。反應之溫度可在2〇至6〇亡 下進行，但考慮酵素之安定性及最適溫度，以保持3〇至 4〇°C程度較佳。酵素之添加量以1§之纖維二糖使用至 400單位（1單位表i分鐘下游離^m〇1之對硝基苯盼之酵 素力價）較佳。酵素可-次添加，亦可—面經高速液體層析 等反應監測，而分數次添加。酵素亦可經適當之樹脂載體， 例如離子交換樹脂、疏水性樹脂等固定化成酵素反應器後 315946 14 1329024 反應。反應時間約1至4日即充份，亦可以一面測定反應 決定結束反應之時間點。 結束反應後所生成之抗壞血酸衍生物可經膜分離、離 子交換管柱層析、活性碳管柱層析等一般分離方法分離。 例如由強酸性陽離子交換樹脂鍵結磺酸基之苯乙烯-二乙 烯苯交聯共聚合體樹脂之鹼金屬鹽型、鹼土金屬鹽類型， 或H+型等均適於使用。市售品亦有如Dow化學公司製造 之商品名Dowex 50Wx 8、Rhom & Hass公司製造之商品 名Amberlite CG-120、三蔓化學公司製造之商品名Diaion SKI 04等。此時其中分離未反應之抗壞血酸及含/3 -葡萄糖 苷基之化合物可再度作為酵素反應之原料利用。 亦可再經高速液體層析精製即可得到高純度品。亦即 以糖.有機酸分析用管柱與乙酸·三氟乙酸等揮發性酸組 合，或以ODS管柱與昇華性曱酸銨、酸性物質分析用揮發 性離子對試劑、二正丁胺乙酸酉旨（Di-n-butyl-amine acetate) 組合即可得到該物質之純物質。確認天然物之該物質，可 以以化學合成該2-0-(/3 -D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸進行 質量分析及核磁共振光譜以進行比較分析。 本發明之抗壞血酸衍生物，不只包括2-0-(/3 -D』比喃 葡萄糖基）抗壞血酸之游離酸，亦包括其在人體中安全之鹽 或其酯。其鹽之具體例可列舉如：鈉鹽、鉀鹽等，其酯可 例舉如：乙酸酯、丙酸酯等。其鹽或酯可各以其游離之酸 與鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀）反應之方法或醯化反應製 造，此等均為一般同業者所習知之方法。 15 315946 1329024 其次說明本發明抗壞血酸衍生物之生理活性。 葡萄糖基）抗瓌血酸抑制由皆外媿眧舳 盘產生之僬穹 依上述方法製成或以化學合成製成之純2-0-( β -D-Π比 °南葡萄糖基）抗壞血酸與抗壞血酸或2_〇_(α 比喃葡萄 糖基）抗壞血酸比較對紫外線Β波光（UVB)照射所引發之來 自人類皮膚表皮角質形成細胞（HaCaT)之細胞死亡，顯示 在同樣濃度下明顯強烈地抑制。 在以裸鼠之部份皮膚照射近曰光波長光譜之光（29〇至· 400nm)時’已知在裸鼠皮膚上所含之各種抗氧化因子中， 以抗壞血酸（維生素C)減少最速（Photodermatol

Photoimmunol. Photomed.，10(5)，183，1994)。另在剃去天竺 鼠背部之毛後，以塗布外用抗壞血酸或2_〇_(a_D_吡喃葡 萄糖基）抗壞血酸時，可抑制以UVB照射所引發之皮膚 炎，其效果以2-0-(a-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸較高（香 料at，第25卷，3月版，55頁，1997年）。另外，亦有報告指出： 在以10%抗壞血酸水溶液連續預塗布於豬皮膚3日至1週_ 時，可減輕紫外線所引起之傷害（Br. j. Dermat()1.， 121,247,1992) 〇 因此，強烈地顯示2-0-(/S-D_吡喃葡萄糖基）抗壞血酸 對抑制紫外線引起之皮膚發炎及其他之紫外線傷害上，比 抗壞血酸及2-0-( a -D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸有更高之 效果。 此外，2-0-(冷-D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸在人類角質 315946 16 1329024 形成=胞中可維持—最長、且最高之胞内抗壞血酸漠度。此 D-咄喃葡萄糖基）抗壞血酸在細胞内維持最言 :内抗壞血酸濃度’對UVB照射具有保護細胞之作：。 ^•、、2-〇-(石彻比喃葡萄糖基）抗壞血酸在細胞内可轉換 為抗壞血酸，因此明顯具有维生素c之作用。 、 命酸對虔有铖^^池〜 預p方 '^-- 蛋白=成關= 人類真皮之纖維母細胞(NHD㈣原 蛋白之,成’ 2-〇-(y9_D_D比喃葡萄糖基）抗壞血酸係比 2-〇-(a-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸或抗壞血酸之活性更 高。此推測應由於此可持續維持較高之胞内抗壞血酸濃 度。亦即’推測抗壞血酸促進膠原蛋白合成之仙，應發 生於來自於皮膚之纖維母細胞，其作用可使皮膚再生及^ 組實際n曾有報告指出·· t傷患者經由塗们 種安定型抗壞血酸之抗壞血酸_2•磷酸時，可治癒且不留斑 痕（日本香粧品學會演講摘要，第5〇頁，1998年）。另一方 面’又已知抗壞血酸可抑制膠原蛋白之分解酵素及皮膚彈 性所須之彈性蛋白之分解酵素（生物抗氧化劑維生素C第 63頁年，香料㈣版社）。由該等事實，顯示2_〇心 葡自糖基）抗壞血酸有預防皮綠紋及鬆弛之效 以 2-0-< AA)抗_岛酸活性之美白社睪 此外，由於抗壞血酸阻礙酪胺酸酶以抑制黑色素合月 或將5周配有2·〇·(α _D飛喃葡萄糖基）抗壞血酸之軟膏塗 315946 17 1329024 於人類時’可以抑制紫外線照射所產生之色素沉積（香料 誌，弟h卷，3月版，第55頁，而年），而明顯顯示2_〇心 -D·咄喃葡萄糖基）抗壞血酸不但具有有上述效果，且比 2-〇·( a -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸有更強之美白效果。 抗壞血t口服摄敢時之動能 在使大鼠口服攝取2-0-M -D_吡喃葡萄糖基）抗壞血 酸t時’血中可測出未轉換體之2-〇仏D-d比喃葡萄糖基） 抗壞血酸，顯示其腸管可吸收未轉換體。另一方面，如前 所逑在使大鼠口服攝取2·〇_(α彻比喃葡萄糖基）抗壞血 酸之時’血液中並無法測出未轉換體，因此在吸收時幾乎 全為腸管所分解，使抗壞血酸存在血液中（J.

Pharmacobio_Dyn.，13 688 199〇)。亦即在 口服攝取時， 2 〇-( a 吡喃葡萄糖基）抗壞血酸可以吸收成抗壞血 酸，因此可能在血液中快速分解。另一方面，2_〇_(々_d_ 吡喃葡萄糖基）抗壞血酸可在血液中存在未轉換體，因此直 接以未轉換體移送至組織中，極可能在組織或細胞中再活 化為抗壞血酸。 由上述實驗之結果及相關知識顯示，2_〇_(々_d_吡喃 葡萄糖基）抗壞血酸及含有此之組成物為優良之前維生素 C，因此可明顯用以保護皮膚及維持健全之皮膚可用為 皮膚化妝原料及皮膚保護劑，在食品方面亦可作為前維‘生 素C使用，使抗壞血酸有效地移送至體内及組織中。 本發明中所使用之麴菌’只要為屬麴菌屬（柳叫/㈣ 之菌即T ’此種菌之例可列舉如：黃麴菌（抑叩"心 315946 18 1329024 但 佳。組成物中之麴菌或麴菌之處理物並無一定之量 般約為0.2至100重量％。 本發明之含成份⑴之組成物中，除成份⑴以外亦可再 含-般調配於化妝原料中之各種著色劑、油性成份、敗化 合物、樹脂、黏度調整劑、防腐殺菌劑 '香料，盆他 劑、鹽類、醇類、抗氧化劑、緩衝劑、中和劑、PH調節T 驅蟲劑等成份。 著色劑之例如：一般化胺原料中所使用者即可，“ 球狀、針狀、板狀、無規狀、鱗狀、二 多孔二性=微粒狀、顏料級等)、粒子構造(如 …、4)’任何者均可使用，其例如：無機粉體、 有機粉體、界面活性劑金屬越 " 金屬粉末顏料、天缺色、珍珠顏料、 體之如.㈣㈣ 體例可列舉如：無機粉 如.顏科級氧化鈦、氧化鍅、顏料級 氧化，、硫酸頻、«約、硫酸鎮、碳_、碳 Γ二母商嶺土、絹雲母、白雲母、合成雲母、金带母、 雲母、吻，，㈣、石夕酸二夕酸 =仏鎂、，鋇，銷、鶴酸金屬鹽 土“蒙=:Γ、高白色之氯氧化_gili项、膨潤 豕脫石及鐘蒙脫石”弗石、陶莞粉 雜、風氧化銘、氮化硼、二氧化石夕、微 15 = 匕 :辞：擔氧化称有機粉體之如:粉 聚乙烯粉、聚丙烯粉、聚笨 股杨“曰春、 氰胺粉、”灵苯代胺酯粉、苯代三聚 0基本代二聚絲粉、聚四氟 315946 21 ^29024 丙烯酸曱酯粉、纖維素、絲粉、尼龍粉、尼龍-12、尼龍-6、 聚矽酮粉、矽膠粉、矽膠橡膠球狀粉體、苯乙烯·丙烯酸 物、—乙烯苯·苯乙烯共聚物、乙烯樹脂、脲樹脂、 ^樹脂、氣樹脂、石夕樹脂、丙稀酸樹脂、三聚氰胺樹脂、 衣氧树月曰、聚碳酸酯樹脂、微晶纖維粉體、澱粉粉末、月 桂基離胺酸等；界面活性劑金屬鹽粉體（金屬皂）之如：硬 月曰I鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸鋅、 肉五蔻酸鎂、十六烷基磷酸鋅、十六烷基磷酸鈣、十六烷 土^欠鋅鈉等，有色顏料之如：氧化鐵、氫氧化鐵、鈦酸 鐵等^機紅色顏料’卜氧化鐵等無機褐色顏料，黃氧化 鐵=等無機黃色顏料，黑氧化鐵、碳黑等無機黑色顏 料’猛紫、銘紫等無機紫色顏料，氫氧化鉻、氧化鉻、氧 鈦s文姑專無機綠色顏料，普魯士藍、群青等益該 色顏料1油系色素色澱化、天然色素色澱化、及:等: 粉體經複合製成之合成樹脂粉體等；珍珠顏料之如：氧化 费匕覆右母、氧氣化錢、氧化鈦包覆氧氯化紐、氧化欽包 滑石、魚鱗落、氧化鈦包覆著色雲母等，焦油系色素之 /紅色3號、紅色1〇4號、紅色1〇6號、紅色2〇1號、 ^色撕號、紅色204號、紅色205號、紅色220號、紅 4Π1 % 5虎紅色227號、紅色228號、紅色23〇號、紅色 主、色505 5虎、黃色4號、黃色5號、黃色2〇2號、 0\色加號、黃色204號、黃色401號、藍色1號、藍色 〜息色201 5虎、藍色404號、綠色3號、綠色201號、 〇4號、綠色205號、、撥色如號、橙色203號、 315946 22 1329024 橙色旗號、撥色206號、撥色2〇7 洋紅酸、蟲漆酸、番紅辛 …、色素之如 东 ，·名木素、臧紅花素箄中空媒 體亦如前述’在無損及本發明之效果之範圍 ==複合粉體或經一般油劑、硬油、氟化物、界 物。其例如預先經過或不經過氟化物處 s处理、接側鏈處理、矽烷偶合劑處理、氧化 鈦偶&劑處理、油劑處理、N_ 處理、金屬皂處理、胺基酸處：化==聚丙稀酸 粉體之！種以上if表面處理。本發明亦可使用此等 油性成份之例可舉如赂梨油、亞麻仁油、杏仁油、白 增、紫穌子油、撖揽油、可可脂、木棉壤、椰子油、巴西 棕櫚蠛、魚肝油、小燭樹蠛 '牛脂、牛腳脂、牛骨脂、硬 口月旨、^兆仁油，蠟、硬化油、小麥胚芽油、麻油、 =、米糠油、嚴蠛、山茶花油、紅花油、乳果木油、 ! 肉桂油、荷荷巴蠟、蟲膠蠟、龜油、大豆油、 :、：二山命籽油、f見草油、玉米油、豬油、菜籽油、 m.id/丨糖壤胚芽'由、馬脂、抗壞血酿四異棕櫚酸酷 =k〇1VC_IP)、棕櫚油、棕㈣油、該油、硬㈣麻油、 fe麻油脂肪酸甲醋、向曰葵油、葡萄籽油、月 荷巴油、澳洲胡桃油、蜜壤、紹油、棉籽油、棉填、木壤： =木躐油、褐煤壤、椰子油、硬化椰子油、三椰子油脂 肪酉夂甘㈣、羊脂、花生油、羊毛脂、液體羊毛脂、 315946 23 I329〇24 羊毛脂、羊毛脂醇、硬羊毛脂、乙酸羊毛脂、羊毛脂脂肪 酸異丙酯、羊毛脂酸己酯、P0E羊毛脂醇醚、p〇E羊毛脂 醇乙酸酯、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇酯、p〇E氫化羊毛脂醇 醚、卵黃油等；烴油之天然地蠟、角鯊烯（淡黃色透明液體： C3〇H5〇)、角鯊烯（無色透明液體：CmH^)、精製地蠟、石 躐、固體石蝶、液體石躐、姥絞烧、聚異丁稀、微晶墙、 凡士林等；高級脂肪酸之月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬 脂酸、山答酸、Η 稀酸、油酸、亞油酸、亞麻油、花生 四烯酸、二十碳五烯酸（ΕΡΑ)、二十二碳六烯酸（DHA)、異 硬脂酸、12-羥基硬脂酸等；高級醇之月桂醇、肉豆蔻醇、 棕摘醇、硬脂醇、山窬醇、十六烧醇、油醇、異硬脂醇、 己基十一烧醇、辛基十二烧醇、十八醇十六醇混合物、2_ 癸基十四烷醇、膽固醇、植物固醇、POE膽固醇醚、單硬 脂基甘油驗（鯊肝醇）、單油基甘油趟（十八烯醇）等；酯油之 已二酸二異丁酯、已二酸十六烷酯、已二酸_2_庚基十一 烷酯、單異硬脂酸-N-烷基醇、單異硬脂酸異十六烷酯、三 異硬脂酸三經甲醇丙烧、二-2-乙基己酸乙二醇酯、2-乙基 己酸十六烷酯、三-2-乙基己酸三羥甲基丙烷、四_2-乙基己 酸季戊四醇酯、辛酸十六炫酯、辛基十二烧樹膠酯、油酸 油酯、油酸辛基十二院酯、油酸壬酯、二癸酸新戊二醇酯、 檸檬酸三乙酯、琥珀酸-2-乙基己酯、乙酸戊酯、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、硬脂酸異十二烧酯、硬脂酸丁酯、癸二酸二異 丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸十二烷酯、乳酸肉豆蔻 酿、栋搁酸異丙酿、栋禍酸-2 -乙基己g旨、掠搁酸_ 2 -己基壬 24 315946 1329024 酯、棕櫊酸-2-庚基烧酯、12-經基硬脂酸胆巢酯、二 季戊四醇脂肪酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二 烷酯、肉豆蔻酸-2-己基壬酯、肉豆蔻酸豆蔻酯、二甲基辛 酸己基壬酯、月桂酸乙酯、月桂酸己酯、N_月桂醯基·l· 麩胺酸-2-辛基十二烷酯、蘋果酸二異硬脂酯等；甘油酯油 之乙醯甘油酯、三異辛酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、三 異棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二_2_庚基十一烷酸甘 油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、豆蔻酸異硬脂酸二甘油酯等。 防腐劑之例如對氧苯甲酸烷基酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、 山4 I、山梨酸鉀、苯氧基乙醇等；殺菌劑之例如苯甲酸、 水楊酸、石碳酸、山梨酸、對氧苯甲酸烷基酯、對氯甲基 :酚、六氣酚、笨基氣苄銨、氯己啶（chl〇r〇hexidin小三 氣句一笨脲二氯笨氧氯酚、感光素（photosensitizer)、笨 氧基乙酵等。 保濕劑之例如乙 _ _ -— Elf· 梢：她醇甘/由、雙甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、海藻糖 ’夕:木糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、聚甘油等二醇; ★之夕το m多糖類等。本發明中最好係將 或以其2種以上混合使用。 刃早 乳聚:之例如阿拉伯膠、西刪、阿拉伯糖· ^播、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、刺梧桐膠、卡拉膠 =洋菜、榲梓子（棍梓）、殿粉（米、玉米、馬鈴暑' 小麥) 狀糊梦西：4':刺槐豆膠等植物性高分子；黃原膠… …月-珀醯葡聚糖、三聚葡萄糖等微生物性高分子 315946 25 1329024 含成份（2)之組成物可單獨含麴菌或其處理物，其他亦. I例如經水、醇等液體稀釋劑’或經例如石蝶等固體稀釋.. 别’或例如經液體石€等半固體稀釋劑稀釋。或在含上述·. 成份⑴之組成物中，以成份⑺取代成份⑴製成含成 之組成物。 含成份（1)與成份（2)之絚成物，可將成份⑴與成份⑺ 及上述含成份（1)組成物中說明之各成份混合製成亦可將 上述含成份⑴組成物之組成物及含成份⑺組成物之組成 物混合製成組成物。 鲁 製成適用皮膚表面之皮膚外用冑之場合，可將含成份. ⑴之組成物及含成份（2)之組成物混合。混合後之混合物適 於皮膚表面使用。在混合兩組成物時，其中使用之成份⑴ 與成份(2)之比例’以重量比約i · 〇 〇〇1至〇」為佳，或約 1 ·· 0.005 至 0.05 更佳。 含成份⑴之組成物與含成份⑺之組成物之混合，可以 以一般熟知之方法操作。 ▲其次再說明本發明之組成物作為化妝品時之較佳开）· 態"上述化妝品為化妝水時’可將含成份⑴之組成物與含 成份（2)之組成物溶解或分散於溶劑中，即可製成上述化妝 水。 上述化妝品為乳液時’可以以均質機等將含成份⑴ 之’且成物與3成份（2)之組成物均質後調配除了成份⑴及 成份（2)之料之乳化成混合液後製成上述之乳液。 如此製成使用時本發明之組成物，可作為例如化妝 315946 27 1329024 2-0-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基-召_D_D比喃葡萄糖基）·3_〇·苯曱 基-5,6-0-異亞丙基抗壞血酸（收率：67%)。 其-人再將上述配糖體（850mg，l .3mmol)溶於乙酸乙酯 (40ml)中，並加入10%之Pd_c(2〇〇mg)進行氫化分解。經2 小時後，除去其中之催化劑並加以濃縮，即製成約75〇mg 之2-0-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基j-D-卩比喃葡萄糖基）_5,6 〇_ 異亞丙基抗壞血酸。 再將5玄脫本曱基體（5〇〇111名，〇9111111〇1)溶於乙酸（51111) 中，並加入水（5ml)，於5〇至6(rc下加熱攪拌！ 5小時。 該反應液經濃縮後，再經水洗、飽和食鹽水洗淨、無水 MsS〇4乾燥後減壓濃縮，其製成之餘留物再經乙酸乙酯· 己烷結晶化，即製成32〇11^之2-0-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基_ β °南葡萄糖基）抗壞血酸（收率：48〇/〇)。 PMR (<5ppm, DMSO-d6);l. 94-2. 01 (12H), 3. 42 (3H, m). 3. 7- 4. 3 (4H, m), 4. 7-5. 1 (4H, m), 5. 3-5. 4 (2H, m), 12. 0 0 (ih, br)eFABMS( + ) m/z : 5 0 7.e 實施例2 2-0-(冷-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸之合成： 將2-0-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基j_D_吼喃葡萄糖基）抗 壞血酸（300mg，0.6mmol)溶於曱醇⑽如）中，再於其中加入 溶於水（9ml)之碳酸鉀（60〇mg)之溶液，並攪拌3〇分鐘。該 反應液再經IR-120(H+)中和，過濾去除其中之樹脂，並經 曱醇及50%曱醇水溶液洗淨。再將濾液與該洗液合併，經 濃縮後加入水，經冷凍乾燥，即形成2_〇_(冷_D_吡喃葡萄 315946 29 1329024 糖基）抗壞血酸無規結晶（190mg，收率：100%)。

PMR (δ p pm, DzO) ； 3. 1-3. 3 (4H， m), 3. 4-3. 5 (3H m)， 3. 58 (1H d)， 3. 80 (1H， t>, 4· 61 (1H, d)， 4. 6 6 (1 H, d). FABMS ( —) m/z : 3 3 7。 實施例3 枸杞中2-0-( -D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸含量之測定 以化學合成之2-0-( 々-D·吡喃葡萄糖基）抗壞血酸經 高速液體層析（島津製作所製造LCMOAi系，管柱：Inertsi】 〇DS-3(GL Science (股）製造），4·6χ 15〇mm，5 "爪，移動 相：20%MeOH-20mM磷酸-5mM溴化四正烯丙基銨，流 速：1.0mL/分鐘，管柱溫度：35。〇 ,檢測波長：254nm)之滞留 時間2.63分鐘為指標，將室溫下以對乾燥植物&為俨 量之7G%乙醇浸潰7日得到之萃取液以15%_酸舰° KOH(PH3.5)稀釋10倍為檢測樣品，測定天然存在之 師-卩比喃葡萄糖基）抗壞血酸。結果，寧夏產及河北 出產之枸杞子之萃取液中可測媒纺 ^ ^ T J利仵與2-〇_dD·吡喃葡萄糖 基）抗壞血酸相當之波峰存在。另 ,s ^ 隹另外在10〇g寧夏產枸杞之 生果中加入2倍1相當之7〇0/ 乙蛘，再經相同處理之樣品 1 =樣〜其存在。此外，取部份5社之 =濃縮後經冷綠燥敎後求出萃取之_ =之固形物經化學合成品求出之檢量線’再合併考；1 在卒取液中之濃度、及稀釋倍 併号 量為（U6g至1.2%。 求出早位萃取物中之含 實施例4 315946 30 1329024 枸把中所含2-〇-(β-d-d比喃葡萄糖基）抗壞血酸之精製 先以（股）東正製造之TS-10M型錠劑粉碎器粉碎1〇〇g 之寧夏產枸杞子’再於其中加入30%乙醇800mL，於室溫 下浸潰6曰’經過濾後減壓濃縮並冷凍乾燥，製成品為 65.7g。再由其部份萃取物丨.94g(2_〇_(石_d_q比喃葡萄糖基） 抗壞血酸含量〇.86%)溶於蒸餾水中成4〇mL(pH4 5，電導度 1.7mS/cm)。遠樣品再以SV=1通過Dowex 1-X8管柱（乙酸 型，1.5χ 12)。在其通過後再以約1〇倍管柱體積（2〇〇mL)之 蒸餾水洗淨，再以〇-〇·1Μ乙酸線性濃度梯度溶出（1〇〇mL X 2)，再以（u_1〇M乙酸線性濃度梯度溶出（1〇〇mLx 2)， 再以1.0M乙酸溶出。再測定280nm吸光度，對照2_〇 (冷 吡喃葡萄糖基）抗壞血酸化學合成品溶出之滯留時間， 以n速液體層析測定。其裝置、管柱溫度均同實施例1， 其他之條件變更為管柱：InertsU 〇DS_3(GL Science(股）製 造），3·0χ 15〇mm，5 " m)，流速：0.3mL/分鐘，檢測波長：245nm， 移動相：2%Me〇H-0.2MKH2P〇4/H3P〇4(pH3.0)_0.2mM EDTA-〇.5mM氣化十二烷基三曱基銨，化學合成品2 〇_(冷 吼喃葡萄糖基）抗壞血酸之滞留時間為6 5分鐘。經高 速液體層析測定之結果，吸著於管柱之該物質在〇 11〇M 乙酸線性濃度梯度溶出中，在19_25之分晝溶出（26mg，分 晝19-25之總回收率為78%m，純度為5〇%)。 實施例5 2-0-(/9 -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸之酵素合成 以化學合成品之吡喃葡萄糖基）抗壞血酸 315946 31 1329024 在GILSON公司製造之LC-系（作用幫浦305型，UV檢測器 116 型），管柱：Inertsil 〇DS-3(GL Science(股）製造），4.6x 150mm,5/zm),移動相：20%MeOH-20mM 磷酸溴化 四正戊銨，流速：0.5mL/分鐘，檢測波長：254nm)下之滯留時 間5.2分鐘為指標，測定市售纖維素酶、葡萄糖苷酶、 /9 -葡聚糖酶酵素劑。酵素之反應系ImL中為纖維二雙糖 0.3M與抗壞血酸0.2M溶於1〇π1μ之乙酸緩衝溶液（pH5.0) 中。再將酵素液50〆1加入其中，於37°c下開始反應。 再於100°C下加熱5分鐘終止反應後，經高速液體層析分 析生成之/5-D-吡喃葡萄糖基_抗壞血酸。結果發現，纖維 素酶（Sigma公司製造）、召_葡萄糖苷酶（東洋紡製造，nacalai tesc)、纖落辛T2(阪急共榮物產製造）、纖維素酶「小野琢」 RS、「小野塚」FA及泛纖分解酶BR (養樂多藥品工業製造） 具有石-葡萄糖基轉移活性。相對於游離之抗壞血酸出現於 4.0分鐘之位置，可料在其前後3 6分鐘及^分鐘位置 之波峰’各為物質X及物質γ。物質χ之轉移率為15 7%， 物質Υ之轉移率為0.8〇/〇。該物質χ及物質γ再與化學合 成品同層析分析之結果，物質又與㈤心七 ：： 基）抗壞血酸，㈣Υ與2也（^㈣葡萄糖基）抗壞I 酸之滯留時間互相一致。 壤血 再經分子量i萬Kd之听膜去除其中共存 後，為去除其中游離之抗壞血酸，再經高速液白貝 {肌謂公司製造，LC系（作用幫浦3G5型，心=層斤 型），管柱：SUGAR迎〇11型（昭和電工（股）製送二。。η6 315946 32 1329024 相：0.1M乙酸，流速：0.5mL/分鎊总 *，s柱溫度：3(TC，檢測：示差 繞射儀，〇.25mL分晝}分取。含私 ^ v ^ Λ 物貝X及物質γ之畫分分 別在29-:31畫分中溶出，製成#、玄.从 叹率為96%、24.7g之樣品。 之後’再經1¾速液體層拼gR制 α即製成其高純度品。其條件 為以GILSON公司製造之LC aw h 承（作用幫浦305型，UV檢測 器116型），管柱：ODS-UG-5(野蚪儿描 、'•村化學（股）製造，4 6χ 250mm，5 a m)，移動相：5%曱醇j〇mM甲酸銨_5mM二正丁 銨乙酸酯（Di-n-butylsamine acetate),流速：〇 5mL/分鐘，檢測 波長：254nm，各0.5分鐘測定，分段收集器fc-203型 (GILSON公司製造）分晝。再將物質X及物質γ相當之分 畫減壓濃縮、冷凍乾燥後，經重水溶解，再以核磁共振測 定’並與化學合成品之2-〇-(β -D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸 比較。HSQC波譜中’相對於化學合成品之抗壞血酸部份 構造中4位、5位、6位碳原子之化學位移各為73、73、 66ppm，物質X中4位、5位、6位碳原子之化學位移均為 73ppm，只有6位相當之碳原子為低磁場位移，因此物質 X應為6-〇-(泠-D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸。 物質Y與2_〇-(0 -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸之化學 5成ασ之一次波瑨比較相一致，因此應為2_〇_(冷_D_ 吡喃葡萄糖基）抗瓌血酸。 實施例6 (β -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸之精製 先將2〇mg之孅維素酶劑（Sigma)溶於imL之2〇mM乙 酸緩衝溶液（PH5.0)中，再通過經相同緩衝液平衡之 315946 33 1329024

Marathon WBA(樹脂0.5mL,Dow化學工業公司製造）即得 其原晝分之分畫。將該酵素液加入溶有〇.35g抗壞血酸及 lg纖維二糖之20mM乙酸緩衝溶液（pH5.0)10mL中，於37 °C下反應2曰，結果製成含11.8%之6-0-(/3 -D-吡喃葡萄 糖基）抗壞血酸、0.8%之2-0-(冷-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血 酸之反應液。將該溶液再經UF膜過濾製成回收去除酵素 溶液（pH4.3,電導度1.6mS/cm)再以SV=2.5通過Dowex 1- X8管柱（乙酸型，l_5x 12cm)。通過後再以約10管柱體積 (200mL)之蒸餾水洗淨，再以0-0.1M乙酸線性濃度梯度溶 出（80mLx 2)，之後再以0.1至1.0M乙酸線性濃度梯度溶 出（80mLX2)。即依序可分晝出6-0-( /3 -D-D比喃葡萄糖基） 抗壞血酸高含量之分晝（65至68分晝）、未反應抗壞血酸高 含量分畫、2-0-( 冷-D-吼喃葡萄糖基）抗壞血酸高含量之分 畫（101至108分晝）。其中以採用101至108分晝作為 2- 0-(点-D-吼喃葡萄糖基）抗壞血酸高含量之分畫（2.4mg, 回收率45%)。 實施例7 2-0-(/3-D-吼喃葡萄糖基）抗壞血酸對紫外線B波光（UVB) 照射所引發之來自人類皮膚表皮之角質形成細胞（HaCaT) 之細胞死亡的保護效果： 先將人類皮膚角質形成細胞HaCaT(來自海德堡大學 Fusenig博士所提供之細胞株）分以10000細胞/孔置入經含 有10%牛胚胎血清（FBS)之Delbecco's調整Eagle培養基 (DMEM)之24孔微量盤中，經18小時後再以35微焦耳/ 34 315946 1329024 平方么分（mJ/cm )之UB V(最大波長為3 12nm)照射。 在射2小時前並預先加入20至1 〇〇 # μ之2-0-( /5 -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸，於照射時去除後潤洗。照射

是於無藥劑存在之PBS中進行，再於照射後在含丨〇%FBS 之DMEM培養基中繼續培養，照射後24小時之細胞生存 率以使用2-(4-碘化苯基）-3-(4-硝基苯基）_5_(2,4_苯二磺 酸）-2H-雙偶氮、-鈉鹽（wsT-丨）測定粒線體脫氫酶活性法測 定。其結果如第1圖所示。同樣地，在比較例中亦檢討 2-0-( α -D-卩比喃葡萄糖基）抗壞血酸、抗壞血酸，同樣如第 1圖所示。 實施例8 2-0-(万-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸對人類皮膚角質形成 細胞中胞内抗壞血酸濃度之效果： 先將人類皮膚角質形成細胞HaCaT分以370000細胞 置入直徑100mm之培養皿中。再於培養16小時後，於其 中含40%之HaCaT 24小時無血清培養液之含1〇%FBS之 DMEM培養基中，加入100/iM之2_〇 (石_D_吡喃葡萄糖 基）抗壞血酸。再於添加後3至24小時除去其中之培養基， 並以冰冷之PBS潤洗2次，使用胰蛋白酶使細胞層剝離， 呈單一細胞狀態。再將其懸浮於含5 〇以Μ二硫蘇糖醇 (dithi〇threit〇l)(DDT)之PBS中，以離心處理潤洗3次。細 胞懸浮液再經柱塞式鐵夫龍均質機粉碎，其次於液態氮中 冷;東、解;東2次。其上清液再經M〇icut(曰本密理博（股） 製造，加壓式限外過濾器，分化分子量1〇〇〇〇，聚醚碉膜）處 315946 35 1329024 理後，以高速液體層析（東曹（股）製造AS-8020系，管 柱：811〇(^\008卩31<:(昭和電工（股）製造，4.6\15〇111111),移動 相：0.1M KH2PO4-H3PO4(pH2.35)-0.1mM EDTA-2Na,流 速：1.5mL/分鐘）、以比色電化學測定器（ESA Co.,

Bedford.MA,200mV)分析細胞内之抗壞血酸含量。其結果 如第2圖所示。比較例同樣地檢討2-0-(a -D-卩比喃葡萄糖 基）抗壞血酸、抗壞血酸，亦如第2圖所示。 實施例9 2-0-(冷吼喃葡萄糖基）抗壞血酸對來自人類皮膚真皮 之纖維母細胞（NHDF)中膠原蛋白合成之促進效果： 先將人類皮膚纖維母細胞NHDF分以370000細胞置 入直徑1 〇〇mm之培養皿中。再於培養16小時後，於其中 添加含40%之NHDF 24小時無血清培養液之含10%FBS 之DMEM培養基中，加入100# Μ之2-0-(万-D-D比喃葡萄 糖基）抗壞血酸。再於添加1小時後加入0.12mL(l20// Ci) 之L-[2,3-3H]脯胺酸，再培養48小時。培養後除去其中之 培養基，並以PBS潤洗細胞層4次。其次使用胰蛋白酶使 細胞層剝離，以驗溶解細胞後，再經中和後即得胞内蛋白 質。此再經梭狀芽孢菌（C/oWrzW/ww)之膠原蛋白酶分解膠 原蛋白之蛋白質分晝，以使用ScintisolEX-H之液體閃爍 計數器測定其放射線活性。另以未經膠原蛋白酶處理之胞 内蛋白質分晝，同樣亦以液體閃爍計數器測定其放射線活 性。再求出各放射線活性之差，即為膠原蛋白合成之活性。 其結果如第3圖所示。比較例同樣地檢討2-0-(a -D-吡喃 36 315946 1329024 葡萄糖基）抗壞血酸、抗壞血酸，亦如第3圖所示。 . 實施例10 將自知情同意（informed consent)所取得之摘取人類皮 膚片（51歲女性之耳垢下皮膚）以垂直方向分割成短片型小 片’再將該小片嵌入改良式卜諾夫擴散細胞培養器中。使 皮下側浸潰於DMEM培養基（2mL)中供以其養份，角質層 保持於通以5〇/〇 C〇2維持ρΗ7·25之培養基中。再於角質層 上覆以約5mm四角雙層紗布，其中經吸入1 mL含 l〇〇mM{3.38%w/w，PBS(-)溶液（不含氯化鈣、氣化鎂之金屬脅 鹽類，磷酸緩衝生理食鹽水（Posphate Buffered Saline))}之 2-0-( -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血酸（以下亦可簡稱為A厶 G) ’同時將來自黃麴菌乂少之酵素製劑（天 野酵素公司製造，商品名Bi〇zyme A)之25w/w%pBS(_^g 液經過濾滅菌後’各以含1/200(5 eL)、1/500(2//L)、 1/1000(1 # L)液量之小片1片覆於紗布上（以下亦可簡稱為 Bz)。 另在上述方法中，將lg之（股）Bioch公司製造之米麴_ 用麴菌乾燥粉末加入5mL之Mili-Q超純水之懸浮液中， 經解束融化後以柱塞式鐵夫龍均質機粉碎，再將其離心分 離製成之上清液過濾滅菌，分別以1/20(50#]^、1/50(20 A L)取代Bz加於紗布上（以下亦可簡稱為Kj)。又另在上 述方法中，不使用Bz及Kj之添加物，單投予A；gG。 在投予5小時後，自改良式卜諾夫擴散細胞培養器中 刀下皮膚小片’再加入1〇倍量之〇1 %騰蛋白酶之PBs(_) 315946 37 1329024 溶液，37°C下處理3小時後’溫和地攪拌以使表皮與真皮 分離。再於無氣泡下各進行柱塞式鐵夫龍均質機及液態氮 冷;東、解凉·以粉碎細胞。再將破碎液之分離上清液限外過 濾’再使Α β G經UV法，另外亦以電化學測定法如實施 例8相同之方法測定其中之總維生素c(還原型及氧化型之 總和）及還原型維生素C量。此時，再求出總維生素C% 佔比例。表1所示為摘取人類皮膚片經單獨A点〇或與添 加物同時投予5小時後’其表皮及真皮中之總維生素c 量。表2所示為摘取人類皮膚片經單獨或與添加物 同時投予5小時後，其表皮及真皮中還原型維生素c在總 維生素C量中所佔之比例。表3所示為摘取人類皮膚片經 單獨A^G或與添加物同時投予5小時後，其表皮及真皮 中A/3G之吸收量。 表1

AyS G 投予量 酵素 添加量 皮膚中總維生素C量 (nmol/g 組織） 表皮 真皮 lOOmM 益 無 15 3 lOOmM Bz 1/200 162 11 1/500 57 7 lOOmM Kj 1/20 15 6 1/50 18 8 38 315946 表2 皮膚中還原ϋίΧ素cTWlili 生素C所佔之比例

如表 1 及袅 ~--~~~~~~_ 所不，同時添加Bg及ΒΖ時，在皮膚組 1卩特別在維生素⑽以供給之皮膚表面下〇」至 • 3:m /木度之真皮中’纟維生素c量亦可增加。此維生素 C里增加之-次效果，亦可經由促進真皮纖維母細胞中膠 原蛋白之合成’達到防止皺紋效果之三次效果。又如表3 所不’在同時添加Bz&Kj0i ’可增進前維生素。之〇 G由皮膚表面至深部之滲透移動性。 由以上之結果可知，本發明之2_〇_(石·D_吡喃葡萄糖 基)抗壞血酸’可因麴菌或其處理物之存在明顯改善皮膚之 315946 39 1329024 滲透性，維生素c之轉換亦佳。 (產業上利用之可能性） 因此’本發明中提供之皮膚外用組成物，丨中所含之 :壞血酸衍生物安定性佳、在體内可被持續利用、抗氧化 作用強、對皮膚刺激性低’且對皮膚之滲透性優里。 [圖式簡單說明] 第1圖所示為2-〇-(召_D_吡喃葡萄糖基）抗壞血酸對經 由紫外線B波光（UVB : Ultraviolet B)照射所引發之來自人 類皮膚表皮之角質形成細胞（HaCaT: Human Skin Keratinocytes)之細胞死亡的保護效果。 第2圖所示為2-0-(々-D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸對人 類皮膚角質形成細胞之胞内抗壞血酸濃度的效果。 第3圖所示為2-0-( /3 -D-D比喃葡萄糖基）抗壞血酸促進 來自人類皮膚真皮之纖維母細胞（NHDF : Normal Human Dermal Fibroblasts)中膠原蛋白合成的效果。 40 315946

Claims (1)

1329024 * ' ： Ή今Λ II 一 · 第93118028號專利申請宏 : —」 ·-------. . , (99 年 2 月 u 十、申請專利範圍： 1. 一種皮膚外用組成物，係含有如式⑴所示之2-0-( yS -D_ 吡喃葡萄糖基）抗壞血酸或其對人體安全之鹽或酯與麵 菌或其乾燥物或萃取物者， 【化1】 ,ΟΗ .OH Ό, OH HO

2. 如申請專利範圍第i項之組成物，其係化妝品或準醫藥 品（quasi drug)者。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，如申請專利範 圍第1項之式⑴所示之2-0-(y5-D-吡喃葡萄糖基）抗壞 血酸係由植物體所萃取之2-〇-( -D·吼喃葡萄糖基）抗 壞血酸者。 4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中，該植物體係茄 科植物者。 5 . •如申請專利範圍第3項之組成物，其中，該植物體係枸 杞、枸把之生果或乾燥果實者。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之組成物，其 中麴麵係屬於麴菌屬（j印之菌者。 41 (修正本)31594έ U29024 第93118028號專利_請案 * - ,j, . * (99 年 2 月 11 日） 7.如申=利範圍S i項至第5項中任一項之組成物，其 中’麵菌係屬於黃麴菌、白麴菌 (AsPergWus ^觀㈣或黑麩蛰…⑽洲似㈣麵❶ 屬之菌者。 種皮膚外用套組，係含有：含如申請專利範圍第1 $之式（I)所示之2-〇·(η吼味葡萄糖基）抗壞血酸或 “對人體為安全之鹽或酯的組成物；與含麴菌或其乾燥 物或萃取物的組成物。 分種、且成物，係含有2_〇-(/5 -D-吡喃葡萄糖基）抗壞血_ 酉夂或其對人體為安全之鹽或醋者’該組成物係使用於如 申請專利範圍第8項之套組中。 •種皮膚渗透增強劑，係增強2_〇_(5_D_卩比喃葡萄糖基） 壞血酉文或其對人體為安全之鹽或醋對皮膚之渗透，其 、徵係.含有麴菌或其乾燥物或萃取物。 (修正本)31594d