TWI307341B - Anticancer compounds - Google Patents
Anticancer compounds Download PDFInfo
- Publication number
- TWI307341B TWI307341B TW092128266A TW92128266A TWI307341B TW I307341 B TWI307341 B TW I307341B TW 092128266 A TW092128266 A TW 092128266A TW 92128266 A TW92128266 A TW 92128266A TW I307341 B TWI307341 B TW I307341B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- alkyl
- group
- independently
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1307341 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係一種具有化學式⑴之化合物及使用該化合物之治療 癌症的方法。 【先前技術】 鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是經常被發現於曼陀羅類植物 (Mandrake plant)萃取物中的天然化合物,鬼臼毒素及其衍生 化合物已經被研究使用於癌症的天然療法(例如Jardine (1980) Anticancer Agents Based on Natural Products Models] Academic Press: New York, 319; Issell (1982) Cancer Chemother. Pharmacol. 7: 73; and Lee et al. (1995) Food and Da/gi>4A7a/ys/s. 3:209)。這些衍生物藉著穩定DNA被切斷但仍 與第二型拓樸異構酶形(topoisomerase II)成酵素-DNA的複合物 達到抑制第二型拓樸異構酶,此抑制導致細胞死亡(Osheroffet al. (1991) BioEssays 13: 269; Alton & Harris (1993) Br. J. Haematol. 85: 241-245, Cho et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 1383; MacDonald et al. (1991) DNA Topoisomerase in Cancer, Oxford University Press: New York)。前述之鬼臼毒素衍生物 具有包括抗藥性的出現、骨髓抑制及低口服生物利用性等限制。 所以,鑑定亦是作用於第二型拓樸異構酶之新化合物將可用於治 療或預防癌症或癌症相關病徵。 【發明内容】 本發明之部分係以發現具有抗癌活性之鬼臼毒素衍生物為 基礎。 本發明之目的係揭露一含有化學式⑴之化合物,其係具有一 四環融合之環狀結構: 1307341
其中R1、R2、R3和&係各自獨立地為氫或烷基;心和h 係各自獨立地為烷基;Rs係為氳或二烷氧代亞磷酸基 (_p(0)(0Ra)2);其令Ra係為氫或烷基;τ係為氫,或與X共同 形成亞胺基;X係為單鍵、氧、硫或烷胺基(NRb),其中Rb係為 氫或烧基’或與T共同形成亞胺基;γ係為雜芳香基或雜環燒基, 係選擇性地被-個或多個鹵素、烧基、環烧基、芳香基、雜芳香 基、雜環烷基、-〇RC,_NRCRC,,-SRC , -CN,-N02,-S02Rc, -C(〇)〇Rc , -C(〇)NRcRc. , .NHC(0)Rc , -(CH2)q0P03H2 ^ -CH2C(0)N0Rc ”與
79 邀, ,其中前述Rc ? Rc係各自獨立地為氫或烷基;Rc”係為氫、烷基或矽烷基; 係為氧或NH ’ m和η係各自獨立地為0或1 ; p係為〇、1或2 1係為1、2、3或4 ;以及心和r9係各自獨立地為氫、烷基、 芳香基、雜芳香基、雜環烷基、—ORd、_NRdRd,、_SRd、_CN、_n〇2、 S〇2Rd、-C(0)〇Rd、-C(0)NRdRd,、-NHC(0)Rd 或_NHC(0)0Rd, 其中前述Rd和Rd,係各自獨立地為氫或烷基。 參考前述之化合物’在這些化合物的部分子集中X係為nh T、 為氫。在化合物的另一部分子集中’ Ri、R2、尺3和R7係各 自為氫;或r4與尺6係各自為曱基;或尺5係為氫。 1307341 進-ζ地1化合物的另一部份子集令,γ係為以 (CH2)riAz/(CH)n、(CH2)p,R8 取代之雜芳香基。在部分實施態樣
-S 中,m係為1。在這些化合物中,該雜芳香基可以是 ^ X 可以是NH,· T可以是氫;Ri、心、心和&係各自可為氨,& 矛6係各自可為甲基,以及R5係可為氫。在其他的實施態樣中,
;X可以 m係為0,在這些化合物中,雜芳香基可以是 是NH ’· T可以是氫;特別地;Ri、R2、&和只7係各自可為氯; R4和Re係各自可為甲基;以及r5可以是氫。 , 除非特別指出,這裡提到的烷基、烯基、芳香基、雜芳香基、 環烷基及雜環基包括被取代與未被取代的基團。該名詞『被取代』 係指一個或多個取代基(可相同或不同),每個取代基置換一個 氫原子。取代基的例子包含鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、硫 醇基、烷基、烯基、炔基、芳香基、雜芳香基、環烷基、雜環基、 烷氧基、芳香氧基、烷硫基、芳香硫基、烷胺基、芳香胺基、二 烧胺基、一芳香胺基、烧羰基、芳香羰基、雜芳香羰基、烧羧基、 芳香羧基、雜芳香羧基、烷氧羰基、芳香氧羰基、雜芳香氧羰基、 烷胺甲醯胺基、芳香胺曱醯胺基、雜胺甲醯胺基、烷胺曱醯基、 芳香胺甲醯基、雜胺甲醯基,其中每一個烧基、烯基、芳香基、 雜方香基、壤烧基及雜環院基係各自選擇性地以鹵素、氛基、硝 基、羥基、胺基、硫醇基、烷基、芳香基、雜芳香基、烷氧基、 芳香氧基、烷羰基、芳香羰基、烷羧基、芳香羧基、烷氧羰基或 方香氧獄基取代。 在這裡所使用的名詞『烧基』係指含有1至6個碳原子之直 4 1307341 異丙基絲的例子包含甲基、乙基、正丙基、 之官原子之直碳鏈或分機 歸丙基和丁婦基。 *、稀丙基(2-丙烯基)、二甲基 環至少;'個芳香環之碳氫環系統(單 基。 ,子包括、但不限制於,苯基、萘基和葱
環至It雜有至少一個芳香環之碳氫環系統。 mr雜芳香環的例子包括、但不限制於,蝴、^ 洛基、μ基、«基、嘍錄基、时基、 基:坐基、異料基,—^ '、土比定基、嘧啶基、喳唑啉基、吲哚基、吲唑基、肩 ί并三唾基、嗓吟基、苯并嘍峻基、苯并異噻°坐基及与 开嚷亶氮基。 s名=『5元雜芳香基』係指含有至少一個芳香環之環系統(單 環至三環)’該芳香環係由5個環原子構成,其中含有—個或多 個雜原子(例如氧、氮或硫)。5元雜芳香基的例子包括、但不限籲 於,呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻重氮基、四唑基、三唑基、噻 嗯基、1唑基、異1唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并咪 唑基、苯并三唑基、嘌呤基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并 噻重氮基。 名詞f環烷基』係指含有3至8個碳於環中的碳氫環系統, 其係包含飽和及不飽和環。環烷基的例子包括環丙烷基、環丁烷 基、環戊烷基、環己烷基、甲基環已烷基和環庚烷。 名詞『雜環烧基』係指含有3至8個碳環成員,其中至少一 5 1307341 個雜元素(例如氮、氧或硫)取代位於環中碳原子的碳氫環系統, 其係包含飽和及不飽和環。雜環烷基例子包括,但不限於,六氫 吡0定基、嗎福琳基、旅喃基(pyranyl)、dioxanyl和二乙二胺基 (piperazinyl) 〇 前述之本發明示範化合物係如下所示。 化合物1-210具有以下化學式:
H3CO’ 'och3 OR1
化合物編 號 R X T R, 1 乂 NH H H 2 ° 〇〇〇〇2Η5 NH H H 3 〇 COOC2H5 NH H H 4 〇 cooc2h5 NH H H 5 NH H H 6 Η NH H H 7 。 CO2CH3 NH H H 6 1307341
8 / s co2c2hs NH H H 9 H 乂lY 心。H NH H H 10 NH H H 11 NH H H 12 又 NH H H 13 NH H H 14 〇 COOC2H5 NH H H 15 N .COOCH3 又Π NH H H 16 il COOC2H5 NH H H 17 H CH3 ώτ3 NH H H 18 H % ^-〇tV"ch3 ^Xs3> 〇 co2c2h5 NH H H 18a H CH3 /M〇^N t CH3 乂)) 〇 COOt-Bu ’ s NH H H 19 0 COOC2H5 x/hV: NH H H 20 H ^—ΓϊΆ00Η COOCH3 NH H H 21 H N N %|^^'COOCH3 S i〇〇CH3 NH H H
7 1307341
22 μ CH3 Γΐ、i _「CH3 cooch3 ch3 NH H H 23 yCOOH ΛΑ12Γ NH H H 24 jrV〆-5 cooc2h5 NH H H 25 ch3 NH H H 26 NH H H 27 j/V—o NH H H 28 H 广。 乂tr 一 NH H H 29 η a 〇 ,=¾ 乂: NH H H 29a 」rVT^^NH2 COOCHa NH H H 30 〇 〇 cooc2h5 H NH H H 31 乂tVx:ro NH H H 32 NH H H 33 /N/^C〇 ^COOCH3 NH H H 34 H /h/ 乂rr''( NH H H 35 NH H H 8 1307341
36 W3 NH H H 37 NH H H 38 ^ν-^χοοοη2οη3 NH H H 39 0 ^p^j^OCH2CH3 NH H H 40 COO(CH2)3CH3 NH H H 41 Ν_^〇^0 NH H H 42 no2 N-^〇jcr NH H H 43 N^CH3 λί NH H H 44 N—, A) NH H H 45 ch3 NH H H 46 办:: NH H H 47 0 NH H H 48 /O+cr O NH H H 49 NH H H 50 》Ν。2 NH H H 1307341 51 Cl ΝΗ Η Η 52 Cl Λ:Ρ ΝΗ Η Η 53 λ/ ΝΗ Η Η 54 ΝΗ Η Η 55 ΝΗ Η Η 56 Ν-Χ ΝΗ Η Η 57 ΝΗ Η Η 58 Ν-Ν ΝΗ Η Η 59 Ν-Ν ΝΗ Η Η 60 ΝΗ Η Η 61 Ν-Ν ΝΗ Η Η 62 Ν-Ν ^s)^NH2 S Η Η 63 Ν —Ν ΝΗ Η Η 64 λΡ ΝΗ Η Η 65 /Cnh ΝΗ Η Η 10 1307341
66 N-N Λ'、〆 NH H H 67 HOOC NH H H 68 NC H NH H H 69 ^n-n ^h5 NH H H 70 SH Λ/ NH H H 71 nh2 人N H S H H 72 XT NH H H 73 n—n Λ> H NH H H 74 j〇 NH H H 75 众 NH H H 76 XT NH H H 77 >f〜NC 、〆 H NH H H 78 0 ihH3 NH H H 79 0 /CH3 NH H H 80 。 CH3 NH H H 1307341
81 V"〜〈 Η NH H H 82 〇 /CH3 NH H H 83 ch3 NH H H 84 Ά.νη NH H H 85 0 Λ·ν CH3 NH H H 86 N NH H H 87 OH ^NH NH H H 88 hn-VNH2 0 H H 89 -¾ H NH H H 90 N二N ,.'ό 〇 H H 91 H n-N 人〉 NH H H 92 CH, =N H 93 α» 义^ ch3 NH H H 94 X25 NH H H 95 % NH H H 12 1307341
96 NH H H 97 NH H H 98 ch3 NH H H 99 N-N NH H H 100 h3c 方〜 NH H H 101 NH H H 102 N—f^CH2OH NH H H 103 NH H H 104 J〇rF NH H H 105 ^^O^0H3 s NH H H 106 PX: NH H H 107 jyN(C^ NH H H 108 och3 NH H H 109 NH H H 110 N-N •Λ入 s cf3 NH H H 13 1307341
111 XT NH H H 112 NH H H 113 A。, NH H H 114 NH H H 115 NH H H 116 h2n NH H H 117 NH H H 118 0 NH H H 119 N^N /^OCH3 NH H H 120 NH H H 121 乂众。| NH H H 122 NH H H 123 a NH H H 124 nnYCH3 人丄CH3 NH H H 125 <> N、 -^n^och3 NH H H 14 1307341
126 0 NH H H 127 /^y-〇CH3 NH H H 128 H。〜 • Π N(CH 山 0 NH H H 129 NH H H 130 ch3 乂rT< NH H H 131 乂trp Cl NH H H 132 ^(CHah NH H H 133 NH H H 134 ch3 /0 NH H H 135 ,^ch2oh XX NH H H 136 ^-yCH3 又 NH H H 137 xX^-ch3 NH H H 138 NH H H 139 h3c 乂lb NH H H 140 NH H H 15 1307341
141 NH H H 142 0 NH H H 143 XT' NH H H 144 N.S NH H H 145 NH H H 146 NH H H 147 SH N^N NH H H 148 广。 NH H H 149 χώ NH H H 150 NH H H 151 ch3 Xn NH H H 152 NH H H 153 H S H H 154 NH H H 155 Cl NH H H 16 1307341
156 NH H H 157 H NH H H 158 ^sO-so2ch3 NH H H 159 ΒΓν /CH3 Λί NH H H 160 iX。2 〇 H H 161 NH H H 162 χτα - H H 163 八 /n〇2 NH H H 164 Br,^ CH3 NH H H 165 n NH H H 166 乂Ό S H H 167 Cl NH H H 168 NH H H 169 c» NH H H 170 Ύί ch3 NH H H
17 1307341 171 0 Η Η 172 ΝΗ Η Η 173 jr ΝΗ Η Η 174 v /〇.N ΝΗ Η Η 175 ΝΗ Η Η 176 .^ 1 - Η Η 177 γ - Η Η 178 刀。 ΝΗ Η Η 179 Ηι〇τ^〇η ΝΗ Η Η 180 乂在 ΝΗ Η Η 181 och3 _Α^^~ν〇2 ΝΗ Η Η 182 OT ΝΗ Η Η 183 ΝΗ Η Η 184 /0^·ν ΝΗ Η Η 185 人 ΝΗ Η Η 18 1307341
186 s NH H H 187 ,s NH H H 188 jXrsH NH H H 189 NH H H 190 ch3 NH H H 191 HsC0H2CYRV% ch3 NH H H 192 NH H H 193 Br NH H H 194 0 J^°Hi NH H H 195 NH H H 196 双。 0 NH H H 197 ▲。、 NH H H 198 H2N〇c ch3 NH H H 199 S-S >N^S NH H H 200 N-^C^NiC^HsJa NH H H 19 1307341 201 ch2oh NH H H 202 乂 NH H H 203 0 NH H H 204 Vnh 方。 NH H H 205 0 NH H H 206 N J0rs NH H H 207 CH, jS NH H opo3h2 208 ,ch3 NH H 〇p〇3h2 209 P NH H opo3h2 210 ΟΡΟ#2 NH H opo3h2
鬼臼毒素衍生物除了上述化合物本身之外,它們的鹽類及前 驅物在可實施的狀況下也具有相同效果。舉例來說,鹽類可藉由 帶正電官能基(如:氨基)取代之化合物與一陰離子合成。合適 的陰離子包含、但不限制於,氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、 硝酸根、磷酸根、草酸根、曱磺酸根、酒石酸、三氟醋酸根和醋 酸根。同樣地,帶負電官能基(如:碳酸根)取代之化合物與一 陽離子亦可形成一鹽類。合適的陽離子包含、但不限制於,鈉離 子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及一如四甲基銨離子之銨離子。前 驅物之例子包含酯類合其他製藥允許之衍生物,前述前驅物係根 20 1307341 流程圖一 η2ν COOR, N—r^^COOH H2N^^Rλ3
DCC Βγ
H
R1 - alkyl group R = amino acid residue or protected amino acid residue H
Compound 9
R
R = H2C-!^-C
Compound 29a
Compounds 20, 23 化合物 6、11、36-42、77-82、96、118、126、128、130、131 140、145、146、163 和 165 的合成 化合物36和37係各自利用後述方法合成。將具有胺基取代 之雜芳香環於甲醇和苯的溶劑中與三曱基矽烷重氮曱烷 ((trimethylsilyl)diazomethane)(溶於 2.0M 己烧溶液)反應生成 一中間體,將該中間體之DBD之C-4位置行取代反應可得到需 要的產物。詳見下方流程圖二。 化合物36之分析數據呈現於下: 化合物36,即4’-0-去甲基-4β-[4’’-(甲基-Ο-乙醯基)-2’’-噻唑 胺]-4-去氧鬼臼毒素(4’-C^demethyl-4β-[4’’-(me1;hyl-(9-acetyl)-2’’-thiazolylamino]-4-desoxypodophyllotoxin)’產率 59%; 非結 晶型, 29 1307341
熔點 116-120 °C (dec·); ESI MS: 553 [M-H], 577 [M+Na]. lH NMR (CDC13) δ 6.85 (s,1H,5-H),6.52 (s,1H,8-H), 6.38 (s,1H, 55,-H), 6.30 (s, 2H, 2,,6,-H), 5.98 and 5.96 (dd, 2H, -OCH^O-), 5.16 (br, 1H, 4-H), 4.59 (br, 1H, 1-H), 4.40 (t, 1H, 11-H), 3.95 (t, 1H, 11-H),3.79 (s,6H,3’,3.73 (s,3H,-COOCH3), 3.60 (s, 2H, -CH2COOCH3), 3.00 (m,2H, 2-H, 2-H)。 化合物 6,11,38-42,77-82,84,96,118,126,128,130-131, 140 ’ 145-146 ’ 163和165可藉由適當的醇或胺與胺基取代之雜 芳香環基進行結合後再與DBD共軛反應製得。 一系列之化合物分析數據呈現於下: 化合物39,即4’-0-去曱基-4β-[5’’·(乙氧羰基)_2,’_吡啶胺 基]]-4-去氧鬼臼毒素(4’-(9-demethyl-4p-[5’’-(ethoxycarbonyl)-2”-pyridylamino]) -4-desoxypodophyllotoxin)。產率 35 %;非結晶 型,熔點 164-168 °C (dec.); ESI MS: 547 [M-H], 571[M+Na]. ]H NMR (CDC13) δ 8.78 (d,1H, J = 2.2 Hz, 6”-H),8.04 and 8.01(dd,J =2.2 Hz,1H, 4’,-H),6.79 (s,1H,5-H),6.55 (s, 1H,8-H),6.42 (d,J =8.8 Hz,1H,5,,-H),6.33 (s,2H,2,,6’-H),5.99, 5.96 (dd,J = 1.6 Hz, 2H, -OCH2O-), 5.46 (br, 2H, 4-H, NH), 4.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 1-H), 4.62 (br, 1H, 11-H), 4.40 (br, 1H, 11-H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.79 (s, 6H, 3% 5^0^), 3.03 (m, 2H, 2-H, 2-H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) 化合物84’即4’-0-去甲基-4β-[4”-(乙氧羰基)_3”_0比峻胺 基 ]-4- 去氧鬼 臼毒素
(4,-0-demethyl-4p-[4,,-(ethoxycarbonyl)-3,,-Pyrazolylamino]-4-d esoxypodophyllotoxin)。產率 40 %,白色固體,熔點 152-155 0C (dec.); !H NMR (CDCI3) δ 7.32 (s5 1H, 5--H), 6.66 (s, 1H, 5-H), 6.62 (s, 1H, 8-H), 6.31 (s, 2H, 25,6J-H), 6.01, 6.〇〇 (dd, J = 1.1 Hz, 1307341 2H, -OCH2O-), 5.45 (s, 1H, NH), 5.43 (d, J - 4.9 Hz, 1H, 4-H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.68 (br, 1H, 11-H), 4.36 (br, 1H, 11-H), 4.25 (m, 2H, CH,CHA 3.79 (s, 6H,3’,5,-OCHA 3.55 (m, 1H, 3-H,), 3.25 (dd, J = 4.9 Hz, 1H, 2-H,), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3) 化合物 140,即 4’_0-去甲基-40-[2’’-(3’’-(2’’’-氯-4”’-吡啶胺 _ 叛基 ))-°比0定胺]-4- 去氧鬼白毒素 ( 4,-0-demethyl-4P-[2,,-(3 ,,-(2,,,-chloro-4,,,-pyridinylamino- carbonyl))-pyridinylamino]-4-desoxypodophyllotoxin)非結晶型, 熔點 > 240 0C (dec); ESI MS: 630.0 (M-l); NMR δ. (400 MHz, CDC13): 8.65 (1H,d,J = 2.3 Hz, 3,,,-H of second pyridine),8.32 (1H, d, J = 5.5 Hz, 6,5,-H of second pyridine), 7.95 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 4”-H of first pyridine), 7·76 (1H,d, J = 2· 0 Hz, 6”-H of first pyridine),7.48 (1H,dd,J = 2.0,5.9 Hz, 5”’-H of second pyridine), 6.79 (1H, s, 5-H), 6.56 (1H, s, 8-H), 6.50 (1H, d, J = 9. 0 Hz,3”-H of first pyridine),6.34 (2H,s,2,-H,6,-H),5.98 (2H, d d, J =1.2, 6.7 Hz, -OCH20-), 5.44 (1H,d· J = 5.5 Hz,4-H),4.63 (1H,d, J = 3.9 Hz, 1-H), 4.42 (1H, dd, J = 7.0, 9.4 Hz, lla-H), 3.80 (1H, d, J = 2.2, 8.8 Hz, 2-H), 3.80 (6H, s, 3,,5,-OCH3), 3.50 (1H, m, 3-H), 3.03 (1H, br. d, J = 4.7 Hz, 11β-Η) 31 1307341 流程圖二 、ch3 N—r COOH h2n 人/ N—^ COOCH3 H2N 一 CH3OH: benene / 3:7
Compound 36
Me3SiCHN2l r.t
BaC03l THF/DCE ^COOCH3 reflux
,ch3 H2N Ν' H2N N〆
Compound 37 n—r cooh
ROH orNHR
DBD
、COXR h2n-
DCC or EDCI, DMAP
X =0 or NH
HN N
/COOH
ROH or NH2R Η2Ν|/ \N’ DCC or EDCI, DMAP
H2N
N" X=0 orNH
BaC03l THF/DCE reflux
X s 〇, Compounds 39,79, 96, and 118 X s NH, Compounds 82,126,140, and 163
X « O, Compounds 77, 84, and 128
BaC03, THF/DCE reflux
H2N\ /COOH ROH〇rNH2R ¥、 /C0XR
DCC orEDCI, DMAP
H
X=0 orNH 4匕合物3-5,10,14,19和30的合成 上述化合物可利用流程圖三合成。化合物14之分析數據呈 現如下。 化合物14,即4’-0-去曱基-4β-[4’’-(乙基L-苯甘胺醯基-7V- 32 1307341 乙醯基)-2’’-嘧唑胺基]-4-去氧鬼臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-[4,,-(ethyl-L-phenylglycyl-iV-acetyl)-2,,-thiaz olylamino]-4-desoxypodophyllotoxin)非結晶型,熔點 233-236 0C (dec.); ESI MS: 694.4 [M-l]; 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.48 (d,J = 3.3 Hz, 1H, 6”-H),7.77 (dd,J = 2.7, 8.8 Hz, 1H,4”-H), 7.34-7.21 (m,3H,3’”-H,4,,,-H,5,,,-H),7.17 (dd,J = 1.6, 6,6 Hz, 2H,2’,’-H,6”’-H), 6.78 (s,1H,5-H),6.52 (s,1H,8-H), 6,46 (d,J = 8.8 Hz,1H,3”-H),6.32 (s,2H, 2’-H,6’-H),5.95 (dd,J = 1.6, 6.6 Hz, 2H, -0CH20-), 5.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H, 4-H), 4.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.41 (br.d, J = 7.1 Hz, 1H, 11β-Η), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H, -CH2CH3), 3.83 (dd-like, 1H, lla-H), 3.77 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.22 (m, 2H, 2-H, 3-H), 3.20 (m, 2H, CH2 of benzyl), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH2CH3) 33 1307341 h2n 流程圖三
DBD BaC03, THF/DCE reflux R1 = alkyl group R = amino acid residue or protected amino add residue 0 COOR!
DBD BaC03l THF/DCE reflux Ri = alkyl group R = amino acid residue or protected amino acid residue
OH
COORi
H
R = amino acid residue or protected amino acid residue
4匕合物27、28 口 33-35的合成 化合物27和28可利用流程圖四合成,1-3-胺基丙烷基咪唑 (1-3- (aminopropyl) -imidazole)或 4-3-胺基丙烧基嗎福口林 (3-aminopropyl)-morpholine )在氯曱酸異丁酷和N-甲基嗎福林存 在下與一胺基取代雜芳香環反應製得一醯胺化合物。該醯胺化合 物進一步與DBD反應得到希望的產物。 化合物28的分析數據呈現如下。 化合物28,即4’-0-去甲基-4β-[4’’-(4’’’-(3’’’-胺基丙基)-嗎 福啉-iV-乙醯基)-2’’- 噻唑胺基]-4-去氧鬼臼毒素 ( 4,-0-demethyl-4p-[4,,-(4,,,-(3,,,-aminopropyl)-morpholine 34 1307341 -iV~acetyl)-2’’-thiazolylamino]-4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶 型,熔點 105-109 °C (dec.); ESI MS: 667 [M+H]. !H NMR (CDC13) δ 6.84 (s,1H, 5-H),6.54 (s,1H, 8-H),6.35 (s, 1H,5”-H),6.31 (s, 2H,2’,6’-H),6.00 (m,2H, -OCHzO-), 5.08 (m, 1H, 4-H), 4.60 (d, J =2.7 Hz, 1H, 1-H), 4.25 (m, 2H, CH.CH.). 4.38 (m, 1H, 11-H), 3.88 (m,1H,11-H),3.79 (s,6H,3,,5,- OCHA 3.66 (t, 4H, 2,,,,6,,,-CH,-on morpholine ring), 3.47 (s, 2H, CH?CO on thiazole), 3.33 (m, 2H, CONHCH2CH2CH2-), 3.02 (br, 2H, 2-H, 3-H,), 2.38 (m, 6H, 3,”,5,”-CHr on morpholine ring and CONHCH2CH2CHr), 1.70 (m, 2H, CONHCH2CH2CH2-) 化合物33係由一雙肽以流程圖四所示方法合成。在乙醯氣 及甲醇中以迴流方式進行雙肽的甲基化可製得一甲基酯類,將該 甲基酯類與胺基取代雜芳香環進行反應可得到白色結晶之胺類 化合物。該胺類化合物可進一步與DBD反應得到希望的產物。 化合物34和35係將正丁基二苯基矽烷基與一具胺基取代之 雜環芳香基結合後進一步與DBD反應來合成(流程圖四)。化合 物34和35係藉矽膠管柱層析獲得。 上述兩化合物分析數據呈現如下: 化合物34,即4’-0-去曱基-4β-[4”-( Ο-正丁基二苯基矽烷 羥基)-iV-乙醯基]-2’’-噻唑胺基]-4-去氧鬼臼毒素 (4,-0-demethyl-4P-[4,,-(0-tert-butyldiphenylsilylhydroxyl)-iV~acetyl]-2’’-thiazolylamino) -4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶 型,熔點 155-158 0C (dec·); ESI MS: 792 [M-H]· !HNMR (CDC13) δ 9.10 (br, 1H,NH),7_72 (m,4H,2,,,,6,,,-H- on O-tert-butyl diphenylsilylhydroxyl),7.34 (m,6H,3’’,,4’’’,5”’-H- on O-tert-butyl diphenylsilylhydroxyl), 6.68 (s, 1H, 5-H), 6.56 (s, 1H, 8-H),6.32 (s,2H,2,,6,-H),6.17 (s,1H,5,,-H), 6.00 (m, 2H, 35 1307341 -OCH2〇-), 5.97 (m, 1H, 4-H), 4.70 (br, 1H, 11-H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.08 (br, 1H, NH), 3.88 (br, 1H, 11-H), 3.80 (s, 6H, 35, S^OCHg), 3.35 (s, 2H, CH^CO on thiazole), 3.02 (m, 1H, 3-H), 2.90(m, 1H, 2-H), 1.11 (s, 9H, CH3 on t-butyl) 化合物35,即4’-0-去甲基-4β-[4”-(0-羥基胺)-#-乙醯基]-2’’-噻 唑胺基 ]-4- 去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-[4,,-((9-hydroxylamine)-J/V-acetyl]-2,,-thiazoly lamino) -4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,熔點 165-168 0C (softened), 210-213 (dec.); ESI MS m/e: 555 [M+H], 577 [M+Na]. !H NMR (CDC13) δ 6.63 (s, 1H, 5-H), 6.52 (s, 1H, 8-H), 6.34 (s, 1H, _ 6.31 (s,2H,2’,3’-H),5.97 (d,J = 6.0 Hz,2H,-OCi^O-), 4.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 4-H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 1-H), 4.35 (m, 1H, 11-H), 3.84-3.90 (br, 1H, 11-H), 3.79 (s, 6H, 35, 5’-0£^),3.44 (s5 2H, CH2CO on thiazole), 3.25 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, 2-H), 3.00 (m, 1H, 3-H)
36 1307341 流程圖四
(H-Phe-Gly-OH) (H-Phe-Gly-OCH3)
化合物 43-76,85-90,97-101,103-106,108-117,119-125, 127,129,132-134,136-139,143-144,147,149-158, 160-162, 164,166-178,180-188,192-199 和 202-206 的合成 這些化合物係將一胺基或羥基取代之芳香雜環基與DBD在 碳酸鋇存在下反應合成。 一些化合物之分析數據呈現如下: 37 1307341 化合物45,即4’-0-去甲基-4β-(5”-乙氧羰基-4’’-甲基-2’’-嘍 唑胺基 )-4- 去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-(5,,-ethoxycarbonyl-4,,-methyl-2,,-thiazolyla mino)-4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,'熔點 257-259 0C (dec.); ESI MS: 495.2 (M-H); *H NMR. (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ . 7.37 (s, 1H, 4-H of thiazole), 6.83 (s, 1H, 5-H), 6.53 (s, 1H, 8-H),6.31 (s,2H, 2,-H, 6’-H), 6.01 (br. d, J = 14.3 Hz, 2H, -OCH2O-), 5.97 (s, 1H, OH), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 4-H), 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 1-H), 4.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 11β-Η), 4.02 (t, J = 7.1 Hz,1H,3-H), 3.78 (s,6H, 3,,5’-OCH3),3.13 (dd-like, J = 4.9, 13.7 Hz, 1H, lla-H), 3.03 (m, 1H, 2-H), 2.31 (s, 3H, -CH3) 化合物49,即4’-(9-去甲基-4β-(5”-硝基-2’’-嘍唑胺基)-4·去 氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-(5,,-nitro-2,,-thiazolylamino)-4-desoxypodoph yllotoxin)。.非結晶型,熔點 201-203 °C (dec.); ESI MS: 526.3 (M-H); ^NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.05 (s, 1H, -H of thiazole), 6.81 (s,1H, 5-H),6.56 (s, 1H, 8-H), 6.29 (s, 2H,2’-H,6’-H),5.99 (br. s, 2H, -OCH2O-), 5.28 (br. s, 1H, 4-H), 4.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (br. d, J = 7.4, 8.8 Hz, 1H, 11β-Η), 3.89 (t, J = 9.8 Hz, 1H, lla-H), 3.78 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.04 (m, 1H, 2-H), 2.95 (dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1H, 3-H) 化合物50, 即4’-0_去曱基-4β-(5’’-硝基-2’’-吡啶胺基)-4-去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-(5,,-nitro-2,,-pyridylamino)-4-desoxypodophy llotoxin)黃色結晶,mp >250 °C (dec.); ESI MS: 520.3 (M-H); 4 NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ. 9·03 (br. s,1H,6”-H),8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H, 4,5-Η), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H, 5-H), 6.56 (dd, J= 38 1307341 3.3, 8.8 Hz, 1H, 4”-H),6.55 (d,J = 3.3 Hz, 1H,8-H), 6.35 (s, 2H, 2,-H,6,-H),5.98 (br. t,J = 4.1 Hz, 2H, -0CH20-), 5.62 (br. s, 1H, 4-H), 4.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 1-H), 4.42 (br.dd, J = 8.2, 1H, 14.8 Hz, 11β-Η), 3.79 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H, lla-H), 3.35 (m, 1H, 3-H), 3.15 (m, 1H, 2-H)
化合物57,即4’-0-去曱基-4β-[5’’-甲硫基-2”-(1’’,3’’,4”-嘍 重 氮胺基 )]-4- 去氧鬼 臼毒素 (4’-0-demethyl-4p-[5’’-methylthio-2’’-(l ”,3’’,4’,-thiadiazolylami no)]-4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,炼點 218-220 〇C (dec.); ESI MS: 528.3 (M-H); !H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ· 6.76 (s, 1H, 5-H),6.55 (s,1H,8-H),6·33 (s,2H,2’-H,6,-H), 5.98 (br. d, J = 2.2 Hz, 2H, -0CH20-), 5.84 (d. J = 5.5 Hz, 1H, 4-H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 11β-Η), 3.80 (d, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H, 3-H), 3.78 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.67 (dd, J = 4.6, 14.3 Hz, 1H, lla-H), 3.12 (m, 1H, 2-H), 2.87 (s, 3H, SCH3) 化合物59,即4’-0-去曱基-4β-[5’’-乙基-2”-(1’’,3’’,4”-嘍重 氮胺基 )]_4- 去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-[5’’_ethyl-2,,-(r,,3,,,4,’-thiadiazolylamino)]-4-desoxypodophyllotoxin) ESI MS: 510.2 (M-H); *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.77 (s, 1H, 5-H), 6.56 (s, 1H, 8-H), 6.34 (s, 2H, V, 65-H), 5.97 (d, J= 5 Hz, 2H, OCH20), 5.90(d, J= 6 Hz, 1H, 4-H), 4.68 (d, J= 5 Hz, 1H, 1-H), 4.42 (t, J= 8 Hz, 1H, 11-H), 3.78 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.68 - 3.83 (m,2H, 2, 11-H),3.09 (m, 1H, 3-H), 2.56 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3) 化合物 66 ,即 4’-0-去甲基-4β-[5’’-曱硫基 1’Ή-3”-(Γ’,2’’,4’’-三唑胺基)]-4-去氧鬼臼毒素 (4’-(9_demethyl-4p-[5’’-methylthio-l’’,2’’,4’’-triazolyla 39 1307341 mino)]-4-desoxypodophyllotoxin) ° 非結晶型,溶點 195-198 °C (dec.); ESI MS: 511.2 (M-H); !H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ. 6.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H, NH of triazole), 6.61 (s, 1H, 5-H), 6.59 (s,1H, 8-H),6.34 (s,2H,2,-H,6,-H), 5.97 (d,J = 16.5 Hz,2H, -0CH20_),5.47 (br. s,1H, NH on C-4), 5.39 (d,J = 5.5 Hz, 1H, 4-H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 11β-Η), 4.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 3-H), 3.80 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.45 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H, lla-H), 3.05 (m, 1H, 2-H), 2.72 (s, 3H, SCH3) 化合物72,即4’-(9-去甲基-4β-(3’’,5’’-二溴-2’’-吡啶胺基)-4- 去氧鬼 臼毒素 (4’-(9-demethyl-4p_(3’’,5’’-dibromo-2’’-pyridylamino)-4-desoxyp odophyllotoxin)> ESI MS: 633.3 (M-H); lU NMR (300 MHz, CDC13): δ. 8.11 (d,《/= 2 Hz,1H,6”-H),7.81 (d, /= 2 Hz,1H,4”-H),6·76 (s, 1H,5-H),6.56 (s,1H,8-H),6.34 (s,2H,2’,6’-H), 5.99, 5.98 (each d, J= 1 Hz, 0CH20), 5.34 (m, 1H, NH), 5.11 (d, 7= 6 Hz, 1H, 4-H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 1H, 1-H), 4.37 (m, 1H, 11-H), 3.79 (s, 6H, 3% 5’-OCH3),3.71 (m, 1H, 11-H),3.03 (m, 2H, 2, 3-H) 化合物73,即4’-0-去曱基-4β-(1’Ή-5”-四唑胺基)-4-去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4p-(r,H-5,,-tetrazolylamino)-4-desoxypodophyll otoxin)。非結晶型,溶點 237-240 °C (dec.); ESI MS: 466.2 (M-H); !H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ 6.63 (s, 1H, 5-H), 6.60 (s, 1H, 8-H),6.35 (s,2H, 2,-H,6,-H),6.02 (s,1H, NH of tetraazole), 5.97 (br. s, 2H, -0CH20-), 5.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 4-H), 4.77(d, J = 5.5Hz, 1H, 1-H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 11β-Η), 4.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H,3-H),3.78 (s,6H,3,,5’-OCH3),3.68 (dd-like,J = 4.9, 13.7 Hz, 1H, lla-H), 3.30 (m, 1H, 2-H) 41
化合物83,即4’-0-去甲基-4β-(1’’-甲基-2’,-苯并咪唑胺 基 Μ- 去氧鬼 白毒素 C 4’-0-demethyl-4p-(r’-methyl-2’’-benzimidazolylamino)-4-desox ypodophyllotoxin)白色針狀,炼點 227-230 0C (dec.); ESI MS: 530 [M+H]. 4 NMR (CDC13) δ 7.49, 7.18 (m,1H each, H-4,,,7,,)’ 7.14 (m,2H,H-5”,6,’),6.89 (s,1H,5-H),6.57 (s,1H,8-H),6.32 (s, 2H, 2%6,-H), 6.00 (dd, J = 1.1 Hz, 2H, -0CH,0-). 5.52 (d, J = 3.3, 1H, 4-H)s 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 1-H), 4.51 (m, 1H, 11-H), 3.88 (m, 1H, 11-H), 3.79 (s, 6H, 3?, 5,-OCH!). 3.52 (s, 3H, NCH3), 3.09 (m, 2H, 2-H, 3-H,) 化合物85,即4’-(9-去曱基-4β-[(1”-甲基-4’’-乙氧羰基-5’’-"比 唑胺基 )-4- 去氧鬼 臼毒素 (4’-Odemethyl-4p-[(l’’-methyl-4’’-ethoxycarbonyl)-5’’-pyrazoly lamino]-4-desoxypodophyllotoxin)非結晶型,熔點 140-143 °C (dec.); ESI MS: 550.2 (M-H); 'H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ· 7.71 (s,1H, 3”-H of pyrazole),6.52 (s,1H, 5-H), 6.50 (s,1H, 8-H),6.30 (s, 2H,2,-H,6,-H),5_95 (dd,J = 1.1,7.1 2H,Hz, -0CH20-),5.50 (s,1H,4,-OH), 4.92 (d,J = 3.8 Hz, 1H,4-H), 4.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 1-H), 4.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 3-H), 4.37 (dd, J = 8.8, 15.9 Hz, 1H, 11-H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.78 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.74 (s, 1H, N-CH3), 3.16 (dd, J = 4.9, 14.3 Hz, 1H, 11-H), 3.05 (m, 1H, 2-H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H, OCHICH^ 化合物88,即4’-0-去曱基-4β-(3’’-胺基-5’’-吡唑氧基)-4-去 氧鬼 臼毒素 (4,-6>-demethyl-4P-(3,,-amino-5,,-pyrazolyloxy)-4-desoxyp〇doph yllotoxin)。非結晶型,熔點 250-253 0C (dec·); ESI MS: 480.1 (M-H); *H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ 6.85 (s, 1H, 5-H), 6.50 (s, 41 1307341 1H,8-H), 6.30 (s,2H,2’-H, 6’-H),5.96 (br. s, 2H, -0CH20-), 4.99 (br. s, 1H, 4-H), 4.56 (br. s, 1H, 1-H), 4.40 (br. d, 1H, J = 8.8 Hz, 11β-Η), 4.12 (m, 1H, 3-H), 3.97 (t, 1H, J =9.3 Hz, lla-H), 3.75 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.05 (m, 1H, 2-H) 化合物90,即4’-0-去曱基-4β-(1’’-苯并三唑氧基)-4-去氧鬼 臼 毒 素 (4,-0-demethyl-4p-(l,,-benzotriazolyloxy)-4-desoxypodophylloto xin)°ESI MS: 516.4 (M-H); *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.07 (d, J = 9 Hz,7”-H),7.56 (m, 2H,5”,6”-H),7.44 (s, 1H, 5-H), 6.63 (s, 1H, 8-H), 6.46 (s, 2H, 2\ ό^Η), 6.07 (d, J = 4 Hz, 2H, 0CH20), 5.96 (d, / = 9 Hz, 1H, 45,-H), 4.65 (d, J = 2 Hz, 1H, 1-H), 3.82 (s, 6H, 35, 5,-OCH3), 3.77 (m, 1H, 4-H), 3.69, 3.61 (each t, J = 9 Hz, 11-H), 3.22 (m, 1H, 3-H), 2.88 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H, 2-H) 化合物91,即4’-0去甲基-4於-[3”-(1’’,2”,4”-三唑胺基)-4-去氧鬼 白毒素 (4’-(9-demethyl-4p-[3”-(l”,2’’,4”-triazolylamino)-4-desoxypodo phyllotoxin],非結晶型,熔點 245-248 °C (dec.); ESI MS: 465.2 (M-H); *H NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ 7.74 (br. s, 1H, NH of triazole), 7.38 (s, 1H, 5-H on triazole), 6.86 (s, 1H, 5-H), 6.53 (s, 1H, 8-H), 6.34 (s, 2H, 25-Η, 65-H), 5.96 (d, J = 3.3 Hz, 2H, -0CH20-), 5.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 4-H), 4.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 1-H), 4.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H, 11-H), 3.94 (t5 J = 9.1 Hz, 1H, 11-H), 3.79 (s,6H, 3’,5’-OCH3),3.19 (dd,J = 4.9, 14.2 Hz,1H, 3-H),3.05 (m, 1H, 2-H) 化合物94,即4’-0-去甲基-4β·(3’’-η奎唑啉胺基)-4-去氧鬼臼 毒 素 (4’-0-demethyl-4p-(3,’-quinolinylamino)-4-desoxypodophyllotoxi 42 1307341 n) ESI MS: 525.3 (M-H); *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.43 (d, J = 3 Hz, 1H,2”_H),7·96 (m,1H, 8”-H),7.63 (m,1H,5”-H), 7.47 (m, 2H,6”,7”-H),6·99 (d,3 Hz, 1H,4”-H),6.77 (s,1H, 5-H), 6.54 (s,1H,8-H),6.35 (s, 2H,2’,6’-H),5.96 (d,J= 7 Hz, 0CH20),5.70 (br s,1H,4’-OH),4.78 (m,1H,NH),4.60 (d,*7 = 4 Hz,1H,4-H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (m, 1H, 11-H), 3.96 (t, J = 9 Hz, 1H,11-H), 3.79 (s,6H,3’,5’-OCH3), 3.14 (m,2H,2, 3-H) 化合物98,即4’-0-去甲基-4β-[5’’-(3’’-甲基)-異哼唑胺基]-4- 去 氧 鬼 臼 毒 素 ( 4’-(9-demethyl-4p-[5” -(3 ,,-methyl)-isoxazolylamino]- 4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,溶點 227-229。匚(dec.); ESI MS: 479.1 (M-H); lU NMR δ ( Bruker 400 MHz, CDC13): 6.80 (s, 1H,5-H),6.54 (s,1H,8-H),6.30 (s,2H,2,-H,6,-H),5.98 (dd,2H,J =1.2, 9.0 Hz,-OCH20-),5.43 (s,1H,4,’-H of isoxazole),4.74 (d,J =3.5, 1H, 4-H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 1-H), 4.40 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H, 11β-Η), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H, 2-H), 3.79 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.03 (dd, J = 4.7, 1H, 14.1 Hz, lla-H), 2.98 (1H, m, 3- H), 2.20 (3H, s, CH3 of isoxazole) 化合物105,即4’-0-去甲基-4β-[2’’-(5’’_甲基)-苯并噻唑胺 基]- 4- 去氧鬼 白毒素 ( 4,-0-demethyl-4p-[2,,-(5,,-methyl)-benzothiazolylamino]- 4- desoxypodophyllotoxin )。非結晶型’熔點 245-248 °C (dec·); ESI MS: 545.2 (M-l); ]H NMR δ ( Bruker 400 MHz, CDC13): 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz, 45,-H), 7.41 (1H, br. s, T-H), 7.15 (1H, br. d, J = 8.2 Hz, 5,5-H), 6.89, 6.54 (1H each, both s, 5-H, 8-H). 6.32 (2H, s, T-U, 6’-H),5.98 (2H, dd,J = 1.2, 7.8 Hz, -0CH20-), 5.42 (1H,d,J = 3.9 Hz, 4-H), 4.61 (1H, d, J = 4.3 Hz, 1-H), 4.50 (1H, dd, J = 6.7, 9.0 Hz, 43 1307341 2- H),3.98 (1H,dd,J = 9.8,20.0 Ηζ,11β-Η),3.79 (6H, s, 3,,5,_OCH3), 3.08 (1H, m, 3-H),3.01 (1H,dd, J = 4.3, 13.7 Hz, lla-H), 2.42 (3H, s, CH3) 化合物106,即4’-0-去曱基-4β-[3’’-(5’’-硝基)-苯并異噻唑胺 基 ]-4- 去氧鬼 白毒素 (4,-0-demethyl-4P-[3,,-(5,,-nitro)-benzisothiazolylamino]-4-deso xypodophyllotoxin)。非結晶型,熔點 114-117 °C; ESI MS: 576.3 (M-H); lU NMR (Bruker 400 MHz, CDC13): δ 8.72 (s, 1H, 45,-H), 8.09 (dd,·/= 2.3, 12.1 Hz, 1H, 6”-H),7.51 (d,·/= 9.8 Hz, 1H,7”_H), 6.77 (s,1H,5-H),6.62 (s,1H, 8-H),6.35 (s,2H,2’,6’-H),5.99 (d, 1.2 Hz, 2H,〇CH20),5.46 (br s,1H, 4,-OH),4.73 (d,4.7 Hz, 1H, 1-H), 4.46 (m, 1H, 4-H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H, 11-H), 3.95 (t, J= 10.1Hz, 1H, 11-H), 3.81 (s, 6H, 3% 55-ΟΟΗ3), 3.22 (m, 2H, 2, 3- H) 化合物 110,即 4’-0-去甲基-4β·[2’’·(5’’-三氟甲基·Γ’,3’’,4’’· 噻重 氮胺基 )]- 4- 去氧鬼 臼毒素 (4’-0-demethyl-4p-[2’’-(5’’-trifluroumethyl-l”,3’’,4”-thiadiazol ylamino)]-4-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,熔點 225-227 °C (dec.); ESI MS:550.4 (M-H); *H NMR ( Bruker 400 MHz, CDC13): δ, 6.70 (1H,s,5-H),6.57 (1H,s,8-H),6.32 (2H, s,2,-H,6’-H), 6.00, (2H, dd, J = 1.2, 4.3 Hz, -OCH20-), 5.97 (1H, d, J = 5.5 Hz, 4- H), 4.71 (1H, d, J = 4.7 Hz, 1-H), 4.42 (1H, dd, J = 7.4, 8.8 Hz, 11β-Η), 3.79 (6H, s,3’,5’-OCH3),3.70 (1H,dd,J = 9.0, 11.0 Hz, lla-H), 3.47 (1H, dd, J = 4.7, 5.1 Hz, 2-H), 3.14 (1H, m, 3-H) 化合物144,即4’_0-去甲基-4β-[4”-(2’’,Γ’,3’’-苯并嘍重氮 胺基 )]- 去氧鬼 白毒素 (4,-0-demethyl-4p-[4,,-(2,,,l,,,3,,-benzothiadiazolylamino)]-des 1307341 oxypodophyllotoxin)。非結晶型,熔點 168-172 0C; ESI MS: 532.0 (M-H); NMR (Bruker 400 MHz,CDC13): δ 7.48 (m,1H,6,,-H), 7.36 (d, «/= 8.6 Hz,1H, 7”-H),6.77 (s,1H,5-H),6.58 (s,1H,8-H), 6.36 (s, 2H,2’,6’-H), 6.34 (d,7.8 Hz, 1H,5”-H),5.98 (dd,= 1.2, 8.6 Hz, 2H, OCHzO), 5.43 (br s, 1H, 45-OH), 4.88 (t, J= 4.3 Hz, 1H, 4-H), 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 11-H), 3.98 (t,10.6 Hz, 1H,11-H), 3.81 (s, 6H, 3,,5,-OCH3), 3.24 (dd, /= 4.7 Hz, 1H, 2-H), 3.13 (m, 1H, 3-H) 化合物155,即4’-0-去曱基-4β-[2”-(5”-氣苯并哼唑胺基)]-去氧鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4P-[2,,-(5,,-chlorobenzoxazolylamino)]-desoxypo dophyllotoxin)。非結晶型,熔點 215-217 °C (dec·); ESI MS: 549.2 (M-H); lH NMR ( Bruker 400 MHz, CDC13): δ 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz,7,’-H),6.88 (1H,dd,J = 2.0, 8.2 Hz, 6”-H),6.72, 6.71 (1H each, both s,5_H,8-H). 6.37 (2H,s,2,-H,6,_H),6.02 (2H, dd,J = 1.2, 7.8 Hz, -0CH20·),5.71 (1H,d,J = 2.0 Hz, 4”-H),5.67 (1H,d,J = 5.1 Hz, 4-H), 4.81 (1H, d, J = 5.1 Hz, 1-H), 4.58 (1H, dd, J = 7.0, 9.4 Hz, 2-H), 3.87 (1H, dd, J = 10.6, 18.8 Hz, 11β-Η), 3.80 (6H, s, 3,,5,-OCH3), 3.18 (1H, m, 3-H), 3.01 (1H, dd, J = 5.1, 14.5 Hz, lla-H) 化合物160,即4’-0-去曱基-4β-[2”-(5’’-氣吡啶氧基)]-去氧 鬼 臼毒素 (4,-0-demethyl-4P-[2,,-(5,,-chloropyridinlyloxy)]-desoxypodoph yllotoxin)。非結晶型,熔點 205-208 0C (dec); ESI MS: 521·2 (M-H); NMR (Bruker 400 MHz, CDC13): δ 8.16 (1H, dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 4”-H of pyridine), 8.02 (1H,d,J = 3.1 Hz, 6”·Η of pyridine), 6.70 (1H,s,5-H),6.67 (1H,d,J = 9.8 Hz,3”-H of pyridine),6.49 (1H, s, 45 1307341 8-H),6.32 (2H, s, 2,-Η,6,-Η),6·24 (1H, d, J = 5.1 Hz,4-H), 6.06 (2H, br. dd, J = 1.2, 2.3 Hz, -0CH20-), 4.79 (1H, d, J = 5.1 Hz, 1-H), 4.48 (1H, dd, J = 7.0, 9.4 Hz, 2-H) 化合物188,即4’-0-去甲基-4β-[6”-(2”-硫醇苯并噻唑胺 基 )]- 去氧鬼 白毒素
(4,-6>-demethyl-4p-[6,,-(2,,-mercaptobenzothiazolylamino)]-deso xypodophyllotoxin)。無色針狀,溶點 219-221 °C (dec.); ESI MS: 563.4 (M-H); *H NMR (Bruker 400 MHz, CDC13): δ 7.62 (1H, d, J =8.6 Hz, 4”-H of benzothiazole),7.03 (1H,d,J = 2.0 Hz,7,,-H of benzothiazole),7.01 (1H,s,5-H),6.79 (1H, dd,J = 2.0,8.6 Hz, 5”-H of benzothiazole),6.49 (1H, s,8-H),6.33 (2H, s, 2’-H,6,-H), 5.97 (2H,dd, J = 1.2, 9.4 Hz, -OCH20-),5.66 (1H, d,J = 3.9 Hz, 4-H), 4.60 (1H, d, J = 5.1 Hz, 1-H), 4.42 (1H, dd, J = 7.4, 9.0 Hz, 2-H), 4.01 (1H, dd, J = 9.0, 10.6 Hz, 11β-Η), 3.80 (6H, s, 3,,5,-OCH3), 3.33 (1H,m, 3-H) ),3.20 (1H,dd,J = 8.6, 13.7 Hz, lla-H) 化合物102及135的合成 此二化合物係各自可以後述方式合成:一胺取代雜芳香羧酸 酯與一還原劑例如四It化經铭(LiAlH4,1.3-2.0倍)在乙醚與四 氫吹喃(Tetrahydrofuran,THF ) 3:1混合之溶劑中反應生成一如 流程圖五所示之醇類,該產物醇類與DBD反應得到所需化合物。 化合物102之分析數據呈現如下: 化合物102,即4’-0-去曱基-4β-[2”-(4’’-羥乙基)-噻唑胺基]_ 去氧鬼 白毒素 (4,-0-demethyl-4P-[2^-(4^-hydroxylethyl)-thiazolylamino]-deso xypodophyllotoxin )非結晶型,熔點 128 °C (soften) 155-8 °C (dec); ESI MS: 526.2 (M-H); *H NMR (Bruker 400 MHz, CD3OD): δ 6.82 46 1307341 (S,1H,5-H),6.49 (s,1H, 8_H),6.32 (s,2H,2,,6,-H),6.24 (s, 1H, 5.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H, 0CH20), 5.20 (d, J= 4.3 Hz, 1H, 4-H), 4.56 (d,J= 5.1 Hz, 1H, 1-H), 4.39 (t,J=7.4 Hz, 1H, 11-H), 3-89 (t,J= 8.9 Hz, 1H, 11-H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H, -CH^OH ), 3-71 (s, 6H, 3% 55-OCH3), 3.15 (dd, J= 5.1, 14.5 Hz, 1H, 2-H), 3.04 (m, 1H, 3-H), 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H, -CH2CH2OH) 也合物107,141,142及148的合忐 化合物107和148係各自利用流程圖六合成。一氣或硝基取 代雜芳香基與一取代胺(2當量)在四氣化碳中加熱迴流24小時, 所得產物為黃色結晶進一步在甲醇與1 〇%冰醋酸水溶液之混合中 在鐵粉存在下迴流1至2小時,可得到一胺基取代雜芳香環中間 體。該中間體與DBD反應可製得所需產物。 化合物141和142利用下述方法合成,一氣或硝基取代之雜 芳香基與一酵類在鈉存在環境中反應生成一醚類。該醚類之硝基 官能基在鐵粉的還原下得到一胺類化合物,再與DBD反應可製 得所需產物。 化合物107之分析數據如下所示: 化合物107,即4’-0-去曱基-4β-[4’,-(2,,-况尽二乙基)-吡啶胺 基]- 去氧鬼 白毒素 (4,-0-demethyl-4P-[4,,-(2,,-iVJiV-diethyl)-pyridylamino]-desoxyp odophyllotoxin)。非結晶型,熔點 92 °C (shrunken) 140-142 0C (melted); ESI MS: 546.4 (M-H); !H NMR (Bruker 400 MHz, CDC13): □ . 7.61 (s,1H,6”-H), 6.71 (s,1H,4,,-H),6.52 (s,2H, 3,,-H,5-H), 6.39 (s, 1H,8-H),6.34 (s,2H,2,,6,-H), 5.96 (dd,·/= 1.2, 6.7 Hz, 2H, 0CH20), 4.59 (d,J= 5.1 Hz, 1H, 1-H), 4.51 (t, J= 7.4 Hz, 1H, 11-H), 4.42 (t, /= 8.6 Hz, 1H, 4-H), 4.05 (t, 7 = 8.9 Hz, 1H, 11-H), 3.80 (s, 6H, 3,,5’-OCH3), 3.46 (m, 4H,-N(CHzCHr)? ), 3.16 (m, 1H, 47 1307341 2-H), 2.99 (m, 1H, 3-H), 1.18 (m, 6H, -N(CH2CHi)2)
流程圖六
OjN" 〇R Me0H/H20 reflux
OH Compound 107, Y: N{C2H5)2 _____ M J Compound 148,Y * jT^ Compound 141, Y= (
4匕合物159, 179,189,190沣口 191的合成 化合物159係利用流程圖七所示之步驟合成,將5-胺基-3-曱基異0坐0塞氯化氫(5-amino-3-methyl isothiazole hydrochloride ’ 2 mmol)與漠(2 mmol)在含有5%冰醋酸的苯(5 mL )中,10 °(:環境可得一溴化氫鹽固體產物。該固體產物在2N碳酸鈉中攪 拌可轉換為一自由驗(free base )產物,將該產物與DBD在通入 氮氣中迴流可製得需要之產物。 化合物179和189係利用流程圖七所示之步驟合成,將5-胺 基-3-曱基異0坐 σ塞氯化氫(5-amino-3-methyl isothiazole 48 1307341 hydrochloride)與乙醯氣(acetic chloride)在此咬中反應,然後 進行硝基化與還原反應可得一 4-胺基-5-乙醯胺基-3-曱基異唑噻 中間產物。將此中間產物(1.2當量)與DBD在通入氮氣反應可 得化合物179。4-胺基-5-乙醯胺基-3-曱基異唑嘧在4N HC1水溶 液中迴流並進一步與DBD在通入氮氣中迴流可製得化合物189。 化合物190與191可各自利用流程圖七所示之步驟反應。在 室溫環境中將 5-胺基-3-曱基異唑噻氯化氫 (5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride)與一取代之乙醯氯 (acetic chloride,2當量)在此。定中反應,接著進行硝基化反應 可得到產物5-二氣乙醯胺-3-曱基異唑噻,在1.1倍發煙硝酸與濃 硫酸在〇°C中可得硝化化合物。利用鐵粉將硝化化合物還原可得 一胺類化合物,將該胺類化合物與DBD反應可得所需產物。 化合物190之分析數據如下所示: 化合物190,即4’-0_去曱基-4β-[4’’-(5”-氣乙醯-3”-曱基)-異喳唑 胺基]- 去氧鬼 臼毒素 (4,-(9-demethyl-4p-[4,,-(5,,-chloroacetamido-3,,-methyl)-isothiaz olylamino]-desoxypodophyllotoxin)。非結晶型,熔點 178-180 °C (dec); ESI MS: 586.2 (M-H); !H NMR (Bruker 400 MHz, CD3OD): δ 6.54 (s, 1H, 5-H), 6.25 (s, 2H, 2\ 6?-Η), 6.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H, 8-H), 5.91 (m, 2H, OCH^O), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 1-H), 4.63 (m, 1H, 4-H), 4.47 (t, J= 8.2 Hz, 1H, 11-H), 4.21 (t, J= 3.9 Hz, 1H, 11-H),3.76 (s,6H, 3% 5,-OCH3),3.45 (m,2H, -CH2CI), 3.40 (m, 1H,2-H),3.08 (m,1H,3-H), 2.31 (s, 3H,3”-H) 化合物200及201的合成 化合物200可利用流程圖八所示之步驟合成。將α,7 -二氯 丙酮(15.9 mmol)與硫脉(thiourea’ 15.9 mmol)在無水丙剩(8mL) 中可得一白色固體,收集該白色固體收集並於無水酒精中攪拌移 49 1307341 除不溶之異硫脲(isothiourea)。加入25-30 mL之正己烧於酒精瀘、 液中並攪拌可得到2-胺基-4-氯甲基唑喳氯化氫之白色結晶固 體。將該化合物進一步與iV,尽二乙基胺在乙醇中反應並利用20% 氫氧化鈉中和可製得中間產物,該中間產物與DBD反應可得到 需要的產物。 化合物201,即4’-0-去甲基-4β-[2’’-(4’’-羥甲基)-噻唑胺基]-去氧鬼 臼毒素 (4,-(9-demethyl-4P-[2,,-(4,,-hydroxylmethyl)-thiazolylamino]-des oxypodophyllotoxin)係利用下述方法合成。取2-胺基-4-氯甲基 口塞0坐氣化氫(2-amino-4-chloromethylthiazole hydrochloride,42.0 mmol)在16 ml水中加熱迴流15分鐘。將該反應溶液進行蒸發 乾燥並將殘餘物以水回溶後再蒸發。該殘餘物則在乙醇中進行再 結晶可得到一醇類中間產物,該中間產物進一步與DBD迴流反 應可得該前述化合物,產率為35%,非結晶型,熔點185-189 °C; ESI MS: 511.2 (M-H); *H NMR (Bruker 400 MHz, CD3OD): δ 6.82 (s, 1H,5-H), 6.49 (s,1H, 8-H),6.43 (s,1H,5”-H),6·32 (s,2H,2’, ό^Η), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 2H, 0CH20), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 4-H), 4.56 (d, J= 5.1 Hz, 1H, 1-H), 4.45 (s, 2H, -CH^OH ), 4.41 (t, J= 7.4 Hz, 1H, 11-H), 3.88 (t, J= 8.9 Hz, 1H, 11-H), 3.71 (s, 6H, 3?, 5,-OCH3),3.15 (dd,《/= 5.1, 14.5 Hz, 1H, 2-H),3.04 (m, 1H, 3-H) 50 1307341 流程圖七
Compound 159
H2N
RCOCI Py
-S^-rt R = CI2CH, ch2och hno3/h2so4
流程圖八
Cl
义 h2n nh2 h2n,
^ch2ci • HCI
reflux 2. 20% NaOH
ch2oh HCI CH2NRR'
H2N Λ
^CH2N(C2H5)2
Compound 200 N-( ,ch2oh
Compound 201 51 1307341 化合物207-210之合成 這些化合物係各自由下述方式合成。將鬼臼毒素衍生物與氧 氯化碌(phosphorous oxychloride)(化合物 207-209 為 2 當量, 210為4當量)在Ν,Ν-二異丙基乙基胺(分別為5當量與10當 量)存在下,在-20到-15°C反應,所得產物在此咬存在下,於-5 至0°C以水水解製得所需產物。 化合物210之分析數據如下所示: 化合物210,即4’-0-去甲基-4β-[2”-(4’’-羥乙基)-嘍唑胺基]-去氧鬼 白毒素 -4’-(?,4” 0- 二構酸 (4,-0-demethyl-4p-[2,,-(4,,-hydroxylethyl)-thiazolylamino]-deso xypodophyllotoxin-4’-(9,4’’Odiphosphate)非結晶型,熔點 176°C (dec); ESI MS: 685.2 (M-H); *Η NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-de): δ 6.88 (s,1H,5-H),6.52 (s, 1H,8-H),6.32 (s,1H,6.22 (s, 2H, T, ό^Η), 5.98 (d, 7= 4.70 Hz, 2H, 0CH20), 5.28 (d, 4.7 Hz, 1H, 4-H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H, 1-H), 4.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H, 11-H), 3.92 (m, 2H, -CH2CH2〇P03H2 ), 3.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 11-H), 3.58 (s,6H,3,,5’-OCH3),2.72 (m,1H,2-H), 2.67 (m,1H, 3-H), 2.33 (t, J= 2.0 Hz, 2H, -CH,CH?Q P03H2) 生物分析 評估本發明的一些化合物對KB細胞(鼻咽癌細胞)之細胞 毒性。這些化合物同時利用抗癌藥物etoposide為正向控制組,藉 由刺激細胞組成中蛋白質鏈結DNA的破壞(Protein-linked DNA breaks,PLDB)來測試。Etoposide為一個廣泛使用的抗瘤試劑, 見 Zhang ei α/. (1994) >/_ Met/. 37: 446。 在測試的化合物中,化合物1,15,36,39,45和49表現 出對抗KB細胞預期外的低IC5Q數值,顯示他們是對抗癌症細胞 的強大毒劑。更進一步地,化合物1,36, 39與49在5// g/ml 52 1307341 時,對KB細胞中蛋白質鏈結DNA的破壞(Protein-linked DNA breaks,PLDB)的誘導表現出超出預期的效果。 三個化合物,分別是化合物1,12和38也進行了體外的微 管聚合抑制分析。結果顯示在濃度高達40//Μ時仍無法抑制微管 聚合反應,意味著這些化合物抑制生長活性並非導因於抑制了微 管聚合反應。 其他實施態樣 本說明書所揭露之所有特徵係可利用任何方式結合。本說明 書所揭露之任一特徵係可以另一特徵取代以進行相同、相等或類 似的目的。因此,除非明確指定用於其他方面,任一特徵之揭露 只是一個一般性相等或近似特徵的例子。 由以上描述,任何習有此技術領域者可輕易瞭解本發明之實 質特色,在不違背精神與範圍下可進行本發明之各種變動與修飾 來改造其各種用途與條件。舉例,化合物具有與本發明之鬼臼毒 素衍生物類似結構之化合物可被製造、篩選其抗癌活性,並用於 本發明之操作。因此,其他實施態樣亦包含於申請專利範圍。 53
Claims (1)
- 0 I、申請專利範圍: 種具有化學式(I)之化合物:其中: Ri,R2,113和R7係各自獨立為氫或烷基; R·4和R·6係各自獨立為烷基; R5係為Η或P(〇)(〇rj2,|^係為氫或烷基; T係為氫,或與X共同形成=n; X係為單鍵、氧、硫或NRb,其中Rb係為氫或燒基, 或與T共同形成=N ;及 Y係為5元雜芳香基或雜環烧基,其係選擇性地以— 個或多個函素、烷基、環烷基、芳香基、雜芳香基、雜環 烷基、-0RC、-NRcRe,、-SRC、-CN、-N02、S02Rc、-C(0)0Rc、 -C(0)〇Rc . -C(0)NRcRc? ^ -NHC(0)Rc ^ -(CH2)qOP〇3H2 ^ 0 Rg -CH2C(0)NORc”和)n、(CH2); 8 ;其中、和 Rc係各自獨立為氫或烷基;Re”係為氫、烷基或矽烷基;Z 係為氧或NH ; m和η係各自獨立為〇或1 ; p係為〇、1 或2 ; q係為卜2、3或4 ;且R8和r9係獨立為氫、烷基、 芳香基、雜芳香基、雜環烷基、_〇Rd、_NRdRd,、_SRd、_CN、 -N02、-S02Rd、_c(0)0Rd、-C(0)NRdRd,、-NHC(0)Rd 或 NHC(0)〇Rd ’其中仏和Rd’係各自獨立為氫或烷基。 54 1307341 2·如申請專利範圍第!項所述之化合物,其 係為氫。 、T X係為NH,且T 3’如申請專利範圍第2 化合物 係為氫。 'T Rn2、R3和r7 4.如申請專利範圍第 5·如申請專利範圍第 6·如申請專利範圍第 甲基。 3項所述之化合物’其中Rs係為氫。 3項所述之化合物,其中Rs係為p(〇)(〇H)2。 3項所述之化合物’其中〜和係各自為 7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物,其中r 8. t申請專利範圍第7項所述之化合物,其中Y係為ί元雜芳香 9.如申請專利範圍第8項所述之化合物,其中γ係為V 1〇.如申請專利範圍第8項所述之化合物,其中γ係為包含2至 個環上雜原子之5元雜芳香基。 11 ’如申清專利範圍第10項所述之化合物,其中γ係為。 S 12·如申請專利範圍第10項所述之化合物,其中γ係為N02( OCH, 13.如申it專利範圍第10項所述之化合物,其中Y係為义 ch2oh At2. Cl· 14·如申請專利範圍第10項所述之化合物,其中Y係為Η3βΝ 15·如申請專利範圍第10項所述之化合物,其中Υ係為J Rg 16.如申請專利範圍第1〇項所述之化合物,其中γ係為J。-17·如申請專利範圍第10項所述之化合物,其中Υ係為 Re 55 1307341其中:R1 ’ R2,r3和r7係各自獨立為氫或烷基; R4和R6係各自獨立為烷基; RS係為Η或P(〇X〇Ra)2,Ra係為氫或烷基; T係為氫’或與X共同形成=n ; X係為單鍵、氧、硫或NRb,Rb係為氫或烷基,或與 τ共同形成=N ;及 γ係為5元雜芳香基或雜環烷基,選擇性地以一個或 多個_素、烷基、環烷基、芳香基、雜芳香基、雜環烷基、 -〇Rc、-NRCRC’、-SRc、-CN、_N〇2、s〇2Rc、_c(〇)ORc、 -C(0)0Rc , -C(〇)NRcRc5 ^ -NHC(0)Rc ^ -(CH2)qOP〇3H2 '1 '9 -CH2C(〇)NORc”和(CH2)m )n、(CH2《8 ;其中心和 RC係各自獨立為氫或烷基;Re”係為氫、烷基或矽烷基; 係為氧或NH ; m和η係各自獨立為〇或1 ; p係為〇、 或2 ; q係為卜2、3或4 ;且Rs和r9係獨立為氫、烷基、 务香基、雜芳香基、雜環烧基、-〇Rd、_NRdRd,、_§Rd ' 、 -N〇2、_s〇2Rd、-C(0)〇Rd、-C(0)NRdRd’、_NHC(0)Rd 或 NHC(0)0Rd,其中Rd和Rd’係各自獨立為氫或燒基。 34.如申請專利範圍第33項所述之方法,其中χ係為nh,且τ 係為氫。 57 !3〇7341 如申凊專利範圍第 甲基。 36.如申請專利範圍第 係為氫。 34項所述之方法’其中R4和R6係各自為 34 # & $ 法’其中 R!、R2、R3 和 R7 ^ t I料利範圍第36項料之枝,1巾R传為 39,如申料·_ 36項料係為聊卿。 甲基。 万/去其中R4與R6係各自為 其中r5係為氫。 其中Y係為5元雜芳香4〇’如申請專利範圍第39項所述之方法, 41’如申請專利範圍第40項所述之方法, 基。 2 ΐ!請專利範圍第41項所述之方法,其中γ儀爲 .申請專利範圍第41項所述之方法, 件為 - 個環上雜原子之5元雜芳香基。/、中Υ係為包含2至4 44.如申請專利範圍第43項所述之方法,其中Υ係為45.—種具有化學式⑴的化合物: 58 1307341 其中: Ri ' R2 > p. XR4〇/^^xor6 or5 ① 1、K2、I和117係各自獨立為氫或烷基 心和R6係各自獨立為烷基; Rs係為氫或P(0)(ORa)2,其中匕係為氫或烷基; T係為氫,或與X共同為=N ; X係為單鍵、氧、硫或NRb,其中Rb係為氫或烷基, 或與T共同為=N ;及Y係為 R係為烧基、芳香基、雜芳香基、雜環烧基、_〇Re、cH2〇Re、 -N02、-C(0)0Rc 或 c(0)NReRc’ ;且 R’係為氫、烷基、芳 香基、雜方香基、雜環烧基、-〇Rc、CH2ORe、_n〇2、_c(〇)OR_e 或C(0)NRcRe’ ’其中Rc和Rc’係各自獨立為氫、院基、烧 氧基或胺烧基。 46·如申請專利範圍第45項之化合物,其中X係為係為 氫。 47·如申請專利範圍第46項之化合物,其中Ri、r2、r^〇〜係 各自為氫。 48. 如申請專利範圍第46項之化合物’其中Rs係為氫。 49. 如申請專利範圍第46項之化合物’其中心和&係各自為甲 基。 ' 59 !3〇7341 其中R4合R_6係各自為甲 5〇.如申請專利範圍第47項之化合物 基。 其中汉5係為氫。 •如申睛專利範圍第50項之化合物 其中Y係為 其中R’係為氫。 R 其中Y係為kj"。 其中R’係為氫。 2. 如申請專利範圍第51項之化合物 3. 如申請專利範圍第$ 2項之化合物 54·如申請專利範圍第51項之化合物 55, 如申請專利範圍第54項之化合物 56. 如申請專利範圍第55項之化合物,其中γ係為 57·如申請專利範圍第56項之化合物,其中R係為_c(〇)〇Rc。 58. 如申請專利範圍第56項之化合物,其中&係為 ch2ch2n(ch3)2 或 CH2CH2N(CH2CH3)2。 59. 如申請專利範圍第56項之化合物,其中r係為_c(〇)NRcRc,。 60. 如申請專利範圍第56項之化合物,其中Rc係為氫;且Rc’係 為 CH2CH2N(CH3)2 或 CH2CH2N(CH2CH3)2。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41778502P | 2002-10-11 | 2002-10-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200410959A TW200410959A (en) | 2004-07-01 |
TWI307341B true TWI307341B (en) | 2009-03-11 |
Family
ID=32094089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW092128266A TWI307341B (en) | 2002-10-11 | 2003-10-13 | Anticancer compounds |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6903133B2 (zh) |
EP (1) | EP1610790B1 (zh) |
JP (1) | JP4707393B2 (zh) |
AT (1) | ATE516031T1 (zh) |
AU (1) | AU2003300385A1 (zh) |
CA (1) | CA2501901A1 (zh) |
HK (1) | HK1085675A1 (zh) |
TW (1) | TWI307341B (zh) |
WO (1) | WO2004033423A2 (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1438319A1 (en) * | 2001-10-26 | 2004-07-21 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them |
JP5205967B2 (ja) * | 2005-11-07 | 2013-06-05 | 日産化学工業株式会社 | ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
GB2461667B (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-16 | Council Scient Ind Res | 4¼-amino podophyllotoxin congeners as potential anticancer agents and a process for the preparation thereof |
US8354547B2 (en) | 2008-11-07 | 2013-01-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | 4β-amino podophyllotoxin congeners as anti tumour antibiotics a process for the preparation thereof |
CN102757442B (zh) * | 2011-04-27 | 2015-06-24 | 汤亚杰 | 硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用 |
CN102757443B (zh) * | 2011-04-27 | 2014-10-29 | 汤亚杰 | 硫取代鬼臼类衍生物及其生物转化和分离纯化方法 |
CN102432622B (zh) * | 2011-11-16 | 2014-07-23 | 常州大学 | 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途 |
CN102603761B (zh) * | 2012-02-02 | 2013-12-25 | 华东师范大学 | 含有异羟肟酸结构的表鬼臼毒化合物及制备方法和用途 |
CN103613601B (zh) | 2013-11-15 | 2017-01-11 | 湖北工业大学 | 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 |
CN103613600B (zh) * | 2013-11-15 | 2017-01-04 | 湖北工业大学 | 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103601732A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-26 | 湖北工业大学 | 具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103804388B (zh) * | 2014-01-29 | 2016-03-23 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用 |
CN108285455B (zh) | 2017-08-16 | 2022-02-08 | 汤亚杰 | 4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用 |
CN108285456B (zh) | 2017-09-22 | 2022-02-08 | 汤亚杰 | 4-硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5061791A (en) * | 1988-12-21 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
JPH02191279A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-07-27 | Warner Lambert Co | 4‐ブロモ‐4′‐デメチルエピポドフイロトキシンおよびその新規な誘導体の製法 |
US5300500A (en) * | 1989-02-23 | 1994-04-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | 4 beta-amino podophyllotoxin analog compounds and methods |
US5132322A (en) * | 1989-02-23 | 1992-07-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogues |
JPH0343802A (ja) * | 1989-07-12 | 1991-02-25 | Omron Corp | ファジィコントローラ |
US5332811A (en) * | 1989-09-12 | 1994-07-26 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etopside analogs |
US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
US4997931A (en) * | 1990-06-11 | 1991-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glycosides |
TW221441B (zh) * | 1991-01-25 | 1994-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | |
US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
FR2739857B1 (fr) * | 1995-10-12 | 1998-01-02 | Pf Medicament | Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
US6207673B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
US6441198B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Podophyllotoxin dimer as DNA topoisomerase II inhibitors, and a process for the preparation therefore |
-
2003
- 2003-10-13 TW TW092128266A patent/TWI307341B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 AT AT03808232T patent/ATE516031T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 JP JP2004543785A patent/JP4707393B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-14 WO PCT/US2003/032547 patent/WO2004033423A2/en active Application Filing
- 2003-10-14 CA CA002501901A patent/CA2501901A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-14 EP EP03808232A patent/EP1610790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-14 US US10/685,870 patent/US6903133B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-14 AU AU2003300385A patent/AU2003300385A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-24 HK HK06107183.6A patent/HK1085675A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6903133B2 (en) | 2005-06-07 |
EP1610790B1 (en) | 2011-07-13 |
EP1610790A2 (en) | 2006-01-04 |
EP1610790A4 (en) | 2009-03-25 |
WO2004033423A3 (en) | 2004-07-29 |
JP2006503079A (ja) | 2006-01-26 |
HK1085675A1 (en) | 2006-09-01 |
CA2501901A1 (en) | 2004-04-22 |
US20040138288A1 (en) | 2004-07-15 |
ATE516031T1 (de) | 2011-07-15 |
JP4707393B2 (ja) | 2011-06-22 |
TW200410959A (en) | 2004-07-01 |
AU2003300385A8 (en) | 2004-05-04 |
AU2003300385A1 (en) | 2004-05-04 |
WO2004033423A2 (en) | 2004-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI307341B (en) | Anticancer compounds | |
ES2389992T3 (es) | Derivados de [1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta | |
ES2968227T3 (es) | Compuestos, composiciones y procedimientos de uso | |
ES2616812T3 (es) | Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa | |
JP2023506532A (ja) | Kras突然変異型タンパク質阻害剤 | |
JP5651692B2 (ja) | 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体 | |
US11945822B2 (en) | Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pxrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase | |
ES2543325T3 (es) | Inhibidores de la actividad de Akt | |
CN114957291A (zh) | 二价溴结构域抑制剂及其用途 | |
AU2017363313A1 (en) | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof | |
JP2009537558A (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 | |
JP2009529536A (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害薬 | |
KR20080035661A (ko) | 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9h-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 | |
ES2540962T3 (es) | Derivados de azaindoles como inhibidores de las proteína cinasas Abl y Src | |
CN103403010A (zh) | Polo样激酶的抑制剂 | |
KR20100023040A (ko) | 폴리사이클릭 구아닌 유도체 및 이의 용도 | |
JP2012529525A (ja) | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの阻害薬 | |
KR20200143429A (ko) | 약학적으로 유효한 피라졸로-트리아진 및/또는 피라졸로-피리미딘 유도체 | |
CN113454082A (zh) | 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗神经退行性疾病的用途 | |
Hawas et al. | Synthesis of some thiopyrimidine and thiazolopyrimidines starting from 2, 6-dibenzylidene-3-methylcyclohexanone and its antimicrobial activities | |
CA3069602C (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
US20220098208A1 (en) | Pharmaceutically active pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives | |
ES2441348T3 (es) | Antibióticos tricíclicos | |
WO2018041260A1 (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
Pervez et al. | Synthesis and biological evaluation of some new N4-aryl substituted 5-chloroisatin-3-thiosemicarbazones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |