TWI281916B - Antitumor compounds and methods - Google Patents

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TWI281916B
TWI281916B TW091123452A TW91123452A TWI281916B TW I281916 B TWI281916 B TW I281916B TW 091123452 A TW091123452 A TW 091123452A TW 91123452 A TW91123452 A TW 91123452A TW I281916 B TWI281916 B TW I281916B
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sulfonamide
alkoxy
halogen
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TW091123452A
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Dios Alfonso De
Cora Sue Grossman
Philip Arthur Hipskind
Ho-Shen Lin
Karen Lynn Lobb
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Lilly Co Eli
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Description

1281916 ⑴ 5久、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單就明） 近年來在發展化學製劑及療程以對抗贅瘤疾病上已有 基礎進展。姑不論這些不斷的進展，癌症仍造成人類疼痛* 及確實無法忍受水平。對於治療惡性贅瘤及白血病新JL更 佳方法之需求仍投注極大的努力以製造新一類的化合物 ’尤其在無法手術或已轉移之固體腫瘤領域中。近來關於 贅瘤基本生物過程資訊之湧至，使我們對腫瘤異質性有更 深的了解。由於贅瘤細胞族群間有極度之異質性，因此新着 的化療劑應有更廣效之活性及可接受之治療指數。此外， 此作用物必要是化學穩定的，且可與其他作用物相容。很 重要的一點包括，任何化療過程也必須對病人是合宜且儘 量無痛苦的。 化學治療及照射經常用於癌症之治療，且雖然其在惡性 疾病中常可產生某些反應，但罕見可治癒。經由惡性細胞 及基質細胞之增殖（包括内皮細胞），大多數固體腫瘤之質 量會增加。腫瘤若要生長超過2-3毫米（直徑），其必定要鲁 形成血管網路’此過程稱之為新血管生成。據報告指出， 以新血管阻生素（angi〇statin)及血管内膜阻生素（end〇statin)
遏止可誘生腫瘤之新血管生成，將可造成抗腫瘤活性。 (O’Reilly，红吐，£^11，88, 277-285 (1997))。因為新血管生成是” 大多數固體腫瘤質量擴大之關鍵點，可抑制此過程之新作· 用物之發展，代表抗腫瘤治療一個有希望之途徑。此對於 抗腫瘤治療之途徑並無傳統化療之毒性副作用或誘生抗 藥性之特性（Judah Folkman，Endogenous Inhibitors of Angiogerif^Q 1281916
(4) c) R1是鹵素或CVC6烷基； d) R1是氯； e) R1是溴； f) R1是曱基； g) Rl是 CF3; h) R2是鹵素，硝基，CVQ烷基或CF3 ; i) R2是氯，溴，硝基，甲基或CF3 ; j) R2是鹵素，或CrG烷基； k) R2是氯； l) R2是溴； m) R2是甲基； n) R2是 Ν02 ; o) R2是 CF3 ; R4 1 R I P) -X=Y-是 1 —c= 1 =C— · R5 1 q) -X=Y-是 1 ——C= =N —. r) R3 是 H， 鹵素 ，CVC6烷基 基； s) R3是 H， 氯， 溴，甲基， t) R3是H或 鹵素 > u) R3是 H ; v) R3是溴； w) R3是氯； ，C1-C4燒氧基或C1-C6燒硫 甲氧基或甲硫基； -10-
1281916 (5) X) y) Z) aa) bb) cc) dd) ee) ff) gg) hh) ϋ) jj) kk) Π) mm) nn) oo) PP) qq) rr) R3是CrC6烷基； R3是甲基； 113是C/C4烷氧基； R3是甲氧基； 113是C/C6烷硫基； R3是甲硫基； R4是Η，鹵素，Ci-Q烷基，CVC6烷硫基，基
視所需為Ci-C4烷氧基所取代，CrCU烷氧基，氰基 ，S -苯基或说咬基； R4是Η，氯，溴，甲基，乙基，丙基，甲硫基，CH2OCH3 ，甲氧基，氰基，S-苯基或吡啶基； 化4是CVC6烷基； R4是甲基； R4是乙基； R4是丙基； R4是鹵素； R4是氯； R4是溴； R4是氫； 114是Ci-C4烷氧基； R4是甲氧基； R4是-COCKCi-Cs烷基）； 114是烷基視所需為CrQ烷氧基所取代； R4是 CH2OCH3 ; -11 - 1281916 ⑺ 系統之贅瘤，性腺之贅瘤；頭及頸部之贅瘤：頭及頸部癌 ，口腔，咽，喉，牙源性腫瘤；胸之贅瘤：大細胞肺癌， 小細胞肺癌，非小細胞肺癌，惡性間皮瘤，胸腺瘤，胸部 原發生殖細胞腫瘤；消化道之贅瘤：食道之贅瘤，胃之贅i 瘤，肝之贅瘤，膽囊之贅瘤，外泌性騰臟之贅瘤，小腸之 贅瘤，闌尾及腹膜之贅瘤，結腸及直腸之腺癌，肛門之贅 瘤；生殖泌尿道之贅瘤：腎細胞癌，腎盂及子宮之贅瘤， 膀胱之贅瘤，尿道之贅瘤，前列腺之贅瘤，睪丸贅瘤，陰 莖贅瘤；女性生殖器官之贅瘤：陰門及陰道之贅瘤，子宮籲
頸之贅瘤，子宮體之腺癌，卵巢癌，婦科内瘤；乳房之贅 瘤；皮膚之贅瘤：基礎細胞癌，鱗狀細胞癌，皮纖維肉瘤 ，Merkel細胞腫瘤；惡性黑色素瘤；骨體及軟組織之贅瘤 :成骨肉瘤，惡性纖維化組織細胞瘤，軟骨肉瘤，Ewing’s 肉瘤，原外胚層腫瘤，血管瘤；造血系統之贅瘤：骨髓發 育不良徵候群，急性骨髓樣白血病，慢性骨髓樣白血病， 急性淋巴性白血病，HTLV-1及T-細胞白血病/淋色瘤，慢 性淋巴性白血病，髮細胞白血病，霍金森氏病，非-霍金 森氏淋巴瘤，肥大細胞白血病；及孩童之贅瘤：急性淋巴 母細胞白血病，急性骨髓細胞白血病，神經母細胞瘤，骨 腫瘤，橫紋肌肉瘤，淋巴瘤，腎臟腫瘤。特言之，咸信本 化合物可治療固體腫瘤，尤其是結腸及直腸之腫瘤。較好' ，投予式I化合物所治療之哺乳動物是人類。 > 本發明化合物在本質上是酸性的，因此可與許多無機及 有機驗中任一者反應，如胺類及四級按驗，以形成藥學上 可接受之鹼加成鹽。當需要主題化合物之水溶液時，為易 -13- 1281916 式I化合物之製備可將經適當取代的噻吩基-或噻唑基-磺 醯胺與經適當取代之苯甲酸偶合，如以下流程中所說明的 。變數R1，R2，X及Y如先前所定義。
合成流程I
經視所需取代之苯甲酸與適·當的磺醯胺在精藝者熟知 之標準肽偶合條件下偶合。特言之，ρ塞吩基-或4也基-績醯胺及苯甲酸在肽偶合試劑存在下偶合，視所需有催化 劑之存在。適合的肽偶合試劑包括Ν，ν，-羰基二咪唑（CDI) ’ Ν，Ν*-二環己基碳化二亞胺（Dcc)，二甲胺基丙基卜3· 乙基碳化二亞胺氫氯化物（EDC)，及1-(3-(1-吡咯啶基）丙基） -3-乙基碳化二亞胺（PEPC)。聚合物支持之EDC型式 (Tetrahedron Letters, 34(48)，7685 (1993))及 PEPC (U.S· Patent· #5,792,763)已有所述，且在製備本發明化合物上十分有用 。用於偶合反應之適合的催化劑包括N，N-[二甲基卜4-胺基 p比啶（DMAP)。所有試劑混合在適合的溶劑中，典型的有二 氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二吒烷或二乙醚，並在由環境 溫度至約溶劑之迴流溫度下攪拌1至72小時《當反應混合 物中留有過量或未反應之磺醯胺或苯甲酸時，其移去可加 入適合的酸性或驗性樹脂’再行過濾。另外，這些試劑可以 萃取技術移去。欲求產物可以標準的萃取及結晶技術分離， -15- 1281916 (10) 法純化。當應用與聚合物結 反應混合物中合宜地移去。 得到，或可以精藝者熟知之 述。變數R1，R2，X及Υ如先 物0
並依必要或欲求以層析或結晶 合之試劑時，其可以過濾法自 必要的苯甲酸及磺醯胺可買 方法製備，如以下合成流程所 前所定義，且z是氰基或卣化 金程II 步驟e S〇，cl2
步驟f NH，OSO,H (3) 步驟a
Li ⑷ 步驟b j騾c J飞步驟d —so/ " x、s入S02C1 (5) ⑹ xy 、S1 卜 2 ⑴
步驟g C1S03H 合成流程II示出磺醯化嘍吩及式（1)之噻嗅以形成式（1) 之磺醯胺。用於磺醯化之合成條件依噻吩起始物之官能基 而定。例如，在（步驟a)，使用如正丁基鋰之鐘鹼來於原 位生成式（4)之陰離子，溫度由-78°C至室溫。陰離子以磺（ 化試劑使驟冷，如二氧化硫（步驟b)生成式（5 )之化合物。 式（5)進一步與N-氯琥珀醯亞胺（步驟c)反應生成式（6)磺 酿氯。另外’式（4)可以硫醯氯處理（步驟e)直接生成式（6厂 之 V、酿氯（Howbert，J· j ; Mohamadi, F·; Spees，Μ· M· European · Patent 0 467 613 Al)。精藝者也了解，式（6)之磺醯氯可由式 •16- 1 與氯磺酸反應（步驟g)而製備。式（6)之磺醯氯可與氫氧 化按接觸（步驟d)吐+ J生成式（1)之磺醯胺（Cremlyn，R· J·; Bassin， 1281916 (ii) J. P. Farouk, S·; Potterton，Μ·; Mattu，T. Phosphorus，Sulfur Silicon Relat. Elem· 1992，73 (1-4)，107·120); Besterman，J· M·; Delorme，· D·; Rahil，J· WO 01 02411，2001)。另夕卜，式（5)可以羥胺-O-磺， 酸處理（步驟f)直接生成式（1)之磺醯胺（Mohamadi，F·; Spees， Μ· M. US Patent，5 169 860)。
合成流程II之合成條件是熟知的及技藝中明顯的（J. Med. Chem., Graham, S.L., et al.5 1989, 32, 2548-2554; J. Med. Chem.，Barnish，I. T. et al·，1981，24，959; J. Chem. Soc·， Cymerman-Craig，J·，et al·，1956，41ί5) o
必要的苯甲酸（2)，其製備可經由精藝者熟知之官能轉 形作用而完成，如合成流程III中所述，例如，當Z是氰基 ，則至羧酸之轉化可在酸性條件下達成（Larock，R. C·， Comprehensive Organic Transformations，2nd Ed.，版權 1999，John Wiley & Sons，pp 1986-1987)。當Z是鹵化物，貝U可以醋酸飽 及一氧化碳於曱醇進行金屬促進之催化作用，生成苯曱酸 甲酯（II.，於1685-1687)，再水解生成式（2)之苯甲酸（U·於 1959-1968)。精藝者了解式（3)及（8)起始物之R基可進一步 操作，其可經由已知之合成交互轉化作用，如胺基衍生物 至相當的鹵化物（ϋ_·，於677-679)，鹵化物與金屬-烷氧化 -17· 1281916 mmm (12) 物之乂換（以·，於893-894)，或適合的硫或氮親核試劑之親 核性加成作用（14·，於779-780)。 精藝者也了解，式I化合物中並非所有的取代基均可耐 受化合物合成時所應用之某些反應條件。這些部份可在合 成中合宜的點時引入，或可予以保護，再依必要或欲求去 保瘦 <。再者，精藝者應了解，在許多狀況下，引入各部 份之次序並不嚴苛。 以下敗備及實例進一步說明本發明化合物之製備，且不 應以任何方式限制其範圍。精藝·者可確認，只要不偏離本 發明之精義之範圍，此中可有各種的變化。說明書中所述 之所有利物為參與本發明之精藝者之層次標示。 用於本製備及實例之術語有其一般之定義，除非另有所 設疋。例如”。C，·，”N”，"mmol”，"g”，"mLn，nM,·，，，HPLC"，”IR” ’ nMS(FD)”，’’MS(IS)’’，”MS(FIA)"，nMS(FAB)n，”MS(EI)’’，”MS(ES)" ’ "UV”，”TLC"及nlH NMR"，分別指攝氏度數，當量或當量 ;辰度’毫莫耳，克數，毫升，莫耳濃度’高性能液相層析 ’紅外線分光計，電場解析質譜，離子噴灑質譜，流動注 射分析質譜’快原子撞擊質譜’電子撞擊質譜，電子噴灌 質譖’紫外線分光術，薄層層析及質子核磁共振分光術。 此外，IR光譜中列出之最大吸收僅為重點者，並非所有觀 察到之最大值。 製備1 5·(甲硫基吩-2-磺醯胺 1281916 03) 1·3 M正-丁基鋰於四氫呋喃（10毫升，12·5毫莫耳；Aldrich) 加至2-(甲硫基）嘍吩（10.0毫莫耳；Aldrich)於無水四氫呋喃t (5.0毫升/毫莫耳）之冷溶液（-78°C)中。令混合物在氮大氣下 « 反應90分鐘。二氧化硫在-78°C下泡騰至溶液中歷30分鐘 。混合物加溫至室溫，再以旋轉蒸發濃縮之。殘留物以醋 酸鈉溶液（8當量）及羥胺-0-磺酸（2.5當量）於水（4毫升/莫 耳）處理，並在25 °C下攪拌1小時。反應混合物加1.0 N氫氧 化鈉使達pH 10呈鹼性，再以二乙醚萃取（2x50毫升）。水 ( 相以濃鹽酸酸化至pH 2，再以二氯曱烷萃取（2 X 5 0毫升） 。混合的有機相以飽和的碳酸氫鈉（3 X 2 5毫升）及鹽水 (5 0毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾，並旋轉蒸發濃 縮之。粗製固體以管柱層析純化，利用己烷/乙酸乙 酯（2 : 1 )混合物為溶離劑。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.52 (d，1Η)，6·94 (d，1Η)，5·10 (br s，2Η)，2·58 (s，3Η) 〇 製備2 5 -(乙基）p塞吩-2 -石買酿胺
〇Ύ〇 將溶於氯仿（1毫升/毫莫耳）之2-乙基4吩（1.78毫莫耳Γ 溶液加至氯磺酸（0.35毫升，5.35毫莫耳）於氯仿（1.3毫升/毫-莫耳）之冷溶液中（0°C )。混合物在室溫下攪拌3小時，並連 接乾燥管。 混合物再覆於氯仿/水之冷混合物上，並攪拌1 0分鐘。 -19- 1281916 (14)
有機層以水洗，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。在粗製 油中加入2毫升氫氧化接水溶液，且混合物攪拌3 0分鐘。f 溶劑於真空下濃縮。殘留物即可應用勿需再純化。1H NMR 參 (200 MHz, CDC13) δ: 7.48 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J=3.7 Hz, 0.8 Hz)，5.2 (br s，2H)，2·9 (q，2H，J=7.5 Hz)，1.32 (t，3H，J=7.5 Hz)。 製備3 5 -(丙基）p塞吩-2 -靖酿胺
方法類似製備2，除了使用2-正-丙基噻吩例外。β NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7.46 (d, 1Η, J=3.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=3.8 Hz, 0.8 Hz), 5.30 (bs3 2H), 2.79 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.69 (q, 2H, J=7.4 Hz)，0.97 (t, 3H，J=7.4 Hz)。 製備4 5-(甲氧基）噻吩-2-磺醯胺 〇Ύ〇 ΝΗ, 9 * —〇 1·6 Μ正-丁基鋰（1毫升，1.75毫莫耳）加至2 -甲氧基噻吩 (1·75毫莫耳）於無水四氫吱喃（2·6毫升/毫莫耳）之冷溶液 (-78°C)中。令混合物在氮大氣下反應45分鐘。溶液再加溫 至0 °C，並將二氧化硫泡騰至溶液中歷1 5分鐘，混合物再 充以氮氣。溶劑於真空下移去，粗製的油溶於無水二氯曱 -20-
MMM 1281916 (15) 烷（1毫升/毫莫耳），再加入N-氯琥珀醯亞胺（1.75毫莫耳） 。混合物在室溫及氮大氣下攪拌2小時。再過濾及於真空 下濃縮。粗製的油溶於丙酮（3毫升/.毫莫耳），再加2毫升 氫氧化銨水溶液。溶液攪拌一夜。溶劑於真空下濃縮。殘 留物溶於乙酸乙醋，再以水及鹽水洗滌，於硫酸鋼上乾燥 ，並於真空下濃縮。殘留物以管柱層析純化，以己烷/乙 酸乙g旨（7 : 3)之混合物為溶離劑。β NMR (200 MHz，CDC13)
δ: 7·37 (d，1H，J=4.3 Ηζ)，6·17 (d，1H，J=4.3 Ηζ)，4·9 (br s，2H)， 3.94 (s，3H)。 製備5 5-(曱基）噻吩-2-磺醯胺
方法類似製備2，除了使用2-(甲基）噻吩例外。1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.44 (d? 1H, J=3.7 Hz), 6.71 (br d, 1H, 5=3.1
Hz)，4·92 (br s，2H)，2·51 (d，3H，J=0.9 Hz)。 製備6 5-(甲氧基甲基）噻吩-2-磺醯胺
〇 / 2-(羥甲基）噻吩（4.4毫莫耳；Aldrich)，氧化銀（1)(6.6毫莫 耳，1.5當量；Aldrich)及甲基碘（2.2毫莫耳，5當量；Aldrich) -21 · (16) 1281916
溶於二氯甲燒（2毫升/亳莫耳），並在室溫下攪摔“小時。 混合物經由celite過濾，溶劑再於真空下蒸發。殘留物以管 柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯（75 : 25)混合物為溶離劑。 1·6 Μ N-丁基經於四氫呋喃（〇 6毫升，〇 9毫莫耳；Aldrich) 加至上述產物’2-(甲氧基甲基）噻吩（〇·87毫莫耳）於無水四 氫吱喃（1.3毫升/毫莫耳）之冷溶液中（-78t：)。令混合物在氮 大氣下反應30分鐘，再經導管轉移至硫醯氯（〇1毫升，K7 毫莫耳；Aldrich)於己垸（2.5毫升/毫莫耳）之溶液上。溶液 在氮大氣下揽捽2小時，再加溫至室溫。混合物以乙酸乙 酉旨稀釋，並以水及鹽水洗條，在硫酸鋼上乾燥，並於真空 下濃縮。殘留物溶於丙酮（3毫升/毫莫耳），再加2毫升氫 氧化銨水溶液，並攪拌溶液一夜。溶劑於真空下濃縮。殘 留物溶於乙酸乙酯，並以水及鹽水洗滌，於硫酸鈉上乾燥 並於真空下濃縮。殘留物以管柱層析純化，利用己烷/乙 酸乙酯（7 : 3)混合物為溶離劑。1H NMR (200 MHz，CDC13) δ: 7·52 (d，1Η，J=3.7 Ηζ)，6·92 (d，1Η，J=3.7 Ηζ)，5.23 (br s，2Η)，4·60 (s，2H)，3.41 (s，3H) 〇 製備7 4,5-二溴噻吩-2-磺醯胺
五氯化磷（〇·16克，〇·8毫莫耳）分批在攪拌下加至氯磺酸 (〇·14克，1.2毫莫耳），且生成的溶液冷卻至〇它，並於氮大 -22-
1281916 (Π) 氣下。攪拌加入2,3-二溴嘧吩（0.24克，〇·8毫莫耳），且生成 之混合物加熱至5 〇 °C歷1小時。在反應混合物中加入冰水· ’再以乙酸乙酯（20毫升）萃取。有機層濃縮，並再溶於丙 酉同（5毫升）^加入氫氧化鈉（5毫升，濃縮的），且生成之混 合物在室溫下攪捽30分鐘。加入鹽水（10毫升）及乙酸乙酯 (2 0毫升），有機層分出，且水層以乙酸乙酯（1〇毫升）萃取一 次以上。混合的有機層於硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮， 再於矽膠上層析（〇·5%甲醇於二氯曱烷）可生成標題化合物 (58%產率），呈棕色固體。ES (·) MS m/z 318,（M-Η)·符合2 Br。 < 製備8 5-(氰基）噻吩-2-磺醯胺 NC☆卜 5-溴噻吩-2-磺醯胺（0.50克，2.1毫莫耳），氰化鋅（〇·25克， 2·1毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（0)(0.072克，0.06毫莫耳）於二甲 替曱醯胺（5毫升，無水）之混合物在微波照射下（於氮大氣< 及160°C下）歷1 5分鐘。薄層層析證明（5%甲醇/二氯甲烧^ 反應不完全。在反應混合物中加入額外的肆（三苯膦） 化鈀（0)(0.24克，0.2毫莫耳）及二甲替甲醯胺（1〇毫升）’並 置微波照射下（於160°C之氮大氣下）歷37分鐘。在反應混合’ 物中加入1 0毫升水及2 0毫升乙酸乙酯。有機相分出’水相-以2 0毫升乙酸乙醋萃取。混合的有機層於硫酸鋼上乾燥 並於真空下濃縮，再於矽膠上層析（0-5%甲醇/二氯甲·虎） 可生成標題化合物，呈白色固體（0·22克，57%產率” ES㈠ MS m/z 187,（M-Η)· ° -23- 1281916(18) 製備9 5-(甲氧羰基）4吩-2-磺醯胺 ? s°^s，/〇 "〇 λ r νη2 5-溴噹吩-2-磺醯胺（0·50克，2·1毫莫耳），三乙胺（1毫升） ，甲醇（1毫升），醋酸鈀（0.046克，2·1毫莫耳）及1，3-雙（二苯 膦基）丙烷（0.085克，2.1毫莫耳）（以此次序加入）於二曱替甲 醯胺（5毫升，無水）之混合物，在室溫下以一氧化碳氣體 飽和。此反應混合物加熱至100°C並攪拌一夜，在一氧化 碳大氣下。於反應混合物中加入10毫升鹽水及10毫升乙酸 乙酯。分出有機相，且水層以1 0毫升乙酸乙酯萃取。混合 的有機層於硫酸鋼上乾燥，於真空下濃縮，再於碎膠上層 析（0-1%甲醇/二氯甲烷）可生成標題化合物，呈黃色固體 (0·15 克，34%產率）。ES (-) MS m/z 220,（M-Η)·。 製備10 2-氯噻唑-5-磺醯胺
方法類似製備4但使用2-氯嘧唑為例外。 製備1 1 2 -甲氧基嘧唑-5-磺醯胺 'ΝΗ 〇 2 方法類似製備1，但使用2 -甲氧基噻唑。 -24· 1281916 ㈣
製備12 2-異丙基-2,5-二氫噻嗅 ςΝΜ 1，4-二硫烷-2,5-二醇（20克，131毫莫耳）懸浮於Et2O(80亳 升）中，於圓底燒瓶中，其中裝配有冷凝管及玻璃入口管 。加入異丁醛（40毫升）及Na2S〇4(12克），再將氨泡騰至反 應混合物中，於室溫下歷20分鐘，存在迴流下1 〇分鐘。反 應再冷卻至室溫，滤出Na2S〇4 ’ ；谷劑在大氣壓力下蒸館。 殘留物經由維格羅分餾管柱，在13〇°C及7英吋/汞柱下蒸餾 ，可生成標題化合物（13.4克，40%)。 ES (+) MS m/z 130,（M+H)+。 製備1 3 2 -異丙基噻唑 2-異丙基-2,5-二氫噻唑（12.4克，95.9毫莫耳）於苯（125毫升） 之溶液加至對位-氯醌（23.6克，95.6毫莫耳）溶液中。反應混 合物迴流2小時，再冷卻至室溫。加入2 M NaOH溶液（2〇〇 毫升），且反應攪拌5分鐘，再倒入分液漏斗内。有機層分 出，以2MNaOH(200毫升）及H20(2xl00毫升）洗滌。水層 以苯再萃取，且有機層混合。苯在大氣壓力下蒸餾， 留下油狀殘留物，其利用維格羅分餾柱在110°C，8英 吋/汞柱下蒸餾，可生成標題化合物（6·13克，48%)呈無色油 -25- 1281916 (20) 狀。 ES (+) MS m/z 128,（M+H)+。 製備14 2-異丙基p塞竣-5-橫酿胺
對2-異丙基噻唑（2克，15·7毫莫耳）於Et20 (75毫升）在-78°C 之溶液中逐滴加入正-BuLi (12.8毫升的1.6 Μ於己烷，20.4 毫升）（可觀察到粉紅色沈澱）。40分鐘後，反應混合物加溫 至0 °C歷1 0分鐘，再冷卻至-78°C。二氧化硫泡騰至反應混 合物表面歷5分鐘。反應混合物加溫至室溫，再攪拌2.5小 時。反應冷卻至0°C，再加N-氯琥珀醯亞胺（4.20克，32.4毫 莫耳），且反應攪拌1.5小時。反應混合物過濾，沈澱物以 Et20洗滌。濾液在真空下濃縮，可生成粗製的磺醯氯，其 可溶於丙酮（20毫升）並加至濃NH4OH (20毫升）於丙酮（50 毫升）在0°C之攪拌溶液中。反應混合物攪拌5分鐘，再分 配於EtOAc及H20間。水層分出，並以EtOAc (2 X)萃取。有 機層混合，乾燥（MgS〇4)，過濾，並在減壓下蒸發。粗製產 物自CH2C12/丙酮/己烷中再結晶，可生成標題化合物（1.89 克，58%)。 ES ( + ) MS m/z 207,（M+H)+。 製備15 2 -甲基嘍唑
-26- 1281916 1_ (21) 西 對2 -溴噻唑（5.0克，30.5毫莫耳）於Et2〇 (60毫升）之攪拌溶 液，在-78°C及氮下逐滴加入n-BuLi (14.6亳升的1.6 Μ於己烷、 ，36.6毫莫耳）。反應混合物攪拌40分鐘，再逐滴加入硫酸 二甲酯（4.75毫升，50·3毫莫耳），且反應混合物加溫至-10°C (置冰箱中）再靜置一夜。反應加溫至0 °C，再以2 M HC1 (40 毫升）小心地驟冷。有機層分出，並以2 M HC1 (2 X)萃取。 酸萃取物混合，再以2 M NaOH使成強驗，再以Et20 (4 X)萃 取。混合的有機萃取物於KOH上乾燥，且溶劑在大氣壓力< 下蒸館除去’標題化合物蒸館而出，於128-130°C下（1.5克 ，49%)° £S (+) MS m/z 100，（M+H)+ 〇 製備16 2 -甲基嘍唑-5 -磺醯胺
〇 對-78C及氣氣下’ n-BuLi(12.1^升的ι·6Μ於己炫》洛液’ 19.4毫莫耳丨於1^20 (70毫升）之攪拌溶液，逐滴加入2-甲基-4咬（1.48克’ 14.9¾莫耳）於Et2〇 (70毫升）之溶液。反應混合 物在-78°C下攪拌40分鐘，再加溫至-2〇°c。二氧化硫泡騰至 漆液5分鐘’再令反應加溫至室溫下一夜。加入N-氯破拍 鵷爻胺（3.99克，29.9毫莫耳）且反應混合物攪拌1小時。反 應過濾，濾液於真空下濃縮以生成粗製產物。粗製產物溶 於肉酮（30毫升），加入濃氨水（20毫升），且混合物攪拌15 -27- (22) 1281916 分鐘。反應混合物分配於Et0Ac&H2〇之間。水層以EtOAc 萃取（2 X)，有機層混合’乾燥（M§S〇4)，過濾及真空濃縮。 在石夕膠上快速層析’利用梯度[己燒至己垸：Et〇Ac (1 :丄）] 梯度溶離’可生成標題化合物（282毫克’ 11%)呈褐色固體。 ES ㈠ MS m/z 177, [M-Η]·。 製備17
Br S 2 -溴-3 -氯p塞吩 C1、 對3-氯嘧吩（5·〇克，42毫莫耳）於CHCb (50毫升）及Ac0H (50毫升）之溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺（8.3克，46毫莫耳） 。溶液加熱至50°C。1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫。 加鹽水（100毫升）及Et20 (200毫升）至反應混合物’且水層以 Et20萃取（1〇〇毫升p混合的有機萃取物以飽和的NaHC〇3 洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及真空濃縮，可生成標題化 合物（5.4克，65%)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.8 Hz, 1H) 製備1 8 5 ->臭-4 -乳〃塞吩-2-續酿胺
Br^S f{-m2 Ο 對五氯化磷（4.6克，22.2毫莫耳），在氮大氣下加入氯石κ 酸（2.2毫升，33.3毫莫耳）。溶液冷卻至〇°C，加入臭氯 -28·
1281916 ,3) 嘧吩（1.0克，5.0毫莫耳）。混合物加熱至50°C歷1小時。反應 冷卻再以冰/水騾冷，且溶液以CH2C12 (200毫升）萃取，之後‘ CH2C12於減壓下移去。殘留物溶於丙酮（3〇毫升）並加至〇°C · 下29% NH4OH (40毫升）於丙酮（1〇〇毫升）之溶液。反應混合 物揽拌〇·5小時，再將丙酮於減壓下移去。殘留物以EtOAc (2〇〇毫升）萃取。有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S〇4)，過遽 及於真空下濃縮可生成標題化合物（8.1克，>100%)，可使用 勿需再純化。
ES ㈠ MS m/z 274, [M-Η]·符合 1 Br及 1 C1。 製備1 9 4-氣魂吩-2-橫酿胺
C1 對5-溴-4-氯嘧吩-2-磺醯胺（2.4克，8.7毫莫耳）於AcOH (20 毫升）之攪掉溶液，加入鋅粉（1·7克，26.0毫莫耳）。反應混 合物加熱至120°C歷6小時。6小時後，混合物過濾，再以1 _ M NaOH中和。水層以EtOAc (2xl〇〇毫升）。混合的有機萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾及真空下濃縮。粗製產物在矽膠上 層析，以CH2C12溶離可生成標題化合物（0.88克，52%)。 ， lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1Η), 7.58 (s, 1H) t 製備20 2 -溴-3-甲基p塞吩
-29-
1281916 (24) 3 -甲基嘍吩（5·0克，50·9毫莫耳）溶於CHC13 (50毫升）及 AcOH (50毫升）之溶液中。在溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺 (9·5克，53.5毫莫耳），且混合物加熱至50°C。1·5小時後’ 反應混合物冷卻至室溫。加鹽水（1〇〇毫升）及Et20 (200毫升） 至反應混合物中。有機層分出，以1 M NaOH及鹽水洗滌’ 再乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮可生成標題化合物 (6.4克，71%)，呈澄清油。 lH NMR 300 MHz (CD3〇D) δ 2.14 (s, 3Η), 6.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.6 Hz，1H) 製備2 1 5 -溴-4 -甲基p塞吩-2-橫醯胺
對五氣化嶙（6·5克’ 3 1愛莫耳）中加入氯續酸（3· 1毫升，46·4 毫莫耳）。混合物冷卻至0 °C，再加2 -溴-3 -甲基嶁吩（5.4克，
^ I 3 1耄莫耳）^反應混合物加熱至5 0。(：歷1小時。反應以冰/ 水冷卻/驟冷，溶液再以CH2Cl2 (200毫升）萃取。有機層以 鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾，並於真空下濃縮。殘留物 溶於丙酮（20毫升），再加至29% NH4OH (54亳升）於丙酮（250 · 毫升）之溶液中。反應混合物攪摔0.5小時，丙_再於減壓w 下移去。殘留物以EtOAc(2xlOOcfe升）萃取。丨昆合的有機萃 取物以鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾並於真空下濃縮。 粗製產物在矽膠上層析，以CHAl2溶離可生成標題化合物 •30-
1281916 (25) (5.3 克，58%) 〇 4 NMR (300 MHZ，CD3OD) δ 2·2〇 (s，3H)，7.32 (s，1H) 製備22 4-曱基噻吩-2_磺醯胺 s、、nh2 o 對5 -溴-4 -甲基p塞吩-2-磺醯胺（31克，12.1毫莫耳）於AcOH (30毫升）之攪拌溶液，加入鋅粉(2.4克，36.2毫莫耳）。反應 混合物加熱至迴流歷8小時。8小時後，反應混合物冷卻並 過濾。濾液以1 M NaOH中和。水層以EtOAc (300毫升）萃取 。有機層乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮。粗製產物 在矽膠上層析，以CH2C12溶離，可生成標題化合物（〇.9〇克 ，43%) 0 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 2.26 (s，3H)，7.27 (s，1H)，7.41 (s， 1Η) 製備23 2 -三甲基矽烷基-3-甲氧基噻吩 -0
n-BuLi (19.7毫升的1·6 Μ於己垸溶液，31.5¾莫耳）逐滴加· 至3 -甲氧基p塞吩（3 ·〇克，Μ·]毫莫耳）於我水价2〇 (20宅升）在 氮氣及-70°C下之落液中。混合物在-7〇 ◦下授拌2小時。缓 緩加氯三甲基矽烷（4.5毫升，35·4毫莫耳）至溶液中。混合 -31 · 1281916 (26) 物加溫至室溫並攪掉3小時。反應以水（50毫升）及己烷（1〇〇 毫升）驟冷。水層以己烷（5 〇毫升）萃取。混合的有機萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠上層析， 以己烷溶離可生成標題化合物（4.0克，82%)呈無色液體。 lU NMR 300 MHz (CD30D) δ 0.29 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H) 製備24 5-三甲基矽烷基·4·甲氧基嘧吩-2-磺醯胺
n-BuLi (11·8毫升的2.5 Μ於己，29·4毫莫耳）逐滴加至2-三甲基矽烷基-3-甲氧基噻吩（2.19克，11.8毫莫耳）於無水 THF (40毫升）在氮及-70°C下之溶液中。混合物在-7(^c下攪 拌4小時，二氧化硫再泡騰至溶液中歷5分鐘。攪拌2.5小 時後，N-氯琥轴醯亞胺（3.15克，23.6毫莫耳）加至懸液中。 混合物加溫至室溫，再攪拌丨小時，之後反應混合物過濾® 且固體粒子以CH2CI2洗條。滤液濃縮，殘留物溶於CH2CI2 (200毫升）。有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4),過濾再濃縮 。殘留物溶於丙酮（20毫升），再加至29% ΝΗαΟΗ (20毫升）‘ 於丙酿1(30毫升）在〇°c之溶液中。混合物在〇艺下攪掉分* 鐘，再於減壓下移出丙酮，殘留物以EtOAc萃取（2x100毫升） 。有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（NazSCU)，過濾再濃縮。 粗製產物在碎膠上層析，以Hex: EtOAc (3 : 1)溶離，可生成 -32- mMmm 1281916 (27) 標題化合物（0.77克，25%)。 !H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 0.29 (s, 9Η), 3.31 (s5 3H), 7.49 (s5 1H) 製備25 4 -甲氧基噻吩-2-磺醯胺 /0 Y\s 顺2 ο 5-三甲基矽烷基-4 -曱氧基4吩-2-磺醯胺（770毫克，2.90 毫莫耳）於TFH (10毫升）之溶液，加入肆-丁銨化氟溶液（17.4 毫升的1 Μ於THF，17·4毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌2 小時。THF在減壓下移去。殘留物溶於EtOAc (200毫升）。 有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮 。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: EtOAc溶離（3 : 1)可生成 標題化合物（480毫克，86%)。 lH NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 3.81 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.22 (s, 1H) 製備26 5 -溴-4 -甲氧基噻吩-2-磺醯胺
對4-甲氧基噹吩-2-磺醯胺（240毫克，1.24毫莫耳）於 CHei2 (40毫升）之溶液中，加入&溴琥珀醯亞胺（287毫克 ，1·61毫莫耳）。反應在0。〇下攪拌7小時。7小時後，反應 -33- (28) 1281916 混合物以CHKh (150毫升）稀釋。有嫉 哥機層以鹽水洗，再乾燥 (NaJO4)，過滤並於真空下濃縮。粗 祖I產物在矽膠上層析 ，以Hex: EtOAc (2 : 1)溶離，可生成斤 成‘璉化合物（277毫克， 82%)。 lH NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.30 (s, 3Η),7.40 (s, 1Η) 製備27 2 -二甲基碎燒基·3 -甲基硫燒基p塞吩
n-BuLi (5.3毫升的1·6 Μ於己烷之溶液，8.5毫莫耳）逐滴加 至3-甲基硫烷基噻吩（1·〇克，7.7毫莫耳）於無水Et20 (8毫升） 在氮及-70°C之溶液中。混合物在-70°C下攪拌2小時。將氯 三甲基矽烷（1.5毫升）緩緩加至反應混合物中。混合物加溫 至室溫，並攪拌3小時。反應以水（5 0毫升）及EhO (5 0毫升） 驟冷。水層以Et20 (5 0毫升）萃取。混合的有機萃取物乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮。粗製產物在矽膠上層析’以己燒 溶離可生成標題化合物（0.75克，48%)呈無色液體。 lH NMR 300 MHz (CD3OD) δ 0.38 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H) 製備28 (5-三甲基矽烷基-4-甲基硫烷基P塞吩酿胺
-34- 1281916
(29) n-BuLi (7·4毫升的2·5 M於己燒，18·4毫莫耳）逐滴加至氮 氣及-70°C下，2-三曱基矽烷基-3-曱基硫烷基噻吩（ι·5克，‘ 7·4毫莫耳）於無水THF (25毫升）之溶液。混合物在下一 攪拌4小時。二氧化硫在-7〇t下泡騰至溶液中歷$分鐘。 小時後，氯琥轴醯亞胺（1·98克，14·8毫莫耳）加至懸液中 。混合物在室溫下攪掉丨小時。反應混合物過濾，固體粒 子以CH2C12洗滌。濾液濃縮，殘留物溶於CH2ci2中（2〇〇毫升） 。有機層以鹽水洗，再乾燥（NkSOO ,過濾並濃縮。殘留物 溶於丙酮（20毫升）並加至0艺下29% NH4〇H (13亳升）於丙酮 (30毫升）之溶液。混合物在〇r下攪拌3〇分鐘，丙酮在減壓 下移出，殘留物以Et0Ac (2xl00毫升）萃取。有機萃取物以 鹽水洗滌再乾燥（NhSO4)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠 上層析，以Hex: EtOAc (3 : 1)溶離可生成標題化合物（〇·65克 ，34%) 〇 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.39 (s, 9Η), 2.45 (s, 3H), 7.65 (s, 1H) 製備2 9 4 -甲基硫垸基p塞吩-2 -續酿胺 < s ο ‘ 對5-三甲基矽烷基_4_曱基硫烷基嘧吩_2_磺醯胺（66〇毫， 克2 ·34宅莫耳）於THF (10¾升）之溶液，加入肆-丁按化氟 溶液（14.0毫升的i MS THF，14.〇毫莫耳卜反應混合物在室 溫下攪拌3小時。THF在減壓下移去，且殘留物溶SEt〇Ac -35· 1281916 (30) (200亳升）。有機層以鹽水洗滌，再乾燥（Na2S〇4)，過濾及 於真空下濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: Et0Ac (2 ▲ :1)溶離，可生成標題化合物（400毫克，82%)。 一 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.49 (s, 3Η), 7.35 (s, 1H),7.47 (s, 1H) 製備3 0 5->臭-4-甲基硫燒基，塞吩-2-橫酿胺
Ο 對4-甲基硫坑基p塞吩-2-橫酿胺（21〇毫克，ι·〇〇毫莫耳）於 CHCh (10毫升）及AcOH (10毫升）之溶液，加人Ν·溴琥雖醯亞 胺（231毫克，1.30毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪摔7小時 。7小時後，反應混合物以1 μ NaOH中和，且溶液以Et0Ac (200毫升）萃取。有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S〇4),過遽 及於真空下濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: Et〇Ac (3 :1)溶離，可生成標題化合物（200毫克，70%)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.49 (s, 3H), 7.45 (s, 1H) 製備31 2,4-二溴字月青 氰化銅（2·32克，25·9毫莫耳）加至60t下攪拌的無水二甲 亞颯（5 0毫升）中以形成澄清溶液，再一次加入第三-丁基 亞硝酸酯（7.1毫升，59.7毫莫耳）。再於混合物中經由導管 逐滴加入2,4-二溴苯胺（5.0克，19.9毫莫耳）於無水二甲亞颯 (30¾升）之溶液。一旦加入已達完全，反應混合物再授拌 •36- 1281916 (31) mmm i小時。一旦冷卻至45°C ’混合物以5N鹽酸（50毫升）緩緩 處理。5分鐘後，反應混合物冷卻至環境溫度’再以乙酸A 乙酯/己烷（1: 1，2x300毫升）萃取。混合的有機層以水（100 y 毫升）及鹽水（100毫升）洗條’乾燥’於真2下濃縮，再於 矽石上層析（〇 - 5 %乙酸乙醋於己燒）可生成標題化合物 (1 61 克，31%產率）。FD (+) MS m/z 259,（M+)符合 2 Br。 製備32 2,4-二溴苯甲酸 < 2,4-二溴芊腈（1.57克’ 6·0毫莫耳）於硫酸（6 Μ ’ 150毫升） 之授摔懸液，加熱至迴流歷3天。反應混合物冷卻至環境溫度 ，再以乙酸乙酯（2x75毫升）萃取。混合的有機層以水（1〇0 毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌，乾燥，濃縮，再於矽石上層析（醋 酸/甲醇/氯仿，〇·1 : 〇·5 : 99·4)可生成標題化合物（0·81克’ 48% 產率）。mp 171-172°C ; ES (-) MS m/z 277,（M-Η).符合 2 Br° 製備33 2-溴-4-氯苯甲酸 9°2h
Cl 硝酸鋼（2.21克）於水（1 5毫升）之水溶液’逐滴加2 -胺基 -4-氯苯甲酸（5.00克，29·1毫莫耳）及48%氫溴酸（150毫升）於 水（150毫升）之攪摔、冰冷混合物中。生成之混合物在〇 0 下攪摔2小時。再以溴化銅（7·81克）於水（20毫升）之水溶液 逐滴處理。一旦完全加入，反應混合物加溫至環境溫度 •37- (32) 1281916 兄开一夜。以乙酸乙酯/己烷（3 : i，2χ4〇〇毫升）萃取後， ’吧合的有機層以鹽水洗滌（2〇〇毫升），乾燥，濃縮並在矽· 膠上層析（1%甲醇及〇·5%醋酸於氯仿）可生成標題化合物， (4·04克 ’ 59%產率）。mp 154-155°C ; ES ㈠ MS m/z 233，（Μ-Η)· 符合1 Br及1 ci。 製備34 2-氯-4-甲基苯甲酸
對4-漠-3-氯甲苯（4.97克，24·2毫莫耳）於二甲替甲醯胺 (25愛升），加入醋酸鈀（0·54克，2.42毫莫耳），1，3-雙（二苯膦 基）丙燒（0.998克，2.42毫莫耳），三乙胺（12·5毫升）及甲醇 (12.5毫升反應容器騰空，並充入一氧化碳氣體三次。 使用充滿一氧化碳之氣球來維持一氧化碳大氣。反應混合 物在80°C下加熱8小時。混合物以水洗再以己烷（2x50毫升） 萃取。混合的有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮並以0-3% 乙酸乙酯/己烷層析。可得1·24克（28%) 2-氯-4-甲基苯曱酸 甲酯，呈無色油狀。ES (+) MS m/z 184,（Μ+Η)+符合1 C1。 對2 -氯-4 -甲基苯甲酸甲酯（1·〇〇克，5·42毫莫耳）於四氫吱 喃（1 0毫升），甲醇（5毫升）及水（2·5毫升），加入冰氫氧化鋰 (8· 12毫升，16.2毫莫耳）。反應混合物在50°C下加熱2·5小時， 冷卻至室溫，再以5 n鹽酸（m毫升）驟冷。混合物濃縮以 移去四氫吱喃及甲醇。可形成白色沈殿物再予以過滤。乾 燥後，可得0.922克（100%) 2-氯-4 -甲基苯甲酸。ES㈠MS m/z -38- 1281916 (33)
169,（M-Η)·符合 1 C卜 製備35 、 4,4,4-三氟-3 -甲氧基-丁 -2-烯酸乙酯 對4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯（12毫升，82毫莫尊）於DMF (80¾升）之溶液中，加入碳酸铯（26 4克，82毫莫邛）。反應 混合物加熱至7 0 °C。再以3 0分鐘逐滴加入對位-甲苯磺酸 甲醋（13.5毫升，90毫莫耳）於DMF (30毫升）之溶液，且反 應混合物再攪拌1小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以馨 H2〇 (150毫升）稀釋，再以Et2〇萃取（2χ15〇毫升p有機萃取 物混合，並以Η20及鹽水洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及濃 縮，生成標題化合物（9.0克，56%)呈油，其可使用勿需再純 化。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H) 製備36 3-羥基-5-三氟甲基〆塞吩-2-羧酸甲酯 4,4,4-三氟-3-甲氧基-丁 -2-烯酸乙酯（9.6克，48.5毫莫耳）® 及硫乙醇酸曱酯（4.3亳升，48.5毫莫耳）於MeOH (75毫升）之 溶液，冷卻至5°C。再以30分鐘，加入KOH (3.3克，58.2亳 莫耳）於MeOH (75毫升）之溶液。反應混合物在室溫下攪拌， 一夜。混合物再倒入冰（75克），H20 (75毫升）及濃H2S04 (4.5 -毫升）之攪拌混合物中。混合物以EtOAc萃取（2x250毫升） 。混合的萃取物以飽和的NaHC〇3洗滌。洗液再以EtOAc萃 取。混合的有機層以鹽水洗滌，再乾燥（Na2S〇4)，過濾及 -39-
1281916 ㈣ 濃縮以生成標題化合物（1 0克，9 1 %)呈棕色油，即可使用 勿需再純化。 咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.92 (s，3Η)，7.06 (s，1Η)，9·48 (br s， 1Η) 製備37 3-羥基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸
對NaOH (8.0克，200毫莫耳）於H20 (25毫升）之攪掉溶液中 ，加入3-羥基-5-三氟甲基-嘧吩-2-羧酸甲醋（η ·4克，50毫 莫耳）於MeOH (25毫升）之溶液中。反應混合物迴流加熱3 小時，再冷卻至室溫。反應混合物濃縮至約一半量，再冷 卻至5。(：。以濃HC1 (17毫升）酸化至pH 1可生成懸液。攪拌 懸液於5 t：下3 0分鐘後，固體粒子以過濾收集’以H2〇洗再 於真空下乾燥，生成亞標題化合物（8.5克，79%)呈摻白色 固體，即可使用勿需再純化。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30 (s5 1Η), 11.7 (br s, 2H) 製備3 8 < 5-三氟甲基·嘍吩-3-醇 3-羥基-5-三氟甲基-魂吩-2-羧酸（8.0克，37.8毫莫耳）置燒 瓶内，再於氬下加熱至105°C。繼續加熱2小時以完成去羧 化作用。一旦冷卻，可得標題化合物（6·8克，85%)呈棕色， 油，可使用勿需再純化。 4 NMR (300 MHz，CDC13)婦醇（主要的）δ 5.01 (br s，1Η)，6·52 (d，J=1.7 Ηζ)，7·06 (m，1Η) 4 NMR (300 MHz，CDC13)酮（次要的）δ 3.86 (s，2H)，6·59 (br s， 1H) -40· 1281916 (35) 製備39 1-苯基-5-(5-二氟甲基吩基氧基）·ιη·四嗤 5-三氟甲基-噻吩-3-醇（2〇克，η·9毫莫耳）於含有5•氯 -1-苯基-1Η-四唑（2.1克，U.9毫莫耳）及K2C〇3 (3·3克，23.8毫 莫耳）之無水丙酮（480毫升）維持在迴流下並小心地排出水 氣歷一夜。丙酮在減壓下移去，殘留物分配在CH2Cl2 (5〇〇 愛升）及Ηβ (50毫升）間。有機萃取物以鹽水洗，再乾燥 (Na2S〇4) ’過滤並ί辰縮。粗製產物在碎膠上層析，以Et〇Ac: · Hex (1:80)溶離可生成標題化合物（2 5克，68%)，呈白色固春 體。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.52-7.61 (m, 4Η), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 2H)，7·79 (s，1H) 製備4 0及4 1 3-(1-苯基-1H-四峻-5-基氧基）-5·三氟甲基塞吩-2-續醯胺 及3-[1-(4-績胺酿基-苯基）-ΐΗ-四峻-5-基氧基]-5-三氟甲基- 噹吩-2-磺醯胺 φ 氯磺酸（2毫升，30毫莫耳）置燒瓶内，再將卜苯基-5-(5-三氟甲基吩-3-基氧基）-1Η-四唑（100毫克，〇·30毫莫耳） 於氮大氣下加至溶液中。溶液加熱至l〇〇°C歷2小時。溶液 冷卻至70 X：，再加入亞磺醯二氯（0.1毫升，0.33毫莫耳）’ 之後反應再加熱至100°C，並再攪拌2小時。反應混合物逐一 滴倒入，溶液再以CH2C12萃取（1〇〇毫升）。有機層以鹽水洗 滌，再乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。殘留物溶於丙嗣（5笔 升），再於0°C下加至29% NH4OH (5毫升）及丙酮（10毫升）之 •41 -
1281916 ⑽ 溶液中。混合物在0 °C下攪拌3 0分鐘。丙酮在減壓下移去 ，且殘留物以EtOAc萃取（2x50毫升）。有機萃取物以鹽水. 洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠上_ 層析，以EtOAc: Hex (1:3)溶離，可生成標題化合物（91毫克 ，65%)，呈白色固體。在另一反應中，組份以矽膠層析 分離，以EtOAc: Hex (1:5)溶離，並個另丨J鑑定。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.67 (m, 4Η)? 7.89 (d, J=5.9 Hz, 2H) lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 4H) 製備42 5-三氟甲基-嘍吩-2-磺醯胺
對3-[l-(4-磺胺醯基-苯基）-1Η-四唑-5-基氧基]-5-三氟曱 基-噻吩-2-磺醯胺（210毫克，0·47毫莫耳）於苯（50毫升）之溶 液，加入Η20 (2毫升），EtOH (3毫升），曱酸（2毫升）及10% Pd/C (350毫克）。混合物加熱至80°C歷一夜。反應混合物冷 卻至室溫，再以苯稀釋（5 0毫升）。反應混合物過濾。苯層 乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以 EtOAc: Hex (1:10)溶離，可生成標題化合物（1 8毫克，17%) ，呈白色固體。 相同步驟應用至3-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基）-5-三氟甲 基塞吩-2-續酸醢胺，也可產生標題化合物。 [U NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J=4.0 Hz, 1H)5 7.60 (d3 J=4.0
Hz, 1H) ES ㈠ MS m/z 230,（M-H)、 -42-
1281916 (3, 一般偶合步驟
苯酸（1·25當量）於無水二氯曱烷（10毫升/毫莫耳）之攪拌n 溶液，一次加入磺醯胺（1·0當量），再加EDC (1.25-1.5當量） ，最後是Ν，Ν-[二甲基]-4-胺基吡啶（1.2當量）。混合物劇烈 攪拌，於氮下歷1 6小時，於減壓下濃縮，殘留物再分配於 乙酸乙酯及水之間。有機層以1 Ν鹽酸洗滌（4次，2 0毫升/ 毫莫耳），混合物的水層以乙酸乙酯萃取（二次，2 0毫升/ 毫莫耳）。混合的有機層最後以水及飽和的氯化鋼水溶液 洗滌，於硫酸鈉上乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物再接受 矽膠層析，逆相層析或必要或欲求時之結晶作用。
實例1 - 5 3化合物之製備基本上依一般偶合步驟中所述。 實例# 產物 質譜數據（m/z) 1 Ν-[4-溴-2-氯苄醯基]-5-氯噻 吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 412,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 2 Ν-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-溴 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 3 Ν-[4-溴-2-氯芊醯基]-4-溴-5-氯噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 490,（M-Η)·符 合 2 Br及 2 Cl。 4 Ν-[2,4-雙（三氟甲基）芊醯基] -5-氯噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 436,（M-Η)·符 合 1 Cl 0 5 Ν-[2,4-雙（三氟曱基）苄醯基] -5-溴噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 480,（M-HV符 合 1 Br 〇 6 Ν-[2,4-二甲基芊醯基]-5-氯噻 吩-2 -橫酿胺 ES (-) MS m/z 328 (M-H)·符合 1 Cl。 -43- 1281916 ΕΜΜΜ (38) 7 Ν-[2-氯-4-甲基苄醯基]-5-溴 嘧吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 394 (M+H)+符 合 1 Br及 1 Cl。 8 Ν-[2-氯-4-曱基苄醯基]-5-氯 ρ塞吩-2-橫S蠢胺 ES (+) MS m/z 350,（M+H)+符 合 2 Cl。 9 Ν-[4-氯-2-氟苄醯基]-5-溴嘧 吩-2 -崎酿胺 ES (-) MS m/z 396,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 10 Ν-[2-溴-4-甲基苄醯基]-5-溴 嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 438,（M+H)+符 合 2 Br o 11 Ν-[2-溴-4-甲基苄醯基]-5-氯 噻吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 394,（M+H)+符 合 1 Br及 1 Cl。 12 Ν-[4-甲基-2-三氟甲基芊醯基 ]-5 -氣ρ塞吩-2 -㉖酿胺 ES (-) MS m/z 382,（M-Η).符 合1 a。 13 Ν-[2,4-二氯苄醯基]-5-(甲硫 基）噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 380,（M-Η)·符 合 2 cn。 14 N-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-(甲 硫基）嘧吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 360,（M-H)·符 合 1 Cl。 15 N-[4-曱基-2-溴芊醯基]-5-(甲 硫基）噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 404,（M-H)·符 合 1 Br。 16 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(甲基） 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 348,（M-H)·符 合 2 Cl 0 17 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(乙基） 嘧吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 362,（M-H)-符 合 2 Cl。 18 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(丙基） ρ塞吩-2-橫醯胺 ES (-) MS m/z 376,（M-H)·符 合 2 Cl。
-44- 1281916 (3, ....... :i _一"1J「•押.110 I r_..nJHL* 丨，町1^. 19 N-[2,4-二氯苄醯基]-5-甲氧基 噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 364,（M-Η)·符 合 2 Cl。 20 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-甲氧基 曱基-p塞吩-2 ·橫酿胺 ES (-) MS m/z 378 (M-Η)·符合 2 Cl。 2 1 N-[2-曱基-4-溴苄醯基]-4-溴 4吩-2-績醯胺 ES ㈠ MS m/z 436,（M-Η)·符 合 2 Br。 22 N-[2-甲基-4-氯苄醯基]-2-氯 p塞也-5-橫醯胺 ES ㈠ MS m/z 349,（M-Η)·符 合 2 Cl。 23 N-[2,4-二氯芊醯基]-2-氯噻唑 -5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 369,（M-Η)·符 合 3 Cl。 24 N-[2,4-二氯苄醯基]-2-曱氧基 噻唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 365,（M-Η)·符 合 2 Cl。 25 N-[2-曱基-4-氯苄醯基]-2-甲 氧基邊峻-5-橫酿胺 ES ㈠ MS m/z 345,（M-Η)·符 合 1 Cl。 26 N-[2,4-二氯芊醯基]-4,5-二溴 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 490,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 27 N-[4-溴-2-甲基苄醯基]-4,5-二溴嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 514,（M-Η)·符 合 3 Br 〇 28 N-[4-氯-2-甲基苄醯基]-5-氰 基噹吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 341，（M+H)+符 合 1 Cl。 29 N-[4-溴-2-甲基芊醯基]-5-氰 基0塞吩-2-橫醯胺 ES (+) MS m/z 385,（M+H)+符 合 1 Br 0 30 N-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-氯 噹吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 350,（M+H) +符 合 2 Cl 0
-45- 1281916 ⑽
3 1 N-[2-溴-4-曱基苄醯基]-5-氯 喳吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Βι·及 1 Cl。 32 N-[2,4-二溴芊醯基]-5-溴嘍吩 -2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 500,（M-Η)·符 合 3 Br。 33 N-[2-溴-4-氯芊醯基]-5-溴噻 吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 456,（M-Η)-符 合 2 Br及 1 Cl。 34 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-氯 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 35 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-氯嘍吩 -2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 368,（M-Η)·符 合 3 Cl。 36 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-氯-5- >臭ρ塞吩-2 -靖酿胺 ES ㈠ MS m/z 446,（M-Η)-符 合 1 Br及 3 Cl。 37 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-曱基 -5 - >臭p塞吩-2 -㉖驢胺 ES ㈠ MS m/z 426,（M-Η)·符 合 IBr及2CM。 38 N-[2,4-二氯苄醯基>4-甲基嘍 吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 348,（M-Η)-符 合 2C1。 39 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-甲 氧基嘧吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 388,（M-Η)·符 合 IBr 〇 40 N-[2,4-雙三氟甲基芊醯基] -4-甲基ρ塞吩-2-績酿胺 ES ㈠ MS m/z 416,（M-H)、 41 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲氧基 嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 364,（M-Η).符 ' 合 2 Cl。 4 2 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-曱 硫基吩-2-績酿胺 ES (-) MS m/z 404,（M-H)·符 合 1 Br o
-46- 1281916 ⑼ 43 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-曱硫基 -噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 380,（M-Η)·符 合 2 Cl。 44 N-[2,4-雙三氟甲基芊醯基] -4 -甲氧^基0塞吩-2-續酿胺 ES ㈠ MS m/z 432,（M-Η)·。 45 N-[2,4-雙（三氟甲基）苄醯基] -4-甲硫基-噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 448,（M-Η).。 46 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲硫基 -5 -漠遠吩-2-續酿胺 ES ㈠ MS m/z 458,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 47 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲氧基 -5-溴嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 442,（M-Η)·符 合 1 Br及2 CM。 48 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-曱 氧基-5-溴噹吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 466,（M-Η)-符 合 2 Br 〇 49 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-甲 硫基-5-溴嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 482,（M-Η)-符 合 2 Br 〇 50 N-[2,4-二氯苄醯基]-2-異丙基 嘧唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 377,（M-Η)·符 合 2 Cl。 5 1 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-2-異 丙基4嗅-5 -績酿胺 ES ㈠ MS m/z 401，（M-Η)·符 合 1 Br。 52 N-[2-甲基-4-溴苄醯基]-2-曱 基噻唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 373,（M-Η)·符 合 1 Br。 53 N-[2,4-二氯-苄醯基]-5-三氟 甲基嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 402,（M-Η)·符 合 2 Cl。
實例54 N-[4-溴-2-氯芊醯基]-5-溴噹吩-2-磺醯胺
-47- 1281916 (42) 8毫升的反應瓶内裝入4-溴-2-氯苯甲酸（〇·3 9毫莫耳，1.5 當量）及2.0毫升二氯甲烷。加入含有5 -溴噹吩-2-磺醯胺 (0.26¾莫耳’ 1當量）及Ν，Ν-[二甲基]-4_胺基ρ比淀（48毫克， 0.39¾莫耳’ 1.5當量）之貯液（4.0¾升），再加入〇·26ΐ克竣化 二亞胺聚苯乙烯樹脂（2.0毫莫耳/克，〇·52毫莫耳，2·〇當量 ，Novabiochem)，並瓶子加蓋及震盪。72小時後，加入0.77 克磺化的聚苯乙晞樹脂（MP-TsOH) (1.53毫莫耳/克，ι·17毫莫 耳，Argonaut)。約1 8小時後，反應混合物過濾並在減壓下 濃縮。殘留物應用至層析，再混合含有產物之流份，並在 減壓下濃縮可生成標題化合物。 ES (-) MS m/z 456,（M-Η)·符合 2 Br及 1 C1。
實例55-62之化合物之製本上依實例54所述。 實例# 產物 質譜數據（m/z) 55 N-[2,4-二氯芊醯基]塞吩-2» 磺醯胺 _1 --------------- ES ㈠ MS m/z 334,（M-Η)-符 合 2 Cl。 56 N-[2,4-二氯卞酿基]-5-(2-p比 咬基）-0塞吩-2 - #酿胺 ES ㈠ MS m/z 411，（M-Η)，符 合 2 Cl。 57 N-[4-溴-2-甲基苄醯基]-5-漠 口墓吩-2-續Si胺 —------—.—__ ES ㈠ MS m/z 436,（M-HV符 合 2 Br。 58 N-[2-氯-4-硝基芊醯基]-5-溴 口塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 423,（Μ-ΗΓ符 合 1 Br及 1 Cl。 59 N-[2,4-二甲基罕酿基]-5 -漠p塞 吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 372,（M-Η)·符 合 1 Br 〇 60 N-[4-氯-2-曱基苄醯基]-5-氣 ，塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 348,（M-Η)-符 合 2 Cl。 -48· 1281916 ,3) 61 N-[2,4-二氯罕酿基]-氯遠吩 -2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 368,（M-Η)·符 合 3 Cl。 62 N-[2,4-二氯爷酿基]-5-(苯硫 基V塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 442,（M-Η)·符 合 2 Cl。 實例63 N-[2,4-二乳卞酿基]-5-^p塞吩-2-橫酿胺
Br
對室溫下，二氯苯甲酸（28·4克，148.7毫莫耳），5·溴-2-績酿胺（30.0克，123.9毫莫耳）及EtOAc (200.0毫升）之反應混 合物，加入CDI (24·1克，148.7毫莫耳）於THF (100.0毫升）之熱 溶液，歷13.0分鐘。加入額外的THF (50.0毫升）以助及洗滌 殘留的CDI至反應容器内。在加入CDI溶液/於漿中可觀察 到氣體之逸出。此點可由加入速率來控制。在C DI加入末 了，淺黃色溶液攪:拌1 0分鐘，再迴流加熱9 0分鐘，或直到| 觀察不到氣體逸出為止（反應中間物由G C追踪，且無酸高 峰被測及時才確定已完全）。再令反應平衡至40。(：，之後 一次加入淨的DBU (22.3毫升，148.7毫莫耳）（於加入末了可 達到之最高溫度是45 t )並在室溫下攪拌一夜以更便利。* 由HPLC知磺醯胺起始物消失可知確實已反應完全。再加· 入去離子水（250.0毫升），並分出上層有機層。水層再以 EtOAc (50.0毫升）萃取。混合的有機層以IN HC1溶液（500.0 毫升）劇烈洗滌，以無水MgS04乾燥，過濾，且濾塊以Et0Ac •49- 1281916 (44) 洗務（20·〇毫升）。濾液再於減壓下濃縮（水浴溫度〜50°C)至 7 0 4克的濃綱溶液。在此溶液中加入庚燒（2⑼· 〇毫升）並劇’ 烈授拌直到约半小時形成摻白色沈澱為止。濾出沈澱物，-遽塊以庚烷洗滌（25.0毫升）。沈澱物再於55 °C家用烘箱中 乾燥 1 8 小時（45·4克 ’ 88·2% wt產率）。ES ㈠ MS m/z 412,（M-H)· 符合1 Br及2 C1 ° 實例64
N-[2,心一氯+醯基]-5-漠p塞吩-2-橫酿胺鈉鹽
對室溫下，實例63化合物（25.0克，60.2毫莫耳）及MTBE (208.0毫升）之溶液’一次加入甲氧化鈉（3.3克，60.2毫莫耳） 。反應再攪袢24小時’之後加入庚烷（426.0毫升）並劇烈攪 拌6 0分鐘。可形成白色沈殿，再於正的氣壓下過滤，且；慮 塊接下來以庚烷洗滌（15〇·〇毫升）。沈澱物使達半乾，再於 lOOt之家用烘箱中乾燥18小時（質量=22·；^ , 84%wt。產率< ；lH NMR (DMSO d6) 7.13-7.14 δ (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H)，7.47-7.52 (m，2H)) 〇 所有的化合物均可口服，且通常都採口服，且如此口服_ 為較佳方式。然而，口服並非唯一路徑或甚至唯一較佳之. 路徑。例如，對於健忘或口服等物不易取悦之患者，以穿 皮投藥極為企求’且為方便故靜脈内路徑可能較佳，或是 要避免和口服有關之潛在併發症。式I化合物在特殊狀況 -50-
1281916 ⑼ 下也可採用穿角質，肌内，鼻内或直腸内投藥方式。投藥路 徑可以任何方式變化，受藥物之物理特性，病人之方便性及、 看護者’以及其他相關狀況而定(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)) 0 醫藥組合物以藥學技藝中熟知之方式製備。載劑或賦形 劑可以是固體，半固體或液體物質，其可充作活性組份之 溶媒或介質。適合的載劑或賦形劑是技藝中熟知的。醫藥 組合物可使適於口服，吸入，腸外或局部使用，且可以錠 劑，膠囊劑，氣霧劑，吸入劑，栓劑，溶液劑，懸液劑或< 其他型式投予至病人。 本發明化合物可口服，如加上惰性稀釋劑，或膠囊或壓 製成錠。為口服治療投藥目的，化合物可納有賦形劑，並 以錠劑，口含錠，膠囊劑，酏劑，懸液劑，糖漿劑，片劑 ’哑’膠等型式使用。這些製劑較好含有至少4%本發明 化合物，即活性組份，但可依特殊型式而變化，且可合宜 地在每單位重量4%至約70%之間。存在於組合物中之化合 物劑量是如此，以致可得到適合的劑量。本發明較佳組合| 物及製劑可由精藝者以熟知的方法來決定。 錠劑，丸劑，膠囊劑，口含錠等也可含有一種以上下列 佐劑：黏合劑，如普維酮（povid〇ne)，羥丙基纖維素，微晶_ 體纖維素，或明膠；賦形劑或稀釋劑如：澱粉，乳糖，微乂 晶體纖維素或磷酸二鈣，崩散劑如：羧甲基纖維素鈉，克 洛帕維酮，澱粉乙醇酸鈉，玉米澱粉等；潤滑劑如：硬脂 酸鎂，硬脂酸，滑石或氫化植物油；助流劑如膠態二氧化 -51 -
1281916 (46)
矽；沾濕劑；如硫酸十二酯鈉及吐溫8 Ο ;及甜味劑，如蔗 糖，阿斯巴甜或糖精可加入，或芳香劑如：薄荷油，水楊 酸甲酯或橘子香料。當劑型是膠囊劑時，除了上述物質外 ，可含有液體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其他劑型可含有 可變化劑型物理型式之其他各種物質，例如，衣劑。因此 ，錠劑或丸劑可塗佈以糖，羥丙基甲基纖維素，聚異丁烯 酸酯，或其他塗佈劑。糖漿劑除了本發明化合物外，可含 有蔗糖充作甜味劑，及某些保藏劑，染料及著色劑及香料 。用於製備這些各種組合物之物質應是藥學上純的，且在 所使用之劑量下是無毒的。 用於腸外投藥之注射劑包括無菌的水性或非水性溶液 劑，懸液劑及乳劑。水溶液及懸液可包括注射用蒸館水， 或生理食鹽水溶液。非水性溶液及懸液可包括丙二醇，聚
乙二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇或吐溫8 0 (註冊之 商品名）。注射劑可含有惰性稀釋劑以外的額外組份，如 保藏劑，沾濕劑，乳化劑，分散劑，穩定劑（如乳糖），輔 助劑如有助溶解之作用物（如穀胺酸或天冬胺酸）。其也可 滅菌，如經由截留細菌之滤膜過滤，納入滅菌劑於組合物 中，或經由照射。其也可製成無菌固體組合物型式，其可 溶解於無菌水中或其他某些無菌注射用稀釋劑，於使用前 才溶解。 式I化合物通常在大劑量範圍下有效。例如，每天之劑 量通常在每公斤體重約1 0至約3 00毫克範圍内。在某些例 子，低於上述較下限之劑量水平可能較適當，而在其他例 •52- 1281916 (47) 發萌籌
子可能應用較大之劑量但不致引起任何有害之副作用，且 因此上述劑量範圍不欲以任何方式限制本發明範圍。應了 解，化合物之劑量可由醫師基於相關狀況決定，包括欲治 療之條件，選用之投藥路徑，投予之確實化合物，個別病 人之年齡，體重及反應，及病人症狀之嚴重度。 HUVEC增殖之抑制作用 人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC ; BioWhittaker/Clonetics， Walkersville，MD)維持在内皮細胞生長基（EGM)中，其内含 有基礎培養基（EBM)加上牛腦浸膏，人類上皮生長因子， 氫可體松，健大霉素，兩性霉素B及2 %胚牛血清。於分析 中，HUVEC (5 X 103)於EBM (200微升）加上〇·5°/〇胚牛血清加至 9 6-孔洞培養盤之孔洞中，再於37°(：及潮濕的5%(：02/空氣 下培育24小時。受試化合物連續稀釋於二甲亞颯（DMS0) 中，濃度由0.00 13至40 μΜ，並以20微升加至孔洞内。再於 孔洞中加入人類血管内皮生長因子（VEGF)(20毫微克/毫升 於孑L 洞；R&D Systems，Minneapolis，MN)其製備自 100微克 / 毫升於含有0.1%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝食鹽水貯液 。HUVEC在3 7 °C，潮濕的5% C02/空氣下培育72小時。在孔 洞中加入WST-1細胞增殖試劑（20微升；Boehringer Mannheim, Indianapolis，IN)盤再回至培育箱中歷1小時。再偵測各孔洞’ 在440毫微米下之吸光度。由有及無VEGF處理之孔洞之吸， 光度除以對照孔洞之吸光度（定為0及1 .〇)可決定生長流份 。示範的化合物以此分析法測試，且均呈現IC5〇 S 1.0 μΜ。 HCT116結腸癌細胞生長抑制作用 -53- 1281916 (.) 人類HCT116結腸癌細胞在添加有1 Ο %胚牛血清及1 %青 黴素-鏈霉素之 RPMI 1640培養基（GibcoBRL，Grand Island，ΝΥ)卜 中生長成單層培養。呈對數生長期之HCT116細胞，在37°C ，5% C02/空氣下曝於各種濃度之受試化合物下，歷72小時 。與作用物曝露後，細胞以0.9%磷酸鹽緩衝食鹽水洗滌。 利用如上述之WST-1細胞增殖試劑決定生長抑制作用。結 果以受試細胞與對照培養物比較之生長部份表示。本發明 具代表性化合物，進行拮抗人類結腸HCT116腫瘤細胞之效 力測試。這些實驗的數據综合於表I中。
表I :人類結腸HCT116腫瘤細胞 實例 IC,〇 fuM) 實例 ICa (uM) 1 5.6 28 8.0 2 6.0 29 17.3 3 14.7 30 15.8 4 7.7 31 9.1 6 20.6 32 3.9 7 5.2 54 17.0 9 21.7 55 4.5 16 3.7 56 5.4 17 5.0 57 3.4 18 13.2 58 5.2 19 5.8 61 1.0 20 5.7 63 1.3 -54- 發明說紙續粟 1281916 ㈣ 傳統齧齒類腫瘤及人類腫瘤異體移植物分析 腫瘤移植至老鼠之抑制作用是研究抗腫瘤作用物效力、 的一個可接受步驟(Corbett, et al·. In vivo Methods for， Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery.· In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials，and Approval，B·、Teicher (ed)，Humana Press Inc·，Totowa，NJ，Chapter 5, pages 75-99 (1997); (Corbett, et al., Int. J. Pharmacog., 33, Supplement, 102-122 (1995))着 。齧齒腫瘤或人類異體移植物，其移植基本上依Corbett所 述，In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery 〇 簡言之，齧齒類腫瘤或 人類異體移植物利用1 2號套管針植入或計數細胞數於皮 下移植。套管針插入所在位於沿著口部於腋窩及鼠蹊部中 間。在釋出腫瘤片段之前，套管針朝腋窩向上略傾斜3 /4 吋，並於移出套管針時穿刺皮膚。另外，製備自細胞培養 物之人類腫瘤細胞（1 X 107細胞）混合以等量的Matrigel (Becton- Dickinson)，再皮下植入公或母初生老鼠之後腿 (Charles River)。於溶媒中之受試化合物或單獨溶媒，以靜 脈内快速濃注（iv)，腹膜内注射（ip)或口灌食（po)方式投藥 。各處理組，以及未處理對照動物組，在各實驗中每組有* 8至10隻動物。在整個實驗過程（60- 1 20天）每週二次偵測· 腫瘤體積，可追踪皮下腫瘤反應。取體重為毒性之一般測 度。於實驗過程中，針對各處理組決定中位腫瘤重量可分 析皮下腫瘤資料，並計算出處理組相對於對照組到達500 -55- 1281916 (5〇) 或1000毫米立方體積時天數之差異以為腫瘤生長之延緩。 在二個分別的實驗室中，實質上依上文所述的各種鼠類， 及人類腫瘤進行實例64化合物之測試。得自試驗之數據综 % 合於表II。於各實驗中測及之變數综合於下文。 腫瘤重量（毫克）= (a X b2)/2其中a =腫瘤長度（毫米）b =腫 瘤寬度（毫米）。 腫瘤生長延緩=T-C，其中T是處理組腫瘤到達預定大小 所需之中位時間（天數），且C是對照組腫瘤到達一相同 大小之中位時間（天數）。 表II :人類結腸癌HT-29 實例64 劑量（毫克/公斤） 腫瘤生長延緩（天） 實驗A 30 0+Λ2 60 2+/-2 80 2+/-2 實驗B 30 9+/-4 60 3+/-4 80 8+/-3.6 當觀察到可觸知之腫瘤後，以靜脈内連續投以藥物5天， 動物休息2天再以靜脈内連續投以化合物5天。
-56-

Claims (1)

  1. 1281¾色3452號專利申請案 主文來讀异利範圍替換本(95年4月）
    拾、申請專利範圍 1. 一種式I化合物：
    -Χ = Υ-是—"c=c—或 _C==N——. R1係選擇自由鹵素、CrQ烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CkQ烷基及CF3所組成的族群 R3是Η、CVC6烷基、CKC4烷氧基、（^-(：6烷硫基或鹵素； R4係選擇自由Η、鹵素、CVC4烷氧基、（^-(^烷基、 -COCKCrQ烷基）、C】-C6烷基視所需以C】-C4烷氧基所 取代、氰基、（^-(^烷硫基、cf3、s-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVC6烷基或CVC4烷氧基； 其限制條件為，當X為CR4且Y為CR3，則R4非為 烷氧基、Ci-Cs烷硫基或S-苯基； 或其藥學上可接受之驗加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2是獨立 的鹵素或C「C6烷基。 80870-950425.doc
    1281916 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1及R2均為 氯或溴，或R1是甲基且R2是氯。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中-X = Y-是 R4 R3 I I —c=c— 〇 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3選自Η、氯、 溴、甲基、甲氧基及f硫基。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4選自Η、氯、 溴、曱基、乙基、丙基、曱硫基、CH2OCH3、甲氧基、 氰基、S-苯基及吡啶基，其限制條件為，當X為CR4且Y 為CR3，則R4非為曱基硫、甲氧基或S-苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[2,4-二氯芊 醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺或其藥學上可接受之鹼加成 鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[4-氯-2-甲基 -芊醯基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺或其鹼加成鹽。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中藥學上可接 受之驗加成鹽是納鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[2,4-二氯芊 醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺鈉鹽。 11. 一種治療哺乳動物之結腸直腸癌之醫藥組合物，其包括 溶解腫瘤有效量之式I化合物： 80870-950425.doc
    1281916
    其中： R4 R3 R5 I—I I_ -X=Y_ 是—C=C—或—C=N— · R1係選擇自由鹵素、烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CVC6烷基及CF3m組成的族群 中； R3是Η、CKC6烷基、CVC4烷氧基、（^-(^烷硫基或鹵素； R4係選擇自由Η、鹵素、CKC4烷氧基、CVC6烷基、 -COO(C】-C6烷基）、CKC6烷基視所需以C〗-C4烷氧基所 取代、氰基、CVC6烷硫基、CF3、S-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVC6烷基或CVC4烷氧基；或 其藥學上可接受之驗加成鹽。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該化合物 係N - [ 2，4 -二氯芊醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺。 13. —種治療哺乳動物之直腸結腸癌之醫藥調配物，其包含 式I化合物： 80870-950425.doc 1281916
    其中= •X=Y-是 一C=C一 或 一C=N一 . R1係選擇自由鹵素、（^-(：6烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CVC6烷基及CF3所組成的族群 中； R3是Η、CVQ烷基、Ci-Q烷氧基、CrQ烷硫基或_素； R4係選擇自由Η、鹵素、Ci-q烷氧基、CVC6烷基、 -COOCCVC^烷基）、CVC6烷基視所需為C〗-C4烷氧基所 取代、氰基、（^-(：6烷硫基、CF3、S-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVQ烷基或CVC4烷氧基；或 其藥學上可接受之驗加成鹽，並與藥學上可接受之載劑 或賦形劑混合。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其包括N-[2,4-二氯爷醯基]-5 -溴p塞吩-2 -續Si胺或藥學上可接受之驗 加成鹽。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥調配物，其包括N-[2,4-二氯苄醯基]-5-溴嘍吩-2-磺醯胺鈉鹽。 16. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥調配物，其中該化合物 80870-950425.doc t爾辱爾_画爾暫 1281916 係N-[2,4-二氯芊醯基]-5-溴噻吩-2-磺醯胺。 17. —種如申請專利範圍第1至1 0項中任一項所定義的化合 物或其藥學上可接受鹽之用途，係用於製造治療結腸直 腸癌之藥物。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中該化合物係 N-[2,4-二氯苄醯基]-5-溴噻吩-2-磺醯胺。 80870-950425.doc
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