UA75716C2 - Thiopene- and thiazolesulfonamides as antineoplastic agents, pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Description

Опис винаходу

За останні роки досягнуто принципового прогресу в розвитку хімічних агентів та терапевтичних схем для 2 боротьби з пухлинними захворюваннями. Незважаючи на цей безперервний прогрес, ракові пухлини продовжують завдавати нестерпні болі та страждання ураженим ними людям. Потреба в нових та кращих способах лікування злоякісних новоутворень та лейкемій продовжує стимулювати зусилля по створенню нових класів лікарських речовин, зокрема, в галузі неоперабельних або метастатичних солідних пухлин. Остання лавина інформації, що стосується основних біологічних процесів у новоутвореннях, забезпечує більш глибоке 70 розуміння гетерогенності пухлин. Саме з причин цієї надзвичайної гетерогенності популяцій клітин новоутворень від нових хіміотерапевтичних агентів вимагається широкий спектр дії та прийнятний терапевтичний індекс. Крім того, такі агенти мають бути хімічно стійкими та сумісними з іншими агентами. Важливо також, щоб будь-який режим хіміотерапії був по можливості зручним та безболісним для пацієнта.

При лікуванні раку часто застосовують хіміотерапію та радіаційну терапію, проте, хоч ці способи часто 79 викликають певну позитивну реакцію при злоякісних захворюваннях, вони рідко забезпечують вилікування. Маса більшості солідних пухлин збільшується внаслідок проліферації злоякісних клітин та клітин строми, в тому числі клітин ендотелію. Для розростання пухлини до розміру більше ніж 2-Змм у діаметрі в ній має сформуватися судинна система; цей процес відомий під назвою ангіогенезу. Сповіщається, що наслідком пригнічення індукованого пухлиною ангіогенезу ангіостатином та ендостатином є протипухлинна дія (О-Рейлі та інші -

ОКейу, еї аї., СеїІ, 88, 277-285, 1997). Оскільки ангіогенез є вирішальною складовою розвитку збільшення маси більшості солідних пухлин, розроблення нових агентів для пригнічення цього процесу є перспективним підходом до протипухлинної терапії. Такий принцип протипухлинної терапії може забезпечити уникнення токсичних побічних ефектів або розвитку резистентності до лікарських засобів, яке має місце при звичайній хіміотерапії (У. РоїЇКтап, Епдодепоив Іппірйоге ої Апдіодепевзіз, Те Нагуеу Іесіцгез, Зегіев 92, рр.65-82, с

УМіеу-і івв Іпс., 19981. о

Цей винахід пропонує нові похідні М-І(бензоїл|-гетероарилсульфамідів, корисні при лікуванні чутливих до них новоутворень.

Цей винахід пропонує сполуки Формули

Ї | с і Е т -

Й х і н ї- 5 ї І в. о о

ВЕ

«

І - с е ;» де -Х-У- є група або 4 3 Ь. ; у ШЩІ ї 1 ї. у - ;

ШК

Її. її аро ; іме) в! вибраний з групи, до якої входять галоїд, С4-Св-алкіл та СЕЗ; во 2 вибраний з групи, до якої входять галоїд, -МО», С4-Св-алкіл та СЕз;

ВЗ є водень, С.4-Св-алкіл, С4-С.-алкоксигрупа, С.--Се-алкілтіогрупа або галоїд;

Ге вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, С 41-С;-алкоксигрупа, С--Св-алкіл, -СОФС(С.-Св-алкіл),

С.-Се-алкіл, факультативно заміщений С.-С,-алкоксигрупою, ціан, С.-Се-алкілтіогрупа, СЕз, З-феніл та піридиніл; бо ВЕ? є галоїд, С4-Св-алкіл або С.4-Су/-алкоксигрупа; або фармацевтично прийнятні солі таких сполук з основами.

Цей винахід пропонує також спосіб лікування чутливих новоутворень у ссавців, який включає введення в організм ссавця, котрий потребує такого лікування, онколітично ефективної кількості сполуки Формули | або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з основою.

Цей винахід пропонує, крім того, спосіб пригнічення ангіогенезу пухлин у ссавців, який включає введення в організм ссавця, котрий потребує такого лікування, сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з основою в кількості, яка пригнічує ангіогенез.

Цей винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка містить сполуку Формули | або фармацевтично 7/0 прийнятну сіль такої сполуки з основою та один або кілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.

Цей винахід пропонує також застосування сполуки Формули | для виготовлення лікарського засобу для лікування чутливих новоутворень. Крім того, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для лікування чутливих новоутворень, яка містить сполуку Формули І! в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Далі, цей винахід охоплює спосіб лікування чутливих новоутворень, який включає введення в /5 організм пацієнта ефективної кількості сполуки Формули І.

Загальні хімічні терміни, вжиті у вищенаведених формулах, мають звичайні значення. Наприклад, термін "С.-Св-алкілл охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил та гексил. Термін "С.-С,-алкіл" охоплюється терміном "С --Св-алкіл" і означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бугил. Термін "С.-С,-алкоксигрупа" означає С.-С,-алкіл, приєднаний до 2о основної частини молекули через атом кисню, і охоплює метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропоксигрупу тощо.

Термін "галоїд" означає хлор, бром, фтор або йод.

Термін "ссавець" означає будь-який вид теплокровних хребетних тварин класу ссавців (Маттаїа), у варіанті, якому віддається найбільша перевага, людину, який характеризується присутністю волосяного покрову на шкірі і наявністю у самок молочних залоз для вигодовування дитинчат. с

Хоч усі сполуки Формули | є корисними протибластомними засобами, певним класам сполук віддається перевага. Нижче перелічені такі класи, яким віддається перевага. (8) а) В! є галоїд, С.1-Се-алкіл або СЕ»;

Б) В! є хлор, бром, фтор, метил або СЕ»; с) В є галоїд або С.4-Сев-алкіл; (Се) 4) В є хлор; «- е) В! є бром;

У В є метил; - 9) 2 є СЕУ; ю

Р) В2 є галоїд, нітрогрупа, С4-Св-алкіл або СЕ»; ї- ї) В? є хлор, бром, нітрогрупа, метил або СЕ»;

Ї) В2 є галоїд або С.-Сев-алкіл;

К) 82 є хлор; «

І) В2 є бром; т) В2 є метил; не) с п) 2 є -МО»; :з» о) В2 є СЕ»; р) -Х:У- є група ; 4 2 х її 1 . -с53330--. - ! ; з - 50 а) -Х-м- є група 5 ; й ї

Я фр М-- . о я 7 Ю ВЗ є Н, галоїд, Сі-Св-алкіл, Сі-С.-алкоксигрупа або С.-Се-алкілтіогрупа; 8) ВЗ є Н, хлор, бром, метил, метоксигрупа або метиллтіогрупа; во О ВЗ є Н або галоїд; щу ВЗ є Н; м) ВЗ є бром; м) ВЗ є хлор; х) ВЗ є С.-Св-алкіл бо у) ВЗ є метил;

2) ВЗ є С.-С.-алкоксигрупа; аа) ВЗ є метоксигрупа;

ЬБ) З є С.4-Се-алкілтіогрупа; сс) ВЗ є метилтіогрупа; ач) В є НН, галоїд, С.-Св-алкіл, С.і-Св-алюлтіогрупа, Сі-Св-алкіл, факультативно заміщений

С.-С,-алкоксигрупою, С.-С.-алкоксигрупа, ціан, 5-феніл або піридиніл; еє) Е" єн, хлор, бром, метил, етил, пропіл, метилтіогрупа, СН»ООСН», метоксигрупа, ціан, 5-феніл або 70 піридиніл; т В є С.-Сь-алкіл; 99) В" є метил;

НМ) В є етил; ії) К7 є пропіл;

ЇЇ) В є галоїд;

КК) В є хлор;

І) В є бром; тт) В є водень; пп) КУ є С.-С.-алкоксигрупа; оо) В" є метоксигрупа; рр) КЕ" є -СОО(С.-Сь-алкіл); а9) ВЕ" є С.-Св-алкіл, факультативно заміщений С.-С.-алкоксигрупою; т) В" є група -СНОСН»; с вв) В" є ціан; о

Ю В є С.-Се-алкілтіогрупа; иц) В є 5-феніл; му) В є піридиніл; «со зо мим) ВЗ є галоїд; хх) В? є хлор; -- уу) В? є С.-С.-алкоксигрупа; - 27) В? є метоксигрупа; ю аава) В? є С.-Се-алкіл;

ЬЬББ) ВЗ є метил; - ссс) ВЕ! та К2 незалежно один від одного є галоїд або С.-Св-алкіл; ааа) КЕ" та В? є хлор, бром або КЕ" є метил і В? є хлор; еее) ЕК! та В? є хлор; « т В є метил і В? є хлор. - с Мається на увазі, що перелічені вище класи можна комбінувати з утворенням додаткових класів сполук, яким а віддається перевага. "» Сполуки Формули | є протибластомними засобами. Таким чином, цей винахід пропонує також спосіб лікування чутливих новоутворень у ссавців, який включає введення в організм ссавця, котрий потребує такого лікування, онколітично ефективної кількості сполуки Формули І. Вважається, що сполуки за цим винаходом є -і корисними при лікуванні чутливих новоутворень, в тому числі пухлин та карцином, наприклад, новоутворень сл центральної нервової системи, до яких належать: поліморфна гліобластома, астроцитома, олігодендрогліальні пухлини, пухлини епендими та хоріоїдних сплетіньй пухлини шишкоподібного тіла, нейронні пухлини, -і медулобластома, шванома, менінгіома, менінгіомна саркома; новоутворення ока: базальноклітинна карцинома, шу 20 плосколітинна карцинома, меланома, рабдоміосаркома, ретинобластома; новоутворення ендокринних залоз: новоутворення гіпофізу, новоутворення щитовидної залози, новоутворення кори надниркових залоз, 4) новоутворення нейроендокринної системи, новоутворення шлунково-кишкової та панкреатичної ендокринної системи, новоутворення статевих залоз; новоутворення голови та шиї: рак голови та шиї, рак ротової порожнини, рак горла, рак гортані, одонтогенні пухлини; новоутворення грудної клітки: великоклітинна карцинома легенів, дрібноклітинна карцинома легенів, недрібноклітинна карцинома легенів, злоякісна мезотеліома, тимоми, первинні пухлини зародкових клітин грудної клітки; новоутворення травного тракту: новоутворення стравоходу, о новоутворення шлунка, новоутворення печінки, новоутворення жовчного міхура, новоутворення екзокринної іме) підшлункової залози, новоутворення тонкого кишечнику, апендикса та очеревини, аденокарцинома товстої, ободової та прямої кишок, новоутворення ануса; новоутворення сечостатевого тракту: гіпернефроїдний рак, бо новоутворення ниркових мисок та сечоводів, новоутворення сечового міхура, новоутворення уретри, новоутворення простати, новоутворення пеніса, новоутворення яєчок; новоутворення жіночих полових органів: новоутворення вульви та вапни, новоутворення шийки матки, аденокарцинома тіла матки, рак яєчників, гінекологічні саркоми; новоутворення грудних залоз; новоутворення шкіри: базально-клітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, дерматофібросаркома, пухлина клітин Меркеля; злоякісна меланома; новоутворення 65 кісток та м'яких тканин: остеобластосаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Евінга, примітивна нейроектодермальна пухлина, ангіосаркома; новоутворення кровотворної системи:

мієлодиспластичні синдроми, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, лейкоз/лімфома НТІМ-1 та Т-клітин, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лейкоз ворсистих клітин, хвороба

Ходжкіна (лімфогрануломатоз), нелімфогрануломатозні лімфоми, мастоцитозний лейкоз; та дитячі

Новоутворення: гострий лімфобластичний лейкоз, гострі мієлоцитарний лейкоз, нейробластома, пухлини . кісток, рабдоміосаркома, лімфоми, пухлини нирок. Сполуки за цим винаходом вважаються особливо придатними для лікуваня солідних пухлин, зокрема, пухлин товстої, ободової та прямої кишок. Серед ссавців, що підлягають лікуванню шляхом введення в організм сполук Формули І, перевага віддається людині.

Сполуки за цим винаходом мають кислотну природу і, відповідно, можуть реагувати з численними 7/0 неорганічними та органічними основами, наприклад, з амінами та четвертинними амонієвими основами, утворюючи фармацевтично прийнятні солі основ. Перетворенню сполук Формули І у фармацевтично прийнятні солі основ віддається перевага з точки зору простоти застосування у випадках, коли необхідно застосовувати водні розчини відповідних сполук. Сполуки Формули | можуть реагувати з матеріалами основного характеру, наприклад, із гідроксидами, карбонатами та бікарбонатами лужних або лужноземельних металів, в тому числі (але не тільки) з гідроксидом натрію, карбонатом натрію, гідроксидом калію, гідроксидом кальцію та гідроксидом літію, утворюючи фармацевтично прийнятні солі, наприклад, відповідні натрієві, калієві, літієві або кальцієві солі. Особлива перевага віддається натрієвим та калієвим солям.

Прикладами амінів, придатних для утворення солей, є; первинні, вторинні та третинні аліфатичні та ароматичні аміни, наприклад, метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомерні бутиламіни, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діїзопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, зокрема, етил-, пропіл-, діетил- або триетиламін, особливо ізопропіламін та діетаноламін.

Прикладами четвертинних амонієвих основ є катіони гідроксіамонієвих солей, наприклад, катіони тетраметиламонію, триметилбензиламонію, триетилбензиламонію, тетраетиламонію, триметил етил амонію, а с ов також катіон амонію.

Для фахівця ясно, що введення певних замісників спричиняє асиметрію в сполуках Формули І. Цей винахід і) має на увазі всі енантіомери та суміші енантіомерів, в тому числі рацемічні суміші. Перевага віддається хоральним сполукам за винаходом, які являють собою індивідуальні енантіомери. Цей винахід охоплює, окрім того, всі діастереомери. Ге зо Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані різноманітними способами; деякі з цих способів ілюстровані поданими нижче схемами. Для фахівця зрозуміло, що для одержання сполук Формули | окремі стадії в -- наведених нижче схемах можна варіювати. Деякі з таких варіацій розглядаються в цьому описі. М

Конкретна послідовність стадій, необхідних для одержання сполук Формули І, залежить від конкретної сполуки, котра має бути синтезована, вихідної сполуки та відносної рухомості заміщених фрагментів. о

Сполуки за цим винаходом можна одержати способами, добре відомими фахівцям. Як правило, сполуки ча

Формули !/ можна одержати шляхом сполучення відповідних заміщених тієнілсульфамідів або тіазолілсульфамідів із придатною заміщеною бензойною кислотою, як показано на поданих нижче схемах. Змінні групи ЕТ, В2, Х та У відповідають поданим вище визначенням. «

Схема синтезу І | - с в: в?

Ь й І : ме Що ч і в; о

Хо мн, я ФІ У АК с ; 3 т й А о Ов! о ок - сл 0) (2 Формула І -І Факультативно заміщену бензойну кислоту сполучають із придатним сульфамідом в стандартних умовах цу 50 пептидного сполучення, добре відомих пересічному фахівцю. Конкретно, тієніл- або тіазолілсульфаміди сполучають із бензойною кислотою в присутності реагентів пептидного сполучення, факультативно в присутності 4) каталізатора. До придатних для цього реагентів пептидного сполучення належать М,М'-карбонілдіїмідазол (СОЇ),

М,М'-дициклогексил-карбодіїмід (ОСС), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (ЕОС) та 1-(3-(1-піролідиніл)пропіл)-3-етилкарбодіїмід (РЕРС). Описані прищеплені до полімерів форми ЕОС (|Тейгапедгоп

І еЧегв. 34(48), 7685, 1993| та РЕРС |патент США Мо5,792,763), дуже корисні для одержання сполук за цим винаходом. До каталізаторів, придатних для проведення згаданої реакції сполучення, належить і) М,М-|диметил|-4-амінопіридин (ОМАР). Усі реагенти змішують у придатному розчиннику, наприклад, в ко дихлорметані, хлороформі, тетрагідрофурані, діоксані або діетиловому ефірі, і перемішують протягом періоду від їгод до 7/2год при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння 60 розчинника. Якщо в реакційній суміші залишається надлишок сульфаміду або бензойної кислоти, що не вступили в реакцію, то його можна видалити шляхом змішування з відповідною кислотною або основною іонообмінною смолою з подальшим фільтруванням. За альтернативним варіантом, ці реагенти можна видалити способами екстракції. Необхідний продукт можна виділити стандартними способами екстракції та кристалізації і, в разі необхідності або за бажанням, очистити хроматографією або кристалізацією. В разі застосування реагентів, 65 прищеплених до полімерів, їх зручно видаляти з реакційної суміші фільтруванням.

Необхідні бензойні кислоти та сульфаміди є комерційно доступними або можуть бути одержані способами,

добре відомими пересічному фахівцю, наприклад, згідно з поданими нижче схемами. Змінні групи В, 82, Х та

У відповідають поданим вище визначенням, а 72 є ціан або галоїд.

Схема синтезу П 5 . стадія с 5ОСЬ , ! т 70 т ! стадія з стадія 5 ; стадія с стадія Ух він я ше В ств В и вк й в) СИ о (Ф 0) стадія є со, 20 Схема синтезу ІЇ ілюструє сульфонілування тіофенів та тіазолів формули (3) з утворенням сульфамідів формули (1). Умови синтезу при сульфонілуванні залежать від функціональних груп, присутніх у вихідній похідній тіофену. Наприклад, на стадії (а) застосовують основну сполуку літію, наприклад, н-бутиллітій, для утворення іп зі катіону (4) в діапазоні температур від -789С до кімнатної температури. Цей аніон гасять сульфонілувальним агентом, наприклад, діоксидом сірки (стадія (Б5)), ії одержують сполуку формули (5). Сполуку сч ов формули (5) потім вводять в реакцію з М-хлорсукцинімідом (стадія (с)), одержуючи сульфонілхлорид формули (6). За альтернативним варіантом сполуку формули (4) можна обробити хлористим сульфурилом (стадія (е)), і і) одержати безпосередньо сульфонілхлорид формули (6) (Хоуберт та інші (9У.). Ноцибрегі, ГЕ. Мопаттаавді, М.М.

Зреев), Європейський патент 0467613 А1). Для фахівця ясно також, що сульфонілхлорид формули (6) можна одержати шляхом проведення реакції сполуки формули (3) із хлорсульфоновою кислотою (стадія (9)). Ге зо Сульфонілхлорид формули (6) можна ввести в реакцію з гідроксидом амонію (стадія (4)) ії одержати сульфамід формули (1) (Кремлин та інші (Б... Стетіуп, У.Р. Ваззіп, 5. ЕРагоик, еї аі., Рпозрпогиз, Зи!иМиг Зйїсоп Кеїай (7

ЕІет., 1992, 73(1-4), 107-120); Бестерман та інші (9).М. Вевзієептап, Ю. Юеїіогте, 9. Капії, МО 0102411, 2001)). М

За альтернативним варіантом, сполуку формули (5) можна обробити гідроксиламін-О-сульфокислотою (стадія (ФО) і одержати сульфамід формули (1) |Могамаді, Спіс (Е. Мопатадгді, М.М. Зреез), патент США Мо5,169,860). о 35 Умови синтезів за Схемою ІІ добре відомі та поширені в практиці (див. Грехем та інші (5.Ї. Сгайат еї аї., ї-

У. Мед. Спет., 1989, 32, 2548-2554); Барніш та інші (І.Т. Вагтізп еї аїЇ., 9. Мед. Спет., 1981, 24, 959);

Цимерман-Крег та інші (У. Суптептап-Стаїд еї аї., У. Спет. ос, 1956, 4115)).

Схема синтезу Ш ч 40 , ші с в? 45 1 і но ' : - КЕ в 7 о. 8 2 ще (5 (»

Ф Необхідні бензойні кислоти (2) можна одержати шляхом перетворень функціональних груп, добре відомих фахівцям, як показано на Схемі синтезу ІП. Наприклад, якщо 7 є ціан, то перетворення в карбонову кислоту можна виконувати в кислотних умовах |Ларок - В.С. І агоск, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопв, 279 Ей. Ф дв 1999, допп УМіеу 8. Зопв, с.1986-1987). Якщо 7 є галоїд, то можна виконати каталізоване металом карбонілування із застосуванням ацетату паладію та моноксиду вуглецю в метанолі, і одержати метилбензоат (там само, (Ф, с.1685-1687| з подальшим гідролізом для одержання бензойної кислоти формули (2) (там само, с.1559-19681. ка Для фахівця є зрозумілими подальші операції із замісниками К вихідних сполук формул (3) та (8), які виконуються відомими способами синтетичних взаємоперетворень, наприклад, амінопохідної в відповідну бр галоїдну похідну (там само, с.677-679), заміни гадоїду із застосуванням алкілату металу (там само, с.893-894) або нуклеофільного приєднання придатних сірковмісних або азотвмісних нуклеофілів (там само, с.779-7801.

Пересічному фахівцю також зрозуміло, що не всі замісники в сполуках Формули І є стійкими в певних умовах проведення реакцій, що застосовуються у синтезах цих сполук. Ці групи можна ввести на зручній для цього стадії синтезу або захистити їх з подальшим відщепленням групи захисту в разі необхідності або за бажанням. 65 Крім того, для пересічного фахівця ясно, що в багатьох випадках послідовність введення замісників не має суттєвого значення.

Наведені нижче методики підготовчих синтезів та приклади додатково ілюструють одержання сполук за цим винаходом і не можуть розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Для фахівців ясно, що можливі численні модифікації, які не виходять за межі обсягу та суті винаходу. Всі публікації, згадані в цьому описі, лежать у межах компетенції фахівців, яких стосується цей винахід.

За відсутності спеціальних означень, терміни та абревіатури, вживані в поданих нижче методиках підготовчих синтезів та прикладах, мають загальновідомі значення. Наприклад, позначення " 9", "М (ну", "тто! (ммоль), "д (г), "ті (млуу "М", "НРІГЕС (РХВЕ)", "ІК (ЧУ, "МБ(Е0У "МІУ, "МБ(РІА)У", "МБ(БАВ)", "М5(Е)", "М5(ЕВУ, "ОМ (УФУ, "ТС (ТШХ та ""Н ММ ("Н ЯМР)" означають відповідно градуси за Цельсієм, 70 нормальність, мілімоль або мілімолі, грам або грами, мілілітр або мілілітри, молярність, рідинну хроматографію високої ефективності, інфрачервону спектрометрію, мас-спектрометрію з польовою десорбцією, мас-спектроскопію з іонізацією іонним струменем, мас-спектрометрію з аналізом інжектованого потоку, мас-спектрометрію з іонізацією бомбардуванням швидкими атомами, мас-спетрометрію з іонізацією електронним ударом, мас-спектрометрію з іонізацією іонним струменем, ультрафіолетову спектрометрію, хроматографію в 75 тонкому шарі та спектрометрію протонного магнітного резонансу. Крім того, в описах ІЧ спектрів перелічені тільки абсорбційні максимуми, які становлять інтерес в даному випадку, а не всі максимуми, котрі спостерігаються.

Підготовчий синтез 1

Ж І Б.Я о З-(«метилтіо)тіофен-2-сульфамід

Ло -вожн 7 с тд 5 о 1,9М розчин н-бутиллітію в тетрагідрофурані (1Омл, 12,5ммоль; продукт фірми Аїагісй) додають до охолодженого (-782С) розчину 2-(метилтіо)тіофену (10,О0ммоль; продукт фірми Аїдгісй) в безводному зо тетрагідрофурані (5,0мл/ммоль). Залишають суміш для проведення реакції протягом УОхв в атмосфері азоту. ї-о

Барботують через розчин діоксид сірки при -782С протягом ЗОхв. Нагрівають суміш до кімнатної температури і - концентрують у роторному випарнику. До залишку додають розчин ацетату нагрію (векв.) і їм гідроксиламін-О-сульфокислоти (2,5екв.) у воді (4Амл/ммоль) і перемішують при 2523 протягом 1год. Підлужують реакційну суміш додаванням 1,0-н. гідроксиду натрію до рН 10 і екстрагують діетиловим ефіром (2х5Омл). Водну М з5 фазу підкислюють до рН 2 концентрованою хлористоводневою кислотою і екстрагують хлористим метиленом М (2х50мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (Зх25мл) і розсолом (5Омл), сушать (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у роторному випарнику. Неочищений твердий продукт очищають хроматографією на колонці, застосовуючи як елюент суміш гексану з етилацетатом (2:1). "Н «

ЯМР (ЗО0МГу), СОСІв) 6: 7,52 (й, 1Н), 6,94 (а, 1Н), 5,10 (рг 5, 2Н), 2,58 (в, ЗН).

Підготовчий синтез 2 - с я - » 3-(с(етилупофен-2-сульфамід щ 45 | ча - - лек МЕ і-й 2 - 5 - 50 щи Розчин 2-етилтіофену (1,/78ммоль) в хлороформі (Імл/ммоль) додають до охолодженого (022) розчину хлорсульфонової кислоти (0,35мл, 5,35ммоль) у хлороформі (1,3мл/ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом Згод у колбі з приєднаною осушувальною трубкою. 99 Потім суміш виливають в охолоджену суміш хлороформу з водою і перемішують протягом 10хв. Органічний

ГФ) шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Додають до одержаного т неочищеного масла 2мл водного розчину гідроксиду амонію і перемішують суміш протягом ЗОхв. Видаляють розчинник у вакуумі. Залишок використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (200МГц, СОСІя) 5: 7,48 (4, во 1Н,9-3,6Гц), 6,74 (да, 1Н, 9У-3,7Гц, 0,8Гц), 5,2 (Бг 8, 2Н), 2,9 (а, 2Н, 9-7,5Гц), 1,32 (ї, ЗН, 9-7,5ГЦ).

Підготовчий синтез З б5 з-(пропіл)тіофен-2-сульфаміл

Ого - . з МН х 7 5 т5 Продукт одержують за методикою, аналогічною описаній в Препаративному синтезі 2, з тим винятком, що застосовують 2-н-пропілтіофен. ІН яЯМР (200МГц, СОСІ5) 5: 7,46 (а, їн, о-3,8Гу), 6,72 (аа, їн, 9-3,8Гц,

О,вГу), 5,30 (рев, 2Н), 2,79 (0 2Н, 9-7 ,4Гу), 1,69 (а, 2Н, У-7,4Гц), 0,97 (6 ЗН, 9-7 4Гц).

Підготовчий синтез 4 як - 5-(метокси )тіофен-2-сульфамід ч--

Шк

Я МН, о - фо (Се) «- 1,6М розчин н-бутиллітію (Імл, 1,75ммоль) додають до охолодженого (-782С) розчину 2-(метокси)тіофену м (1,75ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2,б6мл/ммоль). Залишають суміш для проведення реакції протягом 45хв в атмосфері азоту. Потім нагрівають суміш до 02С, і барботують через розчин діоксид сірки протягом 15хв, І в) з після чого продувають суміш азотом. Видаляють розчинник у вакуумі, розчиняють неочищене масло в М хлористому метилені (ТІмл/ммоль), і додають М-хлорсукцинімід (1,75ммоль). Перемішують суміш протягом 2год при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищене масло розчиняють в ацетоні (Змл/ммоль), і додають 2мл водного розчину гідроксиду амонію. Перемішують суміш протягом ночі. Видаляють розчинник у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою і « 70 розсолом, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на -о с колонці, застосовуючи як елюент суміш гексану з етилацетатом (7:3). "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІв) 85: 7,37 (а, МН, . -4,3Гу), 6,17 (а, 1Н, 9-4,3Гц), 4,9 (Бг 8, 2Н), 3,94 (в, ЗН). и? Підготовчий синтез 5 ж ГІ 4? 5-(метил)тіофен-2-сульфамід сл . ча. 20 Ше Мн.

Ф ія 8

Продукт одержують за методикою, аналогічною описаній в Препаративному синтезі 2, з тим винятком, що і) застосовують 2-(метил)тіофен. "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІз) 8: 7,44 (0, 1Н, 9У-3,7Гц), 6,71 (г а, 1Н, 9-3,7Гц), іме) 4,92 (Бг 8, 2Н), 2,51 (й, ЗН, У-0,9Гц).

Підготовчий синтез 6 60 б5

5-(метоксиметил)тіофен-2-сульфамід й .

Ого її 70 2-(гідроксиметил)тіофен (4,4ммоль; Аїагісп), оксид срібла (І) (б,бммоль, 1,бекв.; АїІагісй) та метилиодид (2,2ммоль, Ббекв.; АїЇдгісй) розчиняють в хлористому метилені (2мл/ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 48год. Фільтрують суміш через целіт, і випаровують розчинник у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці, застосовуючи як елюент суміш гексану з етилацетатом (75:25). 1,6М розчин н-бутиллітію в тетрагідрофурані (О,бмл, 0,9ммоль; Аїдгісй) додають до охолодженого (-782С) розчину одержаного вище продукту, 2-(метоксиметил)тіофену (0,87ммоль), в безводному тетрагідрофурані (1,3мл/ммоль). Залишають суміш для проведення реакції протягом ЗОхв в атмосфері азоту і переносять за допомогою канюлі в розчин хлористого сульфурилу (0,мл, 1,/7ммоль; АЇйгісй) в гексані (2,5мл/ммоль).

Перемішують суміш протягом 2год в атмосфері азоту і нагрівають до кімнатної температури. Розбавляють суміш етилацетатом, промивають водою і розсолом, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі Залишок. С розчиняють в ацетоні (Змл/ммоль), додають 2мл водного розчину гідроксиду амонію, і перемішують розчин о протягом ночі. Видаляють розчинник у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою і розсолом, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці, застосовуючи як елюент суміш гексану з етилацетатом (7:3). "Н ЯМР (200МГц, СОСІв) 8: 7,52 (а, 1Н, 9-3,7Гу), 6,92 (й, 1Н, 9-3,7Гу), 5,23 (Бг 5, 2Н), 4,60 (в, 2Н), 3,41 (в, ЗН). ке,

Підготовчий синтез 7 «- 4,5-дибромті 2 ь »з-дибромтіофен-2-сульфамід й о ї- «п.

Ві: "МН , ші с ВІ . є» До хлорсульфонової кислоти (0,14г, 1,2ммоль) додають частинами при перемішуванні п'ятихлористий фосфор (0,16г, О,вммоль), і охолоджують одержаний розчин до 09С в атмосфері азоту. Додають при перемішуванні 2,3-дибромтіофен (0,24г, О,вммоль), і нагрівають одержану суміш при 509С протягом год. і Додають до реакційної суміші льодяну воду, після чого екстрагують її етилацетатом (2Омл). Органічний шар с концентрують і розчиняють в ацетоні (бмл). Додають гідроксид амонію (бмл, концентрований), і перемішують одержану суміш при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додають розсол (1Омл) та етилацетат (20мл), і відділяють органічний шар, і екстрагують водний шар ще раз етилацетатом (1Омл). Об'єднані органічні шари -щ 20 сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі, після чого хроматографують залишок на силікагелі (елюент 0,595 метилового спирту в хлористому метилені), і одержують вказану в заголовку сполуку (вихід 5890) У щи вигляді твердої речовини коричневого кольору. Мас-спектр Е5Б(-)М5 т/2 318 (М-Н) , відповідає двом атомам брому.

Підготовчий синтез 8 о 5-(ціанутіофен-2-сульфамід іме) во сь у щ Шщх 65 Суміш 5-бромтіофен-2-сульфаміду (0,50Г, 2,ммоль), ціаніду цинку (0,25г, 2,ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,072г, О,0бммоль) в диметилформаміді (мл, безводний) піддають дії мікрохвильового випромінення (в атмосфері азоту, при 16022) протягом 15хв. Хроматографія в тонкому шарі (елюент 596 метилового спирту в хлористому метилені) посвідчує неповноту реакції. Додають до реакційної суміші додатково тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,24г, О0,2ммоль) та диметилформамід (1Омл), і піддають суміш дії мікрохвильового випромінення (в атмосфері азоту, при 16022) протягом З7хв. Додають до суміші ТОмл води та 20мл етилацетату. Відділяють органічний шар, і екстрагують водний шар 20мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі, після чого хроматографують залишок на силікагелі (елюент 0-595 метилового спирту в хлористому метилені), і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,22г, вихід 5790). ЕБ(-)М5 т/з: 187, (М-Н).

Підготовчий синтез 9 5-(метоксикарбоніл)тіофен-2-сульфамід ів еле, . - ' в зо 5-ми,

Суміш 5-бромтіофен-2-сульфаміду (0,50г, 2,1ммоль), триетиламіну (мл), метанолу (мл), ацетату паладію (0,046г, 2,1ммоль) та 1,3-біс(ідифенілфосфін)пропану (0,085г, 2,1ммоль) (додають у вказаній послідовності) в диметилформаміді (5мл, безводний) насичують газоподібним монооксидом вуглецю при кімнатній температурі.

Цю реакційну суміш нагрівають при 10022 і перемішують протягом ночі в атмосфері монооксиду вуглецю.

Додають до реакційної суміші ТОмл розсолу та 1Омл етилацетату. Відділяють органічний шар, і екстрагують се водний шар 1Омл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі, о після чого хроматографують залишок на силікагелі (елюент 0-195 метилового спирту в хлористому метилені), і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,15г, вихід 3496).

ЕБ(-М5 т/з 220, (М-Н).

Підготовчий синтез 10 ісе) « - «- 2-хлортіазол-5-сульфамід ча

М о ю

А у є в.

Сполуку одержують за методикою, аналогічною описаній в Підготовчому синтезі 4 з тим винятком, що в) с застосовують 2-хлортіазол. ч Підготовчий синтез 11 и? ж С. в» 2-метокситіазол-5-сульфамід -І

І

- м Ве

Ф о

Сполуку одержують за методикою, аналогічною описаній в Підготовчому синтезі 1 з тим винятком, що застосовують 2-метокситіазол. 99 Підготовчий синтез 12 (Ф) ЦІ СІ ". СІ ю 2-ізопропілд-2,5-дигідротіазол бо Розчин 1,4-дитіан-2,5-діолу (20г, 131ммоль) суспендують в Е2О (8Омл) в круглодонній колбі, обладнаній конденсатором та трубкою для подачі газу. Додають ізобутиральдегід (40мл) та Ма 550, (12г), після чого барботують через реакційну суміш аміак протягом 20хв при кімнатній температурі і 1Охв при нагріванні зі зворотним холодильником. Потім охолоджують суміш до кімнатної температури, видаляють Ма 5504 фільтруванням, і випаровують розчинник під атмосферним тиском. Залишок дистилюють на колонці Вігро при 1309С під тиском 7дюймів рт. ст. (18Омм рт. ст.), і одержують вказану в заголовку сполуку (13,4г, 4090).

ЕБ(УМ5 ті/ 130, (МАН)7.

Підготовчий синтез 13 2-Ізопропілтіазол р

З

Розчин 2-ізопропіл-2,5-дигідротіазолу (12,4г, 95,9ммоль) в бензолі (125мл) додають до розчину п-хлоранілу (23,6г, 95,бмл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2год і охолоджують до кімнатної температури. Додають до реакційної суміші 2М розчин Маон (200мл), перемішують протягом 5хв, і переносять суміш у ділильну лійку. Відділяють органічний шар і промивають 2М розчином Маон (200мл) і водою (2х100мл). Водні шари екстрагують бензолом, і об'єднують органічні шари. Бензол відганяють під атмосферним тиском, і одержують маслянистий залишок, який дистилюють на колонці Вігро при 1102 під тиском вдюймів рт. ст. (200мм рт. ст.), і одержують вказану в заголовку сполуку (6,13г, 4895) у вигляді безбарвного масла.

ЕВ(УМЗ5 ті/ 128, (МАН). с

Підготовчий синтез 14 7 і - - ГУ о - 2-1і1зопропілтіазол-5-сульфамід (Се) " о : щ т щь с "5'МН, і -

До розчину 2-ізопропілтіазолу (2г, 15,7ммоль) в ЕББО (75мл) при -789С додають крапля за краплею н-бутиллітій (12,вмл, 1,6М в гексані, 20,4ммоль) (випадає осад рожевого кольору). Через 40хв реакційну суміш нагрівають до 09 протягом 1ТОхв, а потім знов охолоджують до -78 С. Над поверхнею реакційної суміші « пропускають діоксид сірки протягом 5хв. Нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури і перемішують ще протягом 2,5год. Охолоджують суміш до 09, додають М-хлорсукцинімід (4,20г, 32,4ммоль), і перемішують не) с реакційну суміш протягом 1,5год. Потім суміш фільтрують, і промивають осад Еб2О. Концентрують фільтрат у з вакуумі, і одержують неочищений сульфонілхлорид, який розчиняють в ацетоні (2О0мл) і додають при перемішуванні до розчину концентрованого МНАОН (20мл) в ацетоні (ХОмл) при 02С. Перемішують реакційну 15 суміш протягом БбБхв і розподіляють між ЕТАс та Н 20. Водний шар відділяють і екстрагують ЕОАс (двічі). - Органічні шари об'єднують, сушать (Ма5О)), фільтрують і випаровують під зниженим тиском. Продукт перекристалізують із СНоСіо/ацетону/гексану, і одержують вказану в заголовку сполуку (1,89г, 5890). о ЕВ(УМ5 ті/ 207, (МАН). -І Підготовчий синтез 15 - 2-метилтіазол 42)

ХУ

Ф)

ГІ До розчину 2-бромтіазолу (5,0г, 30О,5ммоль) в ЕБО (бОмл) при -782С додають крапля за краплею в атмосфері азоту н-бутиллітій (14,бмл, 1,6М в гексані, 36,бммоль). Перемішують реакційну суміш протягом 40хв, після чого бо додають крапля за краплею диметилсульфат (4,75мл, 50,Зммоль), нагрівають реакційну суміш до -10 «С (вміщують у холодильник) і залишають на ніч. Нагрівають реакційну суміш до 02С і обережно гасять 2М НОСІ (40мл). Відділяють органічний шар і екстрагують його 2М НС! (двічі). Кислотні екстракти об'єднують, доводять їх реакцію до сильно основної додаванням 2М Маон і екстрагують ЕЮАс (чотири рази). Об'єднані органічні екстракти сушать над КОН, і видаляють розчинник під атмосферним тиском, після чого дистилюють вказану в 65 заголовку сполуку при 128-130 (1,5г, 4990).

ЕБ(УМ5 ті/з 100, (МАН) 7.

Підготовчий синтез 16 2-метилтіазол-5-сульфамід

До розчину н-бутиллітію (12,1мл, 1,6М в гексані, 194ммоль) в ЕБО (7Омл) при -782С в атмосфері азоту додають крапля за краплею розчин 2-метилтіазолу (1,48г, 14,9ммоль) в ЕГО (7Омл). Перемішують реакційну 75 суміш при -782С протягом 40хв, після чого нагрівають до -202С. Над поверхнею реакційної суміші пропускають діоксид сірки протягом 5хв, після чого дають суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Додають

М-хлорсукцинімід (3,99г, 29,9ммоль), і перемішують реакційну суміш протягом год. Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Цей продукт розчиняють в ацетоні (ЗОмл), додають концентрований МН.ОН (2Омл), і перемішують суміш протягом 15хв. Розподіляють реакційну суміш між

Ес та Н.О. Водний шар екстрагують ЕОАс (двічі), органічні шари об'єднують, сушать (Мо95О,), фільтрують і концентрують у вакуумі. Після флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням (від гексану до гексану з етилацетатом (1:1)) одержують вказану в заголовку сполуку (282мг, 1195) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору.

ЕБ(-)М5 пп/2 177, (М-НГІ. с

Підготовчий синтез 17 о ж 2-бром-3-хлортіофен (Се) » сі - дв о : ів)

Ве оОс5 м.

До розчину З-хлортіофену (5,0г, 42ммоль) в суміші СОСІз (5Омл) та АсСОН (50мл) додають М-бромсукцинімід (8,3г, 4бммоль). Нагрівають розчин при 5092С. Через 1,5год охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Додають до суміші розеол (100мл) та ЕБО (200мл), і екстрагують водний шар Е2О (100мл). « 20 Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином МанНсСоОз, сушать (Ма»5ЗО)), фільтрують і -о с концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,4г, 6595). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзО0) 5 6,94 . (а, 9-5,8Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-5,8Гц, 1Н). и? Підготовчий синтез 18 « 5-бром-4-хлортіофен-2-сульфамід -І . в с 1 т - 70 / х « - й й 52 До п'ятихлористого фосфору (4,6бг, 22,2ммоль) додають в атмосфері азоту хлорсульфонову кислоту (2,2мл,

Ф! 33,Зммоль). Охолоджують розчин до 02С, і додають 2-бром-3З-хлортіофен (1,0г, 5,О0ммоль). Нагрівають суміш кю при 502 протягом год. Охолоджують реакційну суміш, потім гасять її сумішшю води з льодом, екстрагують розчин СНосСі» (200мл), і видаляють СН 2Сі» під зниженим тиском. Залишок розчиняють в ацетоні (ЗОмл) і додають до розчину 2995 МН.АОН (40мл) в ацетоні (100мл) при 02. Перемішують реакційну суміш протягом ЗОохв, бо після чого видаляють ацетон під зниженим тиском. Залишок екстрагують ЕЮАс (200мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,1г, вихід більше 10095), яку використовують без подальшого очищення.

ЕБ(-М5 ті/г 274, |М-НГ, відповідає одному атому брому та одному атому хлору. 65 Підготовчий синтез 19

4-хлортіофен-2-сульфаміл сі ю 5 її Ми,

До розчину 5-бром-4-хлортіофен-2-сульфаміду (2,4г, 8,7ммоль) в АСОН (20мл) додають цинковий пил (1,7г, 26,0ммоль). Нагрівають реакційну суміш при 1202С протягом бгод. Через бгод суміш фільтрують і нейтралізують 75 М Маон. Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зоз), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням

СНоСІ», і одержують вказану в заголовку сполуку (0,88г, 5290). "Н ЯМР (З00МГЦц, СО50О0) 5 7,48 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 20 ' 2-бром-3-метилтіофен с / Х о

З-метилтіофен (5,0г, 50,9ммоль) розчиняють в суміші СНСЇІ з (5Омл) та АсОН (5Омл). До розчину додають

М-бромсукцинімід (9,5г, 53,5ммоль), і нагрівають суміш при 502С. Через 1,5год охолоджують реакційну суміш до ж кімнатної температури. Додають до суміші розеол (100мл) та ЕБО (200мл). Органічний шар відділяють і їм промивають 1М Маон і розсолом, після чого сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,4г, 7195) у вигляді прозорого масла. Щео, "Н ЯМР ЗООМГу (СО350О0) 5 2,14 (в, ЗН), 6,81 (49, У-5,6Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-5,6Гц, 1Н). ч-

Підготовчий синтез 21 5-бром-4-метилтіофен-2-сульфамід « ші с з / х о

З во В МН, | 572 - с). 1

До п'ятихлористого фосфору (6б,5г, ЗІммоль) додають хлорсульфонову кислоту (3З,мл, 46б,4ммоль). - Охолоджують суміш до 09С, і додають 2-бром-3-метилтіофен (5,4г, З'ммоль). Нагрівають суміш при 5096 -л 20 протягом 1год. Охолоджують реакційну суміш, гасять її сумішшю води з льодом, і екстрагують розчин СН 2Сіо (200мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5ЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі. м, Залишок розчиняють в ацетоні (2Омл) і додають до розчину 2995 МН.ОН (54мл) в ацетоні (25О0мл). Перемішують реакційну суміш протягом 0,5год, після чого видаляють ацетон під зниженим тиском. Залишок екстрагують ЕЮАс (2х100Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом, сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують у 22 вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням СН Сі», і одержують вказану в

ГФ) заголовку сполуку (5,3г, 58905). кю "Н ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 2,20 (в, ЗН), 7,32 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 22 60 б5

/уУт

До розчину 5-бром-4-метилтіофен-2-сульфаміду (З3,1г, 12,1ммоль) в АСОН (ЗОмл) додають цинковий пил (2,4г, 36,2ммоль). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 8год. Через 8год суміш 79 охолоджують і фільтрують. Фільтрат нейтралізують 1М МаонН. Водний шар екстрагують ЕЮАс (ЗО0Омл).

Органічний екстракт сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням СНесСі», і одержують вказану в заголовку сполуку (0,90г, 43905). "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 2,26 (в, ЗН), 7,27 (в, 1Н), 7,41 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 23 є - 2-триметилесиліл-3-метокситіофен рі о сч з ГУ о

ТОВ

І (Се)

Розчин н-бутиллітію (19,7мл, 1,6М в гексані, 31,5ммоль) додають крапля за краплею до розчину «-

З-метокситіофену (3,0г, 26,3ммоль) в безводному ЕБО (2Омл) в атмосфері азоту при -702С0. Суміш перемішують при -7092С протягом 2год. Повільно додають до розчину хлортриметилсилан (4,5мл, 35,4ммоль). Нагрівають - суміш до кімнатної температури і перемішують протягом Згод. Гасять реакційну суміш водою (5Омл) та гексаном ою (100мл). Водний шар екстрагують гексаном (5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О)), фільтрують | концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням гексаном, і одержують - вказану в заголовку сполуку (4,0г, 8290) у вигляді безбарвної рідини. "ІН ЯМР ЗО00МГЦ (СО5О0) 5 0,29 (в, 9Н), 3,81 (з, ЗН), 6,92 (4, У-4,9Гц, 1Н), 7,40 (а, 9У-4,9Гц, 1Н).

Підготовчий синтез 24 « -7 5-триметилесиліл-4-метокситіофен-2-сульфамід З . г» -з3 я ДУ) й Ов ТО-МН 2 Ії 2 м о / -оУу 70 Розчин н-бутиллітію (11,8мл, 2,5М в гексані, 29,4ммоль) додають крапля за краплею до розчину 2-триметилсиліл-З-метокситіофену (2,19г, 11,6ммоль) в безводному ТГФ (40мл) в атмосфері азоту при -7026. щи Суміш перемішують при -702С протягом 4год, після чого барботують через розчин діоксид сірки протягом 5хв.

Після перемішування протягом 2,5год до суспензії додають М-хлорсукцинімід (3,15г, 23,б6ммоль). Нагрівають суміш до кімнатної температури і перемішують протягом год, після чого фільтрують і промивають тверду 99 речовину СНоСі». Фільтрат концентрують, і залишок розчиняють в СНоСі» (200мл). Органічний шар промивають

ГФ) розсолом, сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в ацетоні (20мл) і додають до з розчину 29965 МН.ОН (20мл) в ацетоні (ЗОмл) при 020. Суміш перемішують при 02 протягом ЗОхв, після чого видаляють ацетон під зниженим тиском, а залишок екстрагують ЕФОАс (2 х100мл). Органічні екстракти во промивають розсолом, сушать (Ма»зо)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (3:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (0,7 7тг, 2590). "Н ЯМР ЗООМГу (СОзО0) 5 0,29 (з, 9Н), 3,31 (в, ЗН), 7,49 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 25 б5

4-метокситіофен-2-сульфамід о ІК: НИ

До розчину 5-триметилсиліл-4-метокситіофен-2-сульфаміду (77Омг, 2,90ммоль) в ТГФ (1О0мл) додають розчин тетрабутиламоній-фториду (17,4мл, 1М в ТГФ, 17,4ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній 75 температурі протягом 2год. Видаляють ТГФ під зниженим тиском. Залишок розчиняють в Е(Ас (200мл).

Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (3:11), і одержують вказану в заголовку сполуку (480мг, 86965). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОЗОО) 5 3,81 (з, ЗН), 6,73 (з, 1Н), 7,22 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 26 20 ' ' 5-бром-4-метокситіофен-2-сульфамід

В с 25 і

ААУ 7

В 5-ю о опоМи, о; о 30 «-

До розчину 4-метокситіофен-2-сульфаміду (24Омг, 1,24ммоль) в СНоСіІ» (40мл) додають М-бромсукцинімід м (287мг, 1,6їммоль). Реакційну суміш перемішують при 09С протягом 7год. Через 7год реакційну суміш розбавляють СН 2Сі» (150О0мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5О/)) фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з 35 . ; о, - етилацетатом (2:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (277мг, 8296). "Н ЯМР (З00МГЦц, СО5О0) 5 3,30 (в, ЗН), 7,40 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 27 « 16 2-триметилсиліл-3-метилсульфанілтіофен з с ї» -5 45 | . Ї М сл . і Розчин н-бутиллітію (5,3мл, 1,6М в гексані, 8,5ммоль) додають крапля за краплею до розчину -лЩ 20 З-метилсульфанілтіофену (1,0г, 7,7ммоль) в безводному ЕББО (мл) в атмосфері азоту при -702С. Суміш перемішують при -709С7 протягом 2год. Повільно додають до реакційної суміші хлортриметилсилан (1,5мл). с Нагрівають суміш до кімнатної температури і перемішують протягом Згод. Гасять реакційну суміш водою (50мл) та ЕБО (5бмл). Водний шар екстрагують ЕББО (5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зо)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням гексаном, і одержують вказану в заголовку сполуку (0,75г, 4895) у вигляді безбарвної рідини.

ГФ) "Н ЯМР ЗОО0МГу (СО350О0) 5 0,38 (з, 9Н), 2,42 (в, ЗН), 7,17 (д, 9-3,7Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-3,7ГЦ, 1Н).

Ге Підготовчий синтез 28 60 б5

5-триметилсиліл-4-метилсульфанілтіофен-2-сульфамід

Пов йтвтікв, 10 (8)

Розчин н-бутиллітію (7,4мл, 2,5М в гексані, 184ммоль) додають крапля за краплею до розчину 2-триметилсиліл-З3-метилтсульфаніліофену (1,5г, 7,4ммоль) в безводному ТГФ (25мл) в атмосфері азоту при -1026. Суміш перемішують при -702С протягом 4год. Барботують через розчин діоксид сірки при -702С протягом 75 БХВв. Через 2,5год до суспензії додають М-хлорсукцинімід (1,98г, 14,8ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. Суміш фільтрують, і тверду речовину промивають СНоСі». Фільтрат концентрують, і залишок розчиняють в СН Сі» (200мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»зо,)), фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в ацетоні (2Омл) і додають до розчину 2995 МН.ОН (1Змл) в ацетоні (ЗОмл) при 02С. Суміш перемішують при 09 протягом ЗОхв. Видаляють ацетон під зниженим тиском, а залишок 20 екстрагують ЕЮАс (2х10Омл). Органічні екстракти промивають розсолом, сушать (Ма»5О)4), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (3:1), і одержують вказану в заголовку сполуку (0,65г, 34905). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОЗО0) 5 0,39 (в, 9Н), 2,45 (з, ЗН), 7,65 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 29 с 25 о 4-метилсульфанілтіофен-2-сульфамід 30 /уї й п. й - ї- її у: ів) о в.

До розчину 5-триметилсиліл-4-метилсульфанілтіофен-2-сульфаміду (ббОмг, 2,34ммоль) в ТГФ (1Омл) додають розчин тетрабутиламоній-фториду (14,О0мл, 1М в ТГФ, 14,0ммоль). Реакційну суміш перемішують при « кімнатній температурі протягом Згод. Видаляють ТГФ під зниженим тиском, і залишок розчиняють в ЕЮАс (200мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»ЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі. - с Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (2:1), і "» одержують вказану в заголовку сполуку (400мг, 8295). "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОЗО0) 5 2,49 (в, ЗН), 7,35 (в, 1Н), " 7,47 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 30 й . . в 5-бром-4-метилсульфанілтіофен-2-сульфамід 1 - -5 шу 70 уз

Е

І) В, з - . 5 Мн, о

ГФ) До розчину 4-метилсульфанілтіофен-2-сульфаміду (210мг, 1,00ммоль) в СНСІз (1Омл) та АсОнН (1Омл) т додають М-бромсукцинімід (231мг, 1,30ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7год. Через 7год суміш нейтралізують 1М Маон і екстрагують ЕЮАс (200мл). Органічний шар промивають розсолом, потім сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт 60 хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (3:1) і одержують вказану в заголовку сполуку (200мг, 7090).

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОзО0) 5 2,49 (в, ЗН), 7,45 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 31 65 2,4-дибромбензонітрил

До безводного диметилсульфоксиду (5Омл) при 602С додають при перемішуванні ціанід міді (2,32г,

25,9ммоль) до одержання прозорого розчину, а потім додають однією порцією трет-бутилнітрил (7,мл, 59,7ммоль). До одержаної суміші додають крапля за краплею через канюлю розчин 2,4-диброманіліну (5,ОГг, 19,9ммоль) у безводному диметилсульфоксиді (ЗОмл). Після закінчення додавання перемішують суміш протягом год. Після охолодження до 452 до суміші повільно додають 5-н. хлористоводневу кислоту (5Омл). Через 5хв реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, після чого екстрагують сумішшю етилацетату з гексаном (1:1, 2х30Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою (1О0Омл) і розсолом (100мл), сушать, концентрують у вакуумі, після чого хроматографують на діоксиді кремнію (елюент 0-595 етилацетату в гексані), і одержують вказану в заголовку сполуку (1,61г, вихід 31905).

ЕФ(УМЗ5 т/я 259, (М") відповідає двом атомам брому.

Підготовчий синтез 32 2,4-дибромбензойна кислота

Суспензію 2,4-дибромбензонітрилу (1,57г, б,0ммоль) в сірчаній кислоті (ЄМ, 15Омл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом З діб. Охолоджують реакційну суміш до температури навколишнього середовища, 75 після чого екстрагують етилацетатом (2х75мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (100Омл) і розсолом (БОмл), сушать і концентрують, після чого хроматографують на діоксиді кремнію (елюент оцтова кислота/метиловий спирт/хлороформ, 0,1:0,5:99,4), і одержують вказану в заголовку сполуку (0,81г, вихід 48965).

Т.пл. 171-1729С; Е5(-)М5 п/2 277, (М-Н) відповідає двом атомам брому.

Підготовчий синтез 33 2-бром-4-хлорбензойна кислота о, сч

В: о (Се) «-

Сі й

До охолодженої льодом суміші 2-аміно-4-хлорбензойної кислоти (5,00г, 29,1ммоль) та 4895 бромистоводневої /Щ) кислоти (15О0мл) з водою (150мл) додають крапля за краплею при перемішуванні розчин нітрату натрію (2,21г) У воді (Ібмл). Одержану суміш перемішують при 02С протягом 2год. Потім додають крапля за краплею розчин - броміду міді (7,81г) у воді (2О0мл). Після завершення додавання реакційній суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Після екстракції сумішшю етилацетату з гексаном (3:11; 2х40Омл) об'єднані огранічні шари промивають розсолом (200мл), сушать, концентрують і « 20 хроматографують на діоксиді кремнію (елюент 1956 метилового спирту і 0,590 оцтової кислоти в хлороформі) з с одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,04г, вихід 5995). Т.пл. 154-15592; Е5Б(-)М5 т/2 233, (М-Н) відповідає одному атому брому та одному атому хлору. з Підготовчий синтез 34 і 2-хлор-4- метилбензойна кислота - . сл 1 -І ої - 50 42)

До 4-бром-3-хлортолуолу (4,97г, 24,2ммоль) в диметилформаміді (25мл) додають ацетат паладію (0,54г, 2,42ммоль), 1,3-біс(ідифенілфосфін)пропан (0,998г, 2,42ммоль), триетиламін (12,5мл) та метанол (12,5мл). З о реакційної посудини видаляють повітря (вакуумують) і тричі продувають газоподібним монооксидом вуглецю. За іме) допомогою еластичної камери, заповненої газоподібним монооксидом вуглецю, підтримують у реакторі атмосферу монооксиду вуглецю. Нагрівають реакційну суміш при 802 протягом вгод. Промивають суміш водою 60 і екстрагують гексаном (2х5Омл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують і хроматографують з елююванням 0-395 етилацетату в гексані. Одержують 1,24г (28965) метил-2-хлор-4-метилбензоату у вигляді безбарвного масла.

ЕВ(УМ5 ті/ 184, (МАН)" відповідає одному атому хлору.

До метил-2-хлор-4-метилбензоату (1,00г, 5,42ммоль) в суміші тетрагідрофурану (1Омл), метилового спирту бо (Бмл) та води (2,5мл) додають 2-н. розчин гідроксиду літію (8,12мл, 16,2ммоль). Нагрівають реакційну суміш при 50227 протягом 2,5год, охолоджують до кімнатної температури, після чого гасять 5-н. хлористоводневою кислотою (3,24мл). Концентрують суміш, видаляючи тетрагідрофуран та метиловий спирт. Утворюється білий осад, який відділяють фільтруванням. Після висушування одержують 0,922г (10095). 2-хлор-4-метилбензойної

КИСЛОТИ.

ЕБ(-)М5 т/ 169, (М-Н) відповідає одному атому хлору.

Підготовчий синтез 35

Етиловий складний ефір 4,4,4-трифтор-3-метокси-бут-2-енової кислоти

До розчину 4,4,4-трифторацетоацетату (12мл, 82ммоль) в ДМФ (8Омл) додають карбонат цезію (26,4г, 70 82ммоль). Нагрівають реакційну суміш до 709. Потім додають крапля за краплею протягом ЗОхв розчин метил-п-толуолсульфонату (13,5мл, УОммоль) в ДМФ (ЗОмл), і перемішують реакційну суміш ще протягом год.

Після охолодження до кімнатної температури розбавляють реакційну суміш водою (15Омл) і екстрагують ЕГ20О (2х15Омл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою і розсолом, сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,0г, вихід 5695) у вигляді масла, яке використовують без 75 подальшого очищення. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 5 1,28 (Б, 9-7 ,1Гц, ЗН), 4,01 (з, ЗН), 4,19 (д, У-7,1Гц, 2Н), 5,75 (в, 1Н).

Підготовчий синтез 36

Метиловий складний ефір З3-гідрокси-5-трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти

Розчин етилового складного ефіру 4,4,4-трифтор-3З-метокси-бут-2-єнової кислоти (9,6г, 48,5ммоль) та метилтіогліколяту (4,3мл, 48,5ммоль) в Меон (75мл) охолоджують до 520. Потім протягом ЗОхв додають розчин

КОН (3,3г, 58,2ммоль) в Меон (75мл). Перемішують реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім виливають суміш із перемішуванням в суміш льоду (75г), води (75г) та концентрованої Н.О, (4,5МмЛл).

Екстрагують суміш ЕЮАс (2х250мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином МансСо». Промивний розчин піддають зворотній екстракції Е(Ас. Об'єднані огранічні шари промивають розсолом, потім сушать с

Я й й й (Ма»зЗО)), фільтрують і концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10г, вихід 9195) у вигляді масла (о) коричневого кольору, яке використовують без додаткового очищення.

ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з) 5 3,92 (в, ЗН), 7,06 (в, 1Н), 9,48 (бг 8, 1Н).

Підготовчий синтез 37 «о зо З-гідрокси-5-трифторметилтіофен-2-карбонова кислота

До розчину Маон (8,0г, 200ммоль) у воді (25мл) додають при перемішуванні розчин метилового складного (87 ефіру З-гідрокси-5-трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти (11,4г, ЗХОммоль) в МеонН (25мл). Реакційну суміш ї- нагрівають зі зворотним холодильником протягом Згод, після чого охолоджують до кімнатної температури.

Концентрують суміш приблизно до половини об'єму і охолоджують до 52С. Після підкисленя концентрованою НСІ що) мл) до рН 1 утворюється суспензія. Після перемішування цієї суспензії протягом ЗОхв при 5 С тверду фазу Кк. відділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,5Г, 7990) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовують без додаткового очищення. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 5 7,30 (8, 1Н), 11,7 (Бг 5, 2Н). «

Підготовчий синтез 38 5-трифторметилтіофен-3-ол - с З-гідрокси-5-трифторметилтіофен-2-карбонову кислоту (8,0г, 37,8ммоль) вміщують у колбу і нагрівають при ч 10592 в атмосфері аргону. Для завершення декарбоксилювання необхідне нагрівання протягом 2год. Після ня охолодження одержують вказану в заголовку сполуку (6,8г, вихід 8595) у вигляді масла коричневого кольору, яке використовують без подальшого очищення.

ТН ЯМР (З300МГу, СОСІ»з) енол (головний) 5 5,01 (бг в, 1Н), 6,52 (4, 9У-1,7Гу), 7,06 (т, 1Н). їв. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») кетогрупа (другорядна) 5 3,86 (в, 2Н), 6,59 (рг в, 1Н). 1 Підготовчий синтез 39 -1 1-феніл-5-(5-трифторметилтіофен-3-ілокси)-1Н-тетразол

Розчин 5-трифторметилтіофен-З-олу (2,0г, 11,9ммоль) у безводному ацетоні (480мл), який містить - 5-хлор-1-феніл-1Н-тетразол (2,1г, 11,9ммоль) та КоСОЗ5З (3,3г, 238ммоль) нагрівають зі зворотним

Ф холодильником протягом ночі, ретельно запобігаючи попаданню вологи в реакційну посудину. Видаляють ацетон під зниженим тиском, а залишок розподіляють між СН Сі» (500мл) і водою (5Омл). Органічні екстракти промивають розсолом, потім сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату з гексаном (1:80), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,5г, 68905) у вигляді білої твердої речовини. (Ф. ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з) 5 7,52-7,61 (т, 4Н), 7,73 (а, 9-7,7Гц, 2Н), 7,79 (в, 1Н). ка Підготовчі синтези 40 та 41 3-(1-феніл-1Н-тетразол-5-ілокси)-5-трифторметилтіофен-2-сульфамід та бо З-11-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-тетразол-5-ілокси)-5-трифторметилтіофен-2-сульфамід

Завантажують у склянку розчин хлорсульфонової кислоти (2мл, ЗОммоль), і додають в атмосфері азоту 1-феніл-5-(5-трифторметилтіофен-З3-ілокси)-1Н-тетразол (100мг, О,ЗОммоль). Нагрівають розчин при 1009С протягом 2год. Охолоджують розчин до 70 9С, і додають тіонілхлорид (0О,їмл, 0О,3Зммоль), потім знов нагрівають реакційну суміш до 1002 і перемішують ще протягом 2год. Реакційну суміш крапля за краплею 65 виливають на лід, і екстрагують одержаний розчин СНоСіІ» (100мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в ацетоні (5мл) і додають до розчину 2990

МН.АОН (5мл) в ацетоні (ЛОмл) при 09С. Суміш перемішують при 09С протягом ЗОхв. Видаляють ацетон під зниженим тиском, а залишок екстрагують ЕЮАс (2х5Омл). Органічні екстракти промивають розсолом, сушать (Ма»5зО)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату з гексаном (1:3), і одержують суміш вказаних в заголовку сполук (9Імг, 6595) у вигляді білої твердої речовини. В іншій реакції згадані компоненти розділяють хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату з гексаном (1:5), і характеризують кожну речовину окремо. "Н ЯМР (З00МГЦц, СО50О0) 5 7,57-7,67 (т, 4Н), 7,89 (а, 9У-5,9Гц, 2Н).

Т"Н ЯМР (З00МГуц, СОЗО0) 5 7,96 (4, 9-4,2Гц, 1Н), 8,15 (в, 4Н).

Підготовчий синтез 42 5-трифторметилтіофен-2-сульфамід

До розчину /3-(1--4-сульфамоїлфеніл)-1Н-тетразол-5-ілокси|-5-трифторметилтіофен-2-сульфаміду (210мг, 0О,47ммоль) в бензолі (5Омл) додають воду (2мл), ЕЮН (Змл), мурашину кислоту (2мл) та 1095 паладій на вугіллі (350мг). Суміш нагрівають при 802 протягом ночі. Охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і 19 розбавляють бензолом (5Омл). Фільтрують суміш. Бензольний шар сушать (Ма 550,4), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату з гексаном (1:10), і одержують вказану в заголовку сполуку (18мг, 17905) у вигляді твердої білої речовини.

Застосовуючи ту саму методику до аміду 3-(1-феніл-1Н-тетразол-5-ілокси)-5-трифторметилтіофен-2-сульфокислоти, одержують ту саму сполуку, вказану в заголовку.

ТН ЯМР (З00МГЦц,СО300) 5 7,56 (а, 9-4,0Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-4,0Гц, 1Н). ЕВ(-)М8 т/» 230, (М-Н).

Загальна методика сполучення

До розчину бензойної кислоти (1,25екв.) в безводному дихлорметані (1Омл/ммоль) додають однією порцією ре при перемішуванні сульфамід (1,0екв.), а потім ЕОС (1,25-1,бекв.) і, нарешті, М,М-|диметил)|-4-амінопіридин с (1,2екв.). Суміш інтенсивно перемішують в атмосфері азоту протягом 1бгод, концентрують під зниженим тиском, (о) а залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар промивають 1-н. хлористоводневою кислотою (4 рази, 20мл/ммоль), а потім об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом (двічі, 2о0мл/ммоль).

Нарешті, об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над с 20 сульфатом натрію і концентрують під зниженим тиском. В разі необхідності або за бажанням, залишок можна очистити хроматографією на силікагелі, хроматографією з оберненою фазою або кристалізацією. -

Сполуки за Прикладами 1-53 одержують за загальною методикою сполучення. М ї

Мо атомам хлору одному атому хлору «

З М-(4-бром-2-хлорбензоїл|-4-бром-5-хлортіофен-2-сульфамід ЕВ(ОМ5 ті/ 490, (М-Н): відповідає двом атомам брому та двом ж 00 ПОТ дру нене З с щ ' 8 мірядтетиттенорузхлорттеносутьнямя 00 Е6ОМО пут 326 МУ відповідає одному втому хлору одному атому хлору

О00000780 Моомораметвонюрувхлотюеносульед 00 БесоМме тт зво, МН)" відповідає дес стомем хлору

В Б поліно Й 55 пінонніовінінньШ одному атому хлору їх одному атому хлору

Ф

8 о ю во б5 24 |М-(2,4-дихлорбензоїл)|-2-метокситіазол-5-сульфамід ЕВ(ОМ5 ті/ 365, (М-Н) відповідає двом атомам хлору атомам хлору ; одному атому хлору атому хлору одному атому хлору атомам хлору атомам хлору сч » о

Ф атомам хлору й атомам хлору їй зв м « п З с Приклад 54 "з - - п і М-(4-бром-2-хлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфамід 7 о т. г. г ув ка

Б П

В вгбо5 о - 70 ци! ВІ 42) не с. -

У реакційну склянку місткістю мл завантажують 4-бром-2-хлорбензойну кислоту (0,39ммоль, 1,бекв.) та 2,0мл дихлорметану. Додають резервний розчин (4,Омл), який містить 5-бромтіофен-2-сульфамід (0,2бммоль,

Текв.) та М,М-Ідиметилі|-4-амінопіридин (48мг, 0О,ЗОммоль, 1,бекв.) в дихлорметані, а потім 0,261г 99 карбодіїмід-полістирольної смоли (2,О0ммоль/г, 0,52ммоль, 2,О0екв., продукт фірми Момабіоспет), склянку

ГФ) закривають і струшують. Через 72год додають 0,77г сульфонованої полістирольної смоли (МР-Т8ОН; 7 1,53ммоль/г, 1,17ммоль, продукт фірми Агдопаші). Приблизно через 18год реакційну суміш фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок хроматографують, фракції, котрі містять продукт, об'єднують і концентрують під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку сполуку. 60 ЕБ(-М5 т/ 456, (М-Н) відповідає двом атомам брому та одному атому хлору.

Сполуки за Прикладами 55-62 одержують за методикою, описаною в Прикладі 54. ж 02020310

Мо бо 55 |М-(2.4-дихлорбензоїл|-тіофен-2-сульфамід ЕВ(ОМ5 ті/ 334, (М-Н)- відповідає двом атомам хлору хлору (90 кнй хлор метилоензоїлі Б хлортіофен-осульфамід ЕМ ти 348 (М.Н відповідає двом атомем лову

Приклад 63

М-12,4-дихлорбензоїл |-5-бромтіофен-2-сульфамід ох ве

О-8-Мм 1

До реакційної суміші дихлорбензойної кислоти (28,4г, 148,7ммоль), 5-бромтіофен-2-сульфаміду (З30,Ог, 123,9ммоль) та ЕІЮАс (200,О0мл) додають при кімнатній температурі нагрітий розчин СО (24.1г, 148,7ммоль) в с

ТГФ (100,Омл) протягом 13,0хв. Залишковий СОЇ змивають додатковою кількістю ТГФ (50,Омл), і виливають змив у реакційну колбу. Під час додавання розчину та суспензії СОЇ спостерігається вивільнення газу. Швидкість і) цього вивільнення можна регулювати, змінюючи швидкість додавання. Після завершення додавання СОЇ одержаний розчин світло-жовтого кольору перемішують протягом 7Охв, а потім нагрівають зі зворотним холодильником протягом ООхв або до припинення вивільнення газу (хід реакції контролюють газовою «я зр Хроматографією; реакція вважається завершеною, коли аналіз посвідчує відсутність піка кислоти). Потім дають температурі реакційної маси знизитися до рівноважного значення 40 С, після чого додають однією порцією - нерозчинений ОВИ (при завершенні додавання досягається максимальна температура 45 2), і перемішують |ч суміш протягом ночі, при цьому температура знижується до кімнатної. Реакція вважається завершеною, коли аналіз РХВЕ посвідчує відсутність вихідного сульфаміду. Додають до суміші деіонізовану воду (250,0мл), і о

Відділяють верхній органічний шар. Водний шар піддають зворотній екстракції ЕЮоАс (5Омл). Об'єднані органічні /-|ч« шари ретельно промивають 1-н. розчином НОСІ (500,0мл), сушать безводним Мо50;, фільтрують, і промивають осад на фільтрі ЕЮАс (20,О0мл). Фільтрат концентрують під зниженим тиском (температура водяної бані приблизно 502С), одержуючи 70,4г густого розчину. До цього розчину додають гептан (200,Омл) при інтенсивному « перемішуванні до утворення (приблизно через год) жовтуватого осаду. Цей осад відділяють фільтруванням і промивають на фільтрі гептаном (25,О0мл). Сушать осад у вакуумній шафі при 559С протягом 18год, і одержують - с вказану в заголовку сполуку (45,4г, вихід 88,295 (мас.)). "» ЕБ(-ЙМ5 т/ 412, (М-Н): відповідає одному атому брому та двом атомам хлору. " Приклад 64

Ч-(2,4-дихлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфамід, натрієва сіль - - а ні А М ч ув са ши 42)

До розчину сполуки, одержаної за Прикладом 63 (25,0г, 60,2ммоль) в метил-трет-бутиловому простому ефірі (208,0мл) додають однією порцією при кімнатній температурі метилат натрію (3,3г, 60,2ммоль). Потім перемішують реакційну масу протягом 24год, після чого додають гептан (426,Омл) і інтенсивно перемішують протягом бОхв. Утворюється білий осад, який фільтрують під позитивним тиском азоту і промивають на фільтрі іФ) гептаном (150,О0мл). Відсмоктують осад до напівсухого стану, після чого сушать у вакумній шафі при 1002 ко протягом 18год (маса продукту 22,1г, вихід 8496). "ІН ЯМР (0М50О дв) 7,13-7,14 5 (9, 9-3,9Гц, 1Н), 7,30-7,35 (т, 2Н), 7,47-7,52 (т, 2Н). 60 Усі сполуки за винаходом придатні для перорального вживання і, як правило, застосовуються перорально, таким чином, пероральному застосуванню віддається перевага. Пероральний спосіб, однак, не є ні єдиним способом застосування, ні навіть єдиним способом, якому віддається перевага. Наприклад, для пацієнтів, схильних забувати або незгодних застосовувати лікарські засоби пероральним способом, дуже бажаним є черезшкірне введення лікарського засобу в організм, а внутрішньовенному введенню може віддаватися перевага 65 з міркувань зручності або з метою уникнення можливих ускладнень, пов'язаних із пероральним введенням. За певних обставин сполуки Формули І можна вводити в організм також підшкірним, внутрішньом'язовим, назальним або ректальним способами. Різноманітні можливості варіювання способів введення обмежуються фізичними властивостями лікарських речовин, міркуваннями зручності для пацієнта та лікаря та іншими релевантними обставинами |див. Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсезв. 18107 Еед., Маск Рибі. Со., 1990).

Фармацевтичні композиції виготовляють способами, добре відомими в фармацевтичній практиці. Носієм або наповнювачем може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може відігравати роль носія або середовища для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі добре відомі в практиці. Фармацевтична композиція може бути пристосована для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого застосування, і може бути введена в організм пацієнта у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних 70 препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо.

Сполуки за цим винаходом можуть бути введені в організм перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або в капсулах, або у формі пресованих таблеток. Для цілей перорального застосування з терапевтичною метою згадані сполуки можуть бути комбіновані з наповнювачами і застосовуватися у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок тощо. Ці препарати у варіанті, якому віддається 75 перевага, містять щонайменше 495 сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, однак вміст згаданої сполуки може варіювати залежно від конкретної лікарської форми і становити від 495 до приблизно 7095 маси дозованої одиниці. Кількість сполуки в композиціях забезпечує відповідне дозування. Композиції та препарати за цим винаходом, яким слід віддавати перевагу, можна визначити методами, добре відомими фахівцям.

Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також одну або кілька таких допоміжних речовин: в'яжучі, наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу або желатин; наповнювачі або розріджувачі, наприклад, крохмаль, лактозу, мікрокристалічну целюлозу або дикальційфосфат; дезінтегратори, наприклад, кроскармелозу, кросповідон, натрієвий крохмаль-гліколят, кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк або гідрогенізовану рослинну олію; ковзні агенти, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; змочувальні агенти, наприклад, лаурилсульфат Га натрію та полісорбат 80; можуть бути додані також підсолоджувачі, наприклад, сахароза, аспартам або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'ята, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Якщо і) дозованою лікарською формою є капсула, то вона може містити, окрім матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити різноманітні інші матеріали, які змінюють фізичну форму лікарського препарату, наприклад, у вигляді оболонок. Так, (Те) таблетки або пілюлі можуть мати оболонку з цукру, гідроксипропілметилцелюлози, поліметакрилатів або інших покривних матеріалів. Сироп, окрім сполук за винаходом, може містити сахарозу як підсолоджувач та певні -- консерванти, барвники та ароматизатори. Матеріали, що застосовуються при виготовленні цих різноманітних - композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у використовуваних кількостях.

До ін'єкційних лікарських форм для парентерального застосування належать стерильні воді або неводні о розчини, суспензії та емульсії. Водні розчини та суспензії можуть містити дистильовану воду для ін'єкцій або - фізіологічний сольовий розчин. Неводні розчини та суспензії можуть містити пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, наприклад, оливкову олію, спирти, наприклад, етанол, або РОЇ УЗОКВАТЕ 80 (зареєстрована торгова марка). Ін'єкційні препарати можуть містити, окрім інертних розріджувачів, додаткові « інгредієнти, наприклад, консерванти, змочувальні агенти, емульгатори, диспергатори, стабілізатори (наприклад, лактозу), допоміжні речовини, наприклад, агенти, що сприяють розчиненню (наприклад, глутамінову кислоту або й) с аспарагінову кислоту). Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування через бактеріальні ц фільтри, введення стерилізувальних агентів до їх складу або опромінення. Вони можуть бути виготовлені також у "» формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або деяких інших стерильних розчинниках для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням.

Сполуки Формули І, як правило, ефективні в широкому діапазоні дозування. Наприклад, добові дози звичайно -І лежать у межах від приблизно 1Омг/кг маси тіла до приблизно ЗООмг/кг маси тіла. В деяких випадках можуть бути цілком адекватними рівні дозування, нижчі від нижньої межі вищезгаданого діапазону, тоді як в інших випадках і-й можна застосовувати ще більші дози, не викликаючи негативних побічних ефектів; отже, вищезгаданий діапазон -І дозування не розглядається як такий, що обмежує обсяг винаходу. Мається на увазі, що конкретну кількість сполуки, що вводиться в організм пацієнта, визначає лікар з урахуванням релевантних обставин, в тому числі - розладу, котрий підлягає лікуванню, обраного шляху введення, конкретної речовини або речовин, обраних для

ФО застосування, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта, а також тяжкості симптомів, що спостерігаються у пацієнта.

Пригнічення проліферації НОМЕС

Клітини ендотелію пупкової вени людини (НОМЕС; постачальник - фірма Віом/пібакег/Сіопейісв, УУаїЇКегеу Пе,

МО) вирощували в живильному середовищі для клітин ендотелію (ЕСМ), що містило базальне сердовище (ЕВМ)

Ф, з екстрактом мозку великої рогатої худоби, фактор росту епітелію людини, гідрокортизон, гентаміцин, іме) амфотерицин В та 295 сироватки плоду корови. Для випробування НОМЕС (5 х10У) в ЕВМ (200мкл) з 0,595 сироватки плоду корови висівали в лунки 96-лункового планшета для вирощування клітин і інкубували протягом бо 24год при 372С у зволоженому повітрі з 5956 СО». Випробовувані сполуки послідовно розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) в концентраціях від 0,0013мкМ до 4ОмкМ і додавали в лунки (по 2Омкл). Потім у лунки додавали фактор росту судинного епітелію людини (МЕСБЕ) (2Онг/мл на лунку; постачальник - фірма КО

Зувіетв, Міппеароїїз, ММ), приготований з резервного розчину (100мкг/мл) у нормальному сольовому розчині з фосфатним буфером, що містив 0,195 бичачого сироваткового альбуміну. Клітини НОМЕС інкубували протягом 65 72год при 372С у зволоженому повітрі з 596 СО». Додавали в лунки агент проліферації клітин М/5Т-1 (20мкл; постачальник - фірма Воегіпдег Мапппеїт, Іпаіапароїїз, ІМ), і повертали планшети в інкубатор ще на год.

Вимірювали поглинання кожної лунки на довжині хвилі 44О0нм. Показник росту визначали з поглинання оброблених лунок у присутності та за відсутності МЕСЕ, віднесеного до поглинання контрольних лунок, прийнятих за нуль та 1,0. В цих експериментах були випробувані зразки сполук за винаходом; усі сполуки показали значення ІСвос1,0мМкМ.

Пригнічення росту клітин карциноми товстої або ободової кишки НСТ116

Клітини карциноми товстої або ободової кишки людини НСТ116 вирощували в моношаровій культурі в середовищі КРМІ 1640 з 1095 сироватки плоду корови та 195 пеніциліну-стрептоміцину (постачальник - фірма

СірсоВвВкі,, Сгапа Ізіапа, МУ). Клітини НСТ116 у фазі експоненціального росту піддавали дії різних концентрацій 7/0 випробовуваних сполук протягом 72год при 372С у повітрі з 595 СО». Після оброблення згаданим агентом клітини промивали 0,995 сольовим розчином із фосфатним буфером. Пригнічення росту визначали із застосуванням агента проліферації клітин М/У5Т-1, як описано вище. Результати визначали як частку росту оброблених клітин у зіставленні з контрольними культурами. Випробовували ефективність типових сполук за цим винаходом відносно клітин пухлини НСТ116 товстої кишки людини. Результати цих експериментів наведено в Таблиці І. товстої або ободової кишки людини вв вв | 8 5 в | з зв сч в мм |в |в о

Ф зо

М ча

Випробування зі звичайними пухлинами мишей та ксенотрансплантатами людини

Пригнічення пухлин, трансплантованих мишам, є загальноприйнятою методикою дослідження ефективності о

Зз5 протипухлинних засобів |(Корбетт та інші - Согрей еї а. п омімо Мейоз г Зсгеепіпд ап Ргесіїпісаї р.

Тезвійпуд; Ове ої годепі зоїйй (тоге їТог агод аівсомегу, іп: Апіїсапсег Огид ЮОемеіортепі Спціде, В. Теїіспег (ей), Нитапа Ргевзв Іпс., Тоїсула, Му, Саріег 5, рр.75-99, 1997; Согрей еї аїЇ., Іпб 9. РНагтасої. ЗЗ, зЗиррі., 102-122, 1995). Пухлини мишей або ксенотрансплантати людини імплантували за методиками, описаними в першій з вищезгаданих праць Корбетта. Коротко кажучи, пухлину мишей або ксенотрансплантат людини « імплантували підшкірно, застосовуючи або троакар 12-го калібру, або підраховану кількість клітин. Троакар Ще с вводили на середині проміжку між пахвовою та пахвинною ділянками вздовж боку миші. Троакар просували під й шкірою в бік пахви приблизно на 3/4 дюйма (18мм), після чого виштовхували фрагмент пухлини і після "» видалення троакара затискували шкіру. За альтернативною методикою, клітини пухлини людини (1 х107, виготовлені з культури клітин, в суміші з таким самим об'ємом препарату Маїгде! (Весіоп-Оіскіпзоп) імплантували підшкірно в заднє стегно самця або самки голої миші (постачальник Спагіез Кімег). Випробовувані -І сполуки в носії або сам носій вводили шляхом внутрішньовенної ін'єкції болюсу (ім), внутрішньоочеревинної ін'єкції (р) або перорально (ро). Кожна піддослідна група, а також група контрольних тварин, що не о одержували лікування, складалася з 8-10 тварин у кожному експерименті. Реакцію підшкірної пухлини - | спостерігали шляхом вимірювання об'єму пухлини двічі на тиждень протягом всього періоду експерименту цу 5 (60-120 днів). Загальним показником токсичності була маса тіла тварин. Характеристики підшкірних пухлин аналізували шляхом визначення середньої маси пухлини в кожній піддослідній групі на протязі експерименту і 4) обчислення затримки росту пухлини як різниці в кількості днів, необхідної для досягнення об'єму пухлини 5Х00мм або 1000мм?У, для оброблюваних та контрольних тварин.

Сполуку за Прикладом 64 випробовували, як описано вище, в двох різних лабораторіях на різномантіних пухлинах мишей та людей. Результати цих випробувань наведено в Таблиці ІІ. Параметри, вимірювані в о кожному експерименті, охарактеризовані нижче.

Маса пухлини (мг)-(ахб) 2/2. де а - довжина пухлини (мм), 5 - ширина пухлини (мм). ко Затримка росту пухлини-Т-С. де Т - середній час (дні), необхідний для досягнення заданого попередньо розміру пухлини при обробленні, С - середній час (дні), необхідний для досягнення такого самого розміру 60 пухлини в контрольній групі. ободової кишки людини НТ-29 5

Експеримент А ою сю 1 юн

Експеримент ВІЇ юн юн пою 1внзя 70 Після зростання пухлин до стану, при якому пухлину можна виявити шляхом пальпації, лікарську речовину вводили внутрішньовенно протягом 5 послідовних днів, потім тваринам давали відпочити 2 дні і знов вводили лікарську речовину внутрішньовенно протягом 5 послідовних днів.

Claims (16)

Формула винаходу

1. Сполука Формули 2, щен г" х М ул як З ТІ о о в де -ХаУ- є група в з або о ; с | | | о в! вибраний з групи, до якої входять галоїд, С4-Св-алкіл та СЕЗ; 2 вибраний з групи, до якої входять галоїд, -МО», С4-Св-алкіл та СЕз; Ге) ВЗ є Н, С.-Св-алкіл, С4-С/-алкоксигрупа, Сі-Св-алкілтіогрупа або галоїд; - Ге вибраний з групи, до якої входять Н, галоїд, С 4-С,-алкоксигрупа, С.--Св-алкіл, -«СОФ(С.-Се-алкіл),

С.-Суалкіл, факультативно заміщений С.-С,-алкоксигрупою, ціан, С.-Се-алкілтіогрупа, СЕз, З-феніл та - піридиніл; ю В є галоїд, Сі-Св-алкіл або С4-Су/-алкоксигрупа; або 3о фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з основою. в

2. Сполука за п. 1, де ВЕ! та КЕ? незалежно один від одного є галоїд або С.-Св-алкіл.

3. Сполука за п. 1 або п. 2, де обидва КЕ" та Б є хлор або бром, або КЕ! є метил і В2 є хлор.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де -Х-У- є група ік Ез . « | | - "з

5. Сполука за п. 4, де КЗ вибраний з групи, до якої входять Н, хлор, бром, метил, метоксигрупа або " метилтіогрупа.

6. Сполука за будь-яким із пп. 4 або 5, де Е" вибраний з групи, до якої входять Н, хлор, бром, метил, етил, -1 395 пропіл, метилтіогрупа, СНОСН», метоксигрупа, ціан, З-феніл або піридиніл.

7. Сполука за п. 1, яка являє собою М-І(І2,4-дихлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфамід або його (9) фармацевтично прийнятну сіль з основою. -1

8. Сполука за п. 1, яка являє собою М-І4-хлор-2-метилбензоїл|-5-хлортіофен-2-сульфамід або його фармацевтично прийнятну сіль з основою. - 70

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю з основою є натрієва сіль. Ф

10. Сполука за п. 1, яка являє собою натрієву сіль М-(2,4-дихлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфаміду.

11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули І 2, Й дя В | В Ф, ще - й ІЇ о о хо) й де во -Х-У- є група Її Ез або ве ; Ге вибраний з групи, до якої входять галоїд, С4-Св-алкіл та СЕЗ; 65 2 вибраний з групи, до якої входять галоїд, -МО», С4-Св-алкіл та СЕз; ВЗ є водень, С.4-Св-алкіл, С4-С.-алкоксигрупа, С.--Се-алкілтіогрупа або галоїд;

7 вибраний з групи, до якої входять водень, галоїд, С 41-С;-алкоксигрупа, С--Св-алкіл, -СОФС(С.-Св-алкіл),

С.-Се-алкіл, факультативно заміщений С.-С,-алкоксигрупою, ціан, С.-Се-алкілтіогрупа, СЕз, З-феніл та піридиніл; В є галоїд, Сі-Св-алкіл або С.4-С.-алкоксигрупа; або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки з основою в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить М-(2,4-дихлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфамід або його фармацевтично прийнятну сіль з основою.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить натрієву сіль ІМ-(2,4-дихлорбензоїл|-5-бромтіофен-2-сульфаміду.

14. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 як фармацевтичної речовини.

15. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 для виготовлення лікарського засобу для лікування чутливих новоутворень.

16. Застосування за п. 15, де чутливим новоутворенням є пухлина товстої, ободової або прямої кишки. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) «- ча ІС)

м. -

с . и? -І 1 -І - 50 4) іме) 60 б5